CH495964A - Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen der Formel
EMI1.1     


<tb> X-C <SEP> O-N-Y-phenylen-SO2-NH-C <SEP> O-NH-R'
<tb>  <SEP> R
<tb>  worin bedeuten: phenylen einen gegebenenfalls substituierten Phenylenrest, R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenylalkyl mit 1 bis 4 Alkylkohlenstoffato men, R' a) Alkyl, Alkenyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, b) Phenylalkyl mit 1 bis 4 Alkylkohlenstoffatomen, c) Cyclohexylalkyl mit 1 bis 4 Alkylkohlenstoff atomen, d) Endoalkylencyclohexyl, Endoalkylencyclo hexenyl, Endoalkylencyclohexylmethyl oder
Endoalkylencyclohexenylmethyl mit 1 bis 2
Endoalkylen-Kohlenstoffatomen, e) Alkylcyclohexyl oder Alkoxycyclohexyl mit 1 bis
4 Alkylkohlenstoffatomen, f) Cycloalkyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, g) Cyclohexenyl,

   Cyclohexenylmethyl, X einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 3 Kohlen stoffatomen, der durch ein oder zwei Chlor- oder
Bromatome oder durch einen Cyanrest substituiert ist, wobei ein Kohlenstoffatom jeweils nur einen
Substituenten trägt, Y eine Alkylkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sowie
Salze der genannten Benzolsulfonylharnstoffe.



   Die vorstehend genannten Alkylreste können geradoder verzweigtkettig sein.



   Entsprechend den oben gegebenen Definitionen kann R beispielsweise bedeuten: Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Benzyl, a- oder   fl-Phenyläthyl,    a-,   p-    oder y-Phenylpropyl. Verbindungen, in denen R Methyl oder Benzyl ist und namentlich solche, in denen R Wasserstoff darstellt, sind bevorzugt.



   R' kann beispielsweise bedeuten:   Methyl,    Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, geradkettiges oder verzweigtes Amyl (Pentyl), Hexyl, Heptyl oder Octyl; die den genannten Kohlenwasserstoffresten entsprechenden Reste mit einer äthylenischen Doppelbindung wie Allyl oder Crotyl. Weiterhin kommen als R' in Frage: Benzyl, a-Phenyläthyl,   ss-Phenyläthyl,    a-,   A-    oder y-Phenylpropyl oder Phenylbutyle.



   Besonders bevorzugt sind im Sinne der Erfindung solche Verbindungen, die als R' einen cycloaliphatischen, gegebenenfalls mit Alkyl bzw. Alkoxy substituierten oder über Alkylen an das Stickstoffatom gebundenen Kohlenwasserstoffrest enthalten. Als solche Reste seien beispielsweise genannt: Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Methylcyclohexyl,   Äthylcyclohexyl.   



  Propyl- und Isopropylcyclohexyl, Methoxycyclohexyl, Athoxycyclohexyl, Propoxy- und Isopropoxycyclohexyl, wobei die Alkyl- bzw. Alkoxygruppen vorzugsweise in 4-Stellung, und zwar sowohl in cis- als auch in trans Position vorliegen können, Cyclohexylmethyl, a- oder ss-Cyclohexyläthyl, Endomethylencyclohexyl (2,2,1-Tricycloheptyl), Endoäthylencyclohexyl (2,2,2-Tricyclooctyl), Endomethylencyclohexenyl, Endoäthylencyclohexenyl, Endomethylencyclohexylmethyl, Endoäthylencyclohexylmethyl, Endomethylencyclohexenylmethyl oder Endoäthylencyclohexenylmethyl.



   X stellt einen gesättigten oder ungesättigten, geraden oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 3 C-Atomen dar, der durch ein oder zwei Chlor- oder Bromatome oder durch einen Cyanrest substituiert ist, wobei ein Kohlenstoffatom jeweils nur einen Substituenten trägt.



   Die mit Y bezeichnete Alkylkette kann geradkettig oder verzweigt sein.  



   Der in der Formel mit -phenylen- bezeichnete Phenylenrest kann unsubstituiert oder vorzugsweise einoder mehrfach mit Halogen, niederem Alkyl oder niederem Alkoxy substituiert sein. Er kann die restlichen Teile des Moleküls in   o-,    m- oder p-Stellung zueinander tragen, wobei die p-Stellung bevorzugt ist.



   Die Herstellung der genannten Benzolsulfonylharnstoffe erfolgt erfindungsgemäss, indem man Benzolsulfonylharnstoffe der Formel
EMI2.1     


<tb> NYphenylenSO2NHC <SEP> ONHR'
<tb>  mit einer den Rest X-CO- einführenden Verbindung umsetzt und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt.



   Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden.



   Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.



   Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen Benzolsulfonylharnstoff-Derivate stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich durch eine starke und vor allem lang anhaltende blutzuckersenkende Wirkung auszeichnen. Ihre   blutzuckersenkende    Wirkung konnte z. B. am Kaninchen dadurch festgestellt werden, dass man die Verfahrensprodukte in Dosen von 10 mg/kg verfütterte und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn-Jensen über eine längere Zeitdauer bestimmte.



