DE2710242A1 - 5-eckige klammer auf 1,1-diphenyl- 3-(5- oder 6-hydroxy-2-azabicyclo eckige klammer auf 2,2,2 eckige klammer zu oct-2-yl)propyl eckige klammer zu -2- alkyl-1,3,4-oxadiazole und verwandte verbindungen - Google Patents

5-eckige klammer auf 1,1-diphenyl- 3-(5- oder 6-hydroxy-2-azabicyclo eckige klammer auf 2,2,2 eckige klammer zu oct-2-yl)propyl eckige klammer zu -2- alkyl-1,3,4-oxadiazole und verwandte verbindungen

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DE2710242A1
DE2710242A1 DE19772710242 DE2710242A DE2710242A1 DE 2710242 A1 DE2710242 A1 DE 2710242A1 DE 19772710242 DE19772710242 DE 19772710242 DE 2710242 A DE2710242 A DE 2710242A DE 2710242 A1 DE2710242 A1 DE 2710242A1
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Gilbert William Adelstein
Aziz Karim
Chung Hwai Yen
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GD Searle LLC
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Description

BElL1 WOLFF & BEIL Rechtsanwälte 2 3. Feb. 1977 ADELONSTRASSE 58
6230 FRANKFURT AM MAIN 80
Unsere Nr. 20 923 Pr/br
G.D. Searle & Co. Skokie, 111., V.St.A.
5-/.l,l-Diphenyl-3-(5- oder 6-hydroxy-2-azabicycio/2,2,27-oct-2-yl)propyl7-2-alky1-1,3,4-oxadiazole und verwandte Verbindungen
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Die Erfindung betrifft die im Anspruch 1 definierten 5-/,1,I* Diphenyl-3-(5- oder 6-hydroxy-2-azabicyclo/2,2,27oct-2-yl)-propyl7-2-alkyl-l,3>'l-oxadiazole und deren Nieder-O-alkanoylderivate sowie Verfahren zu deren Herstellung.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind diejenigen der Formel
CH-
(ID
CH2CH2-N
Die Verbindungen der Formel (I), worin R1 einen Alkanoylrest mit 2 bis 7 C-Atomen bedeutet, lassen sich leicht durch Umsetzung eines Tetrazole der Formel
C CH^CH^-N
(III)
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mit einem entsprechenden Acylierungsmittel der Formel f? (RCO)2 oder RCOCl (IV)
worin R vorstehende Bedeutung hat, in einem organischen Lösungsmittel herstellen, wobei Fyridin ein besonders bevorzugtes Lösungsmittel ist, und können gegebenenfalls anschließend alkalischer Hydrolyse unterworfen werden, wobei man Verbindungen der Formel (I) erhält, worin R* ein Wasserstoffatom bedeutet.
Die erforderlichen Ausgangsmaterialien der vorliegenden Erfindung lassen sich durch folgende Verfahren herstellen:
Katalytische Reduktion von Methyl-2-hydroxy-i»-aminobenzoat ergibt Kethyl-2-cis-hydroxy-'l-cis-aminocyclohexancarboxylatacetat, das erhitzt wird, wobei man Exo-S-hydroxy^-azabicyclo/?^,^- octan-3-on erhält. Die Reduktion dieser Verbindung mit Lithiumaluminiumhydrid ergibt Exo-2-azabicyclo_/2,2,£7octan-5-olhydrochlorid,das dann mit Benzylchlorid umgesetzt wird, wobei man Exo-2-benzyl-2-azabicyclo/2,2,27octan-5-ol-hydrochlorid erhält. Diese Verbindung wird mit Jones-Reagens oxidiert, wobei man 2-Benzyl-2-azabicyclo/^2,2,2_7octan-5-on-hydrochlorid erhält. 2-Benzyl-2-azabicyclo/2~,2,27octan-5-on wird mit Natriumhydroxid basisch gestellt und mit Diisobutylaluminiumhydrid reduziert, wobei man ein 6:4-Gemisch aus Endo-2-benzyl-2-azabicyclo^,2,27-octan-5-ol und Exo-2-benzyl-2-azabicyclo/?,2,27octan-5-ol erhält. Dieses Gemisch wird mit Salzsäure unter Bildung äes Hydrochloride behandelt, das fraktioniert kristallisiert wird aus einem 1:10 (V/V)Gemisch aus Methanol/Aceton, wobei man 98 % reines Endo-2-benzyl-2-azabicyclo/2,2,^Toctan-S-ol-hydrochlorid erhält. Die Debenzylierung dieser Verbindung ergibt Endo-2-azabicyclo/2,2,27bctan-5-oi-hydrochlorid.
