DE2150279C2 - Blutzuckersenkende Sulfamoylpyrimidine mit asymmetrischem Kohlenstoffatom - Google Patents

Blutzuckersenkende Sulfamoylpyrimidine mit asymmetrischem Kohlenstoffatom

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    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
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Description

Gegenstand der Erfindung sind
S(-)-4-[N-(5-Isoburyl-2-pyrimidinyl)-sulfamoyI]-phenylessigsäure-1-ff-naphthy läthylam id,
S(-)-4-[N-(5-Neopentyl-2-pyrimidinyl)-sulfamyl]-phenylessigsäure-1-ff-naphthyläthylamid,
S(-)-4-IN-(5-Isopropoxy-2-pyrimidinyl)-sulfamoyl]-phenylessigsäure-l-ff-naphthyläthylamid und
4-[N-(5-Isobutyl-2-pyrimidinyl>sulfamoyl]-phenyless!gsäure-l-(2-pyridy!>äthy!am!d
sowie diese enthaltende Arzneimittel.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine blutzuckersenkende Wirkung auf.
Die Prüfung auf Blutzuckersenkung erfolgte stündlich am 24-Stunden-Hunger-Kaninchen über ein Zeitintervall von 6 Stunden.
Als Vergleichssubstanz haben wir die in der BE-PS 7 26 253 beschriebene Verbindung 4-{5-Isobutyl-2-pyrimidinyI)-sulfbnamido-phenylessigsäure-(2-methoxy-5- chloranilid) auseewählt (Dosisabstufung 30: 3: 1: CL5· 0,25; 0,1; 0,05 rng/kg):
Verbindung Niedrigste
Dosis
(mg/kg)
SC-^iN-^S-Isobutyl^-pyrimidinyO-sulfamoyll-phenylessigsäure-l-ar-naphthyläthylamid SC-H-IN-iS-Neopentyl^-pyrimidinyO-sulfamoyll-phenylessigsäure-l-ar-naphthyläthylamid S(-)-4-[N-(5-Isopropoxy-2-pyrimidinyl)-sulfamoyl]-phenyIessigsäure-l-ff-naphthyl- Beispiel 3 äthylamid
4-[N-(5-Isobutyl-2-pyrimidinyl)-sulfamoyI]-phenylessigsäure-H2-pyridyl)-äthylamid Beispiel 4 0,25
4-[N-(5-Isobutyl-2-pyrimidinyl)-sulfonamido]-phenylessigsäure-(2-methoxy-5-chlor- BE-PS 7 26 253 2 anilid) (Vergleichsverbindung) (= DE-PS
16 95 855)
Beispiel 1 0,1
Beispiel 2 0,25
0,25
Die erfindungsgemäßen Stoffe zeichnen sich gegenüber der strukturell ähnlichen Vergleichsverbindung durch eine gesteigerte blutzuckersenkende Aktivität aus.
Zu den Toxizitätsangaben wird auf das Standardwerk »Oral wirkendes Antidiabetika« (Herausgeber H. Maske), Springer-Verlag Berlin Heidelberg New York (1971), S. 362, verwiesen, wo zur Toxikologie der blutzuckersenkenden Sulfonamide festgestellt wird, daß so sie neben ihrer Hauptwirkung auf die B-Zellen der Langerhanschen Inseln und der Wirkung auf die Nebennierenmarkzellen praktisch keine weiteren wesentlichen pharmakologischen Effekte besitzen und daß dieser günstige Umstand ihre gute Verträglichkeit SS bedingt.
Die Konfektionierung der erfindungsgemäßen Stoffe wird mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Zusätzen, Trägersubstanzen, Geschmackskorrigenzien durchgeführt, und zwar beispielsweise in Pulverform, als Tabletten, Draggees, Kapseln, Pillen in Form von Suspensionen oder Lösungen.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt nach üblichen, in der DE-PS 7 26 253 angegebenen Methoden.
Auch kann eine Racematspaltung beispielsweise durch Bildung diastereomerer Salze mit starken, optisch aktiven Basenerfolgen.
Beispiel 1
S( — )-4-[N-5-lsobutyI-2-pyrimidinyl)-suliamoyl]-phenylessigsäure-1 -«-naphthyläthylamid
