DE1568483A1 - Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen - Google Patents

Description

FARBWERKE HOECHST AG vormals Meister Lucius & Brüning

Aktenzeichen P 15 68 '^"3.0 - Fv Ί531 B a

Frankfurt (Main)-Höchst, den 2. Juli I969

Verfahren zur Herstellung von Bonzolsulfonvlharnstoffen

Zusatz zu Patent (Patentanmeldung P ikk"} 898.3)

Gegenstand der Erfindung sind Benzolsulfonylharnstoffe der Formel

X-CO-N-Y-/ VsO₀-NH-CO-NH-R¹,

ti k ^{w 2}

die als Substanz oder in Form ihrer Salze blutzuckersenkende

Eigenschaften besitzen und die sich durch eine starke und

insbesondere langanhaltende Senkung des Blutzuckerspiegels

auszeichnen. In der Formel bedeuten .

X = einen aromatischen oder in einem Ring ganz oder partiell hydrierten bicyclischen Kohlenwasserstoffrest der gegebenenfalls über ein niederes Alkylen oder O-Alkylen an die folgende Carboxylgruppe gebunden ist,

Z = Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1 bis k C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis k C-Atomen oder Hydroxy,

Z'= Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 bis k C-Atomen,

Y = einen geraden oder verzweigten Kohienvrasserstoffrest mit 1 bis k C-Atomen und

R = a) Alkyl, Alkenyl oder Mercaptoalkyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen,

b) Alkoxyalkyl oder Alkylmercaptoalkyl mit k bis 8 Kohlenstoffatomen, von denen mindestens 2 dem Alkylen-Teil des Alkoxyalkyl bzw. Alkylmercaptoalkyl angehören,

c) Phenylalkyl mit 1-2 Alkyl-Kohlenstoffatomen,

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Unterfaaen (Art. 7 § l Abs. 2 :;r. l : 2 : des ÄnderunSafle».& 4.9. lgjg|

d)Cyclohexyalkyl mit 1 - 2 C-Atomen im Alkylrest, '

e) Endoalkylencyclohexyl, Endoalkylencyclohexenyl, Endoalkylencyclohexylmethyl oder Endoalkylencyclohexenylmethyl mit 1 bis 2 Endoalkylen-Kohlenstoffatomen,

f) niederes AlkyJcyclohexyl, niederes Alkoxycyclohexyl,

g) Cycloalkyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, h) Cyclohexenyl, Cyclohexenylmethyl,

i) ein heterocyclischer Ring mit ^ bis ρ Kohlenstoffatomen und einem Sauerstoff- oder Schwefelatom sowie bis zu zwei äthylenischen Doppelbindungen oder

k) ein über einen Methylenrest an das Stickstoffatom gebundener heterocyclischer Ring mit k bis 5 Kohlenstoffatomen und einem Sauerstoff- oder Schwefelatom sowie bis zu zwei äthylenischen Doppelbindungen.

Von der Erfindung ausgenommen sind Benzolsulfonylharnstoffe der Formel

Z°-X°- CO-XH-Y⁰ -V \\-SO₉-NH-CO-NH-R⁰

in der X° einen"aromatischen oder ganz oder partiell in einem Ring hydrierten bicyclischen Kohlenwasserstoffrest, der gegebenenfalls über -CH_CJ- oder -O-CH,,-an die folgende Carbonylgruppe gebunden ist,

Z° Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1 bis k C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis k C-Atomen oder Hydroxy,

Y einen geraden oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis k C-Atomen und

R° einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls verzweigten Alkylrest mit 2 bis 8 C-Atomen, einen durch Sauerstoff oder Schwefel unterbrochenen Alkylrest mit k bis 8 C-Atomen, einen Benzyl-, Phenylethyl-, Cyclohexylmethyl, Cyclohexyläthyl-. rest, einen durch Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Methoxyl, Athoxyl, Propoxyl oder Isopropoxyl substituierten Cyclohexylrest, einem Cycloalkyl-

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rest mit 5 bis 8 C-Atomen oder einen im Ring Sauerstoff- oder Schwefelatome enthaltenden gesättigten oder'ungesättigten Cycloalkyl- bzw. Cycloalkylmethylrest mit h bis 5 Ring--C-Atomen

bedeuten sowie deren Salze.