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3-Cyclohexer.-l-carboxylat wird mit m-Chlorperbenzoesäure unter Bildung eines Gemischs aus eis- und trans-Methyl-3,4-epoxycyclohexan-1-carboxylat umgesetzt, das seinerseits mit Benzylamin unter Bildung von Endo-2-Benzyl-6-hydroxy-2-azabicyclo/^2*>2,£7-octan-3-on umgesetzt wird. Diese Verbindung wird mit Lithiumaluminiurj-;ydriä unter Bildung von Endo-2-benzyl-2-azabicyclo-/!F,2,27octan-6-ol reduziert, das seinerseits debenzyliert wird, unter Bildung von Endo-2-azabicyclo^2~,2,2_7octan-6-ol. Die Reaktion dieser Verbindung mit Salzsäure ergibt Endo-2-benzyl-2-azabicyclo/^2",2,2_7octan-6-ol-hydrochlorid, das mit Jones-Reagens unter Bildung von 2-Benzyl-2-azabicyclo/2~,2,£7octan-6-on umgesetzt werden kann, das dann mit Salzsäure umgesetzt wird, unter Bildung von 2-Benzyl-2-azabicyclo/2,2,27octan-6-on-hydrochlorid, das mit Kaliumborhydrid reduziert werden kann, unter Bildung eines Gemischs aus Endo-2-benzyl-2-azabicyclo^2~,2,2_7octan-6-ol und Exo-2-benzyl-2-azabicyclo/2~,2,2_7octan-6-ol. Dieses Gemisch wird durch Niederdruckchromatographie getrennt, die entsprechenden kombinierten Fraktionen im Vakuum abgestreift und der Rückstand in Äther gelöst und mit Salzsäure umgesetzt, wobei man Exo-2-benzyl-2-azabicyclo£2",2,^octan-o-ol-hydrochlorid erhält, das unter Bildung von Exo-2-azabicyclo/_2~,2,2_7octan-6-ol debenzyliert wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie sind beispielsweise potente antidiarrhoische Mittel, wie durch ihre Fähigkeit, die gastrointestinale Motilität zu inhibieren, hervorgeht, wie in folgenden Tests dargelegt wird.
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Kohleverabreichungstest
Die für diesen Versuch angewandte Methode ist eine Modifikation der Techniken, die früher von Macht und Earba-Gcse, J. Air.er. Pherm. Ass., 2O1 558 (1931) und Janssen und Jageneau, J. Fharm. Pharmacol., 9, 381 (1957) beschrieben wurden. Die Einzelheiten sind wie folgt:
Eine Gruppe von 6 Charles River-Mäusemännchen mit einem Gewicht von 20 bis 25 g> die vorher 24 Stunden lang nüchtern gehalten wurde, wurde mit den Testverbindungen vorbehandelt, die oral als eine Lösung in Wasser oder suspendiert in 0,5 ?iger Methylcellulose verabreicht wurden. Ein konstantes Volumen von 10 ml/kg wurde angewandt. 30 Minuten nach Verabreichung der Testverbindung 3ab man den Tieren eine einmalige orale Dosis Kohle, die je Haus aus 0,2 ml lOiiger Kohle, suspendiert in l,Ö?iger Methylcellulose, bestand. 3 1/2 Stunden nach der Kohleverabreichung wurden die Tiere getötet und das Coecum auf Abwesenheit oder Anwesenheit von Kohle auf einer Alles-oder-Nichts-Basis geprüft. Die mittlere effektive Dosis (ED150) wurde dann für jede Verbindung unter Anwendung der logistischen Methode von Berkson (1953) berechnet.
Durch Rizinusöl induzierte Diarrhöe bei Ratten
Ausgewachsene Charles-River-Rattenmännchen wurden in GeneLnschaftskäfigen 2k Stunden vor dem Test nüchtern gehalten, mit freiem Zugang zu Wasser. Die Testverbindung wurde dann intragastrisch verabreicht (suspendiert auf 0,5ί Methylcellulose),und zwar eine Stunde vor der intragastrischen Verabreichung einer Dosis von 1,0 ml Rizinusöl je Ratte. Die Ratten wurden dann auf das Vorliegen oder Nichtvorliegen von Diarrhöe in stündlichen Intervallen! bis zu 8 Stunden nach der Rizinusölverabreichung beobachtet
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Unter Anwendung der Methode von Berkson (1953) wurden die Werte für die mittlere effektive Dosis (EDcq) bei jedem stündlichen Intervall für die Testverbindung berechnet.
