DE2166398C3 - 43-Tetrazolo [1,5-a] chinoline und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
43-Tetrazolo [1,5-a] chinoline und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
(H)
N=N
worin R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, katalytisch hydriert oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
(HD
mit Hydrazin umsetzt und die erhaltene Hydrazinverbindung der allgemeinen Formel
(IV)
NH-NH,
mit salpetriger Säure umsetzt
Gegenstand der Erfindung sind 4,5-Tetrazolo-[l,5-a]chinoline der allgemeinen Formel
(D
N=N
worin R ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, und Verfahren zu
ihrer Herstellung.
Die erfindungsgemäßen 4,5-Tetrazolo[l,5-a]chinoline der allgemeinen Formel I lassen sich herstellen, indem
man entweder
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
(Π)
N = N
worin R die obengenannte Bedeutung hat, katalytisch hydriert oder
(Hl)
mit Hydrazin umsetzt und die erhaltene Hydrazinverbindung der allgemeinen Formel
(IV)
NH-NH2
mit salpetriger Säure umsetzt
Die Bezeichnung Halogenatom bezieht sich auf ein Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatom.
Die Stnikturzuschreibung für die erfindungsgemäßen
Verbindungen beruht auf umfangreichen Untersuchungen. Verbindungen dieser Art können jedoch als
Tautomere folgender allgemeiner Strukturen vorkommen (C. I. Nr. 247, 98889 [1968]; Chem. Pharm. Bull.
(Tokyo) 348 [1963]):
N
H
N N
N =
=N
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher in Abhängigkeit von Lösungsmittel und Temperatur
unter bestimmten Umständen auch als Tautomere vorliegen.
Die Herstellung der als Ausgangsprodukte benötigten Verbindungen der allgemeinen Formel II erfolgt
nach einem zweistufigen Verfahren:
In der ersten Stufe wird eine Verbindung der
allgemeinen Formel
40
45
mit POX3 allein oder in Kombination mit PX5, wobei X
ein Brom- oder Chloratom bedeutet, zur entsprechenden 2-Halogen-chinolinverbindung umgesetzt. Wahlweise läßt sich hierzu als Ausgangsmaterial auch eine
entsprechende 1-Niederalkylverbindung verwenden,
wodurch man ebenfalls zur obigen 2-Halogenverbindung gelangt. Im allgemeinen wird für obige Umsetzungen POCI3 oder POBr3 verwendet Im Falle der
Verwendung einer 1-Niederalkylverbindung, beispiels
weise eines 1-Methylcarbostyrils, muß jedoch mit PCI5
oder ΡΒΓ5 gearbeitet werden. In den meisten Fällen
werden POX3 oder PX5 im Überschuß eingesetzt und dienen dann zusätzlich als Lösungsmittel. Es können
jedoch auch andere Lösungsmittel verwendet werden,
wie höhersiedende Kohlenwasserstoffe. Geeignete
Reaktionstemperaturen liegen beispielsweise zwischen 0 und 2000C, wobei jedoch vorzugsweise bei Rückflußtemperatur gearbeitet wird.
In der zweiten Stufe wird das erzeugte 2-Halogenchi-
(15 nolin mit Stickstoffwasserstoffsäure oder Azidionen
zum entsprechenden Tetrazolo[l,5-a]chinolin umgesetzt. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem
Lösungsmittel vorgenommen und findet beispielsweise
von Raumtemperatur bis zu RückfluQtemperatur statt
Vorzugsweise wird das 2-Halogenchinolin nacheinander in einem niederen Alkanol wie Äthanol gelöst, mit
Natrium- oder Kaliumazid in Wasser versetzt und anschließend eine starke Säure zugegeben.
