DE1568483C3

DE1568483C3 - Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate

Info

Publication number: DE1568483C3
Application number: DE19661568483
Authority: DE
Inventors: Walter Dr. 6233 Kelkheim; Weber Helmut Dr.; Weyer Rudi Dr.; 6000 Frankfurt; Muth Karl Dr. 6233 Kelkheim; Schmidt Felix H. Dr. 6800 Mannheim Aumüller
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1965-01-13
Filing date: 1966-01-13
Publication date: 1976-02-12

Description

besitzen als Substanz oder in Form ihrer Salze blutzuckersenkende Eigenschaften und zeichnen sich durch eine starke und insbesondere langanhaltende Senkung des Blutzuckerspiegelsaus. In der allgemeinen Formel bedeutet X = einen aromatischen oder in einem Ring ganz oder partiell hydrierten bicyclischen Kohlenwasserstoffrest, der gegebenenfalls über ein niederes Alkylen oder O-Alkylen an die folgende Carbonylgruppe gebunden ist, Z =' Wasserstoff, Halogen, C_rC₄-Alkyl, C_rC₄-Alkoxy oder Hydroxy, Z' = Wasserstoff, Halogen, C₁-C₄-AIlCyI oder C₁-C₄-Alkoxy, Y = einen geraden oder verzweigten C₁-C₄-Kohlenwasserstoffrest und R¹ =

a) einen geradkettigen oder verzweigten C₂-C₈-Alkyl-, Alkenyl- oder Mercaptoalkylrest,

b) Alkoxyalkyl oder Alkylmercaptoalkyl mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, von denen mindestens zwei dem Alkylen-Teil des Alkoxyalkyl bzw. Alkylmercaptoalkyl angehören,

c) Phenyl-(C_rC₂-alkyl),

d) Cyclohexyl-^-C₂-alkyl),

e) Endoalkylencyclohexyl, Endoalkylencyclohexenyl, Endoalkylencyclohexylmethyl oder Endoalkylencyclohexenylmethyl mit 1 bis 2 Endoalkylen-Kohlenstoffatomen,

O Q-Cs-Alkylcyclohexyl, Q-Cj-Alkoxycyclohexyl,

g) Cs-Ca-Cycloalkyl,

h) Cyclohexenyl, Cyclohexenylmethyl,

i) ein heterocyclischer Ring mit 4 bis 5 Kohlenstoffatomen und einem Sauerstoff- oder Schwefelatom sowie bis zu zwei äthylenischen Doppelbindungen oder

k) ein über einen Methylenrest an das Stickstoffatom gebundener heterocyclischer Ring mit 4 bis 5 Kohlenstoffatomen und einem Sauerstoff- oder Schwefelatom sowie bis zu zwei äthylenischen Doppelbindungen

und deren physiologisch verträglichen Salze.

Von der Erfindung ausgenommen sind Benzolsulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel

verzweigten Q-C^Kohlenwasserstoffrest, R° einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls verzweigten C₂-C₈-Alkylrest, einen durch Sauerstoff oder Schwefel unterbrochenen C₄-C₈-Alkylrest, einen Benzyl-, Phenyläthyl-, Cyclohexylmethyl, Cyclohexyläthylrest, einen durch Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Methoxyl, Propoxyl oder Isopropoxyl substituierten Cyclohexylrest, einem C₅-C₈-Cycloalkylrest oder einen im Ring Sauerstoff- oder Schwefelatome enthaltenen

ίο gesättigten oder ungesättigten Cycloalkyl- bzw. Cycloalkylmethylrest mit 4 bis 5 Ring-C-Atomen bedeuten sowie deren physiologisch verträglichen Salze.

»Niederes Acyl« bedeutet einen Acylrest (organischen Säurerest) mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise einen geradkettigen oder verzweigten Alkanoylrest entsprechender Kettenlänge.

