DE2063857C3 - -imidazole - Google Patents

Description

Y-R CH₂-CH-O-R

Cl

zunächst mit einer geeigneten starken Base. z. B. Bromatom ist, und R die obengenannte Bedeutung

einem Alkaliamid oder -hydrid behandelt und in die <v> hat, umgesetzt wird.

Form des Alkalisalzes umgewandelt und dann mit Als Lösungsmittel für diese O-Alkylierimg eignen

einem geeigneten Halogenid der Formel (III), worin Y sich beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe,

ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder z. B. Benzol, Toluol und Xylol, Dialkylformamide,

ζ. B. Dimethylformamid und Diäthylformamid ur:d Äther, z. B. Tetrahydrofuran und 1,2-Dimethoxyäthan. Zur Steigerung der Reaktionsgeschwindigkeit wird vorteilhaft bei erhöhten Temperaturen gearbeitet. Das gebildete Imidazolprodukt kann aus dem Reaktionsgemisch nach üblichen Methoden entweder als freie Base oder gegebenenfalls durch Behandlung mit einer geeigneten Säure in Form eines Säureadditionssalzes isoliert werden.

Die Alkohole (II) können wie folgt hergestellt werden: Imidazol, das wahlweise in Form eines Alkalisalzes vorliegen kann, wie es durch Behandlung mit Natriummethylat erhalten wird, wird mit einer Verbindung der Formel

Cl

Y-CH₂-CH(OH)

Cl

worin Y die obengenannte Bedeutung hat, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z. B. Dimethylformamid und Benzol umsetzt. Durch anschließende Zugabe von Wasser zum Reaktionsgemisch wird der gewünschte Alkohol (II) ausgefällt, der dann nach üblichen Methoden isoliert werden kann.

Die Alkohole (II) können auch durch Reduktion der Carbonylfunktion von Ketonen der Formel

CH₂-C

Cl

Cl

(IV)

1-Aroylmethyl-imidazol, ausgefällt wird. Gegebenenfalls kann das gebildete Keton in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst und durch übliche Behandlung mit einer Säure als Säureadditionssalz erneut ausgefällt werden.

B. Imidazol und ein Halogenid der Formel

{—CH,- CO-/ \—CI

werden in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Dimethylformamid oder einem niederen Alkohol, in innige Berührung gebracht. Aus dem Gemisch wird das gewünschte Keton durch Zusatz von Wasser ausgefällt. Es ist auch möglich, das Lösungsmittel vom Gemisch abzudampfen und das gewünschte Keton mit Wasser zu behandeln und mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z. B. Chloroform, zu extrahieren. Gegebenenfalls kann das so erhaltene Keton durch übliche Behandlung mit einer Säure in das entsprechende Säureadditionssalz umgewandelt werden.

C. Ein Keton der Formel

hergestellt werden. Diese Reduktion kann durch Behandlung des Ketons (IV) mit einem geeigneten Reduktionsmittel, z. B. Natriumborhydrid, und Lithiumaluminiumhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem niederen Alkanol, vorgenommen werden.

Die Ketone (IV), in denen Y die obengenannte Bedeutung hat, können z. B. nach den folgenden Verfahren hergestellt werden:

A. Die bekannte Verbindung N-Acetylimidazol (sh. W. O 11 i η g, Ber. 89, 1940 [1956]) wird mit einer Verbindung der Formel

Y-CH₂-CO

// V

Cl

wird zunächst nach üblichen Methoden in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z. B. Dioxan, Äther und Methanol, bromiert, wobei die Verbindung

in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z. B. Acetonitril, vorzugsweise unter Rückflußbedingungen einige Stunden in Berührung gehalten. Das Lösungsmittel wird anschließend abgedampft und der Rückstand in Wasser gelöst, wobei gegebenenfalls filtrier! wird. Die wäßrige Lösung wird mit einer geeigneten Base, z. B. Natriumbicarbonatlösiing, bis etwa pH 9 behandelt, wobei das entsprechende Keton, nämlich Br-CH₂-CO

gebildet wird, die dann mit Imidazol unter Bildung des entsprechenden Imidazolylmethylketons umgesetzt wird.