Zur anschließenden selektiven Hydrierung der auf die Weise erhaltenen Verbindungen der allgemeinen
Formel II gemäß dem eingangs genannten Verfahren a) wird zweckmäßigerweise in einer geeigneten Flüssigkeit als Reaktionsmedium sowie in Gegenwart eines
Katalysators, wie eines Edelmetallkatalysators und vorzugsweise eines Palladium- oder Platinkatalysators,
gearbeitet Als Reaktionsmedium geeignete Flüssigkeiten sind beispielsweise die niederen Alkenole, Äthylacetat, und die niederen Alkansäuren. Der Katalysator kann
allein verwendet werden oder, besonders im Fall von Palladium, auf einem Träger wie Kohle oder einem
Erdalkalisalz vorliegen. Für ein Arbeiten bei Überdrükken wird zweckmäßig eine Hydriervorrichtung nach
Pa rr oder ein anderer Druckapparat zur Aufnahme der Reaktionsmischung während der Hydrierung
verwendet Geeignet sind Temperaturen von 20 bis 1000C Annehmbar gute Ergebnisse werden normalerweise bei Raumtemperatur erzielt. Bei der Umsetzung
werden die Reaktionsteilnehmer in Mengen verbraucht, die ein Mol Wasserstoff pro Mol Tetrazolo[l,5-a]chino-Hn entsprechen. Nach Aufnahme dieser Wasserstoffmenge wird die Umsetzung vorzugsweise abgebrochen,
um eine weitere nichtselektive Reduktion zu unterbinden. Das gewünschte Produkt wird aus der Reaktionsmischung und von anderen Hydrierungsprodukten
durch übliche Methoden abgetrennt. Gewöhnlich wird die Reaktionsmischung zur Entfernung von Katalysatoren filtriert und das Lösungsmittel zur Gewinnung des
Produkts als Rückstand verdampft. Der erhaltene Produktrückstand kann beispielsweise durch Umkristallisieren gereinigt werden.
Die erste Stufe des eingangs genannten Verfahrens b) der Umsetzung einer Verbindung Uer allgemeinen
Formel III kann unter geeigneten Bedingungen in der festen Phase durchgeführt werden. Zweckmäßigerweise
wird sie jedoch in einem flüssigen Reaktionsmedium vorgenommen. Hierzu geeignete Reaktionsmedien sind
Wasser, die niederen Alkenole, wie Methanol oder Äthanol, und Äther, wie Tetrahydrofuran oder Diäthyläther. Jedes flüssige Reaktionsmedium, das mit einer
Thiongruppe reagiert, ist zu vermeiden. Die Umsetzung kann in einem Temperaturbereich von beispielsweise 0
bis 1000C, vorzugsweise bei Temperaturen von etwa
25° C, vorgenommen werden. Das Hydrazin kann der Umsetzung als solches, als Hydrazinhydrat oder als
Hydrazinsalz zugeführt werden. Die Abtrennung des dabei erhaltenen 2-Hydrazinocarbostyrils der allgemeinen Formel IV wird nach üblichen Methoden durchgeführt. Das Produkt kann zusätzlich gereinigt werden,
wegen der Reaktivität der Hydrazingruppe wird jedoch im allgemeinen bevorzugt, das rohe Produkt direkt in
der folgenden Umsetzung zu verwenden.
In der zweiten Stufe wird das 2-Hydrazinocarbostyril
der allgemeinen Formel IV, wie angegeben, mit salpetriger Säure umgesetzt. Die Säure kann der
Reaktionsmischung als wäßrige Lösung zugeführt werden, vorzugsweise wird sie jedoch in situ erzeugt,
zweckmäßig durch Umsetzung von Natriumnitrit oder eines anderen Alkalinitrits mit einer Mineralsäure wie
Salzsäure oder einer organischen Säure wie Essigsäure. Die Umsetzung wird zweckmäßig in einer Flüssigkeit
als Reaktionsmedium durchgeführt. Hierzu geeignete
Flüssigkeiten sind beispielsweise Wasser/Essigsäure,
Wasser/Ameisensäure oder Salzsäure. Die Umsetzung findet bei Reaktionstemperaturen im Bereich vor. -15
bis +15° C statt, wird jedoch vorzugsweise bei
Temperaturen unterhalb 5,00C vorgenommen. Die Abtrennung und gewünschtenfalls die Reinigung können nach üblichen Methoden erfolgen.
