DE2045098C3

DE2045098C3 - N-substituierte N-Thioformylhydroxylamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als antibacterielles oder fungicides Mittel

Info

Publication number: DE2045098C3
Application number: DE2045098A
Authority: DE
Inventors: Yoshiyuki Urawa Egawa; Yoshishige Fnabashi Kawano; Tomoharu Tokio Okuda; Toshio Kawasaki Sekiguchi; Kimio Tokio Umino; Totaro Yono Yamaguchi
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority date: 1969-09-12
Filing date: 1970-09-11
Publication date: 1973-09-27
Also published as: FR2070688A1; SE364956B; DE2045098A1; GB1256658A; AT311306B; FR2070688B1; ZA705978B; BE756051A; NL7013487A; CA961858A; AT302991B; DE2045098B2; CH539025A; ES383458A1; JPS4812723B1; NL141505B

Description

HO

N-H

worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, oder ein Säureadditionssalz hiervon entweder mit Dithioameisensäure oder einem Metallsalz von Dithioameisensäure umsetzt oder mit Ameisensäure, Alkylformiat oder Alkylorthoformiat umsetzt und das entstandene N-Formylderivat mit Phosphorpentasulfid behandelt, und gegebenenfalls die erhaltene Säure der allgemeinen Formel

HO

N-CHS

35

40

worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, in das entsprechende Metallsalz umwandelt.

4. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 als antibakterielles oder fungicides Mittel, gegebenenfalls im Gemisch mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren bzw. Tür landwirtschaftliche Zwecke geeigneten Trägern.

Die Erfindung betrifft neue N-substiluierte N-Thioformylhydroxylaminderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als antibakterielles oder fungicides Mittel.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch die folgende allgemeine Formel wiedergegeben:

HO

60

N-CHS

(D

worin R ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, der Cyclohexylrest, der Phenylrest oder der Benzylrp<;i ist. und deren Metallsalze.

Es wurde gefunden, daß die Verbindungen (I) der Erfindung als Fungicide, Desinfektionsmittel und als chemotherapeutische Mittel brauchbar sind. Die Verbindungen (I) in Form der freien Säure und die Metallsalze weisen eine starke antimikrobielle Aktivität gegenüber einer Vielzahl von Mikroorganismen auf, einschließlich pflanzenpathogenen Mikroorganismen wie Piricularia oryzae, Cavara, PeIIicularia sasakii (Shirai) S. I to und Xanthomonas citri (Hasse) Dow son. Wenn beispielsweise eine wäßrige Suspension, welche 500 bis 125 ppm des Eisen(III)-, Zink- oder Mangan(II)-sab£s von N-Methyl-N-thioformalhydroxylamin enthält, bei Reispflanzen angev ndt wurde, welche mit Piricularia oryzae, C vara, infiziert waren, ».«aren diese Pflanzen vor dem Befall geschützt, ohne oaß sie Phytotoxizität aufwiesen. Die Verbindungen (1), insbesondere deren Metallsalze, sind praktisch bis zu einem Pegel von 10(K) ppm gegenüber verschiedenen Pflanzen, welche zu den Gramineae. Lufuminosae, Solanaceae, Liliaceae, Rosaceae, Pinaceae, Cupressaceae usw. gehören, ungiftig. Ferner besitzen sie keinen merklichen schädlichen Einfluß auf Tiere. Beispielsweise starb keine Maus, wenn das Natriumsalz von N-Methyl-N-thioformylhydroxylamin oral in einer Dosis von 400 mg kg appliziert wurde. Daher sind die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) als Fungicide in der Landwirtschaft und im Gartenbau wertvoll. Ihre Toxizität ist relativ niedrig.

Die Verbindungen (I) der Erfindung sind aktiv gegenüber einer Sorte von Mikroben, welche gegenüber Tang bzw. Meeresalgen parasitisch sind, und sie werden angewandt, um Tang bzw. Meeresalgen vor durch diese parasitischen Mikroben verursachten Schaden zu schützen. So wurde z. B. das Eisen(ÜI)-salz von N-Methyl-N-thioformylhydroxylamin, welches das Wachstum von Pyrithium porphyrum in einer Konzentration von 0,1 μg ml inhibierte, mit Erfolg angewandt, um Porph>ra sp. (Nori algae) vor dem Befall der Rotseuche (Nori akagusare-Krankheil) zu schützen, welche durch diese pathogenen Mikroben verursacht wurde. Die Anwendung wurde durchgeführt, indem Tang bzw. Meeresalgen in eine 100-bis 300-ppm-Lösung eingetaucht wurden, oder indem eine Lösung von 1000 ppm auf die Meerespflanzen während der Züchtung gesprüht wurde.

