Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen der Formel X-CO-NR-Y-phenylen-SO2NH-CO-NH-Rt (I) die als Substanz oder in Form ihrer Salze blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen und die sich durch eine starke und insbesondere langanhaltende Senkung des Blutzuckerspiegels auszeichnen.
In der Formel bedeuten R Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Phenyl alkyl, R' (a) Alkyl, Alkenyl oder Mercaptoalkyl mit 2-8 Koh lenstoffatomen, (b) Alkoxyalkyl, Alkylmercaptoalkyl oder Alkylsul finylalkyl mit 4-8 Kohlenstoffatomen, von denen mindestens 2 dem Alkylenteil des Alkoxyalkyls,
Alkylmercaptoalkyls bzw.
Alkylsulfinylalkyls an gehören, (c) niederes Phenylalkyl, Phenylcyclopropyl, Kd) niederes Cyclohexylalkyl, Cycloheptylmethyl,
Cycloheptyläthyl oder Cyclooctylmethyl, < e) Endoalkylencyclohexyl, Endoalkylencyclohexe nyl, Endoalkylencyclohexylmethyl oder Endo alkylencyclohexenylmethyl mit 1-2 Endoalky len-Kohlenstoffatomen, (f) niederes Alkylcyclohexyl, niederes Alkoxycyclo hexyl, (g) Cycloalkyl mit 5-8 Kohlenstoffatomen, (h) Cyclohexenyl, Cyclohexenylmethyl, (i) ein heterocyclischer Ring mit 4-5 Kohlenstoff atomen und einem Sauerstoff- oder Schwefel atom sowie bis zu zwei äthylenischen Doppel bindungen oder (k)
ein über einen Methylenrest an das Stickstoff atom gebundener heterocyclischer Ring mit 4-5
Kohlenstoffatomen und einem Sauerstoff- oder
Schwefelatom sowie bis zu zwei äthylenischen
Doppelbindungen, X (a) Alkyl, Alkenyl, Alkoxyalkyl oder Alkylmer captoalkyl mit 4-11 Kohlenstoffatomen, (b) Cycloalkyl, Cycloalkenyl, niederes Cycloalkyl alkyl, niederes Cycloalkenylalkyl, niederes Alkyl cycloalkyl oder niederes Alkylcycloalkenyl mit
4-8 Ring-Kohlenstoffatomen, (c) Endo alkylencyclohexyl oder Endoalkylencyclo hexenyl mit 1-2 Endoalkylen-Kohlenstoffato men, (d) Cycloalkoxyalkyl, Cycloalkylmercaptoalkyl, Cy cloalkyl-alkoxyalkyl oder Cycloalkylalkylmer captoalkyl mit 4-11 Kohlenstoffatomen, (e) ein- oder zweifach mit Chlor, Brom oder Cyan substituiertes Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkyl alkyl, Y einen Kohlenwasserstoffrest mit 1-4 Kohlenstoff atomen,
phenylen einen gegebenenfalls substituierten Phenylenrest.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man X-CO-NR-Y- substituierte Benzolsulfonylhalogenide mit R1-substituierten Harnstoffen, Isoharnstoffäthern, Isothioharnstoffäthern oder Parabansäuren umsetzt und die so erhaltenen Benzolsulfonyl-isoharnstoffäther bzw.
Benzolsulfonyl-isothioharnstoffäther oder Benzolsulfonylparabansäuren hydrolysiert und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen, falls sie im Rest X eine ungesättigte Gruppe enthalten, hydriert und gegebenenfalls die erhaltenen Benzolsulfonylharnstoffe zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt.
;Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Re aktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Als Ausgangsstoffe verwendet man einerseits solche Verbindungen, die einen mit derlGruppe X-CONR-Ysubstituierten Benzolrest enthalten. Als Beispiele für den Bestandteil X-CO- dieser Formel seien die folgenden genannt:
EMI2.1
EMI3.1
R' kann beispielsweise bedeuten Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec. Butyl, geradkettiges oder verzweigtes Amyl (Pentyl), Hexyl, Heptyl oder Octyl; die den genannten Kohlenwasserstoffresten entsprechenden Reste mit einer äthylenischen Doppelbindung, wie Allyl oder Crotyl, ferner solche Alkyle mit 2-8 Kohlenstoffatomen, die noch eine Mercaptogruppe tragen wie p-Mercaptoäthyl oder höhere Mercaptoalkyle. 3 : Ferner kann R' z.
B. bedeuten y-Methoxypropyl, Ö-Methoxy- n-butyl, ss-Athoxyäthyl, y-Äthoxypropyl, b-Athoxybutyl oder höhere Alkyloxyäthyle, -propyle oder -butyle sowie die entsprechenden Gruppen, die statt des Sauerstoffatoms ein Schwefelatom oder das iGlied -SO- tra- gen. Weiterhin kommen als R' in Frage Benzyl, a-Phenyläthyl, p-Phenyläthyl, a-, ss- oder y-Phenylpropyl oder Phenylbutyle.
Besonders bevorzugt sind im Sinne der Erfindung solche Verbindungen, die als R' einen cycloaliphatischen, gegebenenfalls mit Alkyl bzw. Alkoxy substituierten oder über Alkylen an das Stickstoffatom gebundenen Kohlenwasserstoffrest enthalten. Als solche Reste seien beispielsweise genannt Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Methylcyclohexyl, Äthyl- cyclohexyl, Propyl- und Isopropylcyclohexyl, Methoxycyclohexyl, Äthoxycyclohexyl, Propoxy- und Isopropoxycyclohexyl, wobei die Alkyl- bzw.
