DE2504114C2 - - Google Patents

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Description

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Die erfindungsgemäßen quaternären Imidazoliumsalze unterscheiden sich von den bekannten Verbindungen in vielfacher Hinsicht, unter anderem durch die komplexe Äthersubstitution des einen und durch die Substitution des zweiten Stickstoffatoms im Imidazolring.
Nachstehende Veröffentlichungen geben den Stand der Technik bezüglich quaternärer Imidazoliumsalze zum Prioritätszeitpunkt wieder:
1. Japanische Patentveröffentlichung 70 03 800-R- Derw. Jap. Pat. Rep. Vol. R, Nr. 8 - Pharm. S. 3;
2. Chem. Abstr., Bd. 68 (1968), S. 49509r;
3. J. Org. Chem., Bd. 33 (1968), S. 860;
4. J. Org. Chem., Bd. 30 (1965), S. 3580;
5. Helv. Chim. Acta, Bd. 7 (1924), S. 720;
6. Chem. Abstr., Bd. 67 (1967), S. 81482.
In den erfindungsgemäßen Imidazoliumsalzen der allgemeinen Formel I kommen als Anion W- die Halogenid-Anionen Chlorid, Bromid oder Jodid vor.
Anionen aus reaktiven Estern werden nachstehend im allgemeinen mit Z- gekennzeichnet. Sofern es sich bei den Salzen um Chloride, Bromide oder Jodide handelt, wird dafür das Zeichen X- ver­ wendet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I fallen im allgemeinen als kristalline Feststoffe an. Sie werden häufig als Hydrate erhalten. Die Verbindungen enthalten mindestens ein, häufig mehrere Asymmetriezentren. Dadurch fallen die erfindungsgemäßen Imidazoliumsalze als Racemate an. Sie werden in mindestens einer isomeren Form erhalten.
Die erfindungsgemäßen Imidazoliumsalze können durch Umsetzung eines Imidazolderivats der allgemeinen Formel X, in der die Reste A und B die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem reaktiven Ester DZ (XI), in dem die Reste D und Z die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben, hergestellt werden. Sofern in der auf diese Weise erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I-a der reaktive Esterrest Z nicht mit dem Rest W, der die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, übereinstimmt, kann das Z- in an sich bekannter Weise gegen ein anderes Anion W- ausgetauscht werden, wobei die erfindungsgemäßen Salze der allgemeinen Formel I erhalten werden. Dies geht aus nachfolgendem Reaktionsschema hervor:
Die Umsetzung des entsprechenden Imidazols X mit der Verbindung DZ (XI) erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel. Das Mengenverhältnis von X zu XI kann in einem verhältnismäßig breiten Bereich variiert werden. In jedem Fall wird eine gewisse Menge des Imidazoliumsalzes erhalten. Vorzugsweise werden jedoch äquimolare Mengen X und XI eingesetzt. Spezielle Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind Nitrile, wie Acetonitril oder Benzonitril, halogenierte niedere Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Tetrachloräthan, niedere Alkohole, wie Methanol, Äthanol oder Propanol, niedere Alkanone, wie Aceton oder 4-Methyl-2-pentanon, und Dimethylformamid.
Zur Erhöhung der Reaktionsgeschwindigkeit kann die Umsetzung bei erhöhter Temperatur erfolgen. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei der Rückflußtemperatur des eingesetzten Lösungsmittels durchgeführt.
Sofern der Rest D in der Verbindung der allgemeinen Formel DZ einen Aminstickstoff enthält, kann die Verbindung DZ in der Form ihres Salzes mit einer Säure eingesetzt werden. In diesem Falle ist es bevorzugt, bei der Umsetzung einen Säureacceptor einzusetzen, vorzugsweise eine basische Metallverbindung, wie Natriumcarbonat oder -bicarbonat.
Bei einer großen Anzahl der Imidazoliumsalze ist nur eine geringe oder gar keine Reinigung erforderlich. Manche Imidazoliumsalze werden vorzugsweise mindestens einem Reinigungsverfahren unterzogen. Als Reinigungsverfahren kommen dabei Umkristallisation, Behandlung mit einem Adsorptionsmittel, z. B. Kieselgel oder Holzkohle, Säulenchromatographie oder Waschverfahren in Frage.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch durch Umsetzung eines Imidazolderivats der allgemeinen Formel XII, in der D die vorstehende Bedeutung hat, mit einem reaktiven Ester der allgemeinen Formel XIII, in der die Reste A, B und Z die vorstehende Bedeutung haben, hergestellt werden. Gegebenenfalls kann in der erhaltenen Verbindung das Anion in an sich bekannter Weise ausgetauscht werden. Die Umsetzung erfolgt nach folgendem Reaktionsschema:
Die Umsetzung kann in der gleichen Weise erfolgen, wie die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I aus den Verbindungen X und XI, die vorstehend beschrieben wurde. Die Umsetzung eines Imidazoliumsalzes in ein anderes Salz kann in an sich bekannter Weise erfolgen. Ein geeignetes Verfahren zur Durchführung einer solchen Umsetzung ist die Umsetzung eines Imidazoliumsalzes mit einer Base, wobei das entsprechende Imidazoliumhydroxid entsteht. Anschließend wird das entstandene Imidazoliumhydroxid zur Herstellung des erwünschten Imidazoliumsalzes mit einer entsprechenden Säure umgesetzt. Weiterhin kann diese Umsetzung mit Hilfe von Anionenaustauscherharzen erfolgen. Dabei wird eine Lösung eines Imidazoliumsalzes auf eine mit einem Anionenaustauscherharz gefüllte Säule gegeben. Der Austauscher wurde zuvor in die Hydroxid-Form gebracht. Anschließend wird das entstandene quaternäre Imidazoliumhydroxid eluiert. Das Eluat wird sodann mit einer Lösung einer entsprechenden Säure versetzt. Danach wird das entstandene Salz in an sich bekannter Weise abgetrennt. Beispiele für hierfür geeignete Lösungsmittel sind polare Lösungsmittel, wie niedere Alkanole.
Weiterhin kann ein Imidazoliumsalz in ein anderes, erwünschtes Imidazoliumsalz überführt werden, indem man das erstere mit einem großen Überschuß einer Säure umsetzt, deren Anion dem des erwünschten Salzes entspricht. Vorzugsweise wird diese Umsetzung in einem polaren Lösungsmittel, wie einem niederen Alkanol, durchgeführt. Die Umsetzung erfolgt gewöhnlich durch Erhitzen unter Rückfluß, wonach das entstandene Imidazoliumsalz in an sich bekannter Weise isoliert wird.