Darüber hinaus zeigen die Verbindungen (I) der Erfindung eine starke antimikrobielle Aktivität gegenüber Dermatophyten. Beispielsweise verhinderte das Kupfer(ll)-salz von N-Methyl-N-thioformylhydroxylamin das Wachstum von Trichophyton mcntagrophytes, Trichophyton rubrum, Trichophyton concentricum. Epidermophyton floccsum und Microsporum canis in Konzentrationen von 6,25, 3,12, 6,25, 3,12 bzw. 6,25 μ§/ΐη1. Das Eisen(III)-sal? von N-Methyl-N-thioformylhydroxylamin war gegenüber T. mentagrophytes, T. inferdigitale und T. ferrugineum in Konzentralionen von 25, 25 bzw. 12,5 μ^ΐηΐ und das Eisen(I II)-salz von N- Benzyl -N- thioformyl· hydroxylamin war gegenüber T. mentagrophytes T. inferdigitale und T. ferrugineum in Konzentra tionen von 3,12, 3,12 bzw. 1.56 ng/ml wirksam. Au Grund dieser Tatsachen können die erfindungsge mäßon Verbindungen (I) ebenfalls als Desinfektions mittel und als chemotherapeutische Mittel angewand werden, insbesondere für die äußerliche Anwendung

Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung kön nen die Verbindungen (I) hergestellt werden, inden

man in an sich bekannter Weise N-substituiertes Hydroxylamin der Formel

χ.

N-H

(H)

HO

worm il die oben angegebene Bedeutung besitzt. oder ein Säureadditionssalz hiervon mit Dithioameisensaure oder einem Metallsalz hiervon kondensiert.

Bevorzugte Beispiele des Säureadditionssalzes der Verbindungen (11) schließen Säureadditions;alze anorganischer Säuren, z. B. das Hydrochlorid Hydrobroniid und Sulfat, und Additionssalze organischer Samen, z. B. das Oxalat und das CiVrat, ein. Alkalime'uillsalze wie ^..s Natriumsalz und das Kaliumsalz seien als Beispiele Tür Dithioformiatmetallsalze genanni.

Die Kondensationsreaktion kann bei Zin.mertempci.itur in einem Lösungsmittel zweckmäLig unter Ruinen durchgerührt werden. Wasser, wäßriges Methanol und wäßriges Äthanol sind als Reaktions-KW.iiigsmiUel geeignet.

(icmäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung können die Verbindungen (1) hergestellt werden, indem man die Hydroxylamin verbindungen (II) ode>" deren Säureadditionssalze mit einem Formylierungsmiitel zur Feststellung von N-si/.istituiertem N-Form\ !hydroxylamin der Formel

HO

N-CHO

(III)

worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt, und die Verbindung (III) mit Phosphorpentasulfid behandelt.

Beispiele für das Formylierungsmittel sind Ameisensäure, Alkylformiat, z. B. Methylformiat. Äthylformiat, und Alkylorthoformiat, z. B. Melhylorthoformiat und Äthylorthoformiat.

Die Formylierungsreaktion kann bei Zimmertemperatur oder bei einer erhöhten Temperatur durchgeführt werden. Benzol, Chloroform. Methanol, Äthanol und Dimethylformamid sind als Reaktionslösungsmittel geeignet, wobei auch eine überschüssige Menge eines Formylierungsmittels als Lösungsmittel dienen kann. Wird Alkylformiat als Formylierungsmittel verwendet, so wird die Reaktion gewöhnlich in Anwesenheit einer Base, z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Triäthylamin und Dimethylanilin durchgefiihrt.

Die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen (III) werden dann mit Phosphorpentasulfid in einem Lösungsmittel, z. B. Dioxan, Benzol, Xylol, Kohlenstoffdisulfid und Pyridin bei Zimmertemperatur oder erhöhter Temperatur behandelt. Die Behandlung wird nach der Reinigung oder auch ohne. Reinigung durchgeführt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) können leicht in gereinigtem Zustand aus dem Reaktionslösungsmittel durch ihre Extraktion mit einem Lösungsmittel, Entfernung des Lösungsmittels des Exirnktes durch Eindampfen und gegebenenfalls weiter durch Destillation des erhaltenen Rückstandes unter vermindertem Druck gewonnen werden. Die Behandlung mittels einer Kieselsäuregelsäule, gefolgt von Elution der Säule mit einem Lösungsmittel, z. B. einer Mischung von Chloroform und Methanol, ist ebenfalls für die Reinigung der Verbindungen (1) anwendbar Ebenso können die als Rohprodukt erhaltenen Verbindungen (1) durch Umwandlung in das entsprechende Metallsalz, z. B. das Eisend H)- oder Kupfer!II)-SaIz, Gewinnung des Salzes aus der Lösung, Behandlung des Salzes mit Schwefelwas^rrstoffgas oder Mineralsäure, z. B. Chlorwassersioifsäure, zur Entfernung des Metallions und Gewinnung oer auf diese Weise freigesetzten Base durch Filtration oder Extraktion gewonnen werden.

Die Metallsalze der Verbindungen (I) können in üblicher Weise hergestellt werden. Zum Beispiel wird die Säure in einem Lösungsmittel aufgelöst, und eine überschüssige Menge einer Lösung der entsprechenden Metallverbindung wird zu der Lösung hinzugefügt, wobei das unlösliche Metallsalz ausfällt. Ebenfalls kann es aus der Lösung durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen werden. Beispiele von Metallsalzen der Verbindungen (I) sind z.B. das Natrium-, Nickel·, Kalzium-, Mangan(II)-, Zink-. Kupfer(II)- und Eisen(III)-salz.