R¹ kann beispielsweise bedeuten Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.Butyl, geradkettiges oder verzweigtes Amyl (Pentyl), Hexyl, Heptyl oder Octyl; die den genannten Kohlenwasserstoffresten entsprechenden Reste mit einer äthylenischen Doppelbindung wie Alkyl oder Crotyl, ferner solche Alkyle mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, die noch eine Mercaptogruppe tragen wie ß-Mercaptoäthyl oder höhere Mercaptoalkyle. Ferner kann R¹ z. B. bedeuten y-Methoxypropyl, o-Methoxy-n-butyl, ß-Äthoxyäthyl, y-Äthoxypropyl, Λ-Äthoxybutyl oder höhere Alkyloxyäthyle, -propyle oder -butyle sowie die entsprechenden Gruppen, die statt des Sauerstoffatoms ein Schwefelatom tragen. Weiterhin kommen als R¹ in Frage Benzyl, «-Phenyläthyl,/^-Phenyläthyl.

Besonders bevorzugt sind im Sinne der Erfindung solche Verbindungen, die als R¹ einen cyclaliphatischen, gegebenenfalls mit Alkyl bzw. Alkoxy substituierten oder über Alkylen an das Stickstoffatom gebundenen Kohlenwasserstoffrest enthalten. Als solche Reste seien beispielsweise genannt Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Methylcyclohexyl, Äthylcyclohexyl, Propyl- und Isopropylcyclohexyl, Methoxycyclohexyl, Äthoxycyclohexyl, Propoxy- und Isopropoxycyclohexyl, wobei die Alkyl- bzw. Alkoxygruppen in 2-, 3- oder vorzugsweise in 4-SteIIung, und zwar sowohl in eis- als auch in transPosition vorliegen können, Cyclohexylmethyl, u- oder /i-Cyclohexyläthyl, Endomethylencyclohexyl(2,2,l-Bicycloheptyl), Endoäthylencyclohexyl (2,2,2-Bicyclooctyl), Endomethylencyclohexenyl, Endoäthylencyclohexenyl, Endomethylencyclohexylmethyl oder Endoäthylencyclohexenylmethyl.

Endlich sind noch heterocyclische Ringe als R¹ geeignet, welche außer 4 bis 5 Kohlenstoffatomen noch 1 Sauerstoff- oder Schwefelatom und bis zu 2 Doppelbindungen enthalten können und gegebenenfalls an das benachbarte Stickstoffatom durch eine Methylen-Gruppe gebunden sein können. Beispiele solcher heterocyclischer Ringe sind:

—CH₂

in der X° einen aromatischen oder ganz oder partiell

in einem Ring hydrierten bicyclischen Kohlenwasser- Ringsysteme, die als Grundgerüst für das Glied X

Stoffrest, der gegebenenfalls über —CH₂- oder 65 der allgemeinen Formel in Frage kommen, sind ins-

— O — CH₂ — an die folgende Carbonylgruppe ge- besondere solche mit 8 bis 10 Kohlenstoffatomen,

bunden ist, Z° Wasserstoff, Halogen, C,-C₄-Alkyl, beispielsweise Naphthalin, Indcn oder Benzocyclo-

C,-C₄-Alkoxy oder Hydroxy, Y" einen geraden oder buten sowie die entsprechenden in einem Ring teil-

weise oder ganz hydrierten Systeme wie Dihydronaphthaline oder Tetrahydronaphthaline, Indan oder Benzocyclobutan. Bevorzugt unter den teilweise hydrierten Ringsystemen sind solche, in denen ein aromatischer und ein gesättigter cycloaliphatischer Ring zusammengeschlossen sind.

Die Bindung des Ringsystems an die benachbarte Carbonylgruppe kann sich in beliebiger Stellung, und zwar bei teilweise hydrierten Systemen sowohl am aromatischen als auch am hydrierten Teil des Rmgsystems befinden, wobei eine Bindung an den aromatischen Teil bevorzugt ist. Sie kann auch über eine niedere Alkylen- oder O-Alkylen-Gruppe wie

— CH₂-CH₂-CH₂-

— CH(CH₃J-CH₂-
-CH₂-CH(CH₃)-

C H 2 C H 2 CH2

-CH(CH₃)-CH₂-

OH₂ ~* CH (CH3)