In den vorstehenden und folgenden Definitionen steht "niederes Alkyl", "niederes Alkylen", "niederes Alkoxy", "niederes -O-Alkylen" oder "niederes S-Alkylen" stets für ein solches mit 1 bis k Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette. "Niederes Acyl" bedeutet einen Acylrest (organischen Säurerest) mit bis zu k Kohlenstoffatomen, vorzugsweise einen. geradkettigen oder verzweigten Alkanoylx-est entsprechender Kettenlänge.

R kann beispielsweise bedeuten Äthyl, Pi-opyl, Isoprppyl, Butyl, Isobutyl, sec. Butyl, geradkettiges oder verzweigtes Atnyl (Pentyl), Hexyl, Heptyl oder Octyl; die den genannten Kohlenwasserstoffresten entsprechenden. Reste mit einer äthylenischen Doppelbindung mit Allyl oder Crotyl, ferner solche Alkyle mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, die noch eine Mercaptogruppe tragen wie ß-Mercaptoäthyl oder höhere Mercaptoalkyle. Ferner kann Rz B. bedeuten ίΓ-Methoxypropyl, <7-Methoxy-nbutyl, ß-Äthoxyäthyl, Z^-Äthoxypi-opyl, c/-»Äthoxybutyl oder höhere Alkeyloxyäthyle, -propyle oder -butyle sowie.die entsprechenden Gruppen, die statt des Sauerstoffatoms ein Schwefelatom tragen. Weiterhi
^-Phenylethyl, jß-Phenyläthyl.

Schwefelatom tragen. Weiterhin kommen als R in Frage Benzyl,

Besonders bevorzugt sind im Sinne der Erfindung solche Verbindungen, die als R einen cycloaliphatische», gegebenenfalls mit Alkyl bzw. Alkoxy substituierten oder über Alkylen an das Stickstoffatom gebundenen Kohlenvasserstoffrest enthalten. Als solche Reste seien beispielsweise genannt Cy-clopentyl, Cyclohexyl, Cyclohepty}, Cyclooctyl, Methylcyclohexyl, Äthylcyclohcxyl, Propyl- und Isopropylcyclolvexyl, Methoxy-

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cyclohexyl, Äthoxycyclohexyl, Propoxy- und Isopropoxycyclohexyl, wobei die Alkyl- bzw. Alkoxygruppen in 2-, 3~ oder vorzugsweise in ^-Stellung, und zwar sowohl in eis- als auch in trans-Position vorliegen können, Cyclohexylmethyl, CC- oder ß-Cyclohexyläthyl, Endomethylencyclohexyl (2,2,1-Bicycloheptyl), Endoäthylencyclohexyl (2,2,2-Bicyclooctyl), Endomethylencyclohexenyl, Endoäthylencyclohexenyl, Endomethylencyclohexylmethyl oder Endoäthylencyclohexenylmethyl.

Endlich sind noch heterocyclische Ringe als R geeignet, welche außer 4 bis 5 Kohlenstoffatomen noch 1 Sauerstoffoder Schwefelatom und bis zu 2 Doppelbindungen enthalten können und gegebenenfalls an das benachbarte Stickstoffatom durch eine Methylen-Gruppe gebunden sein können. Beispiele solcher heterocyclischer Ringe sind:

-O

-CH₂

Ringsysteme, die als Grundgerüst für das Glied X der allgemeinen Formel infrage kommen, sind insbesondere solche mit 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Naphthalin, Inden oder Benzocyclobuten sowie die entsprechenden in einem Ring teilweise oder ganz hydrierten Systeme wie Dihydronaphthaline oder Tetrahydronaphthalin, Indan oder Benzocyclobutan. Bevorzugt unter den teilweise hydrierten Ringsystemen sind solche, in denen ein aromatischer und ein gesättigter cycloaliphatischer Ring zusammengeschlossen sind.

Die Bindung des Ringsystems an die benachbarte Carbonylgruppe kann sich in beliebiger Stellung, und zwar bei teil-

0 0 9 813/1855 ^BAD

weise hydrierten Systemen sowohl am aromatischen als auch am hydrierten Teil des Ringsystems befinden, wobei eine Bindung ein den aromatischen Teil bevorzugt ist. Sie kann auch über- eine niedere Alkylen- oder O-Alkylen-Gruppe wie -CH₂-CH₀-CH₂-, -CH(CH₃)-CH₀-, -CH₂-CH(CH₃)-, -CH₀-CH₉-, -CH(CH )-, -0-CH₀-CH₀-CH₀-, -0-CH(CH )-CH₂-, -0-CH₂-CH(CH )-, -0-CH₀-CH₀-, -0-CH(CH )- oder vorzugsweise -CHg- oder -O-CH - verlaufen.