Alkoxygruppen in 2-, 3- oder vorzugsweise in 4-Stellung, und zwar sowohl in cis- als auch in trans-Position vorliegen können, Cyclohexylmethyl, a- oder ss-Cyclohexyläthyl, Cyclohexylpropyle, Endomethylencyclohexyl (2,2,1 -Tricyclo- heptyl), Endoäthylencyclohexyl (2,2,2-Tricyclooctyl), Endomethylencyclohexenyl, Endoäthylencyclohexenyl, Endomethylencyclohexylmethyl, Endoäthylencyclohexylmethyl, Endomethylencyclohexenylmethyl oder Endo äthylencyclohexenylmethyl, a- oder ss-Phenylcyclopro- pyl sowohl in der cis- als auch in der trans-Form.
Endlich sind noch heterocyclische Ringe als R' geeignet, welche ausser 4-5 Kohlenstoffatomen noch 1 Sauerstoff- oder Schwefelatom und bis zu 2 Doppelbindungen enthalten können und gegebenenfalls an das benachbarte Stickstoffatom durch eine Methylengruppe gebunden sein können. Beispiele solcher heterocyclischen Ringe sind:
EMI3.2
Der in der Formel mit phenylen bezeichnete Phenylenrest kann unsubstituiert oder ein- oder mehrfach mit Halogen, niederem Alkyl oder niederem Alkoxy substituiert sein. Er kann die restlichen Teile des Mole küls in o-, oder stellung zueinander tragen, wobei die p-Stellung bevorzugt ist.
Der in der Formel mit R bezeichnete Rest kann beispielsweise bedeuten Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert. Butyl, Benzyl, a- oder ss-Phenyl äthyl, a-, ss- oder y-Phenylpropyl. Verbindungen, in denen R Methyl oder Benzyl ist und namentlich solche, in denen R Wasserstoff darstellt, sind bevorzugt.
Die blutzuckersenkende Wirkung der beschriebenen Benzolsulfonylharnstoff-Derivate konnte dadurch festgestellt werden, dass man sie in Dosen von 50 mg/kg an Kaninchen verfütterte und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn-Jensen oder mit einem Autoanalyzer über eine längere Zeitdauer be- stimmte.
So wurde beispielsweise ermittelt, dass der N-[4 (p-Cyclopentancarbonamido - äthyl) - benzolsulfonyl] - cyclohexylharnstoff nach 6 Stunden eine Blutzuckersenkung von 37 O/o bewirkt, während der Blutzuckerspiegel bei Verabreichung des bekannten N-(4-Methyl- benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoffes um 300/0 vermindert wird
In Dosen von 10 mg/kg bewirkt z.
B. der N-[4-(ss- Capronamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung von 33 O/o, der N--(fl-Trimethy1acetamido-äthyl)-ben- zolsulfonyl] -N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung von 24 0/o und der N-[4-(ss-Trimethyl-acetamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'- cyclohexylharnstoff eine solche von 19 0/0.
Die starke Wirksamkeit der Verfahrensprodukte wird besonders deutlich, wenn man die Dosis verringert.
Verabreicht man den N-[4-(ss-Cyclopentancarbonamido äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff oder den N-[4-(ssCyclohexancarbonamido-äthyi)-benzolsullonyU - N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff in Dosierungen von
1 mg/kg an Kaninchen, so ist immer noch eine deutliche Blutzuckersenkung festzustellen, während der bereits erwähnte N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoif bei einer Dosis von weniger als 25 mg/kg am Kaninchen nicht mehr wirksam ist.
Die Verfahrenserzeugnisse sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden: alkalische Mittel, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate. Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfsund Trägerstoffe, wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat enthalten.
Ein Präparat, das die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe als Wirkstoff enthält, z. B. eine Tablette oder ein Pulver mit oder ohne die genannten Zusätze, ist zweckmässig in eine geeignet dosierte Form gebracht.
Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirksamkeit des verwendeten Benzolsulfonylharnstoffs und dem gewünschten Effekt angepasst ist. Zweckmässig beträgt die Dosierung je Einheit etwa 0,5 bis 100 mg, vorzugsweise 2 bis 10 mg, jedoch können auch erheblich darüber oder darunter liegende Dosierungseinheiten verwendet werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen sind.
Beispiel N-[4-(ss-Hexakydro-benzamido-äthyl)-benzolsulfony1 N'-cycloh exyl-harnstoff
4,5 g N-[4-(ss-Hexahydro-benzamido-äthyl)-benzol- sullony1]-N'-cyclohexyl-isoharnstoff-Methylätlier (hergestellt durch Umsetzung von N-[4-(ss-Hexahydro-benz amido-äthyl)-benzolsulfonyl] -N'-cyclohexyl-thioharnstoff mit Quecksilberoxyd in Methanol) Schmelzpunkt 120 bis 122 OC nach dem Umkristallisieren aus Essigester werden mit 100 ml konz. Salzsäure 5 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Der ausgefallene N-[4-(ss-Hexahydro benzamido-äthyl)- benzolsulfonyl]- N'-cyclohexyl-harn- stoff wird abgesaugt, mit Wasser verrieben und aus Methanol/DMF umkristallisiert. Schmelzpunkt 195 bis 196 OC.