Beispiel 1
9-Chlor-4,5-dihydrotetrazolo[l ,5-a]chinolin
0,01 Mol e-Chlor-S/t-dihydrothiocarbostyrol werden
in 20 ml heißem Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit einem Überschuß von wasserfreiem Hydrazin (etwa 2
ι j ml) versetzt Es tritt sofort eine Farbänderung auf (von
gelb-orange zu grünlich-gelb). Um den Zeitpunkt vollständiger Umsetzung zu ermitteln, wird ein Tropfen
der Reaktionsmischung auf eine Dünnschichtchromatogrammplatte aufgetragen. Die Umsetzung ist offenbar
fast augenblicklich vollständig. Durch Eindampfen der Lösung in einem Rotationsverdampfer werden das
Lösungsmittel und überschüssiges Hydrazin entfernt wodurch man das gewünschte 8-Chlor-3,4-dihydro-2-hydrazinochinolin erhält, das aus Äther umkristallisiert
2s wird; F. 144-1450C.
Eine Lösung von 0,0037 Mol des oben hergestellten e-Chlor-S^-dihydro^-hydrazinochinolins (das ohne
Umkristallisieren verwendet wird) in 10 ml 50%iger wäßriger Essigsäure '.vird mit 0,0037 Mol Natriumnitrit
versetzt Das Natriumnitrit wird anteilsweise in der Mindestmenge zugegeben, und die Temperatur wird
während der Zugabe zwischen 0 und 5° C gehalten. Nach beendeter Zugabe wird die Reaktionsmischung
mit 10 ml Eiswasser verdünnt und die Lösung mit
Ammoniumhydroxid alkalisch gemacht. Durch Abfiltrieren des abgeschiedenen Feststoffs erhält man das
gewünschte 9-Chlor-4,5-dihydrotetrazolo[l ,5-a]-chinolin, das aus Äthanol umkristallisiert wird; F. 164—165°C.
4,5-Dihydro-9-methyltetrazolo[l,5-a]chinolin
Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren setzt man 3,4-Dihydro-8-methylthiocarbostyril mit Hydrazin
zu 2-Hydrazino-3,4-dihydro-8-methylchinolin um, durch dessen anschließende Reaktion mit salpetriger Säure
(durch Umsetzung von Natriumnitrit und Essigsäure in situ erzeugt) man das gewünschte Produkt 4,5-Dihydro-9-methyltetrazolo[l,5-a]chinolin erhält; F. 144-145° C.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I eignen sich zur Bekämpfung eines breiten
Spektrums pflanzenpathogener Organismen einschließlich Pilzen, Bakterien und Viren. Sie können zur
Bekämpfung von Erregern von Krankheiten wie
Kronengallen, Umfallkrankheit, Apfelschorf, Reisbrand,
pulvrigem Mehltau, Anthrakose oder Spätfäule verwendet werden. Vor allem eignen sie sich zur Bekämpfung
von Bakterien und insbesondere Pilzen, und sie führen zu besonders guten Ergebnissen bei der Bekämpfung
von Reisbrand.
Die Verbindungen können in üblicher Weise angewandt werden, beispielsweise durch Auftrag auf das
Blattwerk befallener Pflanzen, Behandlung von Samen zum Schutz der Samen und der daraus entstandenen
fiS Pflanzen oder auch durch Verteilung im Boden. Viele
der erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch Pflanzen transportiert, so daß sich sowohl eine
Bekämpfung von Organismen, die das Blattwerk
Verbindung
Aul'tragmenge in kg/ha
9-Chlor-4,5-dihydrotctra- 5,h5
/C)Io[1,5-iiJchinolin
4,5-Dihydro-9-mcthyl 14.13
lctra/olo[l,5-a|chinolin i,65
Bewertung der
F.rkrankuns!
4 +
15
angreifen, als auch von Organismen, die andere Pflanzenteile befallen, erreichen läßt
Zwei erfindungsgemäße Tetrazolochinolinverbindungen werden auf ihre Wirksamkeit zur Bekämpfung von
Reisbrand (Piricularia oryzae) beim Auftrag auf die Oberfläche von mit Wasser gesättigter Erde, in der Reis
wächst, geprüft
Runde 10-cm-Töpfe mit einer Pflanzerde aus gleichen Teilen Mauersand und zerkleinerter Humuserde, die
keine Ablauflöcher haben, werden mit Reis (Varietät Nato) bepflanzt Die Erde wird während des Tests, der
unter Gewächshausbedingungen durchgeführt wird, in wassergesättigtem Zustand gehalten.
