DE2424523A1 - Neue 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-derivate und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Neue 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-derivate und verfahren zu deren herstellung

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DE2424523A1
DE2424523A1 DE2424523A DE2424523A DE2424523A1 DE 2424523 A1 DE2424523 A1 DE 2424523A1 DE 2424523 A DE2424523 A DE 2424523A DE 2424523 A DE2424523 A DE 2424523A DE 2424523 A1 DE2424523 A1 DE 2424523A1
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compound
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Wolfgang Dr Med Bartsch
Karl Dr Med Dietmann
Herbert Dr Ing Leinert
Alfred Dr Rer Nat Popelak
Kurt Dr Ing Stach
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Roche Diagnostics GmbH
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Boehringer Mannheim GmbH
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system

Description

BOEHRINGER MANNHEIM GMBH 1962
Neue 1|2,3,4-Tetrs,hydrocarbazol~Deriva,te und Verfahren zu deren
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind 1,2, zol-Derivaΐe der allgemeinen ÜPoriael I,
0-CH2-CHOH-CH2-KH-E1
'S n
in welcher R, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest bedeutet,
deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Verfahren zur Herstellung derselben sowie pharmazeutische Zubereitungen mit einem Gehalt an Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Der Alkyl »Rest R1 ist "bevorzugt verzweigt und kann 1 - 8 Kohlenstoffatom© enthaltenf vorzugsweise 5 ~ 5 -Kohlenstoffatome.
Es wurde gefunden, dass die neuen Verbindungen die Aktivitaet der ß-Rezeptoren des Sympathieiis blocken und eich daher zur Behandlung oder Prophylaxe von Heraarterienerkrankungen eignen.
S09850/0932
Das erfindungsgemaesse Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man in an sich bekannter Weise entweder
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
0-CB2-X-CEL-Y
(II)
mit einer Verbindung der al.1 geraoinen Formel ΙΙΪ
in welchen einer der Reste Y und Z eine - Aminogruppe und der andere einen reaktiven Rest bedeuten und X die Gruppe >C=O oder >CH-A vorstellt, wobei A eine Hydroxylgruppe oder auch zusammen mit Y ein Sauerstoffatom sein kann,
während R_ die gleiche Bedeutung wie R, hat oder ein Vvasserstoffatom vorstellt, oder
b) ein l,2,5,4-Totrahydro»carbazol-DeriTat der Formel IV
503850/0932
mit einer Verbindung der Formel V
in welcher Y, X, R die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt und für den Fall, daß X die Gruppe >C=O bedeutet, anschließend reduziert, worauf man - für den FaE, daß R3 = Wasserstoff ist - nachträglich alkyliert und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre pharmakologisch verträglichen Salze umwandelt.
Reaktive Gruppen Y und Z in den Verbindungen der Formel II, III und V sind insbesondere Säurereste, z.B. von Halogenwasserstoffs äuren und Sulfonsäuren.
Die Umsetzungen der Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III gemaess Verfahren a) sowie der Verbindungen der Formel IV mit Verbindungen der Formel V gemaess Verfahren b) erfolgen zweckmaessig in einem polaren Loesungsmittel,.z. B. Methanol, Aethanol oder Dioxan. Die Reaktion kann auch bewirkt werden durch Mischen molarer Mengen der Reaktionskomponenten und Stehenlassen bei Raumtemperatur; durch kurzes Erhitzen, gegebenenfalls im Druckgefaess, laesst sich die Reaktion beschleunigen.
509850/0932
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel IV mit den Substanzen der Formel V gemaess Verfahren b) wird zweckiaaeasig in Gegenwart eines Saeureakzeptors durchgeführt. Man kann aber auch ein Alkalisalz der Hydroxyverbindungen der Formel IV einsetzen.
Die gegebenenfalls durchzuführende Reduktion der Gruppe erfolgt durch lcatalytische Hydrierung oder mittels anderer geeigneter Reduktionsmittel wie komplexe Metallhydride z.B. Natriurnborhydrid. Vorzugsv/eise jedoch durch lcataly tische Hydrierung mit bekannten Katalysatoren z.B. Edelmetallkstalysatoren, Nickelkatalysatoren in üblichen Lösungsmittel«z.B. Alkohol, Dioxan.