Die als Ausgangsverbindungen dienenden Imidazolderivate der allgemeinen Formel X sind im allgemeinen bekannt. Diese Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung werden in den US-PSen 36 58 813 und 37 17 655 beschrieben. Die Verbindung X wird im allgemeinen durch O-Alkylierung eines entsprechenden Imidazol-1-äthanols XVI hergestellt.
Dabei wird aus XVI durch Umsetzung mit einer starken Base, z. B. einem Alkalimetallamid, zunächst das entsprechende Alkalimetallsalz hergestellt. Dieses wird anschließend mit einer entsprechenden Halogenverbindung der allgemeinen Formel BX umgesetzt, in der B die vorstehende Bedeutung hat und der Rest X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Brom- oder Chloratom, dar­ stellt.
Die Ausgangsverbindungen X können auch durch die vorstehend beschriebene Umsetzung eines Imidazols mit einem reaktiven Ester der allgemeinen Formel XIII hergestellt werden. Die reaktiven Ester der allgemeinen Formel XIII, die zum Teil bekannt sind, können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
Die im Verfahren eingesetzten Verbindungen DZ der allgemeinen Formel XI stellen, je nach der Art des Substituenten D im erwünschten Imidazoliumsalz, eine Vielzahl von Verbindungsklassen und Strukturvariationen dar. In den Verbindungen DZ muß ein Anion Z- vorhanden sein, beispielsweise ein Halogen-, Methylsulfonat-, p-Toluolsulfonat-Anion oder ein anderer Anionen produzierender Rest mit ausreichender Reaktivität zur Quaternisierung des Imidazols X. Vorzugsweise enthalten die Verbindungen DZ höchstens einen solchen reaktiven Rest. Jedoch können in diesen Verbindungen auch weitere, unreaktive Halogensubstituenten, beispielsweise als Substituenten eines Aromatenringes oder als Bestandteil eines Restes, wie der Trifluormethylgruppe, vorhanden sein. Halogenverbindungen der allgemeinen Formel DZ, die somit auch durch die allgemeine Formel DX bezeichnet werden können, sind großteils bekannt. Einige dieser Verbindungen sind neu. Deren Herstellung wird nachstehend beschrieben. Die Herstellung der Verbindungen DZ erfolgt in allen Fällen in an sich bekannter Weise. Manche der Herstellungsverfahren für die Verbindungen DZ werden bevorzugt zur Herstellung der Chlor- und Bromderivate verwendet, wobei die Herstellung der Jodderivate vorzugsweise aus den entsprechenden Chlor- oder Bromderivaten durch Umsetzung mit Natriumjodid erfolgt.
Die Herstellung der N-substituierten Halogenalkylcarbonamide der allgemeinen Formel XVII als Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel DX
in der die Reste R, R¹, a, m und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, erfolgt durch Umsetzung eines entsprechenden Amins XVIII oder dessen Salz mit einer Säure mit einem entsprechenden Halogenacylhalogenid XIX, vorzugsweise unter Kühlung und in Gegenwart eines Säureacceptors, beispielsweise eines tertiären Amins oder einer anorganischen Base, in einem Lösungsmittel, wie 1,2-Dichloräthan. Die Umsetzung kann auch durch Erhitzen eines entsprechenden Amin-hydrogenhalogenids mit dem Halogenacylhalogenid in einem organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, erfolgen. Anschließend wird das entstandene N-substituierte Halogenalkylcarbonamid in an sich bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert. Diese Umsetzung erfolgt nach folgendem Reaktionsschema:
Die Herstellung von Aroylalkylhalogeniden DX der allgemeinen Formel XX
erfolgt ebenso in an sich bekannter Weise.
Die Herstellung von Verbindungen XX kann beispielsweise durch Umsetzung des entsprechenden Ketons mit N-Brom-, N-Chlor- oder N-Jodsuccinimid in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrachlorkohlenstoff, vorzugsweise unter Rückfluß während mehrerer Stunden, erfolgen. Die Verbindungen XX, in denen sich das Halogenatom an der Endstellung der Kette befindet, können durch Friedel-Crafts-Acylierung, beispielsweise durch Umsetzung des entsprechenden Halogenacylhalogenids unter Friedel-Crafts-Bedingungen (z. B. mit überschüssigem Aluminiumchlorid in Schwefelkohlenstoff oder Nitrobenzol) mit der entsprechend substituierten aromatischen Verbindung hergestellt werden. Die Isolierung der nach einem der vorstehend beschriebenen Verfahren erhaltenen Verbindung XX aus den Reaktionsgemischen erfolgt in an sich bekannter Weise.
Verbindungen der allgemeinen Formel XXI, in der DX ein Aralkylhalogenid darstellt und die Reste R², R³ und p die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben
sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Seitenkettenhalogenierung von alkylsubstituierten aromatischen Kohlenwasserstoffen, Ersetzen der Hydroxylgruppe in aromatischen Alkoholen, Substitution eines Halogenatoms gegen ein anderes in halogenalkylaromatischen Verbindungen oder durch Friedel-Crafts-Alkylierung unter Verwendung von Dihalogenalkanen. Die Seitenketten-Halogenierung kann in ähnlicher Weise wie bei der Herstellung des α-Halogenacylphenons durchgeführt werden, d. h. durch Erhitzen der entsprechenden alkylsubstituierten aromatischen Kohlenwasserstoffe mit einem N-Halogensuccinimid in einem inerten Lösungsmittel, wonach das entstandene Produkt in an sich bekannter Weise isoliert wird. Die Herstellung von Aralkylhalogeniden durch Austausch einer Hydroxylgruppe durch ein Halogenatom kann in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch tropfenweise Zugabe eines anorganischen Halogenids, wie Thionylchlorid oder Phosphortribromid, zum entsprechenden Alkohol in einem organischen Lösungsmittel erfolgen. Anschließend wird die Umsetzung noch bis etwa 18 Stunden bei Raumtemperatur oder geringfügig erhöhten Temperaturen fortgesetzt. Dabei entstehen die erwünschten Aralkylhalogenide, die in an sich bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden. Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung der Aralkylhalogenide ist die Friedel-Crafts- Alkylierung unter Verwendung eines α, l-Dihalogenalkans. Dabei wird ein gekühltes Gemisch von Aluminiumchlorid, einem entsprechend substituierten Benzol und Schwefelkohlenstoff mit dem α, ω-Dihalogenalkan unter Rühren versetzt und sodann einige Stunden erhitzt. Die entstandenen Aralkylhalogenide werden anschließend in an sich bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert.