Außer ihrer antidiarrhoischen Wirkung zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen geringe oder keine anaigetische Wirkung bei den Testdosen. Die Bestimmung dieser Wirksamkeit wird nach folgendem Versuch durchgeführt:
Schwanz-Clip-Test
Ein Spezialclip wurde an der Basis des Schwanzes von ausgewachsenen Mäusemännchen mit einem Gewicht von 18 bis 25 g angebracht und die Zeit, binnen derer sich die Tiere herumdrehten, um in den Clip zu beißen, wurde gemessen. Die Empfindlichkeit jeder Maus wurde 1/2 Stunde vor Verabreichung des Medikamentes bestimmt und nur diejenigen Mäuse, die versuchten, in den Clip zu beißen, wurden für den Versuch verwendet. Die Testverbindung wurde dann entweder intragastrisch oder intraperitoneal verabreicht und die Reaktion gegenüber der Anbringung des Clips 30, 60, 90 und 120 Minuten nach der Behandlung bestimmt. Eine Reaktion wird als positiv gewertet, wenn das Tier mehr als das 2fache der Zeit braucht, die es vor Verabreichung des Medikamentes brauchte, um in jedem der Zeitintervalle nach dem Clip zu beißen. Eine Testverbindung wird als wirksam erachtet, wenn 50 % oder mehr der verwendeten Tiere eine positive Reaktion zeigen.
Eine repräsentative erfindungsgemäße Verbindung, die besonders wirksam beim Kohleverabreichungs-Diarrhöe-Test ist und keine anaigetisehe Wirksamkeit zeigt, ist 5-/T,l-Diphenyl-3-(exo-5-hydroxy-2-azabicyclo/2',2,2_7oct-2-yl)-propy]7'-2-methyl-l,3,1toxadiazol.
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Die Verbindungen der Formel (I) können mit verschiedenen pharmazeutischen Trägern kombiniert werden, wobei man geeignete Mittel zur Verwendung zur Behandlung von Diarrhöe erhält. Die Dosis dieser Verbindungen hängt von verschiedenen Faktoren ab, wie der jeweiligen verwendeten Verbindung und der jeweils erzielten Reaktion. Typische Dosen zur Verwendung als antidiarrhoisches Mittel liegen zwischen 0,1 und 25 mg/kg je Tag bei oraler Verabreichung.
Nachstehende Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung. In den Beispielen sind die relativen Mengen als Gewichtsteile angegeben, außer wenn etwas anderes vermerkt wurde.
Beispiel 1
Eine Lösung von 2,Ί6 Teilen Exo-2-azabicyclo/2-,2,27octan-5-olhydrochlorid in 10 Teilen Wasser wurde mit 3,32 Teilen Kaliumcarbonat und 2,25 Teilen Natriumiodid versetzt. Dann wurden M,80 Teile 2,2-Diphenyl-4-broiributyronitril und 120 Teile Kethylisobutylketon zugesetzt und das Gemisch unter Rühren auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach I8stündiger Rückflußbehandlung wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Äthyläther und verdünntem Natriumhydroxid aufgeteilt. Die ätherische Schicht wurde abgetrennt und mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Dabei bildete sich ein fester Niederschlag. Die ätherische Schicht und der feste Niederschlag wurden mit Wasser extrahiert und der Wasserextrakt mit dem verdünnten Salzsäureextrakt vereinigt. Diese kombinierten Extrakte wurden mit wäßrigem Natriumhydroxid basisch gemacht, um das Ol freizusetzen. Das öl wurde in eine Ätherschicht extrahiert, die dann 3 x mit Wasser gewaschen, nacheinander über wasserfreiem Natriumsulfat
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und wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und mit überschüssigein Chlorwasserstoff in Isopropanollösung behandelt wurde. Der dabei entstehende Niederschlag wurde filtriert, luftgetrocknet und aus einem Genisch aus Äthanol und Äther umkristallisiert, wobei man 2,2-Diphenyl-4-(exo-5-hydroxy-2-azabicyclo/2',2,27oct-2-yl)-butyronitril-hydrochlorid erhielt; Fp. etwa 2^5 bis °
Behandlung des vorstehenden Hydrochlorids mit wäßrigem Natrium hydroxid und anschließender Extraktion in Äthyläther und Abstreifen der Lösungsmittel im Vakuum ergab die freie Base 2,2-Diphenyl-4-(exo-5-hydroxy-2-azabicyclo/2,2,27oct-2-yl.)-butyronitril.
Beispiel 2
Eine Lösung von 2,0 Teilen 2,2-Diphenyl-1l-(exo-5-hydroxy-2-azabicyclo/^2~,2,2_7oct-2-yl)butyronitril, 0,51 Teilen Natriumaeid, 0,42 Teilen Ammoniumchlorid, 0,01 Teilen Lithiumchlorid und 9,5 Teilen Dimethylformamid wurde unter Rühren auf etwa 1630C (ölbadtemperatur) 18 Stunden lang unter einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und der dabei entstehende feste Niederschlag filtriert, gewaschen und luftgetrocknet, wobei man 5-/J,l-Diphenyl-3-(exo-5-hydroxy-2-azabicyclo/_2",2,2_7oct-2-yl)propyl7-lH-tetrazol erhielt; Fp. etwa 285 bis 286°C unter Gasentwicklung.