Die Substituenten Z und Z¹ können ebenfalls in beliebiger Stellung mit dem Ringsystem X verknüpft sein, wobei für einen Substituenten die o-Stellung zur Carbonylgruppe bevorzugt

Als Substituenten Z oder Z¹ kommen beispielsweise infrage: Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, see. Butyl oder tert. Butyl sowie die diesen entsprechenden Alkoxygruppen, Fluor, Chlor, Brom oder Jod, wobei von den Halogenen Chlor bevorzugt ist.

Als Beispiele für das Brückenglied Y seien genannt: -CH₂-, -CH₂-CH₀-, -CH(CH₃)-, -CH₂-CH₀-CH₂-, -CH(CH₃)-CH₂-, -CH₂-CH(CH₃)-, -C(CH )₂-, -CH₀-CH₀-CH₂-CH₂-, -CH(CH )-CH₀-CH₂-, -CH₂-CH(CH₃)-CH₀-, -CH₂-C(CH₃)₂-, -CH(C₀H₅)-,

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der genannten Benzolsulfonyl-Harnstoffe. D..S Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man

a) mit der Gruppe ZZ'-X-CO-N-Y- substituierte B^nzolsulfonylisocyanate, -carbaminsäureester, -thiocarbaminsäureester, -carbaminsäurehalogenide oder -harnstoffe mit R *-substituierten Aminen oder gegebenenfalls deren Salzen umsetzt, wobei im Falle der Verwendung von Benzolsulfonylisocyanaten mit Z = OH dieser Rest durch Benzylierung oder Veresjifyrung geschützt wird oder

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b) Benzolsulfonamide dor Formel

ZZ¹ -X-CO-K-Y-T^ 7-S0_r.-NH_o

oder gegebenenfalls deren Salze mit H -substituierten Isocyanaten, Carbaminsäureester^ Thiocarbaminsäui'eestern, Carbaminsäurehalogeniden oder Harnstoffen umsetzt,

c) entsprechend substituierte Benzolsulfonylhalogenide mit R -substituierten Harnstoffen, Isoharnstoffäthern, Isothioharnstoffäthern oder Parabansäuren umsetzt und die auf diesem oder anderem Wege erhaltenen Benzolsulfonylisoharnstoffather, BenzolsulfonyIisοthioharnstoffäther oder Benzolsulfonylparabansäuren hydrolysiert,

d) in entsprechend substituierten Benzolsulfonyl-thioharnstoffen das Schwefelatom durch ein Sauerstoffatom austauscht,

e) entsprechende Benzolsulfinyl- bzw. Benzolsulfenylharnstoffe oxydiert,

f) in Benzolsulfony!harnstoffen der Formel

HN-Y-/ Λ-SO₀-NH-CO-NH-R¹

I
H

in bekannter Weise durch Acylierung den Rest ZZ'-X-CO-einführt, wobei dieser Vorgang auch in mehreren Schritten erfolgen kann, oder

g) in Benzolsulfony!harnstoffen der im Oberbegriff wiedergegebenen Formel, in der Z eine durch Veresterung

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oder Veretherung geschützte Oll-Gruppe darstellt, diese durch katalytische Hydnierung bzw. Verseifung abspaltet >

und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls mit alkalischen Mitteln behandelt.

Für die Einzelheiten der genannten Umsetzungen gilt das im Hauptpatent Gesagte.

Als Ausgangsstoffe kann man solche Verbindungen verwenden, die einen mit der Gruppe ZZ'-X-CO-N-Y-sifbstituierten

Benzolrest enthalten. Als Beispiele für den Bestandteil ZZ'-X-CO- dieser Formel seien - ohne Anspruch auf Vollständigkeit - die folgenden genannt:

CO

CO-

OH

-CO-

CO-

CO-

CO-

CO-

CO-

CO-

CO-

-CO-

CO-

CO-

CH₂-CO-

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0-CH₂-CO-

CO-

OCH

CO-

Cl

CH,

CO-

CO-

CH,

Cl

-CO-

0-CH₂-CH-CO-

0-(CH₂)₃-C0-

Cl

OH OCH,

CO-

CO-

Cl

CO-

Cl

CH₂CH₉-CO-

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Die blutzuckersenkende Wirkung der beschriebenen Benzolsulfonylharnstoff-Derivate konnte dadurch festgestellt werden, daß man sie in Dosen von 10 mg/kg an Kaninchen verfütterte und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn-Jensen oder mit einem Autoanalyzer über eine längere Zeitdauer bestimmte.