   So wurde beispielsweise ermittelt, dass der    N-[(fl- fss-Chlorpropionamid} -äthyl)-benzol-    sulfonyl] -N'-cyclohexyl-harnstoff nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung von   20 %    bewirkt.



   Vergleicht man damit den als orales Antidiabetikum bekannten, weltweit verwendeten N-(4-Methylbenzolsulfonyl)-N'-butylharnstoff, so stellt man fest, dass bei der angegebenen Dosierung von 10 mg/kg am Kaninchen keine Blutzuckersenkung mehr festzustellen ist.



  Erst bei Dosen von 25 mg/kg und mehr ist eine Blutzuckerreaktion zu beobachten.



   Die starke Wirksamkeit der Verfahrensprodukte wird besonders deutlich, wenn man die Dosis verringert. Verabreicht man den    N-[4-(ss-{ss-Chlorpropionamido}-äthyl)-benzol-    sulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff in einer Dosierung von 0,4 mg/kg am Kaninchen, so ist immer noch eine deutliche Blutzuckersenkung festzustellen.



   Die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden:
Alkalische Mittel wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate, aber auch organische Basen, insbesondere tertiäre Stickstoffbasen, vorausgesetzt, dass sie physiologisch verträglich sind.



   Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe, wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat enthalten.



   Ein Präparat, dass die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe als Wirkstoff enthält, z. B. eine Tablette oder ein Pulver mit oder ohne die genannten Zusätze, ist zweckmässig in eine geeignet dosierte Form gebracht.



  Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirksamkeit des verwendeten Benzolsulfonylharnstoffs und dem gewünschten Effekt angepasst ist. Zweckmässig beträgt die Dosierung je Einheit etwa 0,5 bis 100 mg, vorzugsweise 2 bis 10 mg, jedoch können auch erheblich darüber oder darunter liegende Dosierungseinheiten verwendet werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen sind.

 

   Beispiel    N-[4-(ss-{ssChlor-propionamido}-äthyl)-benzol-    sulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff
16,3 g    N-[4-(p-Aminoäthyl)-benzolsulfonyl]    -N' cyclohexyl-harnstoff werden in 130 ml Chloroform suspendiert. Nach Zugabe von 9 g Pyridin werden 6,4 g ss-Chlorpropionsäurechlorid eingetragen und unter Rühren 6 Stunden auf 400 C erwärmt. Die entstandene Lösung wird mit   1 50;im    Ammoniak ausgezogen. Nach Ansäuern der alkalischen Lösung und Umkristallisation aus Methanol erhält man   
N- [4-(ss-{ss-Chlor-propionamido y -äthyl)-benzol sullonylj -N'-cyclohexylharnstoff    vom Schmelzpunkt   154-155     C. 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen der Formel EMI2.2 <tb> X-C <SEP> 0 <SEP> -N-Y-phenylen-SO2-NH-C <SEP> 0 <SEP> -NH-R' <tb> <SEP> R <tb> worin phenylen einen gegebenenfalls substituierten Phenylenrest, R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenylalkyl mit 1 bis 4 Alkylkohlenstoffato men, R' a) Alkyl, Alkenyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, b) Phenylalkyl mit 1 bis 4 Alkylkohlenstoffatomen, c) Cyclohexylalkyl mit 1 bis 4 Alkylkohlenstoff atomen, d) Endo alkylencyclohexyl, Endoalkylencyclo hexenyl, Endoalkylencyclohexylmethyl oder Endoalkylencyclohexenyhnethyl mit 1 bis 2 Endoalkylen-Kohlenstoffatomen, e) Alkylcyclohexyl oder Alkoxycyclohexyl mit 1 bis 4 Alkylkohlenstoffatomen, f) Cycloalkyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, g) Cyclohexenyl,

   Cyclohexenylmethyl, X einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 3 Kohlen stoffatomen, der durch ein oder zwei Chlor- oder Bromatome oder durch einen Cyanrest substituiert ist, wobei ein Kohlenstoffatom jeweils nur einen Substituenten trägt, Y eine Alkylkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Benzolsulfonylharnstoffe der Formel EMI3.1 Rs <tb> <SEP> N-Y-phenylen-S <SEP> 0 <SEP> 2-NH-C <SEP> O-NH-R' <tb> mit einer den Rest X < O- einführenden Verbindung umsetzt.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Benzolsulfonylharnstoffe der Formel EMI3.2 worin der R1 c) niederes Cyclohexylalkyl mit 1-4 Alkylkohlen stoffatomen, d) Endoalkylencyclohexyl, Endoalkylencyclo hexenyl, Endoalkylencyclohexylmethyl oder Endoalkylencyclohexenylmethyl mit 1-2 Endo alkylen-Kohlenstoffatomen, e) Alkylcyclohexyl oder Alkoxycyclohexyl mit 1 bis 4 Alkylkohlenstoffatomen, f) Cycloalkyl mit 5-8 Kohlenstoffatomen bedeuten, herstellt.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen durch Behandeln mit alkalischen Mitteln in ihre Salze überführt.