Für landwirtschaftliche Nutzung können die Verbindungen (I) in Form eines Metallsalzes bevorzugt auf Pflanzen in Form einer wäßrigen Emulsion und als benetzbares Pulver aufgebracht werden. Emulsionen können durch Emulgieren der Lösungen der Verbindungen (1) in einem organischen Lösungsmittel, z. B. Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid, hergestellt werden. Werden Verbindungen (I) in fester Form angewandt, so werden sie gleichmäßig in einem Träger wie Talkum, Kaolin, Diatomeenerde. Bentonit und Stärke dispergieit und können Benetzungs- oder Verbreitungshilfsstoffe, Hilfsstoffe für die Penetration und Emulgatoren enthalten. Darüber hinaus können sie andere Substanzen, z. B. andere Fungicide. Insektizide und bzw. oder Regulatoren für das Pflanzenwachstum enthalten. Die bevorzugte Konzentration der Verbindungen (I) für die Anwendung bei Pflanzen beträgt von 1000 bis 250 ppm als Endkonzentration, obwohl die Menge der Applikation von den hiervon betroffenen Krankheiten abhängt.

Für die Verwendung als Desinfektionsmittel und als chemotherapeutische Mittel werden die Verbindungen (1) in Form von Puder, als Spray, als Suspension, als Lösung und als Salbe unter Verwendunj von Arzneimittelträgern und Adjuvantien, die ar sich üblich sind, angesetzt.

Im folgenden wird die Erfindung an Hand voi Beispielen erläutert.

Versuchsdurchführung

Die entsprechenden Testverbindungen in der Ta belle I wurden zu einem Kartoffelagar-Medium i spezifischen Konzentrationen zugegeben. Jewei! 10 ml des Mediums wurde in Petrischalen vo 8,5 cm Durchmesser gegossen. Die durch Kultivierur in einem Kartoffelagarmedium erhaltenen Mikn Organismen wurden in diese Medien eingeimp! Dann wurden die Medien in einem Inkubator b 27 ± 0,2° C aufbewahrt. Nach der Aufbewahrut von 5 Tagen wurde die antimikrobielle Aktivit der Testverbindungen durch Prüfung bestimmt,

nachdem ob die Mikroorganismen auf den Medien 6. Mangan(II)-salz von N-Methyl-N-thioformyl-

wachsen konnten oder nicht. Die Ergebnisse sind in hydroxylamin, t_nrmx.\

7. Kalziumsalz von N-Methyl-N-th.oforrml-

hydroxylamin.

der folgenden Tabelle I aufgeführt.

Test verbindungen

1. Natriumsalz von N-Methyl-N-thioformylhydroxylamin,

2. Nickelsalz von N-Methyl-N-thioformylhydroxylamin,

3. Eisen(III)-salz von N-Methyl-N-thioformylhydroxylamin,

4. Kupfer(ll)-salz von N-Methyl N-thioformylhydroxylamin,

5. Zinksalz von N-Methyl-N-thioformylhydro.xylamin.

hvdroxylamin,

8. EisendlD-salz von N-Äthyl-N-th.oformyl-

9. mSniHsalz'von N-lsopropyl-N-thioformU-hvdroxylamin,

10. Zinksalz von N-Isopropyl-N-thioformyl-

hydroxylamin. .

11. EisendIl(-salz von N-Cyclohexyl-N-thiofornnlhydroxylamin. .

12. Nickelsalz von N-Cyclohexyl-N-thioformylhydroxvlamin, ,

13 Blasticidin (J. of Antibiotics [Japan]), Ser. Λ. Nr. 1. S. 1 bis 5 (1958).

Tabelle
(Minimale Inhibierungskonzentration, ppm)

Mikroorganismen

Alteria Kikuchiana, Tanaka

Botrylis cinerea. Fries

Diaporthe cilri, W ο 1 f

1 eptosphaeria salvinii, Cattaneo

Cladosporium fulvum. Cooke

Fusarium oxysporum, Schlechtendahl

Gloeosporium Kaki, S. 11 ο

Guignardia laricina (S a w a d a)

Yamamoto et K. Ito

Helmuithosporium sigmoideum, C a v a r a

var. irreguläre CralleyetTullis

Ceratocystis fimbriata (Ellis et H a 1 s ι e d)

J. A. Elliott

Gibberella fuükuroi (Sawada),

Wollenweber

Piricularia oryzae, Cavara

Sclerotinia cinerea (Bonorden),

Schroeter

Elsinoe fawcetti, Bitancourt et

Jenkins

Pellicularia sasakii (S h i r a i). S. Ito

Cochliobolus tniyabeanus (S. Ito et

Kuribayashi). Drechsler

Xanthomonas oryzae (U ν ed a et

1 s h i y a m a), D ο w s ο n

Xanthomonas pruni (E. F. S m i t h),

Dowsun

Xanlhomonas citri (Hasse), Dο wsο η

1	->	3
12,5	12,5	12,5
25	50	50
12,5	12,5	12.5
12,5	25	12,5
12.5	25	12,5
50	50	50
12,5	12,5	12,5
12,5	12.5	25
25	25	25
25	25	25
50	25	50
6,25	6,25	6.25
12,5	25	12,5
25	12,5	12,5
100	100	100
25	25	50
6,25	6,25	6,25
6,25	6,25	6,25
6,25	6,25	6,25