Beispiel 3
0,53 Teile 5-/l,l-Diphenyl-3-(exo-5-hydroxy-2-azabicyclo_/2,2,2_/-oct-2-yl)propyl7-lH-tetrazol wurden in einer Lösung aus
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2,3 Volumenteilen EssigsaureanhydriQ und 5 Teilen trockenem Pyridin suspendiert und die Suspension etwa 2 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß behandelt. Nach den Abkühlen wurden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der rückständige Gummi wurde in Kasser gelöst, ir.it v:äßri£em Kaliumcarbonat stark basisch gemacht, mit Natriumchlorid gesättigt und 4 χ mit Äthylätherportionen gewaschen. Die ätherischen Extrakte wurden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum abgestreift, wobei man als braunen Gummi 5-/T,l-Diphenyl-3-(exo-5-acetoxy-2-azabicyclo/T,2,27oct-2-yl)-propyl7-2-methyl-l,3,1*~oxadiazol erhielt.
Bei Verwendung von 3,0 Teilen Acetylchlorid anstelle des vorstehend verwendeten Essigsäureanhydrids und unzer Wiederholung des vorstehenden Verfahrens erhielt man das gleiche Produkt, 5-/T,l-Diphenyl-3-(exo-5-acetoxy-2-azabicyclo/jf,2,;?7oct-.2-yl)-
propyl7-2-methyl-l,3,4-oxadiazol.
Beispiel 4
0,57 Teile 5-/J,l-Diphenyl-3-(exo-5-acetoxy-2-azabicyclo/J,2,27-oct-2-yl)propyl7-2-methyl-l,3,4-oxadiazol wurden in 15 Teilen Methanol gelöst, mit 8 Volumenteilen einer 202igen Natriumhydroxidlösung verdünnt und 48 Stunden lang abgekühlt. Die Lösungsmittel wurden dann im Vakuum abgestreift und der dabei entstehende Gummi zwischen Wasser und Äther 5 x verteilt. Die Ätherextrakte wurden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum auf ein Volumen von etwa 30 ml eingeengt. Eeim Abkühlen dieser Lösung erhielt man einen weißen kristallinen Niederschlag, der filtriert, mit Xthyläther gewaschen und getrocknet wurde, wobei man 5-/_i,l-Diphenyl-3-
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(exo-5-hyärcxy-2-azabicyclo/_2^2,27oct-2-yl)propyl7^2-methyl-1,3,4-oxadiazol erhielt; Fp. etwa 123 bis 125°C.
Beispiel 5
Man verfuhr nach Beispiel 1, Absatz 1, unter Verwendung einer äquivalenten Menge Endo-2-azabicyclo/2",2 ,2_7octan-5-ol-hydrochlorid anstelle von Exo-2-azabicyclo/^2",2,2_7octan-5-ol-hydrochlorid und erhielt 2>2-Diphenyl-4-(endo-5-hydroxy-2-azabicyclo- ^2~,2,2_7oct-2-yl)butyronitril-hydrochlorid als einen hellbraunen Feststoff; Fp. etwa 200 bis 2O3°C.
Die freie Base dieser Verbindung, d.h. 2,2-Diphenyl-4-(endo-5-hydroxy-2-azabicyclo/^2",2,2_7oct-2-yl)butyronitril, wurde auf die gleiche V/eise wie in Beispiel 1, Absatz 2, beschrieben erhalten.
Beispiel 6
Man verfuhr nach Beispiel 2 unter Verwendung einer äquivalenten Menge 2,2-Diphenyl-i|-(endo-5-hydroxy-2-azabicyclo_/2",2,27oct-2-yl) butyronitril und erhielt 5-/T,l-Diphenyl-3-(endo-5-hydroxy-2-azabicyclo^2",2,2_7oct-2-yl)-propy]:7-lH-tetrazol; Fp. etwa bis 295°C unter Gasentwicklung.
Beispiel 7
Man verfuhr im wesentlichen nach Beispiel 3 unter Verwendung einer äquivalenten Menge 5-/T,l-Diphenyl-3-(endo-5-hydroxy-2-azabicyclo/^2~,2,2_7oct-2-yl)propy^7-lH-tetrazol anstelle von 5-/T,l-Diphenyl-3-(exo-5-hydroxy-2-azabicyclo/£,2,27oct-2-yl)-propyl7-lH-tetrazol und erhielt 5-/T,l-Diphenyl-3-(endo-5-
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acetoxy-2-azabicyclo/2,2,£7oct-2-yl)propyl7-2-methyl-l,3,^- oxadiazol; Fp. etwa 1^7 bis H»9°C nach Urakristallisation aus Äthyläther.
Beispiel 8
0,18 Teile 5-/J,l-Diphenyl-3-(endo-5-acetoxy-2-azabicyclo/J,2,27-oct-2-yl)propyl7-2-methyl-l,3,M-oxadiazol wurden in 5 Teilen siedendem Methanol gelöst. Nach Abkühlen in einem Eisbad wurden 2,1 Volumenteile einer 2OXigen Natriumhydroxidlösung zugesetzt, und man ließ das Gemisch 5 1/2 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Die dabei entstehenden Kristalle wurden dann filtriert, mit Methanol gewaschen und im Vakuum unter Erzielung weißer Nadeln getrocknet. Umkristallisation aus Xthylather ergab 5-/T,l-Diphenyl-3-(endo-5-hydroxy-2-azabicycloA2,2,2^7oct-2-yl)-propyl7-2-methyl-l,3,4-oxadiazol; Fp. etwa 105,5 bis 108°C.