(JH₂ CiI₂ dl 2 C-H₂

— CH(CH₃) — CH₂ — CH₂ —

— CH₂ — CH(CH₃) — CH₂ —
-CH₂-C(CH₃J₂-

ester, -thiocarbaminsäureester, -carbaminsäurehalogenide oder -harnstoffe mit R¹-substituierten Aminen oder gegebenenfalls deren Salzen umsetzt, wobei im Falle der Verwendung von Benzolsulfonylisocyanaten mit Z = OH dieser Rest durch Benzylierung oder Veresterung geschützt wird oder b) Benzolsulfonamide der Formel

IO

-CH(CH₃)-

— 0-CH₂-CH₂-CH₂—

— 0-CH(CH₃)-CH₂—

— O —CH₂-CH(CH₃)-

— O — CH₂- CH₂ —

— O — CH(CH₃)-

oder vorzugsweise — CH₂ — oder — O — CH₂ —

verlaufen.

Die Substituenten Z und Z' können ebenfalls in beliebiger Stellung mit dem Ringsystem X verknüpft sein, wobei für einen Substituenten die o-Stellung zur Carbonylgruppe bevorzugt ist.

Als Substituenten Z oder Z' kommen beispielsweise in Frage: Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.Butyl oder tert.Butyl sowie die diesen entsprechenden Alkoxygruppen, Fluor, Chlor, Brom oder Jod, wobei von den Halogenen Chlor bevorzugt ist.

Als Beispiele für das Brückenglied Y seien genannt:

-CH₂-
-CH₂-CH₂-

3°

ΓΤ\ M V —// X

ZZ'- X — CO — Ν — Υ

SO,-NH,

oder gegebenenfalls deren Salze mit R'-substituierten Isocyanaten, Carbaminsäureestern, Thiocarbaminsäureestern, Carbaminsäurehalogeniden oder Harnstoffen umsetzt,

c) entsprechend substituierte Benzolsulfonylhalogenide mit R'-substituierten Harnstoffen, Isoharnstoffäthern, Isothioharnstoffäthern oder Parabansäu-

20: ren umsetzt und die auf diesem oder anderem Wege erhaltenen Benzolsulfonylisoharnstoffäther, Benzolsulfonylisothioharnstoffäther oder Benzolsulfonylparabansäuren hydrolysiert,

d) in entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen das Schwefelatom durch ein Sauerstoffatom austauscht,

e) entsprechende Benzolsulfinyl- bzw. Benzolsulfenylharnstoffe oxydiert,

f) in Benzolsulfonylharnstoffen der Formel

HN-Y-

SO₇-NH-CO-NH-R¹

in bekannter Weise durch Acylierung den Rest ZZ' — X — CO— einführt, wobei dieser Vorgang ■ auch in mehreren Schritten erfolgen kann, oder

g) in Benzolsulfonylharnstoffen der im Oberbegriff wiedergegebenen Formel, in der Z eine durch Veresterung oder Verätherung geschützte OH-Gruppe darstellt, diese durch katalytische Hydrierung bzw. Verseifung abspaltet und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls mit alkalischen Mitteln behandelt.

Für die Einzelheiten der genannten Umsetzungen gilt das im Hauptpatent Gesagte.

Als Ausgangsstoffe kann man solche Verbindungen verwenden, die einen mit der Gruppe

ZZ' — X — CO — N — Y-substituierten

Benzolrest enthalten. Als Beispiele für den Bestandteil ZZ'—X—CO— dieser Formel seien — ohne Anspruch auf Vollständigkeit — die folgenden genannt:

CO-

60

-C(CH₃)(C₂H₅)-

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der genannten Benzolsulfonyl-Harnstoffe. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man

a) mit der Gruppe ZZ'-X —CO —Y — sudstituicrle Bcnzolsulfonylisocyanatc, -carbaminsäure-

OH

co

co—

O — CH, — CH₂ — CO

O — (CH₂)₃ — CO —

co-

OH

co

co—

Cl CO —

co —

CH,

OCH,

CO —

Br

CO —

OH

OCH₃

co —

CH,CH,—CO—

Die blutzuckersenkende Wirkung der beschriebenen Benzolsulfonylharnstoff-Derivate konnte dadurch festgestellt werden, daß man sie in Dosen von 10 mg/kg an Kaninchen verfütterte und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von H a g e d ο r η—J en se η oder mit einem Autoanalyzer über eine längere Zeitdauer bestimmte.