	5	Verbinduni; Nr.	7	8	9	25	50	12
⁴	25	6	2?	50	50	50	100	10t
»2.5	50	12,5	50	25	50	25	50	KX
^₅	25	50	25	12,5	25	25	50	9.
.2,5	12.5	12.5	25	50	12,5	50	100	50
12.5	2>	12.5	50	50	25	50	100	KK
12,5	50	25	50	50	50	^:?	50	100
50	25	50	50	50	25	25	100	100
12.5	50	25	50	50	50	50	100	KM
25	50	50	50	50	50	50	100	200
25	50	50	25	25	50	50	100	200
25	50	50	25	50	100	50	50	2(X)
50	6.25	50	25	115	50	50	100	5!)
6 25	50	6.25	25	50	50	50	50	50
12.5	50	25	25	50	50	2(X)	200	50
12,5	100	50	2(X)	100	200	50	100	200
50	50	100	50	50	50	100	100	HX)
25	5.25	50	12.5	12,5	100	100	100	KX.
6,25	6,25	6.25	12,5	12,5	KX)	100	100	KX)
6,25	6.25	6.25	12,5	12,5	100			KXi
6.25	6.25

Die übrigen unter die allgemeine Formel fallenden Verbindungen zeigen eine vergleichbare Wirkung.

Beispiel 1

1,16 g N-Methylhydroxylaminhydrochlorid werden in 10 ml Wasser gelöst. 12 ml einer Lösung von Kaliumdithioformiat, welche nach der Methode in Journal of the Pharmaceutical Society of Japan 870 (1951), hergestellt worden war, werden tropfenweise zu der Lösung gegeben. Nach der Zugabe wird die Lösung viermal mit 20 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. 0,4 g N-Methyl-N-thioformylhydroxylamin werden als viskoses öl erhalten.

Das Produkt wird in 5 ml Methanol aufgelöst, und eine überschüssige Menge einer wäßrigen Kupfer(Il)-sulfatiösung wird zu der Lösung hinzugegeben. Die Lösung wird dreimal mit 30 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird mit Äthyläther gewaschen, und die zurückbleibenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt. 0,5 g Kupfer(ll)-salz von N - Methyl - M - thioformylhydroxylamin werden als dunkelgrüne Kristalle erhal-

ten. Die Kristalle werden in 80 ml Chloroform gelöst, und es wird in die Lösung Schwefelwasserstoffgas eingeleitet. Das ausgelallte Kupfer(II)-sulfid wird durch Filtration entfernt. Das so erhaltene Filtrat wird zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird zweimal mit 80 ml Petroläther extrahiert. Der Extrakt wird auf 10 ml konzentriert, und die Lösung wird unter Kühlen stehengelassen. Es werden 0.24 g N-Melhyl-N-thioformylhydroxylamin als farbloses

öl erhalten. Kp. = 66°C/5mm Hg. Beim Stehenlassen bei Zimmertemperatur wandelt sich das Produkt in Kristalle um. Die Kristalle schmelzen bei etwa 33° C.

0,40 g des Produktes werden in 1 ml Äthanol aufgelöst, und es werden 10 ml einer gesättigten, wäßrigen Eisen(lll)-sulfatlösung zu der Lösung hinzugegeben. Die Lösung wird 30 Minuten bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtration gewonnen, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 0,31 g Eisen(HI)-salz von N-Methyl-N-thioformylhydroxylamin als schwarze Prismen erhalten. Fp. >250 C (Sinterung bei 184°C). Dieses Salz ist in Aceton und Chloroform löslich, jedoch in Wasser unlöslich.

Die folgenden Salze von N-Methyl-N-thioformylhydroxylamin wurden in der gleichen Weise wie oben erhalten:

Natriumsalz: Fp. = 243° C (Zers.), farblose Nadeln, in Wasser löslich, schwach löslich in Aceton, nicht löslich in Chloroform;

Nickelsalz: Fp. - 227' C. dunkelrote Nadeln (aus heißem Aceton umkristallisiert), in Aceton und Chloroform löslich, in Wasser unlöslich:

Kalziumsalz: Fp. >250°C, farblose Prismen (aus 50%igem Isopropanol umkristallisiert), in Wasser löslich, schwach löslich in A.ceton, unlöslich in Chloroform;

Mangan(II)-salz: Fp. >25O C, gelbe Nadeln (aus 50%igem Äthanol umkristallisiert), schwach löslich in Aceton und Chloroform, unlöslich in Wasser;

Zinksalz: Fp. = 222°C (Zers.), farblose Prismen (aus Äthylacetat umkristallisiert), schwach löslich in Aceton und Chloroform, unlöslich in Wasser.