Sofern es sich bei dem Aralkylhalogenid um ein Jodid handelt, wird dieses vorzugsweise durch Substitution der entsprechenden Chloride oder Bromide mit Jod erhalten. Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen durch etwa 1- bis 10stündiges Erhitzen der entsprechenden Halogenverbindung mit Natriumjodid, wonach das ent­ standene Gemisch zur Ausfällung des Aralkyljodids in Wasser eingegossen wird. Das entstandene Produkt wird anschließend in an sich bekannter Weise isoliert.
Die als Ausgangsverbindungen zur Herstellung der erfindungsgemäßen Imidazoliumsalze dienenden Diarylmethylhalogenide DX der allgemeinen Formel XXII
in der Ar¹ die in Formel V des Anspruchs 1 definierten Phenylreste bedeuten, sind bekannt oder werden in an sich bekannter Weise hergestellt. Beispielsweise können diese Verbindungen durch Umsetzung eines Diarylmethanols mit einem entsprechenden Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid oder Phosphortribromid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, hergestellt werden. Die Halogenierung kann auch durch mehrstündige Umsetzung, vorzugsweise unter Rückfluß, mit konzentrierter Salzsäure erfolgen. Danach werden die entstandenen Diarylhalogenide isoliert. Das eingesetzte Diarylmethanol kann in an sich bekannter Weise durch Umsetzung eines aromatischen Aldehyds mit einem Grignard-Reagens aus einem aromatischen Halogenid hergestellt werden.
Die Herstellung von Phenylaminoäthylhalogeniden der allgemeinen Formel XXIII
als Verbindungen DX, in der die Reste R⁴ und a die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, kann in an sich bekannter Weise durch Umsetzung eines Halogenäthanols mit dem entsprechenden Phenylamin, beispielsweise durch Erhitzen unter Rückfluß in einem Lösungsmittel, wie Wasser, erfolgen. Man erhält das entsprechende Phenylaminoäthanol, das in an sich bekannter Weise isoliert wird. Die Umwandlung des entstandenen Phenylaminoäthanols in das entsprechende Halogenid erfolgt beispielsweise durch Umsetzung mit einem Halogenwasserstoff, wonach das entstandene Phenylaminoäthylhalogenid in an sich bekannter Weise isoliert wird.
Die Herstellung von Phenyloxyäthylhalogeniden der allgemeinen Formel XXIV
in der der Rest R⁵ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, als Verbindungen DX, erfolgt durch Erhitzen von äquimolaren Mengen eines entsprechenden Phenols und des entsprechenden Dihalogenäthans in Gegenwart einer Base. Anschließend wird das entstandene Phenyloxyäthylhalogenid in an sich bekannter Weise isoliert.
Die Herstellung eines α-Halogenmethylbenzylalkohols der allgemeinen Formel XXXI
in der der Rest R⁶ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, als Ausgangsverbindung DX, kann durch Reduktion des entsprechenden α-Halogenacetophenons erfolgen, beispielsweise durch Umsetzung mit einem Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid und anschließendes Ansäuern, wonach die entstandene Verbindung in an sich bekannter Weise isoliert wird.
Sofern in den Ausgangsverbindungen DZ der Rest Z ein Methylsulfonat- oder p-Toluolsulfonatrest oder ein Anion von anderen reaktiven Estern darstellt, kann DZ aus den entsprechenden Alkoholen D-OH durch Esterbildung hergestellt werden. Die Umsetzung kann durch Versetzen der Verbindung D-OH in Gegenwart einer Base mit p-Toluolsulfonsäurehalogenid oder Methylsulfonsäurehalogenid erfolgen, wonach der entstandene Ester in an sich bekannter Weise isoliert wird.
Sofern DX leichter erhältlich ist als D-OH, kann die Umwandlung von DX in D-OH durch Umsetzung der Halogenverbindung mit frisch bereitetem, feuchtem Silberoxid oder durch Umsetzung des Halogenids DX mit einem Alkaliacetat und anschließende Verseifung des entstandenen Esters erfolgen. Anschließend kann die entstandene Verbindung D-OH in das entsprechende Methylsulfonat oder einen anderen reaktiven Ester umgewandelt werden. Die Herstellung von D-OH aus DX kann durch Versetzen einer Aufschlämmung von feuchtem Silberoxid mit DX und anschließendes ein- oder mehrstündiges Rühren erfolgen. Sodann wird das entstandene D-OH zur Abtrennung von festen, anorganischen Verbindungen in einem Lösungsmittel gelöst und in an sich bekannter Weise isoliert.
Die Imidazoliumsalze der Erfindung sind wertvolle Arzneistoffe mit antimikrobieller Wirkung. Insbesondere eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Bekämpfung von pathogenen Bakterien und Pilzen und können als aktive Bestandteile in antiseptischen und therapeutischen Mitteln Verwendung finden. Bei den bei Warmblütern eingesetzten therapeutischen Dosierungen werden keine toxischen Symptome beobachtet.
Nachstehend sind Arbeitsweisen angegeben, die die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Bekämpfung von Bakterien und Pilzen kennzeichnen:
Die Tests zur Bekämpfung von Pilzorganismen werden unter Verwendung von Sabouraud-Bouillon (1 g Neopepton und 2 g Glucose in 100 ml destilliertem Wasser) in Teströhrchen durchgeführt. Jedes Teströhrchen enthält 4,5 ml flüssiges Medium, das 15 Minuten bei 120°C sterilisiert wurde. Die Testlösungen der Imidazoliumsalze werden zunächst durch Auflösen der Verbindungen in 50prozentigem Äthanol bis zu einer Konzentration von 20 mg/ml und durch anschließende Verdünnung mit sterilem destilliertem Wasser auf eine Konzentration von 10 mg/ml hergestellt. Anschließend wird eine Serie von Lösungen bereitet, indem die ursprüngliche Lösung durch Versetzen mit sterilem, destilliertem Wasser nacheinander jeweils auf ein Zehntel der ursprünglichen Konzentration verdünnt wird. Um ein Testmedium zu erhalten, werden 4,5 ml der Sabouraud-Bouillon mit 0,5 ml einer der Imidazoliumsalz-Testlösungen versetzt. Auf diese Weise werden durch Zugabe entsprechender Testlösungen Test-Nährmedien mit einem Gehalt von 100, 10 bzw. 1 Mikrogramm Imidazoliumsalz pro Milliliter Nährmedium erhalten.
Zur Herstellung von Kontrollproben werden 4,5 ml des Nährmediums mit 0,5 ml sterilem, destilliertem Wasser versetzt. Um ähnliche Zugabemengen wie in den ursprünglichen Teströhrchen zu erreichen, werden außerdem entsprechende Mengen Äthanol zu­ gegeben.