Die gegebenenfalls durchzufuehrende nachtraegliche H-Alkylierung-zu-Verbindungen der Formel I - fiter den Fall, dass in den als Ausgängsverbindungen verwendeten Substanzen der Formel III und V R3 Wasserstoff bedeutet - kann in ueblicher Weise durcligef'uohrt werden, ssweckmaessig mit reaktiven Alkylverbindungen, z. B. Alkylhalogeniden oder Dialkylsulfaten. Vorzugsweise erhitzt man die Reaktionspartner in einem organischen Loesungsmittel, z. B. Aethanol, in Gegenwart einer Base, z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat. Zur Herstellung der erfindurtgsgemaessen Verbindungen der Formel Ϊ, in der E1 eine verzweigte Alkylgruppe bedeutet, wird die Alkylierung der Aminogruppe vorteilhaft durch Umsetzung mit einem geeigneten Keton unter reduzierenden Bedingungen durchgefuehrt. Bevorzugt bedient man sich dabei der katalytischer! Hydrierung unter Verwendung von Raney-Mekel oder Platinmetall-Katalysatoren. Die Hydrierung wird in einem inerten Loesungsmittel odor in einem Ueberschuss des Ketons durchgefuehrt. Die Alkylierung kann auch in Gegenwart eines Alkaliborhydrids mit einem Ueberschuss an Carbonylverbindung durchgefuehrt werden. Man arbeitet zweckmaessig bei Raumtemperatur oder maessig erhoehter Temperatur.
50985^/0932
Zur Ueberfuehrung der Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre pharmakologißch unbedenklichen Salze setzt man diese, vorzugsweise in einem organischen Loesungsmittel, mit der aequivalenten Menge einer anorganischen oder organischen Saeure, z. B. Salzsaeure, Bromwasserstoffsaeure, Phosphorsaeure, Schwefelsaeure, Essigsaeure, Salicyl saeure, Citronensaeure, Benzoesa.eure, Napht hoe saeure, o-Acetoxybenzoesaeure, Adipinsaeure oder Maleinsaeure um.
Die erfindungsgemaessen neuen Substanzen I und ihre Salze koe-nnen in fluessiger oder fester Form enteral oder parenteral appliziert werden. Als Injektionsiaediuin kommt -vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionsloesungen ueblichen Zusaetze wie Stabilisierungsmittel, Loesungsvermittler oder Puffer enthaelt. Derartige Zusaetze sind z. B. Tartrat- und Gitratpuffer, Aethanol, Komplexbildner (wie Aethylendiamintetraessigsaeure und deren nicht-toxische Salze), hochmolekulare Polymere (wie fluessiges Polya,ethylenoxyd) zur Viskositaetsregulierung. Feste O?raegerstoffe sind z. B. Staerke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Ifieselsaeuren, hoehermolekulare Fettsaeuren (wie Stearinsaeure), Gelatine, Agar-Agar, Calciuaphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette und feste hochmolekulare Polymere (wie Polyaethylenglykole), fuer orale Applikation geeignete Zubereitimgen koennen gewuenschtenfalls Gesclimacks- und Sueßstoffe enthalten.
In den folgenden Beispieln vmrden die neuen Substanzen und die erfindungsgemaessen Verfahren zur Herstellung derselben naeher erlaeutert.
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Beispiel
1,2, 3>4-Tetrahydro-5-(2-hydroxy-3~tert. butylaraino-propoxy)-carbazol _^___________
19 g 1,2,3»4-Tetrahydro-5~(2,3-epoxy-propoxy)-carbazol werden in einer Mischung aus 100 ml Aethanol und 50 nil tert. Butylamin 2 Std. am Rueckfluss erhitzt. Bann wird eingedampft, der erhaltene Reaktionsrueckstand in I50 ral Essigester geloeßt und die Loeaung mit 10 ml Eisessig versetzt, wobei das 1,2, 3i4~51etrahydro--5-(2~ hydroxy-3-tert. butylamino-propoxy)-carbazol — Hydroacetat auskristallisiert.
Ausbeute: 24,1 B (^ 95 1° d.Th.)
Nach Umkristallisieren aus He-thanol / Essigester schmilzt die Verbindung bei 2030C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1,2,5f4-Tetrahydro-5-(2,3-epoxypropoxy)-carbazol v/urde wie folgt dargestellt:
10,8 g ls2,3,4~Iletrahydro-5-»hydroxy~carbazol werden in einer Mischung aus 160 ml Bioxan und 69,5 ml ln-Natronlauge geloest und nach Zugabe von 45 ml Epiohlorhydrin 8 Std. auf 400C erwaerat. Dann wird die Eeaktionsmischung mit 1,5 ltr. Wasser verduennt und viermal mit Methylenchlorid ausgeschuettelt. Die vereinigten Methylenchloridphasen werden ueber Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Der Rueckstand wird zur Reinigung an einer Aluminiumoxidsaeule chromatographiert. (500 g neutrales Al2O3; Aktivitaetsstufe II; Elutionsmittel: Toluol/ Methylenchlorid l:l).
Nach dem Eindampfen der Saeulenfraktionen erhaelt man 8,3 g eines oeligen Rueckstandes, der fuer die Veiterverarbeitung genuegend rein ist.
509850/0932
Beispiel
1,2,3» 4-Tetraliydro-5-(2-hydroxy-3~iBopropylamino-propoxy)-car"bazol_ '
8i3 S 1,2,3»4-l'e"trahydro-5-(2,3-epoxy-propo2:y)-carbazol werden in einer Mischung aus 100 ml Alkohol und 50 ^l Isopropylamin 7 Std. 8.m Rueckfluss erhitzt. Dann, wird eingedampft, der Rueckstand in Toluol geloest und zur Reinigung lieber eine Aluciinrumoxidsaeule chromatographiert (500 g bas» Al2O3; Aktivitaetsstufe V; Elutionsmitteli Toluol/lfethylenchlorid 7:3).
Nach dem Eindampfen der Säulenfraktionen erhält man einen öligen Rückstand. Dieser wird in Isopropanol gelöst und die Lösung mit ätherischer Salzsäure angesäuert. Das ausgefallene 1,2,3, 4-Tetrahydro-5-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-carbazol-Hydrochlorid wird abfiltriert und aus einem Methanol/ Äthanol-Gemisch umkristallisiert.
Ausbeute: 5,2 g (= 45 % d.Th.). Schmp. 225 - 226°C.
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Claims (4)