Beispiel 2

10 g NrÄthylhydroxylaminoxalat werden in 100 ml Wasser gelöst. Zu der Lösung werden tropfenweise 80 ml einer Lösung von Kaliumdithioformiat hinzugegeben. Nach der Zugabe wird die Lösung auf pH = 1 mit konzentrierter Salzsäure eingestellt. Dann wird die Lösung mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und unter vermindertem Druck zur Entfernung von Lösungsmittel eingedampft. Es werden 2,6 g N-Äthyl-N-thioFormylhydroxylamin als ein viskoses öl erhalten.

Das Produkt wird in Chloroform gelöst, und die Lösung wird mit einer überschüssigen Menge einer wäßrigen Kupfer(II)-sulfatlösung gut geschüttelt. Die Chloroforrnschicht wird abgetrennt und getrocknet. Dann wird die Lösung unter vermindertem Druck zur Entfernung von Lösungsmittel eingedampft. Der Rückstand wird mit Äthyläther gewaschen, und die Kristalle werden durch Filtration gewonnen. 3,28 g Kupfer(II)-salz von N-Äthyl-N-thioformylhydroxylamin werden als dunkelviolette Kristalle erhalten. Die Kristalle werden in Chloroform gelöst, und es wird Schwefelwasserstoffgas in die Lösung eingeleitet. Die ausgefällten Kristalle von Kupfer(II>sulfid werden durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird zur Trockene eingeengt, und der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Es werden 2,28 g N-Äthyl-N-thioformylhydroxyiamin als farbloses öl erhalten; Kp. = 68 bis 69 C/5 mm Hg.

Natriumsalz: Der Schmelzpunkt war infolge der merklichen Hygroskopizität nicht zu bestimmen, farblose, pfeilerförmige Kristalle, löslich in Wasser, schwach löslich in Aceton, unlöslich in Chloroform;

Eisen(lIl)-salz:Fp. = 14Γ C, dunkelviolette, feine Nadeln (umkristallisiert aus Chloroformn-Hexan), löslich in Aceton und Chloroform, unlöslich in Wasser;

Zinksalz: Fp. = 132 bis 133"C, farblose Prismen (umkristallisiert aus Chloroform—Äther), löslich in Chloroform, schwach löslich in Aceton, unlöslich in Wasser.

Beispiel 3

12 g N-lsopropylhydroxylaminoxalat werden in 120 ml Wasser gelöst. Zu der Lösung werden tropfenweise 80 ml einer Lösung von Kaliumdithioformiat zugegeben. Nach der Zugabe wird die Lösung auf pH = 1 mit konzentrierter Salzsäure eingestellt. Dann wird die Lösung mit Chloroform extrahiert. Der ^Rxtrakt wird getrocknet und zur Entfernung von Lösungsmittel eingedampft. 3,9 g N-lsopropyl-N-thioformylhydroxylamin werden als viskoses öl erhalten.

Das Produkt wird in Chloroform gelöst, und die Lösung wird mit einer überschüssigen Menge einer wäßrigen Kupfer(II)-sulfatlösung gut geschüttelt. Die Chloroformschicht wird abgetrennt und getrocknet. Dann wird die Lösung zur Entfernung von Lösungsmittel eingedampft. Es werden 5,1 g Kupfer(ll)-salz von N - Isopropyl - N - thioformylhydroxylamin als dunkelviolette Kristalle erhalten. Die Kristalle werden in Chloroform gelöst, und es wird Schwefelwasserstoffgas in die Lösung eingeleitet. Die ausgefallenen Kristalle von Kupfer(Il)-sulfid werden durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird zur Trockene eingeengt, und dann wird der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Es werden 3,8 g N-Isopropyl-N-thioformylhydroxylamin als farbloses öl erhalten; Kp. = 66 bis 67°C/5 mm Hg.

Beispiel 4

7 g N-Cyclohexylhydroxylaminoxalat werden zu 140 ml Wasser gegeben. Zu der Lösung werden tropfenweise 60 ml einer Lösung von Kaliumdithioformiat hinzugegeben. Nach der Zugabe wird die Lösung auf pH = 1 mit konzentrierter Salzsäure eingestellt. Dann wird die Lösung mit Chloroform extrahiert.

Der Extrakt wird getrocknet und unter vermindertem Druck zur Entfernung von Lösungsmittel eingedampft. Es werden 2,7 g N-Cyclohexyl-N-thioformylhydroxylamin als viskoses öl erhalten.