Fadenpilze werden 2 bis 3 Wochen bei 25°C bebrütet. Danach wird ein quadratischer Block der Kantenlänge 2 mm herausgeschnitten und in das flüssige Nährmedium überimpft. Für Hefepilze wird einer 3 Tage gezüchtete Kultur auf Sabouraud-Boillon verwendet. Hiervon werden 0,05 ml Impfmaterial pro Teströhrchen verwendet. Alle erhaltenen Kulturen werden 14 Tage bei 25°C bebrütet.
Aus den Tabellen I und II geht die antimykotische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Imidazoliumsalze hervor. Die in Tabelle I angeführten erfindungsgemäßen Imidazoliumsalze zeigen bei Anwendung in einer Konzentration von 100 Mikrogramm pro Milliliter bei den nachstehenden Pilzarten eine völlige Wachstumshemmung: Microsporum canis, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Phialophora verrucosa, Cryptococcus neoformans.
Tabelle I
Aus Tabelle II geht die hohe Wirksamkeit einer Vielzahl der erfindungsgemäßen Imidazoliumsalze gegen eine Anzahl von Pilzen hervor. Hierbei ist ersichtlich, daß mit einer Reihe von erfindungsgemäßen Imidazoliumsalzen eine 100prozentige Wachstumshemmung bei gewissen Pilzen schon mit sehr geringen Imidazoliumsalzkonzentrationen erreicht werden kann.
In den bezüglich ihrer antimykotischen Eigenschaften bevorzugten erfindungsgemäßen Imidazoliumsalzen ist der Rest D ein Phenäthyl- oder substituierter Phenäthylrest, oder der Rest D enthält eine Carbonyl-, Carbamoyl-, Äther- oder Alkohol­ funktion.
Die erfindungsgemäßen Imidazoliumsalze zeigen auch gute antibakterielle Eigenschaften. Dies wurde an den nachstehend genannten Bakterienstämmen festgestellt. Die Durchführung der Tests erfolgt an Kulturen auf einer Phenolrot- Dextrose-Nährbouillon. Bei Anwendung der vorstehend anhand der Tests bezüglich der antimykotischen Wirksamkeit beschriebenen Technik der jeweils 10fachen Verdünnung werden Test- Nährmedien erhalten, die jeweils 100, 10 und 1 Mikrogramm der erfindungsgemäßen Imidazoliumsalze pro Milliliter Nährmedium enthalten. Die Beimpfung erfolgt mittels einer Platinöse (5 mm Durchmesser) aus einer 24 Stunden alten Kultur. Anschließend wird 48 Stunden bebrütet. Sodann werden zur Bestimmung der antibakteriellen Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Imidazoliumsalze von jeder Kultur Subkulturen hergestellt. Es wird 7 Tage bebrütet. Anschließend werden die Untersuchungen bezüglich des Bakterienwachstums durchgeführt.
Als Testorganismen dienten Salmonella pullorum gallinearum (Sp G) und Escherichia coli (E. coli). Es wurden die Konzentrationen bestimmt, in der die Verbindungen der Erfindung (Tabelle IV) und die Verbindungen gemäß DE-OS 20 63 857 (Tabelle III) unter den angegebenen Bedingungen vollständige Wachstumshemmung hervorrufen.
Tabelle III
Alle der in Tabelle III angegebenen Verbindungen des Stands der Technik hemmen das Wachstum der Test-Bakterien erst in Konzentrationen über 100 µg/ml im Gegensatz zu den Verbindungen der Erfindung, bei denen die Hemmkonzentrationen, wie Tabelle IV zeigt, weit niedriger liegen. Aus diesen Versuchen geht hervor, daß die Aktivität gegen die untersuchten Bakterienstämme nicht auf einige wenige besondere Vertreter der in der vorliegenden Erfindung beanspruchten Verbindungsklasse beschränkt ist, sondern generell dem beanspruchten Substitutionsmuster zugehört.
Aufgrund der vorstehend beschriebenen antimykotischen und antibakteriellen Wirksamkeit können wertvolle antimykotische und antibakterielle Mittel hergestellt werden, die als wirksamen Bestandteil die erfindungsgemäßen Imidazoliumsalze I, sowie ein Lösungsmittel und/oder ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel und/oder einen Trägerstoff enthalten. Weiterhin wird durch die Erfindung ein wirksames Verfahren zur Bekämpfung von Pilz- oder Bakterienwachstum geschaffen, wobei eine antimykotisch oder antibakteriell wirksame Menge der erfindungsgemäßen Imidazoliumsalze I eingesetzt wird. Die erfindungsgemäßen Imidazoliumsalze können in Lösungs- oder Verdünnungsmitteln, in Emulsionen, Suspensionen, Dispersionen oder Salben, auf festen oder halbfesten Trägersubstanzen, in natürlichen oder synthetischen Seifen, Detergentien oder Dispersionsmedien oder gegebenenfalls gemeinsam mit üblichen inaktiven Zusätzen eingesetzt werden.
Beispiele für zur Herstellung von bioziden Mitteln in Pulverform verwendbare feste Träger sind inerte, anorganische oder organische, poröse oder pulverförmige Stoffe, wie Tricalciumphosphat, Calciumcarbonat (in Form von gefällter Kreide oder gepulvertem Kalkstein), Kaolin, Siegelerde, Bentonit, Talkum, Kieselgur, Borsäure, Korkmehl, Sägemehl sowie weitere fein gepulverte Verbindungen pflanzlichen Ursprungs. Die erfindungsgemäßen Imidazoliumsalze können mit diesen Trägerstoffen beispielsweise durch Vermahlen vermischt werden. Wahlweise kann der inerte Träger mit einer Lösung der aktiven Verbindungen in einem leicht flüchtigen Lösungsmittel imprägniert werden, wonach das Lösungsmittel durch Erhitzen oder durch Absaugen unter vermindertem Druck entfernt wird. Bei Zugabe von Netz- und/oder Dispergiermitteln können die pulverförmigen Zubereitungen auch leicht mit Wasser befeuchtbar werden, so daß man Suspensionen erhalten kann. Vorzugsweise sind die zur Herstellung von flüssigen Zubereitungen verwendeten Lösungsmittel nicht leicht entflammbar und sind gegenüber Warmblütern oder Pflanzen so gering toxisch wie möglich. Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind hochsiedende Öle, z. B. pflanzlichen Ursprungs, sowie niedrigsiedende Lösungsmittel, wie Isopropanol, Dimethylsulfoxid und hydrierte oder alkylierte Naphthaline. Es können auch Lösungsmittelgemische eingesetzt werden. Die Lösungen können in üblicher Weise, gegebenenfalls unter Verwendung von Lösungsvermittlern, hergestellt werden. Weitere flüssige Formen, in denen die erfindungsgemäßen Verbindungen Anwendung finden, sind Emulsionen oder Suspensionen der aktiven Verbindungen in Wasser oder in inerten Lösungsmitteln, oder auch Konzentrate zur Herstellung solcher Emulsionen, welche direkt auf die erforderliche Konzentration gebracht werden können. Zu diesem Zweck werden die Imidazoliumsalze beispielsweise mit einem Dispergiermittel oder Emulgator vermischt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in einem inerten Lösungsmittel gelöst oder dispergiert werden, wobei gleichzeitig oder anschließend ein Dispergiermittel oder Emulgator zugegeben wird. Es können auch halbfeste Trägersubstanzen auf Salben-, Pasten- oder Wachsgrundlage verwendet werden, in die die erfindungsgemäßen Verbindungen, gegebenenfalls unter Verwendung von Lösungsvermittlern und/oder Emulgatoren, einverleibt werden können. Beispiele für halbfeste Trägersubstanzen sind Vaselin und andere cremeartige Grundlagen.