Zu einer Lösung von 20 mMol 4-[N-(5-Isobutyl-2-pyrimidinyl)-sulfamoyl]-phenylessigsäurechlorid in 70 ml Aceton wurde bei ICC eine Lösung von 22 mMol Triethylamin und 22 mMol S(-)-l-«-Naphthyläthylamin in Aceton getropft. Nach 16 Stunden bei 200C und 90 Minuten Kochen wurde gekühlt, abgesaugt und aus Aceton-Wasser 1 :1 umkristallisiert. Ausbeute: 4,0 g vom Schmelzpunkt 172" C.
[«]? = -23,7° (c= !,Chloroform).
Beispiel 2
S( — )-4-[N-5-Neopentyl-2-pyrimidinyl)-sulfamoyl]-phenylessigsäure-1 -«-naphthyläthylamid
2-Amino-5-neopentylpyrimidin wurde, wie allgemein für 2-Amino-5-alkyl-pyrimidine beschrieben (Arzneimittelforschung 14,373 (1964)), dargestellt.
56 mMol davon wurden in 100 ml Pyridin mit 4-Chlorsulfonyl-phenylessigsäure 2 Stunden bei 80°C behandelt. Fällen mit wäßriger Salzsäure, Verseifen der Dimethylamidfunktion mit 3°/oiger Natronlauge (6 Stunden Kochen), Filtrieren in der Hitze und Fällung
mit Salzsäure ergab nach Umkristallisation aus Methylglycol-Alkohol 14,2 g4-[N-(5-Neopentyl-2-pyrimidinyI)-sulfamoyl]-phenylessigsäure vom Schmelzpunkt 2500C. Die Umsetzung des entsprechenden (mit Thionylchlorid hergestellten) Säurechlorids (19mMol) mit 28mMoI (S)-I-«-Naphthyläthylamin und 2OmMoI Triäthylamin in 100 ml Chlorofonn (1 Stunde Kochen), Abdampfen des Lösungsmittels, Suspendieren in wäßriger Salzsäure und Umkristallisation aus Pyridin-Wasser, dann aus Isopropanol-Aceton-Wasser ergab das Produkt mit 46% Ausbeute, Schmelzpunkt 166° C.
[«]?= -25° ^!,Chloroform).
Beispiel 3
S(—)-4-[N-(5-Isopropoxy-2-pyrimidinyI)-suIfamoyI]
phenylessigsäure-l-oc-naphthyläthylamid
Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 1 mit 4-[N-(5-Isopropoxy-2-pyrimidinyl)-sulfamoyl]-phenylessigsäurechlorid und (S)-I -oc-Naphthyläthylamin.
15
20 Ausbeute:43% der Theorie, Schmelzpunkt: 183°C
Beispiel 4
4-[N-(5-Isobutyl-2-pyrimidinyl)-sulfamoyl]-phenylessigsäure-1 -(2-pyridyI)-äthylamid
Die Darstellung erfolgte analog Beispiel 1 mit l-(2-Pyridyl)-äthyIamin. Das Aceton wurde jedcch abdestilliert, der Rückstand in verdünnter Salzsäure suspendiert und mit Chloroform extrahiert. Nach Abdampfen des Chloroforms wurde der Rückstand in wäßriger Natriumbicarbonatlösung aufgenommen, die Mischung filtriert, das Filtrat angesäuert, der Niederschlag abgesaugt und in wäßrigem Ammoniak aufgenommen. Die Lösung wurde über Kohle filtriert und auf pi ι 6 angesäuert (2O°/oige Essigsäure). Der Niederschlag wurde aus Alkohol-Wasser umkristallisiert
Ausbeute: 1,2 g mit 1,4% Wasser, Schmelzpunkt: 84° C.

Claims (5)

  1. Patentansprüche: >
    l.S(—>4-{N-{>IsobutyI-2-pyrimidinyI)-sulfamoyl]-phenylessigsäure-l-ff-naphthyläthylamid.
  2. 2. S(-)-4-[N-(5-Neopentyl-2-pyrimidinyl)-suIfamoyl]-phenylessigsäure-l-ff-naphthyläthylamid.
  3. 3. S(—)-4-[N-(5-IsGpropoxy-2-pyrimidinyl)-sulfamoyl]-phenylessigsäure-l-ff-naphthyläthylamid.
  4. 4.4-[N-(5-Isobutyl-2-pyrimidinyl)-sulfamoyl]-phenylessigsäcre-l-(2-pyridyl)-äthylamid.
  5. 5. Arzneimittel, bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen gemäß Ansprüche I -4 und üblichen Hilfs- und TrägerstofFen.
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