In Abhängigkeit von den Bedingungen, unter denen die Reaktionen durchgeführt werden, fallen die erfindungsgemäßen Verbindungen entweder in Form der freien Base oder als Salze an. Die Salze werden in üblicher Weise in die freien Basen umgewandelt, z. B. durch Umsetzung mit Alkali, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd. Die Verbindungen in Basenform können durch Umsetzung mit geeigneten Säuren, z. B. anorganischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, z. B, Chlorwasserstoffsälire, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Thiocyansäure, einer Phosphorsäure, organischen Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, GIykolsäure. Milchsäure. Brenztraubensäure. Oxalsäure.

Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäurc, Hydroxyäthansulfoniäure, p-Toluolsulfonsäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure und 2-Acetoxybenzoesäure in ihre Säureadditionssalze umgewandelt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvolle Mittel für die Bekämpfung von Kleinpilzen und Bakterien, wie das breite Spektrum ihrer fungiziden und bakteriziden Wirkung zeigt. Diese Wirkung wird durch die Werte in den folgenden Tabellen veranschaulicht. Die in den Tabellen genannten Werte wurden nach der Methode ermittelt, die von Vanbreus e gh em und Mitarbeitern, Chemotherapia, 12, 107 (1967), beschrieben wurde.

Die Versuche mit Pilzen wurden unter Verwendung von flüssigem Sabouraud-Medium (1 g Neopepton Difco und 2 g Glucose Difco pro 100 rr.¹ destilliertes Wasser) in Reagenzgläsern von 16 χ 160 mm durchgeführt, die je 4,5 ml des flüssigen Mediums enthielten, das 15 Minuten bei 120°C autoklaviert worden war. Das zu testende Präparat wird zuerst in 50%igem Äthanol bis zu einer Konzentration von 20 mg/ml gelöst. Die Lösung wird mit sterilem destillierten Wasser auf eine Konzentration von 10 mg/ml verdünnt. Aufeinanderfolgende Verdünnungen auf jeweils '/to der vorherigen Konzentration wurden mit destilliertem Wasser vorgenommen. In jedes Reagenzglas, das 4.5 ml des flüssigen Sabouraud-Mediums enthält, werden 0,5 ml einer Verdünnung des Präparats gegeoen, um 1000 μg, 500 μg, 100 μg, 10 μg und 1 μg pro ml Medium zu erhalten. Ein Vergleichsglas wurde vorbereitet, indem 0,5 ml destilliertes Wasser zu 4,5 ml Medium gegeben wurden. Die Äthanolkonzentration in den Vergleichs-Reagenzgläsern war die gleiche wie in den Reagenzgläsern, die 1000 μg der Verbindung pro ml enthielten. Die Fadenpilze wurden 2 bis 3 Wochen bei 25° C bebrütet. Ein quadratischer Block mit 2 mm Kantenlänge wurde geschnitten und im flüssigen Medium geimpft. Eine drei Tage alte Kultur auf flüssigem Sabouraud-Medium wurde für Hefen verwendet. Die Menge des Impfmaterials betrug0,05 ml/Reagenzglas. Alle Kulturen wurden doppelt angesetzt und 14 Tage bei 25°C bebrütet. Die erste Prüfung wurde nach 7 Tagen und die letzte Prüfung nach 14 Tagen vorgenommen (die Werte in Tabelle I sind die nach 14 Tagen ermittelten endgültigen Bewertungsziffern für jede Verbindung bei der Konzentration von 100 ag/ml Kultur). Die Bewertungsziffer wurde unter Annahme eines maximalen Wachstums für das Vergleichsglas, dem die Bewertungsziffer 4 zugeordnet wurde, festgelegt. Vollständiges Fehlen von Wachstum nach 14 Tagen erhielt die Bewertungsziffer 0. während ein Wachstum von ¹I₄., ¹I₂ und ³/₄ der Vergleichsproben mit i, 2 bzw. 3 bewertet wurde.