So wurde beispielsweise ermittelt, daß 10 mg/kg N - <4 -! t> - [2 - Methoxy - 4 - chlornaphth -(I)- amido]-äthyl} - benzolsulfonyl) - N '-cyclohexyl - harnstoff nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung von 18% und der N - [4 - {(> - <!(Naphthyl -(I)- propion) - amido] - äthyl}-benzolsulfony^-N'-cyclohexylhamstoff eine Senkung von 19% bewirkt, während der bekannte N-(4-Methylbenzol-sulfonyl)-N'-butyl-harnstoff bei einer Dosierung von weniger als 25 mg/kg am Kaninchen keine Senkung des Blutzuckerspiegels mehr hervorruft.

Die Verfahrenserzeugnisse sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden: alkalische Mittel wie Alkali- oder Erdalkalihydroxide, -carbonate oder -bicarbonate. Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat enthalten.

Ein Präparat, das die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe als Wirkstoff enthält, z. B. eine Tablette oder ein Pulver mit oder ohne die genannten Zusätze, ist zweckmäßig in eine geeignete dosierte Form iicbracht. Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen,

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die der Wirksamkeit des verwendeten Benzolsulfonylharnstoffs und dem gewünschten Effekt angepaßt ist. Zweckmäßig beirügt die Dosierung je Einheit etwa 0.5 bis 100 mg. vorzugsweise 2 bis 10 mg, jedoch können auch erheblich darüber- oder darunterliegende Dosierungseinheiten verwendet werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen sind.

Beispiel 1

N- 4-!/.'-[6-Brom-2-hydroxy-napht-(3)-amido]-äthyl|- benzolsulfonyl -N'-cyclohexylharnstoff

9 g 4-i/;-[6-Brom-2-oxy-napht-(3)-amido]-äthyl}-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 261 °C) werden unter Rühren in 110 ml Aceton und 20 ml 2n-Natriumhydroxid (2MoI) gelöst und unter Kühlung (0 bis 5° C) 2,7 g Cyclohexylisocyanat eingetropft. Nach Beendigung des Eintropfens läßt man die Temperatur langsam steigen und rührt bei Zimmertemperatur bis zu einer Gesamtzeit von 3 Stunden nach. Man säuert mit Chlorwasserstoff an und trennt das Aceton im Rotationsverdampfer ab. Der Rückstand wird aus Dimethylformamid plus Wasser umkristallisiert und dann noch einmal aus CH₃OH plus Wasser. Schmelzpunkt 178^:C.

Auf analoge Weise wurden hergestellt:

a) aus dem 4-!/;-[4-Chlor-1 -hydroxy-napht-(2)-amido]-äthyl}-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 204 bis 205⁰C) der N- 4-!f;-[4-Chlor-l-hydroxynapht - (2) - amido] - äthyl} - benzol - sulfonyl)-N'-cyclohexylharnstoff vom Schmelzpunkt 167° C (Zers.) (aus Methanol Wasser),

b) aus dem 4-!/v'-[4-Chlor- l-methoxy-napht-(2)-amido]-äthyl}-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 237° C) der N - <4 - {ß - [4 - Chlor - 1 - methoxynapht - (2) - amido] - äthyl} - benzolsulfonyl)-N'-cyclohexylharnstoff vom Schmelzpunkt 223° C (aus Methanol Wasser),

c) aus dem 4-|//-[(Naphthyl-(l)-propion-amido]-äthyl}-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 168° C) der N-[4-{/i-<(Naphthyl-(l)-propion-amido]-äthyl} - benzolsulfonyl/ - N' - cyclohexylharnstoff vom Schmelzpunkt 188° C (aus Äthanol).

