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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Carbamoylaminoalkyl-benzolsulfonylham- stoffen der Formel
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worin R Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls mit dem gleichfalls an das Stickstoffatom ge- bundenen Benzolkem in o-Stellung verknüpft ist, bedeutet, R entweder Alkyl, Alkenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Endoalkylencyclohexyl, Endoalkylencyclohexylmethyl oder Endoalkylen- cyclohexenylmethyl mit l bis 2 Endoalkylen-Kohlenstoffatomen, niederes Alkyl-oder Dialkylcyclohexyl, Cycloalkyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, Cyclohexenyl, Methylcyclohexenyl, Nortricyclyl oder Adamantyl dar- stellt, X Wasserstoff, niedermolekulares Alkyl,
niedermolekulares Alkoxy oder Halogen bedeutet X'die gleiche Bedeutung wie X besitzt, ferner, falls X Wasserstoff bedeutet, auch-Cfoder-NO sein kann, oder X und X' zusammen Methylendioxy bedeuten, Y eine Kohlenwasserstoffkette mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen darstellt, und deren Salzen.
In den vorstehenden und den folgenden Definitionen steht "niederes Alkyl" stets für ein solches mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette.
R, kann beispielsweise bedeuten Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, geradkettiges oder verzweigtes Amyl (Pentyl) oder Hexyl sowie die den genannten Kohlenwasserstoffresten entsprechenden Reste mit einer äthylenischen Doppelbindung wie Allyl oder Crotyl.
Besonders bevorzugt sind im Sinne der Erfindung solche Verbindungen, die als R einen cycloaliphatischen, gegebenenfalls mit Alkyl substituierten oder über Alkylen an das Stickstoffatom gebundenen Kohlenwasserstoffrest enthalten.
Als solche Reste seien beispielsweise genannt Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Methyl- - cyc1ohexy1, Äthylcyclohexyl, Propyl, und Isopropylcyclohexyl, wobei die Alkylgruppen vorzugsweise in
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alsäthylencyclohexenylmethyl.
Die Gruppierung
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bedeutet beispielsweise Indolino, Tetrahydrochinolino, ferner Gruppierungen der folgenden Formeln :
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Y stellt einen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen dar, der geradkettig oder verzweigt sein kann. Als Beispiele seien genannt :
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Die Herstellung der genannten Benzolsulfonylharnstoffe kann nach verschiedenen Methoden erfolgen, die allgemein für die Herstellung von Verbindungen dieser Klasse angewandt werden.
Das Verfahren zur Herstellung der neuen Carbamoylaminoalkylbenzolsulfonylhamstoffe und deren Salzen
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gewünschtenfalls den erhaltenen Sulfonylharnstoff in ein Salz überführt.
Je nach der Natur der Glieder X und R wird in einzelnen Fällen das eine oder andere der genannten Verfahren für die Herstellung der unter die allgemeine Formel fallenden individuellen Verbindungen ungeeignet sein. Derartige verhältnismässig selten auftretende Fälle können vom Fachmann leicht erkannt werden, und es bereitet keine Schwierigkeiten, in solchen Fällen einen andem nicht zum Stande der Technik gehörenden von der Anmelderin beschriebenen Syntheseweg erfolgreich anzuwenden.
Die Hydrolyse der als Ausgangsstoffe genannten Benzolsulfonylparabansäuren,-isohamstoffäther,-isothio- harnstoffäther, oder-halogenameisensäureamidine erfolgt zweckmässig in alkalischem Medium. Isoharnstoff- äther und Halogenameisensäureamidine können auch in einem sauren Medium mit gutem Erfolg hydrolysiert werden.
Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reak- tionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen Benzolsulfonyl-harnstoff-Derivate stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich durch eine starke und lang anhaltende blutzuckersenkende Wirkung auszeichnen. Ihre blutzuckersenkende Wirkung konnte z. B. am Kaninchen dadurch festgestellt werden, dass man die Verfahrensprodukte in einer Dosis von 10 mg/kg verfütterte und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn-Jensen oder mit einem Autoanalyzer über eine längere Zeitdauer bestimmte.
So wurde z. B. ermittelt, dass der N- [4- (ss-Indolino-carbonamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'- (4-methyl- -cyclohexyl)-harnstoff am Kaninchen eine Blutzuckersenkung von 32% bewirkt, die nach 24 h noch 291o be- trägt und sogar nach 48 h noch 13% ausmacht. Der N- [4- (ss-Indolinocarbonamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'- cyclohexylhamstoff bewirkt unter den angegebenen Versuchsbedingungen sogar eine Blutzuckersenkung von 38go, die nach 24 h noch 20% beträgt.
Ferner wurde ermittelt, dass der N-{4-[ss-(N-Methyl-N-phenylureido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-N1-(4- methyl-cyclohexyl)-hamstoff am Kaninchen nach 3 h eine Blutzuckersenkung von 30% bewirkt, die nach 24 h sogar 491o beträgt.
Der N-{4-[ss-(N-4-Methylphenyl-N-methylureido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-N1-(4-methyl-cyclohexyl)harnstoff bewirkt unter den angegebenen Versuchsbedingungen nach 6 h eine Blutzuckersenkung von 32%, die nach 24 h noch 27% beträgt und nach 48 h immer noch 25% ausmacht. In gleicher Weise führt der N - {4- (ss - (2-Chlorphenyl-N-methylureido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-N1-cyclohexyl-hamstoff nach 3 h zu einer Blutzuckersenkung von 30%, die nach 24 h 391o beträgt.
Demgegenüber ist der als orales Antidiabetikum bekannte N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N1'-butyl-hamstoff bei Dosen von weniger als 25 mg/kg am Kaninchen unwirksam.
Die beschriebenen Benzolsulfonylhamstoffe sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden.
Zur Salzbildung können beispielsweise alkalische Mittel wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate oder-bicarbonate herangezogen werden.
Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat enthalten.
Ein Präparat, das die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe als Wirkstoff enthält, z. B. eine Tablette oder ein Pulver mit oder ohne die genannten Zusätze, ist zweckmässig in eine geeignet dosierte Form gebracht. Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirksamkeit des verwendeten Benzolsulfonylharnstoffes und dem
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gewünschten Effekt angepasst ist. Zweckmässig beträgt die Dosierung je Einheit etwa 0, 5 bis 100 mg, vorzugsweise 2 bis 10 mg, jedoch können auch erheblich darüber oder darunter liegendeDosierungseinheiten verwendet werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen sind.
Beispiel1 :N-[4-(ssIndolinocarbamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N1-(2,5-endomethylen-cyclohexyl- methyl) -harnstoff :
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N- [4- ( 0-Indolinocarbamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'- (2, 5-endomethylen-cyclohexylmethyl)-iso-stoff :
0, 5 g 1-{4-[ss-(N-4-Chlorphenyl-N-methyl-ureido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-3-cyclohexyl-parabansäure (Schmp. 217 bis 219 , hergestellt aus 4-[ss-(N-4-Chlorphenyl-N-methyl-ureido)-äthyl]-benzolsulfochlorid und Cyclohexylparabansäure) werden mit 10 ml n-Natronlauge 10 min auf dem Dampfbad erhitzt. Man filtriert und säuert die gekühlte Lösung schwach mit Salzsäure an. Der ausgefällte N- {4- [ss- (N-4-Chlorphenyl-N-me- thyl-ureido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-N'-cyclohexyl-harnstoff wird aus Wasser-Äthanol umkristallisiert und schmilzt bei 173 bis 1750.