Weiterhin können die erfindungsgemäßen Imidazoliumsalze als Aerosole eingesetzt werden. Zu diesem Zweck werden die aktiven Bestandteile in inerten Lösungsmitteln als Träger, beispielsweise in Difluordichlormethan, das bei Umgebungsdruck bei einer tieferen als der Raumtemperatur siedet, oder in anderen flüchtigen Lösungsmitteln, gelöst. Auf diese Weise werden unter Druck stehende Lösungen erhalten. Diese ergeben beim Versprühen Aerosole, die sich besonders zur Bekämpfung von Pilzen und Bakterien eignen, beispielsweise in geschlossenen Räumen und Lagerräumen, zur Anwendung auf Pflanzen oder zur Bekämpfung oder Verhinderung von Pilz- oder Bakterieninfek­ tionen.
Die erfindungsgemäßen Imidazoliumsalze oder die daraus hergestellten Mittel werden in an sich bekannter Weise eingesetzt, beispielsweise durch Verstäuben, Besprengen, Versprühen, Bestreichen, Eintauchen, Verschmieren oder Imprägnieren. Sofern die erfindungsgemäßen Imidazoliumsalze gemeinsam mit Trägerstoffen, beispielsweise in Lösung, Suspension, als Nebel, Puder, Salbe oder als Emulsion eingesetzt werden, wird in diesen Anwendungsformen in einem sehr breiten Verdünnungsbereich eine hohe Aktivität beobachtet. Beispielsweise weisen Mittel, welche 0,1 bis 10 Gewichtsprozent der erfindungsgemäßen Verbindungen, bezogen auf das Gewicht der Mittel, als aktive Bestandteile enthalten, eine ausreichende Wirksamkeit bei der Bekämpfung von Pilzen oder Bakterien auf. Falls erforderlich, können jedoch auch höhere Konzentrationen verwendet werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Teile, Prozentangaben und Mengenverhältnisse beziehen sich auf das Gewicht, sofern nichts anderes angegeben ist.
Beispiel 1
4,2 Teile 1-[2,4-Dichlor-β-(2,4-dichlorbenzyloxy)-phenäthyl]- imidazol und die zu 2,2 Teilen 2,2′-Dichloracetanilid äquivalente Menge eines entsprechenden Halogenacylamids werden mit 24 Teilen Lösungsmittel vermischt. Das entstandene Gemisch wird 14 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit Diisopropyläther verdünnt. Durch Zugabe von 3 Tropfen Wasser fällt das erwünschte Produkt aus. Das entstandene Rohprodukt wird abfiltriert. Die Reinigung des entstandenen Rohprodukts erfolgt (a) indem eine Chloroformlösung des Produkts mit einem Teil eines Gemisches aus Silicium­ dioxid und aktivierter Holzkohle gerührt wird. Anschließend (b) werden die Klärungsmittel abfiltriert. Danach wird (c) das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei das Produkt als Rückstand verbleibt. Schließlich (d) wird aus 4-Methyl-2-pentanon umkristallisiert, wobei ein gereinigtes Produkt erhalten wird. Bei Durchführung der Umsetzung in den nachstehend bezeichneten Lösungsmitteln erhält man die in Tabelle V zusammengefaßten Endprodukte der allgemeinen Formel I:
Tabelle V
Beispiel 2
Ein Gemisch von 7,6 Teilen 1-[2,4-Dichlor-β-(p-chlorbenzyl­ oxy)-phenäthyl]-imidazol, 4,1 Teilen 2-Chlor-4′-fluoracetanilid und 80 Teilen Acetonitril wird 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Es verbleibt ein Rückstand, der zunächst aus einem Gemisch von 4-Methyl-2- pentanon und Diisopropyläther, anschließend aus 4-Methyl-2- pentanon umkristallisiert wird. Ausbeute 8,5 Teile 1-[2,4- Dichlor-b-(p-chlorbenzyloxy)-phenäthyl]-3-[N-(p-fluorphenyl)- carbamoylmethyl]-imidazoliumchlorid vom F. 179,4°C.
Beispiel 3
Beispiel 2 wird wiederholt, jedoch werden anstelle von 1- [2,4-Dichlor-b-(p-chlorbenzyloxy)-phenäthyl]-imidazol und 2- Chlor-4′-fluoracetanilid jeweils äquivalente Mengen eines entsprechend substituierten Imidazols und eines entsprechenden Halogenacylamids eingesetzt. Man erhält die in Tabelle VI zusammengefaßten quaternären Imidazoliumsalze:
Tabelle VI
Beispiel 4
Ein Gemisch von 4,2 Teilen 1-[2,4-Dichlor-β-(2,4-dichlorbenzyl­ oxy)-phenäthyl]-imidazol, 1,7 Teilen 2-Chlor-4′-fluoracetophenon und 40 Teilen Methylenchlorid wird 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der verbliebene Rückstand wird in 4-Methyl-2-pentanon digeriert. Das entstandene Produkt wird abfiltriert und aus Acetonitril umkristallisiert. Ausbeute 3,7 Teile 1-[2,4-Dichlor-b-(2,4-dichlor­ benzyloxy)-phenäthyl]-3-(p-fluorbenzoylmethyl)-imidazolium­ chlorid vom F. 181°C.