Die Versuche mit Bakterien wurden auf Phenolrot-Dextron-Nährmedium und auf Tryptonbrühe nach der gleichen Dezimalverdünnungsmethode wie bei den Versuchen mit Pilzen durchgeführt. Die Menge des bo Inoculums betrug 0,1 ml aus einer 24-StundenkulUir, die mit destilliertem Wasser lOfach verdünnt war, für Strcptoeoccuspyogcnc und 0,05 ml für die anderen Mikroorganismen. Die Ergebnisse nach 72 Stunden wurden mil f oder 0 entsprechend der Anwesenheit b-> oder Abwesenheit von Wachstum bewertet. Die in Tabelle Il (Konzentralion IO ;ig/ml) angegebenen Ergebnisse veranschaulichen die antibaktcricUc Wirkung.

Tabelle I: Fungisiatische Wirkung

π—N

CH2	R	-CH- A/	-O Cl	—R	0 0	0 0	HNO.,	**l 7	X	4	IO	i
	C4H9 Allyl	(Y Y				1 0	4 4	0 0	0 0	0 0
	I Cl
Findbewerumg bei 12 3 4	IOO:ij!/ml 5 6
0 0 0 0	0 1 0 1

*) 1 = Mccrosporum canis.

2 = Trichophyton mcntagrophwcs.

3 = Trichophyton ruhrum.

4 = Phialophora verrucosa.

5 = Cr\piococcus neofoimans.

6 = Candida tropicalis.

7 = Candida albicans.
S = Mucor.

9 — Aspcrgillus fiimigatus.

10 — Sporolrichum schcnckii.

11 = Saprolegnia.

Tabelle 11: Bakterizide Wirkung

CH₂-CH-O-R · HNO,

1 ^cl

Cl

C₄H₉
Allyl

Ivndhewcrtiing hei K) ;<g/ml**)

12 3 4

·) Wachstum/U kein Wachstum.
**) I = Salmonella pulloriim gallinuriim.

2 = Escherichia coil.

3 = Pseudomcnas acnigiiiosa.

4 — Erysipclothrix insidiosa.

5 = Staphylococcus hemolyticus.

6 = Streptococcus pyrogenes.

In den folgenden Tabellen sind die erfindungsgemäß beanspruchten Imidazolderivateden aus »Journ.Med. Chem.«. 12 (1969), S. 784- 791 bekannten Verbindungen gegenübergestellt. Die Ziffern an jeder Verbindung dienen zu deren Kennzeichnung in der Tabelle IV. in der durch Vergleichsversuche die Wirksamkeit der einzelnen Verbindungen in bestimmten Konzentrationen gegen E. polyphaga aufgezeigt wird.

Tabelle III

Fungizide Aktivitäten einiger verwandter Imidazolderivate

(icmüM tier [ϊΓΐϊικΙιιιιμ CicmiiU hmpcgcnhaltung (I)

CH₂-CH-O-CH₂-CH=CH₂

R 18.531

Cl

Cl

CH₂-CH-O-CH₂-^ V-Cl

R 14.889

Cl

₂—CH — O—(CH₂)₃—CH₃

R 18.494

-Cl Cl

V/ R 18.698

Cl

Tabelle IV

Wirksamkeil gegen Erysiphe polyphage Verfahren

Der Erdboden an jeder Pflanze (cucumis sativus) wurde mit jeweils 50 ml der Testlösung versehen. Die Pflanzen wurden mit E. polyphaga 4 bis 6 Tage nach der Behandlung infiziert. Der Grad der Infektion wurde 2 Wochen nach der Behandlung festgestellt.