  1. Patentansprüche
    1,2,3,4-Tetrahydro-carbazol-Derivate der allgemeinen Formel I
    0-CE2-CHOH-CH2 -HH-H1
    (D,
    in welcher R-, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest bedeutet.
    sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von 1,2,3,4-Tetrahydro-car.bazol-Derivaten der allgemeinen Formel I
    0-CH2 -CHOH-CH2 -IfH-H1
    (D,
    in welcher R1 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest bedeutet,
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    sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
    a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    O-CIL-X-CH^-Y
    & 2
    (ID
    mit einer Verbindung der allgemeinen Pormol ΙΪΪ
    Z-Ii2
    in Vielehen einer der Reste Y und Z eine - Ämlnogruppe und der andere einen reaktiven Rest bedeuten und X die Gruppe >C=0 oder >CH-A vorstellt, wobei A eine Hydroxylgruppe oder auch zusammen mit Y ein Sauerstoffatom sein kann,
    während R die gleiche Bedeutung wie R, hat oder ein Wasserstoffatom vorstellt, oder :
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    -ιοein l,2,3»4-TotrahydrQ-carbasol-;Derivat der Formel IY
    mit. einer Verbindung der Formel V
    Y-CB2-X-CH2-NH-R3 (γ)
    in welcher Y, X, R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
    umsetzt und für den Fall, daß X die Gruppe >C=O bedeutet, anschließend reduziert, worauf man - für den FaIL, daß R3 = Wasserstoff ist - nachträglich alkyliert und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre pharmakologisch verträglichen Salze umwandelt.
  3. 3. Verwendung von Substanzen der Formel I und deren pharmakologisch verträglichen Salze zur Herstellung von Arzneimitteln mit ß-rezeptorenblockierender Wirkung.
  4. 4. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren pharmakologisch verträglichen Salze.
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DE2424523A 1974-05-21 1974-05-21 Neue 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-derivate und verfahren zu deren herstellung Withdrawn DE2424523A1 (de)

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