Beispiel 5
Beispiel 4 wird wiederholt, jedoch wird anstelle von 1-[2,4- Dichlor-β-(2,4-dichlorbenzyloxy)-phenäthyl]-imidazol die äquivalente Menge 1-[2,4-Dichlor-β-(4-chlorbenzyloxy)-phen­ äthyl]-imidazol eingesetzt. Bei Durchführung der Umsetzung in Acetonitril wird 1-[2,4-Dichlor-β-(4-chlorbenzyloxy)- phenäthyl]-3-(p-fluorbenzoylmethyl)-imidazoliumchlorid vom F. 163°C erhalten.
Beispiel 6
Ein Gemisch von 100 Teilen 1-[2,4-Dichlor-β-(2,4-dichlorbenzyl­ oxy)-phenäthyl]-imidazol, 38 Teilen Phenäthylchlorid und 800 Teilen Benzonitril wird 84 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Der verbliebene Rückstand wird unter Verwendung eines Gemisches von Chloroform und 5% Methanol säulenchromatographisch gereinigt. Die Fraktionen werden vereint, wonach das Lösungsmittel abdestilliert wird. Der verbliebene ölige Rückstand verfestigt sich durch Ankratzen in Aceton. Das entstandene feste Produkt wird aus Aceton umkristallisiert. Anschließend wird es abfiltriert und 2mal aus 4- Methyl-2-pentanon umkristallisiert. Das erhaltene Rohprodukt wird sodann 2mal unter Verwendung eines Gemisches von Chloroform, Methanol und Methyläthyl-Keton (Volumenverhältnis 40 : 30 : 30) als Elutionsmittel säulenchromatographisch gereinigt. Die gereinigten Fraktionen werden vereint, und das Elutionsmittel wird abdestilliert. Der verbliebene Rückstand wird aus Dioxan umkristallisiert. Ausbeute 2 Teile 1-[2,4-Dichlor-β- (2,4-dichlorbenzyloxy)-phenäthyl]-3-phenäthylimidazolium­ chlorid vom F. 159,2°C.
Beispiel 7
Ein Gemisch von 4,2 Teilen 1-[2,4-Dichlor-b-(2,4-dichlorbenzyl­ oxy)-phenäthyl]-imidazol bzw. einer äquivalenten Menge eines entsprechend substituierten Imidazols, einer zu 2,4 Teilen o-Nitrobenzylbromid äquivalenten Menge eines entsprechend substituierten Phenyl-nieder-alkylhalogenids und 40 Teilen Lösungsmittel wird 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch eingeengt. Der Rückstand wird mit Diäthyläther gerührt, wonach der Äther abdekantiert wird. Danach wird der Rückstand in Chloroform gelöst und durch Säulenchromatographie gereinigt. Die gereinigten Fraktionen aus der säulenchromatographischen Reinigung werden vereint und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit 4-Methyl-2-pentanon gerührt, wobei das Produkt ausfällt. Das entstandene Produkt wird abfiltriert und bei 80°C getrocknet.
Bei Durchführung der Umsetzungen in den angegebenen Lösungsmitteln werden die in Tabelle VII zusammengefaßten Verbindungen erhalten.
Beispiel 8
0,2 Mol Chlorwasserstoffgas werden in 32 Teilen Methanol gelöst. Die Lösung wird mit 12 Teilen 1-[2,4-Dichlor-β-(2,4- dichlorbenzyloxy)-phenäthyl]-3-phenäthylimidazoliumbromid versetzt. Das entstandene Gemisch wird langsam bis zur Rückflußtemperatur aufgeheizt und anschließend 85 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Danach wird es abgekühlt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit n-Hexan digeriert. Sodann wird das Hexan dekantiert und der ölige Rückstand in Methyläthylketon zum Sieden gebracht. Danach fällt das erwünschte Produkt als Feststoff aus. Es wird abfiltriert und aus Dioxan umkristallisiert. Man erhält ein gereinigtes 1-[2,4-Dichlor-β-(2,4-dichlorbenzyloxy)-phenäthyl]-3-phen­ äthylimidazoliumchlorid vom F. 159,5°C.
Beispiel 9
Ein Gemisch von 8,6 Teilen 1-(2-Phenyläthyl)-1 H-imidazol, 24,5 Teilen 2,4-Dichlor-β-(2,4-dichlorphenylmethoxy)-phenyl­ äthanol-methylsulfonsäureester und 150 Teilen N,N-Dimethyl­ formamid wird 14 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und in Wasser eingegeben. Danach wird 2mal mit Trichlormethan extrahiert und die organischen Phasen abgetrennt. Die vereinten organischen Phasen werden 3mal mit Wasser gewaschen, anschließend getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Es verbleibt 1-[2,4-Dichlor-β-(2,4- dichlorbenzyloxy)-phenäthyl]-3-phenäthylimidazolium-methyl­ sulfonat als öliger Rückstand. Der Rückstand wird in Äthanol aufgenommen und auf eine zuvor durch Behandeln mit Natronlauge in die OH--Form umgewandelte Ionenaustauschersäule (Amberlite IR A 400) aufgebracht. Anschließend wird das entstandene quaternäre Imidazoliumhydroxid mit Äthanol eluiert. Das Eluat wird mit 30 Teilen konzentrierter Salzsäure versetzt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels verbleibt 1-[2,4-Dichlor-b- (2,4-dichlorbenzyloxy)-phenäthylimidazoliumchlorid vom F. 158,9°C.
Beispiel 10
Gemäß Beispiel 9 werden unter jeweiliger Verwendung von äquivalenten Mengen entsprechender Ausgangsverbindungen die nachstehenden Imidazoliumsalze erhalten:
1-[2,4-Dichlor-β-(2,4-dichlorbenzyloxy)-phenäthyl]-3-(p- fluorbenzoylmethyl)-imidazoliumchlorid vom F. 180,4°C(1);
1-[2,4-Dichlor-β-(2,4-dichlorbenzyloxy)-phenäthyl]-3-(p- methoxyphenäthyl)-imidazoliumchlorid vom F. 161°C(2)
Beispiel 11
Ein Gemisch von 4,2 Teilen 1-[2,4-Dichlor-β-(2,4-dichlorbenzyl­ oxy)-phenäthyl]-imidazol, einer zu 2,2 Teilen Diphenylmethylchlorid äquivalenten Menge eines entsprechend substituierten Diphenylmethylchlorids und 40 Teilen Acetonitril wird 14 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Nach Zugabe von Diisopropyläther fällt ein kristallines Produkt an. Das Produkt wird abfiltriert und unter Verwendung eines Gemisches von Chloroform und 3% Methanol als Elutionsmittel säulenchromatographisch über Kieselgel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden vereint und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in einem Gemisch von 4-Methyl-2-pentanon und Diisopropyläther digeriert.