Das Produkt wird in Chloroform gelöst, und die Lösung wird mit einer überschüssigen Menge einer wäßrigen Kupfer(II)-sulfatlösung gut geschüttelt. Die Chloroformschicht wird abgetrennt und getrocknet. Die Lösung wird dann zur Entfernung von Lösungsmittel eingedampft. Der Rückstand wird mit Athyläther gewaschen, und die ausgefällten Kristalle wer den durch Filtration gesammelt. 3,12 g Kupfer(Il) salz von N-Cyclohexyl-N-thiofcrmylhydroxylamii werden als dunkelviolette Kristalle erhalten. Di Kristalle werden in Chloroform gelöst, und es win Schwefelwasserstoffgas in die Lösung eingeleitet. Di ausgefällten Krstalle von Kupfer(Il)-sulfid werde

309 639/3!

durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird zur Trokkene eingeengt, und dann wird der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Es werden 2,46 g N-Cyclohexyl-N-thioformylhydroxylamin als schwachgelbes, viskoses öl erhallen; Kp. = 98 bis 99°C/ 1 mm Hg. Beim Stehenlassen bei Zimmertemperatur wandelt sich das Produkt in Prismen um. Die Kristalle schmelzen bei 35° C.

Natriumsalz: Fp. = 225° C (Zers.), farblose Nadeln, löslich in Wasser, schwach löslich in Aceton, unlöslich in Chloroform;

Eisen(III)-salz:Fp. = 151 C, dunkelviolette, feine Nadeln (umkristallisiert aus Chloroformn-Hexan), löslich in Chloroform, schwach löslich in Aceton, nicht löslich in Wasser;

Nickelsalz: Fp. = 260⁰C (Zers.), rötlichbraune, feine Nadeln (umkristallisiert aus Chloroform-Äther), löslich in Chloroform, schwach löslich in Aceton, unlöslich in Wasser.

Beispiel 5

Ein Gemisch von 2,24 g N-Methylhydroxylaminhydrochlorid, 3,14 g wasserfreies Natriumcarbonat und 30 g Methylformiat werden 30 Minuten bei 80' C unter Rüc'fluß gekocht. Die Lösung wird zentrifugiert, und die überstehende· Lösung wird abgetrennt. Dann wird die Lösung zur Trockene unter vermindertem Druck eingeengt. Es werden 1,8 g N-Methyl-N-formylhydroxylamin als blaßbraunes öl erhalten.

1,33 g des Produktes werden in 50 ml Pyridin gelöst und zu der Lösung etwa 10 Tropfen Wasser hinzugegeben. 3,99 g Phosphorpentasulfid werden zu der Lösung bei 6 bis 10° C während 30 Minuten unter Rühren zugesetzt. Die Lösung wird weiter während 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Nachdem die Lösung während einer Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen wurde, wird die Lösung zur Trockene eingeengt. Eine überschüssige Menge einer wäßrigen Kupfer(II)-sulfatlösung wird zu der Lösung gegeben. Dann wird die Lösung zweimal mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und zur Entfernung von Lösungsmittel eingedampft. 0.8 g Kupfer(II)-salz von N-Methyl-N-thioformylhydroxylamin werden als dunkelgrünes Pulver erhalten; Fp. = 199° C.

Das Produkt wird in 100 ml Chloroform gelöst, und es wird Schwefelwasserstoffgas in die Lösung eingeleitet. Die ausgefällten Kristalle von Kupfer(II)-sulfid werden durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird zur Trockene eingeengt, und dann wird der Rückstand zweimal mit 100 ml Petroläther extrahiert. Der Extrakt wird auf 15 ml konzentriert. Das Konzentrat wird unter Kühlen stehengelassen. Es werden 0,38 g N-Methyl-N-thioformylhydroxylamin als farbloses öl erhalten; Kp. = 66"C/5 mm Hg. Beim Stehenlassen bei Zimmertemperatur wandelt sich das Produkt in Kristalle um. Die Kristalle schmelzen bei etwa 33 C.

Beispiel 6

Ein Gemisch von 10,1 g N-Isopropylhydroxylaminhydrochlorid, 10 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 100 g Methylformiat werden 2 Stunden bei 90 C unter Rückfluß gekocht. Die Lösung wird zentrifugiert, und die Oberstehende Lösung wird abgetrennt. Dann wird die Lösung zur Trockene unter vermindertem Druck eingeengt. Es werden 5,8 g N-Isopropyl-N-formylhydroxylamin als blaßbraunes öl erhalten.

5 g des Produktes werden in einem Gemisch von 100 ml Benzol und 1 ml Pyridin gelöst, und es werden 3 g Phosphorpentasulfid zu der Lösung gegeben. Die Lösung wird 15 Minuten auf einem Wasserbad bei 90' C unter Rückfluß gekocht. Eine wäßrige Eisen(l I Πιο chloridlösung wird zu der Lösung hinzugegeben. Die Benzolschicht wird abgetrennt und zur Trockene eingeengt, wobei 2,25 g eines schwarzen, viskosen Öls erhalten werden Das Produkt wird mittels Säulenchromatografie auf Kieselerdegel (hergestellt von Mallinckrodl Chemical Works), unter Verwendung von Chloroform -Methanol (100:2) als Lösungsmittel gereinigt. Es werden 1,9 g Eisen(III)-salz von N-Isopropyl-N-thioformylhydroxylamin als schwarzes öl erhalten.