So wurde beispielsweise ermittelt, daß 10 mg/kg N-/~4-(ß-<2-Methoxy-4-chlornapht-( 1) -amido> -äthyl) -benzolsulf onyl 7-N'-cyclohexyl-harnstoff nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung von l8 % und der N-/"*4- (ß-< (Naphthyl- (l)-propion)-amido>äthyl)-benzolsulfonyl 7-N'-cyclo-^hexylharnstoff eine Sekung von 19 '% bewirkt, während der bekannte N- ('t-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-butyl~harnstoff bei einer Dosierung von weniger als 25 mg/kg am Kaninchen keine Senkung des Blutzuckerspiegels mehr hervorruft.

Die Verfahrenserzeugnisse sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen, und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden: Alkalische Mittel wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate. Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat enthalten.

Ein Präparat, das die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe als Wirkstoff enthält, z. B. eine Tablette oder ein Pulver mit oder ohne die genannten Zusätze, ist zweckmäßig in, eine geeignete dosierte Form gebracht. Als Doais ist dabei eine

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solche zu wählen, die der Wirksamkeit des verwendeten Benzol· sulfunylharnstoffs und dem gewünschten Effekt angcpnßt ist. Zweckmäßig beträgt die Dosierung je Einheit etwa 0,5 bis 100 mg, vorzugsweise 2 bis 10 mg, jedoch können auch erheblich darüber oder darunter liegende Dosierungseinheiten verwendet werden, die gegebenenfalls vor applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen sind.

Beispiel 1:

N-/*"^/i-(ß-(6-Brom-2-oxy-napht- (3 )-amido)-äthyl )-benzolsulfonyl 7-N «-cyclohexylharnstoff

9 g ¹I- (ß-(6-Brom-2-oxy-napht- (3 )-amido }-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 26l°C) werden unter Rühren in 110 ml Aceton und 20 ml 2n Natriumhydroxyd (2 Mol) gelöst und unter Kühlung (0-5 C) 2,7 g Cyclohexylisocyanat eingetropft, Nach Beendigung des Eintropfens läßt man die Temperatur langsam steigen und rührt bei Zimmertemperatur bis zu einer Gesamtzeit von 3 Stunden nach. Man säuert mit Chlorwasserstoff an und entfernt das Aceton im Rotationsverdampfer. Der Rückstand wird aus Dimethylformamid plus HO umkristallisiert und dann noch einmal aus CH-OH plus H_o0. Schmelzpunkt 178 C.

Auf analoge Weise wurden dargestellt:

a) aus dem ^t- (ß-<4-Chlor-l-oxy-napht- (2)-amido)-äthyl )-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 204 - 2O5°C) der H/'k-(ß-^i-Chlor-l-oxy-napht-(2)-amido)-äthyl)-benzolsulfonyl 7-N'cyclohexylharnstoff vom Schmelzpunkt 167 C (Zers.) (aus Methanol/VTasser)

b) aus dem k- (ß-^'i-Chlor-l-methoxy-napht- (2)-amido}-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 237°C) der

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4- (ß-^-'i-Chlo-r-l-methoxy-napht- (2 ) ami do )>- ät hy 1)-benzo 1-sulfonyl , -N '-cyclohexyljiariis tof f vom Schmelzpunkt 223 C (aus Methanol/Wasser)

c) aus dem ¹I- (ß-<^ (Xaphtyl- (1 )-propion) -amido) -äthyl) -benzolsulfonaniid (Schmelzpunkt l68 C) der N/~4- (ß-^ (Naphtyl- ( l) -propion) -amido} -äthyl-benzolsulf onyl /-N'-cyclohexylharnstoff vom Schmelzpunkt l88 C (aus Äthanol).