Es werden jeweils die nachstehenden Verbindungen erhalten:
1-[2,4-Dichlor-b-(2,4-dichlorbenzyloxy)-phenäthyl]-3-(p- fluor-α-phenylbenzyl)-imidazoliumchlorid vom F. 199 bis 201°C(1);
1-[p-Chlor-α-(p-fluorphenyl)-benzyl]-3-[2,4-dichlor-β- (2,4-dichlorbenzyloxy)-phenäthyl]-imidazoliumchlorid vom F. 154 bis 162°C(2).
Beispiel 12
Ein Gemisch von 4,2 Teilen 1-[2,4-Dichlor-β-(2,4-dichlorbenzyl­ oxy)-phenäthyl]-imidazol, einer zu 3,5 Teilen N-(2-Bromäthyl)-p-chlor­ anilin-Hydrobromid äquivalenten Menge eines entsprechend substituierten N-(2-Bromäthyl)-anilin-Hydrobromids und 1,7 Teilen Natriumbicarbonat in 40 Teilen Acetonitril wird vermengt und 3 Tage unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit Diisopropyläther versetzt. Es fällt ein kristalliner Niederschlag aus.
Das feste Gemisch wird abfiltriert und zum Lösen der erhaltenen Imidazoliumbromidverbindung mit Chloroform versetzt. Anschließend wird das Gemisch zur Entfernung von Natriumbromid filtriert. Das Chloroform wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in einem Gemisch von 4-Methyl-2- pentanon und Diisopropyläther digeriert.
Man erhält die nachstehenden Imida­ zoliumbromide:
1-[2-(2,6-Dichloranilino)-äthyl]-3-[2,4-dichlor-β-(2,4-di­ chlorbenzyloxy)-phenäthyl]-imidazoliumbromid-Hydrat vom F. 120,4°C(1);
1-(2-Anilinoäthyl)-3-[2,4-dichlor-β-(2,4-dichlorbenzyloxy)- phenäthyl]-imidazoliumbromid vom F. 116°C(2).
Beispiel 13
Ein Gemisch von 4,2 Teilen 1-[2,4-Dichlor-b-(2,4-dichlor­ benzyloxy)-phenäthyl]-imidazol, einer zu 2,4 Teilen 2-(p-Fluorphenoxy)- äthylbromid äquivalenten Mengen eines entsprechenden Aryloxy-alkylhalogenids und 24 Teilen Lösungsmittel wird 14 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird im Chloroform gelöst. Die Lösung wird 10 Minuten mit 1 Teil Siliciumdioxid gerührt und anschließend filtriert. Danach wird im Filtrat das Lösungsmittel wiederum unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in einem Gemisch von 4-Methyl-2-pentanon und Diisopropyläther digeriert.
Nach Durchführung der Umsetzung in den angegebenen Lösungsmitteln werden die in Tabelle VIII zusammengefaßten Imidazoliumhalogenide erhalten:
Tabelle VIII
Beispiel 14
Ein Gemisch von 8,3 Teilen 1-[2,4-Dichlor-β-(2,6-dichlor­ benzyloxy)-phenäthyl]-imidazol, 4,02 Teilen 2-Bromäthylphenyläther und 80 Teilen Acetonitril wird 14 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in einem Gemisch von 4-Methyl-2-pentanon und Diisopropyläther zur Kristallisation gebracht. Ausbeute 11 Teile 1-[2,4-Dichlor-b-(2,6-dichlorbenzyloxy)-phenäthyl]-3-(2- phenoxyäthyl)-imidazoliumbromid vom F. 153,4°C.
Beispiel 15
Ein Gemisch von 4,2 Teilen 1-[2,4-Dichlor-β-(2,4-dichlor­ benzyloxy)-phenäthyl]-imidazol und 3 Teilen 2,4-Dichlor-α- (chlormethyl)-benzylalkohol wird mit 40 Teilen Benzonitril vermischt und 3 Tage unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Man erhält 1-[2,4-Dichlor-β-(2,4-dichlorbenzyl­ oxy)-phenäthyl]-3-(2,4-dichlor-β-hydroxyphenäthyl)-imidazoliumchlorid als Rückstand. Das Rohprodukt wird zunächst wie vorstehend beschrieben unter Verwendung von 10% Methanol in Chloroform als Elutionsmittel säulenchromatographisch gereinigt. Die weitere Reinigung erfolgt durch Digerieren in einem Gemisch von Diisopropyläther und 4-Methyl-2-pentanon. Man erhält das vorstehend angeführte, gereinigte Produkt vom F. 167,4°C.
Beispiel 16
Beispiel 15 wird wiederholt, jedoch werden anstelle von 1-[2,4- Dichlor-β-(2,4-dichlorbenzyloxy)-phenäthyl]-imidazol und 2,4- Dichlor-a-(chlormethyl)-benzylalkohol jeweils äquivalente Mengen geeignet substituierter Imidazole und geeignet substituierter α-Brommethylbenzylalkohole eingesetzt. Bei Durchführung der Umsetzung in Acetonitril werden die nachstehend angegebenen quaternären Imidazoliumbromide erhalten:
1-[2,4-Dichlor-β-(2,4-dichlorbenzyloxy)-phenäthyl]-3-( β- hydroxy-m-methoxyphenäthyl)-imidazoliumbromid vom F. 166°C;
1-[β-(p-Chlorobenzyloxy)-2,4-dichlorphenäthyl]-3-(p-chlor- β-hydroxyphenäthyl)-imidazoliumbromid-Hydrat vom F. 97,5°C(1);
1-(p-Chlor-β-hydroxyphenäthyl)-3-[2,4-dichlor-β-(2,4-dichlor­ benzyloxy)-phenäthyl]-imidazoliumbromid vom F. 171,5 bis 186°C(2).