Die Herstellung einer Wirkstofformulierung erfolgt durch Dispergieren des Wirkstoffs in einer bestimmten
Menge Cyclohexanon, das eine kleine Menge einer Mischung aus zwei nichtionischen oberflächenaktiven
Sülfonaten enthält, und anschließendes Verdünnen mit Wasser zu einem fertigen Behandlungsmittel, das außer
dem Cyclohexanon in einer Konzentration von 0,67% und der Mischung aus oberflächenaktiven Mitteln in
einer Konzentration von 0,0353% noch 400 ppm Wirkstoff enthält.
Ferner wird eine wäßrige Suspension von Reisbrandconidien bereitet. Dazu wird der Pilz in Petrischalen auf
Reiskleie-Agar bei 28° C gezüchtet. Nach 8 Tagen wird jede Schale mit 20 ml destilliertem Wasser Übergossen,
und die Oberfläche der Kultur wird zur Abtrennung von Conidien mit einer Gummifahne abgeschabt.
Etwa 14 Tage nach dem Pflanzen werden die Schößlinge behandelt Die Behandlung erfolgt durch
Aufgießen einer wie oben angegeben hergestellten Wirkstofformulierung auf die Erdoberfläche in jedem
Topf. Am dritten Tag nach der Behandlung werden die Pflanzen mit einer Erregersuspension der bereits
angegebenen Art infiziert und 48 Stunden in einen feuchten Raum mit 18°C gebracht. Dann werden die
Pflanzen in das Gewächshaus zurückgebracht und dort unter normalen Bedingungen 5 Tage lang gehalten.
Hierauf werden sie bezüglich vorhandener Symptome für Reisbrand und der Schwere der Erkrankung
untersucht.
Für jeden Test werden drei Versuche durchgeführt. Ferner wird für jeden Test ein Kontrollversuch
vorgenommen. Die Kontrollbehandlung erfolgt mit einer wäßrigen Lösung, die nur 0,5% Äthanol enthält.
Die Prüfergebnisse zeigt die folgende Tabelle. Kontrolltöpfe zeigen durchwegs starke Reisbrandsymptome.
Die Erkrankungen sind nach folgender Skala bewertet:
1 = schwer
2 = mäßig schwer
3 = mäßig
4 = leicht
5 = keine Erkrankung
Bekämpfung von Reisbrand
Auftrag auf die BodenoberfHiche
30
35 Zwei erfindungsgemäße Tetrazolochinolinverbindungen werden auf ihre Wirksamkeit zur Bekämpfung von
Reisbrand durch Behandlung des Reissamens geprüft
Bei der Einweichmethode wird die zu prüfende Tetrdzolochinolinverbindung in Äthanol gelöst und mit
Wasser, das 0,1% Polyoxyäthylensorbitanmonolaurat
enthält zu einer Behandlungslösung verdünnt, die die betreffende Verbindung in einer Konzentration von 250
Teilen Verbindung pro Million Teile der gesamten Zusammensetzung enthält Sämtliche Lösungen enthalten
0,5% Äthanol und etwa 0,1 % des Polyoxyäthylensorbitanmonolaurats.
Jeweils 20 ml jeder Lösung werden in einen 125 ml fassenden Erlenmeyer-Kolben gegeben und dann mit 20
ecm (etwa 12,5 g) Reissamen (Varietät Nato) versetzt Jedsr Kolben wird mit einem Stopfen verschlossen und
48 Stunden geschüttelt. Sodann läßt man den Reis abtropfen und spült ihn mit Leitungswasser.
Der behandelte Samen wird anschließend in quadratisehe
10-cm-Töpfe gepflanzt und unter typischen Gewächshausbedingungen gehalten. Wenn die sprießenden
Reisschößlinge eine Höhe von 7,5 bis 10 cm erreicht haben (etwa 14 Tage nach dem Pflanzen),
werden sie mit einer Pilzsuspension von Piricularia oryzae (Reisbrand) infiziert Die Pflanzen werden dann
48 Stunden in einem feuchten Raum bei 18°C incubiert, worauf man sie in das Gewächshaus zurückbringt und
dort 5 Tage lang hält Dann werden sie nach der Schwere der Erkrankung bewertet
Bei jedem Test werden mehrere dieser Versuche und ein oder zwei Kontrollversuche durchgeführt. Es
bestehen Kontrollösungen aus
(1) Wasser mit einem Gehalt von 0,5% Äthanol und 0,1% Polyoxyäthylensorbitanmonolaurat und
(2) bloßem Wasser.