Beispiel 2: ν

X/^Ti- (ß-^'j-Chlor-l-methoxy-napht- (2 ) -amido) -äthyl)-benzolsulfonyl 7-^'-endomethylencyclohexylmethylharnstoff

10 g N-Z^-ifi-^-Chlor-l-methoxy-napht- (2 ) -amido) -äthylbenzolsulfonyl /-methylurethan (Schmelzpunkt 169 C) werden in 100 ml Dioxan gelöst und 2,5 S EndomethylencyclohexylmethyJ-amin zugegeben. Die Lösung wird innerhalb einer Stunde langsam auf 125 C Badtemperatur angeheizt und Ip Minuten dabei belassen. Dann wird Vacuum angelegt und alles Dioxan abdestiliiert. Der Rückstand wird mit l;oigen NH,,OH extrahiert, das Extrakt angesäuert und der anfallende Niederschlag aus Methanol/H„0 umkristallisiert. Schmelzpunkt 179 C-.

Beispiel Jz

N-/ 'i- (ß-^4-Chlor- 1-methoxy-napht- ( 2) -amido/ -äthyl) sulfonyl /-X '-endome^^thy len- eye Io hexeny line thy 1-har ns to ff

ΐΛΐ,δ g N-/*"4- (ß-<4-Chlor-l-methoxy-iiapht- (2)-amldö)-äthyl)· benzolsulfonyl "'-harnstoff (Schmelzpunkt 235° C), 350 ml Toluol, 2,15 g Eisessig und 3i7 g Eiidomethj-lencyclohexenyl. methylamin werden J Stunden bei 120 C gerührt. Man engt im Vncuuni ein und behandelt den Rückstand mit l?bigem

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Ammoniak, säuert den Extrakt an und kristallisiert den anfallenden Niederschlag aus Methanol um. Schmelzpunkt l8l C.

Beispiel d:

N-/ k-(ß-^4-Chlor-1-methoxy-napht-(2)-amidoS-äthyl)-benzolsulfonyl J-K'-cyclohexylharnstoff

11,6 g Ν/~4- (ß-<4-Chlor-l-methoxy-napht-(2)-amido)-äthyl)-benzolsulf onatni dna tr ium werden mit 3i5 S gemahlener Pottasche und 10 g Cyclohexylcarbaminsäureäthylester (Schmelzpunkt 57 G) gut vermischt und unter gelegentlichem Umrühren 3 Stunden im Ölbad auf 13Ο C erhitzt. Nach dem Erkalten versetzt man mit Wasser und entfernt durch Ausschütteln mit Äther überschüssigen Carbaminsäureester. Danach säuert man die wäßrige Lösung an, saugt ab und kristallisiert aus Methanol/Wasser um. Schmelzpunkt 182 C.

BAD ORIOJNAL 009813/1855

Claims (1)

Patentansprüche

1. Benzolsulfonylharnstoffe der Formel

X-CO-N-Y-^ NS-SO₀-NH-CO-NH-R¹ ,

/ ι

worin

X = einen aromatischen oder in einem Ring ganz oder partiell hydriex*ten bicyclischen Kohlenwasserstoffrest, der gegebenenfalls über ein niederes Alkylen oder 0-Alkylen an die folgende Carbonylgruppe gebunden ist, "

Z = Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1 bis k C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis k C-Atomen, Hydroxy,

Z^f = Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1 bis k C-Atomen oder Alkoxy mit 1 bis ^i C-Atomen,

Y = einen geraden oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis k C-Atomen,

R a) Alkyl, Alkenyl oder Mercaptoalkyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen,

b) Alkoxyalkyl, Alkylmercaptoalkyl mit k bis 8 Kohlenstoffatomen, von denen mindestens 2 dem Alkylen-Teil des Alkoxyalkyls, Alkylmercaptoalkyls angehören,

c) Phenylalkyl mit 1 - 2 C-Atomen

d) Cyclohexylalkyl mit 1-2 C-Atomen im Alkylrest,

e) Endoalkylencyclohexyl, Endoalkylencyclohexenyl, Endoalkylencyclohexylmethyl oder Endoalkylencyclohex3^rlmethyl mit 1 bis 2 Endoalkylen-Kohlens t::: ff atomen,

f) niederes Alkylcyclohexyl, niederes Alkoxycyclohexyl,

g) Cycloalkyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen,

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h) Cyclohexenyl, Cyclohexenylmethyl,

i) ein heterocyclischer Ring mit ^!i bis 5 Kohlenstoffatomen und einem Sauerstoff- oder Schwefelatom sowie bis zu zu-ei äthylenischen Doppelbindungen' oder

k) ein über einen Methylenrest an das Stickstoffatom gebundener heterocyclischer Ring mit k bis 5 Kohlenstoffatomen und einem Sauerstoff- oder Schwefelatom sowie bis zu zwei äthylenischen Doppelbindungen,
bedeuten und von deren Salzen, wobei Verbindungen der Formel