Beispiel 2

N-^/4-|/>'-[4-Chlor-l-methoxy-napht-(2)-amido]-äthyl}-benzolsulfonyl/-N'-endomethylencyclohexylmethyl-

harnstoff

10g N--4-!/;-[4-Chlor-1 -methoxy-napht-(2)-amido] - äthyl} - benzolsulfonyl,) - methylurethan (Schmelzpunkt 169° C) werden in 100 ml Dioxan gelöst und 2,5 g Endomethylencyclohexylmethylamin zugegeben. Die Lösung wird innerhalb einer Stunde langsam auf 125° C Badetemperatur erhitzt und 15 Minuten dabei belassen. Dann wird Vakuum angelegt und alles Dioxan abdestilliert. Der Rückstand wird mit l%igem NH₄OH extrahiert, der Extrakt angesäuert und der anfallende Niederschlag aus Methanol/Wasser umkristallisiert; Schmelzpunkt 179°C.

Be isp i e 1 3

N-^4-{/i-[4-Chlor-l-methoxy-napht-(2)-amido]-äthyl}-benzolsulfony^-N'-endomethylen-cyclohexenyl-

methyl-harnstoff

14,8g N-<4-{/i-[4-Chlor-l-methoxy-napht-(2)-amido] - äthyl} - benzolsulfonyl) - harnstoff (Schmelzpunkt 235° C), 350 ml Toluol, 2,15 g Eisessig und 3,7 g Endomethylencyclohexenylmethylamin werden 3 Stunden bei 120° C gerührt. Man engt im Vakuum ein und behandelt den Rückstand mit l%igem Ammoniak, säuert den Extrakt an und kristallisiert den anfallenden Niederschlag aus Methanol um. Schmelzpunkt 181°C.

Beispiel 4
N-<4-{//-[4-Chlor-l-methoxy-napht-(2)-amido]-äthyl}-

benzolsulfonyl>-N'-cyclohexylharnstoff

11,6g N-<4-{/?-[4-Chlor-l-methoxy-napht-(2)-amido]-äthyl}-benzolsulfonamidnatrium werden mit 3,5 g gemahlener Pottasche und 10 g Cyclohexylcarbaminsäureäthylester (Schmelzpunkt 57° C) gut vermischt und unter gelegentlichem Umrühren 3 Stunden im ölbad auf 130° C erhitzt. Nach dem Erkalten versetzt man mit Wasser und trennt durch Ausschütteln mit Äther überschüssigen Carbaminsäureester ab. Danach säuert man die wäßrige Lösung an, saugt ab und kristallisiert aus Methanol/Wasser um; Schmelzpunkt 182° C.

Claims

Patentansprüche:

1. Benzolsulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel

\
X — CO — N

Z H

-Y

-SO₂-NH-CO-NH-R¹ '5

in der X = einen aromatischen oder in einem Ring ganz oder partiell hydrierten bicyclischen Kohlenwasserstoffrest, der gegebenenfalls über C₁-C₃-Alkylen oder O — Q-C₃-Alkylen an die folgende Carbonylgruppe gebunden ist, Z = Wasserstoff, Halogen, C₁-C₄-AIkJrI, Q-C₄-Alkoxy oder Hydroxy, Z' = Wasserstoff, Halogen, Q-C₄-Alkyl oder C_rC₄-Alkoxy, Y = einen geraden oder verzweigten Q-Q-Kohlenwasserstoffrest und R¹ =

a) einen geradkettigen oder verzweigten C₂-C₈-Alkyl-, C₂-C₈-Alkenyl- oder C₂-C₈-Mercapto- alkylrest,

b) Alkoxyalkyl, Alkylmercaptoalkyl mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, von denen mindestens zwei dem Alkylen-Teil des Alkoxyalkyls, Alkylmercaptoalkyls angehören,

c) PhenyKQ-C-alkyl),

d) CyClOhCXyI-(C₁ -Ο,-alkyl),

f) C_rC₃-Alkylcyclohexyl, C₁-C₃-AIkOXyCyCIohexyl,

g) Cj-Ce-Cycloalkyl,

h) Cyclohexenyl, Cyclohexenylmethyl, i) ein heterocyclischer Ring mit 4 bis 5 Kohlenstoffatomen und einem Sauerstoff- oder Schwefelatom sowie bis zu zwei äthylenischen Doppelbindungen oder

k) ein über einen Methylenrest an das Stickstoffatom gebundener heterocyclischer Ring mit 4 bis 5 Kohlenstoffatomen und einem Sauerstoff- oder Schwefelatom sowie bis zu zwei äthylenischen Doppelbindungen,

bedeuten und von deren physiologisch verträglichen Salzen, mit Ausnahme von Sulfonylharnstoffen der allgemeinen Formel