Ereebnisse

Substanz

5» R 14 889

R 14 827

R i 8 698

Konzentralion % Wachstum

von E. polyphagi

0,1

0,05

0,1

0,05

0,1

0,05

100 100 100 100 100 100

Substanz

Blindversuch
R 18 571

R 18 494

Konzentration % Wachstum

von E. polyphaga

¹Va

0,1 0,05 0,1 0.05

100 0 0 0

100 Die folgenden Tabellen V und Vl zeigen die bessere Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Produkte gegenüber einer der in der GB-PS 11 73 537 beschriebenen Verbindungen.

Tabelle V

Wirksamkeit gegen Erysiphe graminis auf Gerste Verfahren

Etwa 8 cm hohe Gerstenpflanzen (Sortenbezeich nung: Hebe) wurden für die Durchführung der Ver

gleichstests eingesetzt. Je etwa 25 Pflanzen befanden sich in jedem der mit Torf/Erdemischung angefüllten Plastiktöpfen mit ca. 8 cm Durchmesser. Jeder Versuch wurde jeweils mit Pflanzen aus 2 Töpfen durchgeführt. Die Behandlung der Pflanzen erfolgte durch Begießen der Erde mit jeweils 50 ml einer wäßrigen Lösung, die 50 bzw. 10 mg der Testverbindung gelöst enthielt. Grundversuche wurden mit jeweils der gleichen Menge Lösungsmittel durchgeführt. 3 Tage nach der Behandlung wurden die Pflanzen durch überpudern mit Konidien von Erysiphegraminis künstlich infiziert. Die Auswertung der Versuche erfolgte zwei Wochen nach der Behandlung dadurch, daß man aufs Geratewohl 10 Blätter je Topf untersuchte, wobei man den Prozentsatz der Blattoberfläche abschätzte, die mit dem Pilz bedeckt war.

Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt. Dabei wurde die Wirksamkeit der Behandlung durch das folgende Bewertungssystem ausgedrückt:

0 = kein Pilzbewuchs,

ί = 1 bis 10% Pilzbewuchs auf der Blattoberfläche,

2 = 11 bis 50% Pilzbewuchs auf der Blattoberfläche,

3 = mehrals50% PilzbewuchsaufderBlattoberfläche.

Als Testverbindungen wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen R 18.531 und R 18.494 eingesetzt, deren Strukturformeln in der Tabelle III angegeben sind. Als bekannte Verbindung mit gleicher Wirkungsrichtung diente die in der GB-PS ! 1 73 537, Seite 3 beschriebene Verbindung 8, das N-(p-chlorphenyl-bisphenylmethyl)-imidazol.

Ergebnisse

Verbindung	Dosis	Tabelle VI	Wirksamkeit
	(in mg/Topf)	(Bewertungs
		punkte)
Blindversuch		3
R 18.531	50	0
	10	1
R 18.494	50	0
	10	3
Verbindung	50	3
(GB-PS 11 73 537) · 10	3
Wirksamkeil	t gegen Erysiphe cichoracearum
	auf Gewürzgurke
	Verfahren

Drei Tage nach der Behandlung wurden die Pflanzen durch Uberstäuben mit Konidien der Erysiphe cichoracearum künstlich infiziert. Die Wirksamkeil der Behandlung wurde zwei Wochen später dadurch bewertet, daß man den Prozentsatz der Oberfläche des ersten Blattes jeder Pflanze abschätzte, die durch Pilzbewuchs bedeckt war.