Beispiel 9
Eine Lösung von 21,0 Teilen 2,2-Diphenyl-iJ-bronibutyronitril und 8,9 Teilen Endo-2-azabicyclo/5",2,2_7oct-6-ol in 55 Teilen Dimethylsulfoxid wurde auf einem Dampfbad etwa 16 Stunden lang erhitzt. Dann wurde die Lösung gekühlt, über Eisstückchen und Wasser gegossen, mit wäßrigem Natriumhydroxid stark basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum unter Bildung eines braunen Gummis abgestreift. Der Gummi wurde in Äther gelöst und das unlösliche Material abfiltriert. Das Filtrat wurde dann mit einer Lösung aus Chlorwasserstoff in Isopropanol behandelt. Der dabei entstehende Niederschlag wurde filtriert, gewaschen und unter Bildung eines schmutzig-weißen Feststoffes luftgetrocknet. Umkristalli-
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sation dieses Feststoffs aus einem Äthanol/Äther-Gemisch ergab 2,2-Diphenyl-4-(endo-6-hydroxy-2-azabicyclo/2',2,27oct-2-yl)-butyronitril-hydrochlorid-hemihydrat; Fp. etwa l8l bis 0
Die Behandlung des vorstehenden Hydrochlorids mit wäßrigem Natriumhydroxid, anschließender Extraktion in Äthyläther und Abstreifen der Lösungsmittel im Vakuum ergibt die freie Base 2,2-Diphenyl-^- (endo-6-hydroxy-2-azabicy clo/2", 2,2_7oct-2-y 1 )-butyronitril.
Beispiel 10
Man verfuhr nach Beispiel 2 unter Verwendung einer äquivalenten Menge 2,2-Diphenyl-1<-(endo-6-hydroxy-2-azabicyclo/2,2,27oct-2-yl)· butyronitril und erhielt 5-/T,l-Diphenyl-3-(endo-6-hydroxy-2-azabicyclo^2",2,2_7oct-2-yl)propylL7-lH-tetrazol; Fp. etwa 277 bis 2780C unter Gasentwicklung.
Beispiel 11
Man verfuhr im wesentlichen nach Beispiel 3 unter Verwendung einer äquivalenten Menge 5-/T,l-Diphenyl-3-(endo-6-hydroxy-2-azabicyclo/2,2,27oct-2-yl)propyl7-lH-tetrazol anstelle von 5-/T,l-Diphenyl-3-(exo-5-hydroxy-2-azabicyclo/?,2,27oct-2-yl)-propyl7-lH-tetrazol und erhielt als ein Gummi 5-/T,l-Diphenyl-3-(endo-6-acetoxy-2-azabicyclo^2~J2,2_7oct-2-yl)propyl7-2-methyl-1,3, ^-oxadiazol.
Beispiel 12
0,10 Teile 5-/.1 ,l-Diphenyl-3-(endo-6-acetoxy-2-azabicyclo-/2,2,27oct-2-yl)propyl7-2-methyl-l,3,1»-oxadiazol wurden in 5 Teilen Methanol gelöst und mit 1,5 Volumenteilen einer 20jigen
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Natriumhydroxidlösung behandelt. Nach lltägigen Stehen wurde die Lösung mit Essigsäure neutralisiert und im Vakuum abgestreift. Der Rückstand wurde dann in verdünnter, Natriumhydroxid suspendiert und in Äthylather extrahiert. Der ätherische Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum abgestreift, wobei man als Gummi 5-/_T,l-Diphenyl-3-(endo-6-hydroxy-2-azabicyclo/7,2,27oct-2-yl)propyl7-2-ir.ethyl-l,3> 14-oxadiazol erhielt.
Beispiel 13
Man verfuhr nach Beispiel 9, Absatz 1, unter Verwendung einer äquivalenten Menge Exo-2-azabicyclo/2,2,2_7octari-6-ol anstelle von Endo-2-azabicyclo/2,2,2_7oct-6-ol und erhielt 2,2-Diphenyl- ^-(exo-6-hydroxy-2-azabicyclo/2,2}2_7oct-2-yl)butyronitrilhydrochlorid.
Die freie Base dieser Verbindung wurde auf die gleiche Weise wie im 2. Absatz des Beispiel 9 erhalten.
Beispiel 14
Man verfuhr nach Beispiel 2 unter Verwendung einer äquivalenten Menge 2,2-Diphenyl-4-(exo-6-hydroxy-2-azabicyclo/2,2,2_7oct-2-yl)· butyronitril und erhielt 5-/T,l-Diphenyl-3-(exo-6-hydroxy-2-azabicyclo/2",2,27oct-2-yl)propyl7-lH-tetrazol.