Die Ergebnisse zeigen die folgenden Tabellen Il und III.
Tabelle II
Einweichmethode
Einweichmethode
| Verbindung | 45 | Konzentration | Bewertung |
| der Verbindung | der | ||
| in der Behand | Erkrankung | ||
| lungslösung*) |
tetrazolo[l ,5-a]chinolin
4,5-Dihydro-9-methyltetrazolofi ,5-a]chinolin
(Kontrolle)
4,5-Dihydro-9-methyltetrazolofi ,5-a]chinolin
(Kontrolle)
250
250
4 +
*)In ppm (bezogen auf das Lösungsvolumen).
Die systematische Wirksamkeit bekannter Verbindungen zur Bekämpfung von Reisbrand wird anhand
einer Reihe von Untersuchungen ermittelt
Einweichmethode
Diese Untersuchung wird nach dem bereits beschrie-
(>s Denen Verfahren (Tabelle II) durchgeführt, wobei die
Incubationszeit jedoch länger ist, nämlich 72 Stunden.
Die Verbindungen werden in Wasser formuliert. Hierbei erhält man folgende Ergebnisse:
| 7 Tabelle III |
21 | 66 398 | 8 | I 1 1 |
| Verbindung | Bewertung des minieren 125 ppm**) 250 ppm**) |
Rcisbrands*) 5(M) ppm**) H)(K) ppm**) |
||
| O-Äthyl-S,S-diphenyldithiophosph O-Äthyl-S-benzyl- phenylphosphonothioat Ο,Ο-Diäthyl-S-benzylthiophosphat Kontrolle |
at | 1 + I I 1 1 1 1 |
I I 1 |
|
*) Bewertungsskala 1-5.
**) Auf das Lösungsvolumen bezogen.
**) Auf das Lösungsvolumen bezogen.
Auftrag auf die Bodenoberfläche
Vergleichsverbindungen werden bezüglich ihrer reis- Ermittlung der Versuchsdaten für die bereits genannte
brandbekämpfenden Wirkung durch Auftrag auf die Tabelle I angegebenen Verfahren. Man erhält folgende
Bodenoberfläche, auf der der Reis wächst, untersucht. 20 Ergebnisse:
Die Untersuchungsverfahren entsprechen den zur
| Tabelle IV | Bewertung des mittleren | 2,82 | 5,65 |
| Verbindung | Reisbrands*) | kg/ha | kg/ha |
| 1,41 | 2 + | 2 | |
| kg/ha | |||
| 1 + | 1 | 1 + | |
| Kasugamycin, | |||
| ein Antibioticum | ■> _ | 2 — | 1 + |
| O-Äthyl-S,S-diphenyl- | |||
| dithiophosphat | 2 + | 1 -1- | 1 + |
| O-Äthyl-S-benzyl- | |||
| phenylphosphonothioat | 1 + | 3 | 4 + |
| Pentachlormandel- | |||
| säurenitril | 2 | ||
| Ο,Ο-Diäthyl-S-benzyl- | |||
| thiophosphat | 1 | ||
| Kontrolle | |||
*) Bewertungsskala wie oben.
Toxizität der bekannten sowie der erfindungsgemäßen
Verbindungen (Maus, oral)
| O-Athyl-S,S-diphenyl- | LD50 | 100 mg/kg |
| dithiophosphat | ||
| Ο,Ο-Diäthyl-S-benzyl- | LD51, | 660 mg/kg |
| thiophosphat | ||
| Kasugamycin | LD5n | = 20 900 mg/kg |
| Pentachlormandelsäurenitril | LD50 | = 3 000 mg/kg |
| OÄthyl-S-benzylphenyl- | LD50 | 750 mg/kg |
| phosphonothioat | ||
| g-ChloM.S-dihydrotetra- | LD50 | = 1 700 mg/kg |
| zolo[l,5-a]chinolin | ||
| 9-Methyl-4,5-dihydrotetra- | LD50 | = 3 000 mg/kg |
| zolo[l,5-a]chinolin |
Claims (2)
1. 4,5-Tetrazolo[l,5-a]chinoline der allgemeinen Formel
(D
worin R ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet
2. Verfahren zur Herstellung der 4,4-Tetrazolo[l,5-a]chinoline nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
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