Claims (3)

1. Quaternäre Imidazoliumsalze der allgemeinen Formel I in denen
A der 4-Chlorphenyl-, 2,4-Dichlorphenyl-, 2-Chlorphenyl- oder der Phenylrest,
B der 4-Chlorphenyl-, 2,4-Dichlorbenzyl-, 2,6-Dichlor­ benzyl- oder der n-Butylrest ist, und
D (a) einen Carbamoyl-alkylrest der allgemeinen Formel II darstellt in dem die Reste R¹ gleich oder verschieden sind und ein Fluor- oder Chloratom oder die Methyl- oder Methoxygruppe in 2-, 3- oder 4-Stellung bedeuten und a und m gleich oder verschieden sind und den Wert 1 oder 2 haben und n den Wert 0 oder 1 hat, oder
(b) der Rest der Formel III oder
(c) der Rest der allgemeinen Formel IV in dem R² ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder die Methoxy- oder Methylgruppe in Stellung 4 ist, R³ ein Wasserstoffatom bedeutet und p den Wert 1 oder 2 hat; oder in der R² und R³ jeweils eine Methylgruppe in den Stellungen 3 und 4 oder ein Chloratom in den Stellungen 2 und 4 bedeutet und p den Wert 1 hat; oder
(d) der Rest der Formel V ist, in der X ein Wasserstoff- oder Chloratom ist; oder
(e) der Rest der allgemeinen Formel VI ist, in der a den Wert 1 hat und R⁴ ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder die Methoxygruppe in Stellung 4 bedeutet oder a den Wert 2 hat und R⁴ Chloratome in den Stellungen 2 und 6 bedeutet; oder
(f) der Rest der allgemeinen Formel VII bedeutet, in dem R⁵ ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeutet, oder
(g) einen Rest der allgemeinen Formel VIII bedeutet, in dem R⁶ ein Chloratom in 4-Stellung oder jeweils ein Chloratom in 2- und 4-Stellung ist und W- ein Chlorid-, Bromid- oder Jodidanion darstellt.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel,
(a) Verbindungen der allgemeinen Formel in der A und B die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XIDZ (XI)in der D die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und Z einen reaktiven Esterrest darstellt, umsetzt, oder
(b) Verbindungen der allgemeinen Formel XII in der D die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII in der A, B und Z die vorstehend angegebene Bedeutung haben, umsetzt, und man gegebenenfalls, sofern in der gemäß (a) oder (b) erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel Ia in der die Reste A, B, D und Z die vorstehende Bedeutung haben, der Rest Z nicht mit dem Rest W-, der die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, übereinstimmt, die erhaltene Verbindung I-a in an sich bekannter Weise durch Anionenaustausch in eine Verbindung I überführt, oder ge­ gebenenfalls die erhaltene Verbindung I-a in an sich bekannter Weise in ein anderes Salz der allgemeinen Formel I überführt.
3. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 zur Bekämpfung von Mikroorganismen.
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1475271A (en) * 1975-04-30 1977-06-01 Pfizer Ltd 1-aryl-2-1-imidazolyl-alkyl ethers and thioethers and their use as antifungal agents
US4172141A (en) * 1976-03-17 1979-10-23 Syntex (U.S.A.) Inc. N-(naphthylethyl)imidazole derivatives
DE2643563A1 (de) * 1976-09-28 1978-03-30 Bayer Ag Alpha-(4-biphenylyl)-benzyl-azolium- salze, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung zur bekaempfung von mikroorganismen
DE2714290A1 (de) * 1977-03-31 1978-10-05 Bayer Ag Fungizide mittel
US4213991A (en) * 1978-05-30 1980-07-22 Syntex (U.S.A.) Inc. Derivatives of substituted N-alkyl imidazoles and compositions and methods containing the same
FR2509302A1 (fr) * 1981-03-04 1983-01-14 Vyzk Ustav Zuslechtovaci Composes d'ammonium quaternaire, procede pour leur fabrication et utilisation de ces produits dans les apprets de finissage des tissus
DE3319845A1 (de) * 1983-06-01 1984-12-06 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Arylalkylimidazolium- und -triazoliumsalze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als mikrozide
CH672219B5 (de) * 1985-01-25 1990-05-15 Ciba Geigy Ag
JPS62141665A (ja) * 1985-12-17 1987-06-25 Akai Electric Co Ltd テ−プ巻取装置
JPH01162130U (de) * 1988-04-30 1989-11-10
GB8921072D0 (en) * 1989-09-18 1989-11-01 Iolab Corp Preservative for ophthalmic solutions
EP0518458A1 (de) * 1991-06-10 1992-12-16 Texaco Chemical Company Imidazoliumsalze von Fettsäuren
US6545163B1 (en) * 1995-10-02 2003-04-08 Napp Technologies Process to prepare 1-aryl-2-(1-imidazolyl) alkyl ethers and thioethers
AU726495B2 (en) * 1996-09-09 2000-11-09 F. Hoffmann-La Roche Ag N-benzylazolium derivatives
EP0829478A3 (de) * 1996-09-09 1998-03-25 F. Hoffmann-La Roche Ag N-Benzylimidazolium und N-Benzyltriazolium Derivate, deren Herstellung und deren Verwendung als fungizides und anti-mykotisches Mittel
KR100405030B1 (ko) * 2001-02-10 2003-11-10 주식회사 유레이 신규 ｕｖ 경화형 항균제
FR2849851B1 (fr) * 2003-01-15 2007-01-26 Rhodia Chimie Sa Procede de preparation d'un reactif de type acylimidazolium.
CN111100070A (zh) * 2018-10-26 2020-05-05 北京师范大学 一种阳离子型n-取代苯胺离子液体及其制备方法
US20220267280A1 (en) * 2019-08-16 2022-08-25 Purdue Research Foundation Small molecule stimulators of the core particle of the proteasome
CN114957128B (zh) * 2022-05-31 2024-07-23 四川大学 一种二芳基咪唑鎓盐及其抗菌用途

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR8357M (de) * 1966-09-08 1971-02-08
US3493581A (en) * 1968-05-09 1970-02-03 Basf Ag Imidazolium salts
SU557755A3 (ru) * 1968-08-19 1977-05-05 Янссен Фармасьютика Н.В. (Фирма) Способ получени производных имидазола
US3658813A (en) * 1970-01-13 1972-04-25 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(beta-aryl-beta-(r-oxy)-ethyl)-imidazoles
US3682951A (en) * 1970-11-02 1972-08-08 Searle & Co 1-{8 {62 -(1-adamantyloxy)halophenethyl{9 {0 imidazoles and congeners

Also Published As

Publication number Publication date
US3991202A (en) 1976-11-09
NL186767B (nl) 1990-09-17
FR2329657A1 (fr) 1977-05-27
NL186767C (nl) 1991-02-18
CA1049535A (en) 1979-02-27
JPS50106959A (de) 1975-08-22
NL7501066A (nl) 1975-08-04
GB1489112A (en) 1977-10-19
JPS609030B2 (ja) 1985-03-07
DE2504114A1 (de) 1975-08-07
FR2329657B1 (de) 1978-07-21

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