Beispiel 15
Man verfuhr im wesentlichen nach Beispiel 3 unter Verwendung einer äquivalenten Menge 5-/T»l-Diphenyl-3-(exo-6-hydroxy-2-azabicyclo/5,2,27oct-2-yl)propyl7-lH-tetrazol anstelle von 5-/T,l-Diphenyl-3-(exo-5-hydroxy-2-azabicyclo/^2",2,2_7oct-2-yl)-propyl7-lH-tetrazol und erhielt 5-/T,l-Diphenyi-3-(exo-6-acetoxy-2-azabicyclo/2>2,27oct-2-yl)propyl7-2-iaethyl-l,3,|4-oxadiazol.
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Beispiel l6
Man verfuhr nach Beispiel 12 unter Verwendung von 5-/.1,1-Diphenyl-3-(exo-6-acetoxy-2-azabicyclo/jF,2,27oct-2-yl)propyl7-2-methyl-1,3,4-oxadiazol und erhielt 5-/T,l-Diphenyl-3-(exo-6-hydroxy-2-azabicyclo/^2",2>27oct-2-yl)propyl:7-2-methyl-l , 3,4-oxadiazol.
Beispiel 17
1,1 Teile 5-/.1 ,l-Diphenyl-3-(exo-5-hydroxy-2-azabicyclo/^2,2,£/-oct-2-yl)propyl7-lH-tetrazol wurden mit 2,0 Teilen Propionsäure· anhydrid nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren umgesetzt, wobei man 5-/J,l-Diphenyl-3-(exo-5-propionyloxy-2-azabicyclo/2,2,£7oct-2-yl)propyl7-2-äthyl-l,3,4-oxadiazol erhielt. Diese Verbindung zeigte ein NMR-Spektrum in CDCl, mit Signalen bei 6 = 7,3, 4,8 (d, t), 2,6 (q), 2,3 (q), 1,3 (t) und 1,1 (t).
Beispiel 18
Pharmazeutische Formulierungen wurden auf folgende Weise hergestellt, wobei die Mengen die relativen Mengen je 1000 Tabletten, Kapseln, Suppositorien oder parenterale Produkte anzeigen.
Tabletten
10 g einer repräsentativen Verbindung, beispielsweise 5-/.l»l-Diphenyl-3-(endo-5-hydroxy-2-azabicyclo/2,2,2_7oct-2-yl)propyl:7-2-methyl-l,3,4-oxadiazol, wurden in Isopropylalkohol gelöst und auf 104 g Lactose verteilt. Das Gemisch wurde luftgetrocknet und durch ein 0,42 mm Sieb gegeben. 30 g Haisstärke und 4,5 g Polyvinylpyrrolidon wurden dem Gemisch aus Wirkstoff und Lactose zugesetzt, sorgfältig vermischt und durch ein 0,42 mm Sieb
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gegeben. Das Gemisch wurde dann mit Isopropylalkohol granuliert ,auf Trockenblechen ausgebreitet und bei 49°C 16 Stunden lang getrocknet. Das trockene Granulat wurde dann gesiebt. Dieses Granulat wurde sorgfältig mit 1,5 g Magnesiumstearat vermischt und das Gemisch zu Tabletten der geeigneten Größe verpreßt. Man erhielt auf diese Weise 1 000 Tabletten mit einer Wirkstoffkonzentration von 10 mg/Tablette.
Kapseln
10 g 5-/l,l-Diphenyl-3-(endo-5-hydroxy-2-azabicyclo/2,2,27bct-2-yl)propyl7-2-methyl-l,3,i*-oxadiazol wurden sorgfältig mit 137»5 g Maisstärke und 137,5 g Lactose vermischt, durch ein 0,12 mm Sieb gegeben und wieder vermischt. 15 g Talg wurden zugesetzt und das Gemisch sorgfältig vermischt und in Hartgelatinekapseln der Größe Nr. 2 mit Hand oder Maschine unter Verwendung von 300 mg Füllung je Kapsel gefüllt, wobei man ein Endprodukt mit 10 mg Wirkstoff je Kapsel erhielt.
Bei der Herstellung von Tabletten und Kapseln aus den erfindungsgemäßen Verbindungen können eine Vielzahl von Exzipientien verwendet werden. Diese werden wie folgt zusammengefaßt: Zucker wie Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit; Stärken wie Maisstärke, Tapiocastärke oder Kartoffelstärke; Cellulosederivate wie Natriumcarboxymethylcellulose, Xthylcellulose oder Methylcellulose; Gelatine; Calciumphosphate wie Dicalciumphosphat oder Tricalciumphosphat; Natriumsulfat, Calciumsulfat; Polyvinylpyrrolidon; Polyvinylalkohol; Stearinsäure; Erdalkalimetallstearate wie Magnesiumstearat; Stearinsäure-Pflanzenöle wie Erdnußöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Olivenöl oder Maisöl; oberflächenaktive Mittel (nichtionisch, kationisch, anionisch); Xthylenglykolpolymere; ß-Cyclodextrin; Fettalkohole; hydrolysierte Getreidefeststoffe; sowie andere nichttoxische verträgliche Füllstoffe, Bindemittel, Sprengmittel und Gleitmittel,
709838/0747
wie sie üblicherweise bei pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden.