Z° — X° — CO — NH — Y°

I—ςη — ι

35

⁴°

60

- SO₂ — NH — CO — NH — R^J

in der X" einen aromatischen oder ganz partiell in einem Ring hydrierten bicyclischen Kohlcnwasscrstoffrest, der gegebenenfalls über —CH₂ — oder —O — CH₂— an die folgende Carbonylgruppe gebunden ist, Z° Wasserstoff, Halogen, C₁-C₄-A^yI, C_rC₄-Alkoxy oder Hydroxy, Y° einen geraden oder verzweigten Q-Q-Kohlenwasserstoffrest und R° einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls verzweigten C₂-C₈-Alkylrest, einen durch Sauerstoff oder Schwefel unterbrochenen C₄-C₈-Alkylrest, einen Benzyl-, Phenyläthyl-, Cyclohexylmethyl, Cyclohexyläthylrest, einen durch Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Methoxyl, Äthoxyl, Propoxyl oder Isopropoxyl substituierten Cyclohexylrest, einen C₅-C₈-Cycloalkylrest oder einen im Ring Sauerstoff oder Schwefelatome enthaltenden gesättigten oder ungesättigten Cycloalkyl- bzw. Cycloalkylmethylrest mit 4 bis 5 Ring-C-Atomen bedeuten, und deren physiologisch verträglichen Salze.

2. Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) mit der Gruppe ZZ'-X—CO—NH-Y-substituierte Benzolsulfonylisocyanate, -carbaminsäureester, -thiocarbaminsäureester, -carbaminsäurehalogenide oder -harnstoffe mit R'-substituierten Aminen oder gegebenenfalls deren Salzen umsetzt, wobei im Falle der Verwendung von Benzolsulfonyl-isocyanaten mit Z=OH dieser Rest durch Benzylierung oder Veresterung geschützt wird oder

b) Benzolsulfonamide der allgemeinen Formel

ZZ'-X'CO —NH-Y

SO₂-NH₂

oder gegebenenfalls deren Salze mit R¹ substituierten Isocyanaten, Carbaminsäureester^ Thiocarbaminsäureestern, Carbaminsäurehalogeniden oder Harnstoffen umsetzt,

c) entsprechend substituierte Benzolsulfonylhalogenide mit R'-substituierten Harnstoffen, Isoharnstoffäthern, Isothioharnstoffäthern oder Parabansäuren umsetzt und die auf diesem oder anderem Wege erhaltenen Benzolsulfonylisoharnstoffäther, Benzolsulfonylisothioharnstoffäther oder Benzolsulfonylparabansäuren hydrolysiert,

e) entsprechend Benzolsulfinyl- bzw. Benzolsulfenylharnstoffe oxydiert,

O in Benzolsulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel

HN-Y-<^~\-SO₂—NH-CO—NH-R¹ H

in bekannter Weise durch Acylierung den Rest ZZ' — X — CO — einführt, wobei dieser Vorgang auch in mehreren Schritten erfolgen kann, oder

g) in Benzolsulfonylharnstoffen der im Oberbegriff wiedergegebenen Formel, in der Z eine durch Veresterung oder Verätherun,!» geschützte OH-Gruppe darstellt, diese durch katalytischc Hydrierung bzw. Verseifung abspähet und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls mit alkalischen Mitteln behandelt.

3. Blutzuckersenkend wirksame, pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem im Anspruch 1 definierten Benzolsulfonylharnstoff oder einem Salz davon.

Benzolsulfonylharnstoffc der allgemeinen Formel

X-CO-N-Y-Z^VsO₂-NH-CO-NH-R¹