Das Produkt wird in 30 ml Chloroform aufgelöst, und die Lösung wird mit 100 ml 3n-Salzsäure gut geschüttelt. Die Chloroformschicht wird abgetrennl und zur Entfernung von Lösungsmittel eingedampft 0,5 g des auf diese Weise erhaltenen, öligen Rück-Standes werden unter vermindertem Druck destilliert Es werden 0,24 g N-Isopropyl-N-thioformylhydroxylamin als gelbes öl erhalten: Kp. = 66 bis 67"C 5 mm Hg.

B ei s ρ i e 1 7

5,76 g N-Cyclohexy !hydroxylamin werden zu 350 ml Methylformiat gegeben. Nachdem die Lösung eine Nacht stehengelassen wurde, wird die Lösuni) unter vermindertem Druck zur Entfernung von Me-

tlnlformiat eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst, und die Lösung wird zweimal mit einer wäßrigen Eisen(III)-chloridlösung geschüttelt. Die Chloroformlösung wird getrocknet und zui Entfernung von Lösungsmittel eingedampft. i3er so

erhaltene Rückstand wird mittels Säulenchromatografie auf Kieselsäuregel (Silikagel, hergestellt von Mallinckrodt Chemical Works) unter Verwendung von Chloroform—Methanol (95 : 5) als Lösungsmittel gereinigt. Das Eisen(III)-salz von N-Cyclohexyl

N-formylhydroxylamin wird erhalten.

Das Produkt wird in 150 ml Chloroform gelöst und die Lösung wird mit 600 ml 1 η-Salzsäure ge schüttelt. Die Chloroformschicht wird abgetrennl und getrocknet. Die Lösung wird dann zur Entfernung von Lösungsmittel eingedampft. Der so erhal tene Rückstand wird aus einem Gemisch von Athei und Petroläther umkristallisiert. Es werden 3,94 £ N-Cyclohexyl-N-formylhydroxylamin als farblose plattenförmige Kristalle erhalten; Fp. = 92 bis 94^CC

1,43 g des Produktes werden in 40 ml Dioxar gelöst. 2,23 g Phosphorpentasulfid werden zu dei Lösung unter Rühren hinzugegeben. Die Lösung wird 10 Stunden bei 35 bis 40°C gerührt. Zu dei Lösung wird Chloroform hinzugefügt, und die unlös-

liehen Stoffe werden durch Filtration entfernt. Die Chloroformschicht wird zweimal mit einer wäßrigen Eisen(III)-chIoridlösung geschüttelt und abgetrennt Die wäßrige Schicht wird mit Chloroform gewaschen Die Chloroformlösungen werden vereinigt, getrock-

net und zur Entfernung von Lösungsmittel eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird auf eine Säule von Kieselsäuregel (Silikagel, hergestellt von Mallinckrodt Chemicaf Works) gegeben. Die Säule

wird mit Benzol zur Entfernung des verunreinigenden Schwefels gewaschen. Dann wird die Säule mil Chloroform eluiert. Das auf diese Weise erhaltene Chloroformelual wird unter vermindertem Druck zur Entfernung -on Lösungsmittel eingedampft, und der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Es werden 0,78 g Eisen(III)-salz von N-Cyclohexyl-N-thioformylhydroxylamin als schwarze Prismen erhalten; Fp. = 157 bis 159°C.

0,78 g der Kristalle werden in 20 ml Chloroform gelöst. Zu der Lösung werden unter Rühren 3 ml konzentrierter Salzsäure hinzugegeben. Die abgetrennte Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Lösung wird zur Entfernung von Lösungsmittel eingedampft, und der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Es werden 0,63 g N-Cyclohexyl-N-thioformylhydroxylamin als blaßgelbes, viskoses öl erhalten; Kp. = 98 bis 99' C/ 1 mm Hg. Beim Stehenlassen bei Zimmertemperatur wandelt sich das Produkt in Prismen um. Die Kristalle schmelzen bei 35°C.

Beispiel 8

10,9 g N-Phenylhydroxylamin werden mit 20 ml Ameisensäure gemischt. Die Lösung wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Zu der Lösung werden 20 ml Wasser hinzugegeben, und die Lösung wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird zweimal mit einer wäßrigen Kupfeniij-suifaiiüsung geschüttelt und die Chloroformschicht abgetrennt. Die wäßrige Schicht wird mit Chloroform gewaschen. Die Chloroformlösungen werden vereinigt, getrocknet und zur Entfernung von Lösungsmittel eingedampft. Zu dem Rückstand wird Methanol hinzugefügt, und die ausgefällten Kristalle werden durch Filtration gewonnen. Es werden 6,76 g Kupfer(II)-salz von N-Phenyl-N-formylhydroxylamin als grüne Kristalle erhalten; Fp. = 228 bis 230⁰C.

6,76 g des Produktes werden zu einem Gemisch von 20 ml Äther und 10 ml 1 η-Salzsäure gegeben. Die Lösung wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Die Ätherschicht w ird abgetrennt, getrocknet und zur Entfernung von Lösungsmittel eingedampft. Zu dem Rückstand wird Petroläther hinzugegeben, und die ausgefällten Kristalle werden durch Filtration gesammelt. Die so erhaltenen Kristalle werden aus einem Gemisch von Äther und Petroläther umkristallisiert. Es werden 6,42 g N-Phenyl-N-formylhydroxylamin als weiße Platten erhalten; Fp. = 70 bis 71 C.