Suppositorien
990 g Kakaobutter wurden auf einem Wasser- oder Dampfbad geschmolzen, um lokale überhitzung zu vermeiden, wonach 10 g 5-j^T,l-Diphenyl-3-(endo-5-hydroxy-2-azabicyclo^?,2,£7oct-2-yl)-propy2:7-2-methyl-l,3,i4-oxadiazol in der Schmelze entweder emulgiert oder suspendiert wurden. Schließlich wurde die Masse in gekühlte verchromte Metallformen gegossen, worauf die Suppositorien schnell erstarrten. Man erhielt auf diese Weise 1 000 Suppositorien mit einer Wirkstoffkonzentration von 10 mg je Suppositorium.
Bei der Herstellung der Suppositorien aus den erfindungsgemäßen Verbindungen kann eine Vielzahl von Vehikeln und Grundstoffen für Suppositorien verwendet werden. Diese werden wie folgt zusammengefaßt:
Triglyceride von Oleinsäure, Palmitinsäure und Stearinsäure (Kakaobutter), partiell hydriertes Baumwolleamenöl, verzweigte gesättigte Fettalkohole wie Suppositoriengrundstoff G, hydrierte Kokosnußöltriglyceride von C12~C1g-Fettsäuren, wasserdispergierbare Vehikel wie Polyäthylenglykole, Glycerin, Gelatine, Polyol-40-stearate und Polyäthylen-^l-sorbitanmonostearate sowie Materialien, die den Schmelzpunkt des Suppositoriengrundstoffs wie Bienenwachs, Spermaceti etc. heraufsetzen können.
Parenterale Produkte
2 g 5-/.l,l-Diphenyl-3-(endo-5-hydroxy-2-azabicyclo:/2,2,2_7oct-2-yl)propyl7-2-nethyl-l,3,^-oxadiazol wurden in 500 ml Äthyl-
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alkohol gelöst, worauf Sesamöl zugesetzt wurde, um ein Gesamtvolumen von 5 000 ml zu ergeben. Das Gemisch wurde filtriert, in Ampullen gefüllt und versiegelt. Die Ampullen wurden dann mit Hilfe einer geeigneten Methode sterilisiert. Man erhielt auf diese Weise 1 000 Ampullen mit einer Wirkstoffkonzentration von 2 mg/5ml je Ampulle.
Bei der Herstellung von parenteralen Produkten aus den erfindungsgemäßen Verbindungen kann eine Vielzahl von Vehikeln und Solubilisierungsmitteln verwendet werden. Diese werden wie folgt zusammengefaßt:
Pflanzenöle wie Erdnußöl, Maisöl, Baumwollsamenöl oder Sesamöl, Benzylalkohol, Kochsalzlösung, Phosphatpuffer, Wasser, Äthylenglykolpolymere, Harnstoff, Dimethylacetamid, Triton, Dioxolane, Äthylcarbonat, Äthyllactat, Glycerinformal, Isopropylmyristat, oberflächenaktive Mittel (nichtionisch, kationisch, anionisch), Polyalkohole und Äthanol.
Gemäß dem in vorliegender Anmeldung verwendeten Nomenklatursystem wurde der 5~ oder 6-Substituent im azabicyclischen System als exo oder endo beschrieben, wenn die Struktur wie folgt war:
H endo-Hydroxy
Für: G.D. Searle & Co.
Skokie, Illinois, V.St.A.
709838/0747 Dr.HlChr.Beil
Rechtsanwalt

Claims (18)

  1. Patentansprüche:
    . 5-/T,i-Diphenyl-5"(5- oüer 6-hydrc::y-2-azabicyclo^,2,2^7-oct-2-yl)-propy.l7-2-alkyl-l,3 >1<-oxääiazcI und dessen Nieder-O-alkanoylderivate der allgemeiner. Fcr.-.?i
    worin R einen Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen und R* ein Wasserstoffatom oder einen Alkanoylrest mit 2 bis 7 C-Atomen bedeuten und ~*^0R' in der 5- oder 6-Stellung in entweder der Endo- oder Exo-Konfiguration verknüpft ist.
  2. 2. 5-/T,l-Diphenyl-3-(exo-5-acetoxy-2-azabicyclo-/?,2,27oct-2-yl)propy]L7-2-methyl-l,3,1»-oxadiazol.
  3. 3· 5-/J,l-Diphenyl-3-(exo-5-hydroxy-2-azabicyclo/J,2,27oct-2-yl)propyl7-2-methyl-l,3,^-oxadiazol.