Ergebnisse

Verbindung 15	Dosis (in mg/Topf)	l'il/hcNMichs auf der HUiti oberfläche (in %|
Blindversuch	—	100
R 18.531 20 R 18.494	50 10 50 10	0 KX) 15 62,5
Verbindung 25 (GB-PS 11 73 537)	50 10	K)O 100

Die erfindungsgemäßen Imidazolderivate enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom. Es treten demzufolge bei diesen Verbindungen optische Isomere auf, deren Trennung und Isolierung oder Herstellung eines bestimmten optischen Isomeren nach allgemein bekannten Prinzipien erfolgen kann. Diese Isomeren fallen in den Rahmen der Erfindung.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindüngen wird durch das folgende Beispiel weiter erläutert. Die angegebenen Teile verstehen sich als Gewichtsteile.

Zur Durchführung der Versuche wurden junge Gewürzgurkenpflanzen der Sorte »Venlose Niet-Plekkers« im Stadium des »ein-Blatt-Wachstums« eingesetzt. Sie waren jeweils einzeln in Plastiktöpfen mit 8 cm Durchmesser, die mit Torf/Erde-Mischungen gefüllt waren, eingepflanzt. Jeder Versuch wurde mit zwei bepflanzten Töpfen durchgeführt. Die Behandlung wurde in derselben Weise durchgeführt, wie sie in Tabelle V beschrieben ist

Beispiel

Zu einer gerührten, auf 50°C erwärmten Suspension von 1,8 Teilen 50%igem Natriümhydrid in 36 Teilen Tetrahydrofuran wird portionsweise eine Lösung von 6,6 Teilen a-(2,4-Dichlorphenyl)-imidazol-l -ä thanolni-

trat in 10 Teilen Dimethylformamid gegeben. Das Gemisch wird 2 h unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Dann werden 6,6 Teile Allylbromid zugegeben, worauf weitere 16 harn Rückfluß erhitzt wird. Das Reaktionsgemisch wird mit 160 Teilen Äther unter Rühren ver- dünnt. Die organische Phase wird fünfmal mit Wasser gewaschen und mit konzentrierter Salpetersäure im Überschuß angesäuert. Dann werden 160 Teile Petroläther zugesetzt, worauf das kristallisierte Salz abfiltriert wird. Es wird aus einem Gemisch von Äthanol und Diisopropyläther umkristallisiert, wobei 1 -[/(-(2,4-Dichlorphenyl-/?-(aIlyloxy)-äthyl]imidazolnitrat vom Schmelzpunkt 89,9° C erhalten wird.

Durch Wiederholung des vorstehend beschriebenen Versuchs, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten

Menge eines n-Butylhalogenids anstelle von Allylbromid wird die folgende Verbindung der Formel (I) erhalten:

l-[/S-Butoxy-/S-(2,4-dichlorphenyl)-äthyl]-imidazolnitrat, Schmelzpunkt 126,3⁰C.

Claims (1)

1. Patentanspruch:
   I-[/i-(2,4-DichlorphenyI)-/)'-aIkoxy-äthyI]-imidazoIe der allgemeinen Formel I

   in der R ein Allylrest oder ein n-Butylrest ist, sowie ihre therapeutisch wirksamen Säureaddilionssalze.

   Die Erfindung betrifft 1 -[/>'-(2,4-Dichlorphenyl)-/i-alkoxyäthyI]-imidazole der allgemeinen Formell

   CH₂-CH-O-R
   Cl

   in der R ein Allylrest oder ein n-Butylrest ist, sowie ihre therapeutisch wirksamen Säureadditionssalze. In »Journ. Med. Chem.«, 12 (1969), S. 784—791 sind Verbindungen der allgemeinen Formel 1 beschrieben, in denen R einen Aryl- oder Aralkylrest bedeutet. Diese Verbindungen zeigen jedoch keine fungizide Wirkung gegenüber phytopathogenen Pilzen.

   NaH.

   In der GB-PS 11 73 537 sind N-Trityiimidazole beschrieben, die fungizide Wirkung auch gegen phytopathogene Pilze haben.

   Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich leicht herstellen, wenn man von den entsprechenden Alkoholen (II) ausgeht, die entsprechend dem Reaktionsschema