-SO₂-NH-CO-NH-R⁰

in der X einen aromatischen oder ganz oder partiell in einem Ring hydrierten bicyclischen Kohlenwasserstoffrest, der gegebenenfalls über -CIi₀- oder -0-CH₉- an die folgende Carbonylgruppe gebunden ist,

Z° Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1 bis k C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen oder Hydroxy,

Y° einen geraden oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis k C-Atomen und

R einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls verzweigten Alkylrest mit 2 bis 8 C-Atomen, einen durch Sauerstoff oder Schwefel unterbrochenen Alkylrest mit k bis 8 C-Atomen, einen Benzyl-, Phenylethyl-, Cyclohexylmethyl, Cyclohexyläthylrest, einen durch Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Methoxyl, Äthoxyl, Propoxyl oder Isopropoxyl substituierten Cyclohexylrest, einen Cycloalkylrest mit 5 bis 8 C-Atomen oder einen im Ring Sauerstoff oder Schwefelatome enthaltenden gesättigten oder ungesättigten Cycloalkyl-^bZw. afc. Cycloalkylmethylrest mit k bis 5 Ring-C-Atomeη bedeuten, und deren Salze ausgenommen sind.

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Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man entsprechend dem Hauptpatent
(Patentanmeldung P l.^;l43.898)

a) mit der Gruppe ZZ¹-X-CO-NH-Y-substituierte Benzolsulfonylisocyanate, -carbaminsäureester, -thiocarbaminsäureester, -carbaminsäurehalogenide oder -harnstoffe mit R -substituierten Aminen oder gegebenenfalls deren Salzen umsetzt, wobei im Falle der Verwendung von Benzolsulfonyl-isocyanaten mit Z = OH dieser Rest durch Benzylierung oder Veresterung geschützt wird oder

b) Benzolsulfonamide der Formel

ZZ'-X¹CO-NH-Y-/^~\- SO₂-NH₂

oder gegebenenfalls deren Salze mit R substituierten Isocyanaten, Carbarainsäureestei'ii, Thiocarbaininsäureestern, Carbamxnsäurehalogenxden oder Harnstoffen umsetzt,

c) entsprechend substituierte Benzolsulfonylhalogenide mit R -substituierten Harnstoffen, Isoharnstoffäthern, Isothioharnstoffäthern oder Parabansäuren umsetzt und die auf diesem oder anderem Wege erhaltenen Benzolsulfonylisoharnstpffather, Benzolsulfonylisothioharnstoffather oder Benzolsulfonylparabansäuren hydrolysiert,

d) in entsprechend substituierten Benzolsulfonyl-thioharnstoffen das Schwefelatom durch ein Sauerstoffatom austauscht,

e) entsprechend Benzolsulfinyl- bzw. Benzolsulfeny.lharnstoffe oxydiert,

f) in Benzolsulfonylhax-nstoffe der Formel

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-SO₂-NH-CO-NH-R¹

in bekannter Weise durch Acylierung den Rest ZZ^f-X-CO-einführt, wobei dieser Vorgang auch in mehreren Schritten erfolgen kann, oder

g) in Benzolsulfony!harnstoffen der im Oberbegriff wiedergegebenen Formel, in der Z eine durch Veresterung oder Verätherung geschützte OH-Gruppe darstellt, diese durch katalytische Hydrierung bzw. Verseifung abspaltet

und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls mit alkalischen Mitteln behandelt.

3· Verfahi-en zur Herstellung von blutzuckersenkend wirksamen, zur oralen Behandlung von Diabetes mellitus geeigneten pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, daß Benzo!sulfonylharnstoffe der in Anspruch 1 wiedergegebenen Formel oder deren Salze, gegebenenfalls in eine pharmazeutisch geeignete Verabreichungsform gebracht werden.

k. Blutzuckersenkend wirksame, zur oralen Behandlung des Diabetes mellitus geeignete pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem in Anspruch definierten Benzolsulfonylharnstoff oder einem Salz davon.

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