4.11 g des Produktes werden in 50 ml Dioxan gelöst. Zu der Lösung werden 5,74 g Phosphorpentasulfid unter Rühren hinzugegeben. Die Lösung wird 5 Stunden bei 35° C gerührt. Zu der Lösung werden 100 ml Chloroform hinzugegeben, und die unlösliehen Stoffe werden durch Filtration entfernt. Die Chloroformschicht wird zweimal mit einer wäßrigen Eisen(III)-chloridlösung geschüttelt und abgetrennt. Die wäßrige Schicht wird mit Chloroform gewaschen. Die Chloroformlösungen werden gereinigt, getrock- go net und zur Entfernung von Lösungsmittel eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird in eine Säule von Kieselsäuregel (Silikagel, hergestellt von Mallinckrodt Chemical Works) eingeführt. Die Säule wird mit Benzol zur Entfernung von verunreinigtem Schwefel gewaschen. Dann wird die Säule mit Chloroform eluiert. Das s>o erhaltene Chloroformeluat wird unter vermindertem Druck zur Entfernung von Lösungsmittel eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Chloroform und Methanol umkristallisiert. Es werden 2,46 g Eisen(III)-salz von N-Phenyl-N-thioformylhydroxylamin als schwarze Prismen erhalten; Fp. = 142 bis 143°C. Das Salz ist in Aceton, Chloroform und Dimethylformamid löslich, jedoch in Wasser und Methanol nicht löslich.

Beispiel 9

12,3 g N-Benzylhydroxylamin werden mit 100 ml Melhylformiat vermischt. Die Lösung wird 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach dem Stehenlassen während einer Nacht bei Zimmertemperatur wird die Lösung unter vermindertem Druck zur Entfernung von Lösungsmittel eingedampft. Der Rückstand wird in 25 ml Chloroform gelöst. Die Lösung wird zweimal mit einer wäßrigen Kupfer(II)-sulfatlösung geschüttelt und die Chloroformschicht abgetrennt. Die wäßrige Schicht wird mit Chloroform gewaschen. Die Chloroformlösungen werden vereinigt, getrocknet und zur Entfernung von Lösungsmittel eingedampft. Zu dem Rückstand wird Methanol hinzugegeben, und die ausgefällten Kristalle werden durch Filtration gesammelt. Es werden !0,92 g Kupfer(II)-salz von N - Benzyl - N - formylhydroxylamin erhalten; Fp. = 184 bis 187 C (Zers.).

10 g des Produktes werden zu einer Mischung von 200 ml Äther und 100 ml 1 η-Salzsäure hinzugegeben. Die Lösung wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Die Ätherschicht wird abgetrennt, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Entfernung von Lösungsmittel eingedampft. 6,2 g N-Be^zyl-N-formylhydroxylamin werden als weiße Nadeln erhalten; Fp. = 49 bis 50' C.

1,51g des Produktes werden in 30 ml Dioxan gelöst. Zu der Lösung werden 2.22 g Phosphorpentasulfid hinzugegeben. Die Lösung wird 6 Stunden bei 35 bis 40" C gerührt. Zu der Lösung wird Chloroform hinzugefügt, und die unlöslichen Stoffe werden durch Filtration entfernt. Die Chloroformschicht wird zweimal mit einer wäßrigen Eisen(III)-chloridlösung geschüttelt, und die Chloroformschicht wird abgetrennt. Die wäßrige Schicht wird mit Chloroform gewaschen. Die Chloroformlösungen werden vereinigt, getrocknet und zur Entfernung von Lösungsmittel eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird a. . eine Säule von Kieselsäuregel (Silikagel, hergestellt von Mallinckrodt Chemical Works) gegeben. Die Säule wird mit Benzol gewaschen. Dann wird die Säule mit Chloroform eluiert. Das so erhaltene Chloroformeluat wird unter vermindertem Druck zur Entfernung von Lösungsmittel eingedampft, und der Rückstand wird aus einem Gemisch von Methanol und Chloroform umkristallisiert. Es werden 0,78 g Eisen(III)-salz von N-Benzyl-N-thioformylhydroxylamin als schwarze Nadeln erhalten; Fp. = 151 bis 152°C. Es ist in Aceton, Chloroform und Dimethylsulfoxid löslich, in Methanol schwach löslich, in Wasser unlöslich.

Claims

Patentansprüche:

I. N-substiiuierte N-Thioformylhydroxylamine der allgemeinen Formel

HO

N ~ CHS

worin R ein Alkylrest mit ί bis 3 Kohlenstoffatomen, der Cyclohexyl rest, der Phenylrest oder der Benzylrest ist, und deren Metallsalze.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R der Methy\rest ist.
3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Hydroxylaminderivat der allgemeinen Formel