  4. k. 5-/_T,i-L;iphenyl-;;-iGndo-5-acetoxy-2-asabicyclo^J2,27oct-2-yl)propyl7-2-methyl-l,3,i*-oxadiazol.
  5. 5. 5-/T,l-Diphenyl-3-(endo-5-hydroxy-2-azabicyclo/^2",2,27oct-2-yl )propyl7-2-methyl-l, 3, ii-oxadiazol.
  6. 6. 5-£T,l-Diphenyl-3-(endo-5-acetoxy-2-arabicyclo/2i2,2_7oct-2-yl)propy].7-2-inethyl-l,3 ,^-oxadiazol.
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    ORIGINAL INSPECTED
  7. 7. 5-/T,l-I!iphenyl-3-(er.do-6-hydroxy-2-azabicyclo/2,2,27oct-2· yi)propyl7-2-methyl-l,3,^-oxadiazol.
  8. 8. 5-/J,i-Diphenyl-3-(exo-6-acetoxy-2-a2aoicyclo/2,2,27oct-2-yI)propyl:7-2-methyl-l,3,1*-oxadiazol.
  9. 9. 5-/T,l-Diphenyl-3-(exo-6-hydroxy-2-azabicyclo/2,2,£7oct-2-yl)propyl7-2-methyl-l,3,1*-oxadiazol.
  10. 10. Verfahren zur Herstellung einer der Verbindungen der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Tetrazol der Formel
    NyW
    (III)
    mit einem entsprechenden Acylierungsmittel der Formel
    (RCO)2O oder RCOCl,
    worin R vorstehende Bedeutung hat, umsetzt und gegebenenfalls anschließend zur Erzielung der Verbindungen der Formel (I), worin R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, alkalischer Hydrolyse unterwirft.
  11. 11. Verfahren zur Herstellung der Verbindung des Anspruchs 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-/T,l-Diphenyl-3-(exo-5~ hydroxy-2-azabicyclo/2,2,27oct-2-yl)propyl7-lH-tetrazol mit Essigsäureanhydrid umsetzt.
    709838/0747
  12. 12. Verfahren zur Herstellung der Verbindung des Anspruchs 3, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-/T,l-Diphenyl-3-(exo-5-acetoxy-2-azabicyclo/^2>2,£7oct-2-yl)propyl7-2-methyl-l,3,^- oxadiazol nach dem Verfahren des Anspruchs 11 herstellt und diese Verbindung alkalischer Hydrolyse unterwirft.
  13. 13· Verfahren zur Herstellung der Verbindung des Anspruchs ^, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-/T,l-Diphenyl-3-(endo-5-hydroxy-2-azabicy 010^,2,27oct-2-yl)propyl7-lH-tetrazol mit Essigsäureanhydrid umsetzt.
  14. 11. Verfahren zur Herstellung der Verbindung des Anspruchs 5, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-/T,l-Diphenyl-3-(endo-5-acetoxy-2-azabicyclo/2>2,27oct-2-yl)propyl7-2-methyl-l,3,1*- oxadiazol nach dem Verfahren des Anspruchs 13 herstellt und diese Verbindung alkalischer Hydrolyse unterwirft.
  15. 15· Verfahren zur Herstellung der Verbindung des Anspruchs 6, dadurch gekennzeichnet, daß man 5~/T,l-Diphenyl-3-(endo-6-hydroxy-2-azabicyclo/J,2,2_7oct-2-yl)propyl7-lH-tetrazol mit Essigsäureanhydrid umsetzt.
  16. 16. Verfahren zur Herstellung der Verbindung des Anspruchs 7, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-/T,l-Diphenyl-3-(endo-6-acetoxy-2-azabicyclo/2*,2,27oct-2-yl)propyl7-2-methyll,3 >*»~oxadiazol nach dem Verfahren des Anspruchs 15 herstellt und diese Verbindung alkalischer Hydrolyse unterwirft.
  17. 17. Verfahren zur Herstellung der Verbindung des Anspruchs 8, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-/J,l-Diphenyl-3-(exo-6-hydroxy-2-azabicyclo/_2",2,27oct-2-yl)propyl7-lH-tetrazol mit Essigsäureanhydric umsetzt.
    709838/0747
  18. 18. Verfahren zur Herstellung der Verbindung des Anspruchs S, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-/_T,l-Diphenyl-3-(exc-6-acetoxy-2-azabicyclo£?,2,27bct-2-yl)propyl7-2-ir.ethyl-l,3 , oxadiazol nach dem Verfahren des Anspruchs 17 herstellt
    und diese Verbindung alkalischer Hydrolyse unterwirft.
    19· Pharmazeutisches Mittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Ansprüche 1 bis 9 im Geraisch mit einem pharma zeutisch verträglichen Trägerstoff.
    709838/0747
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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0241180A (ja) * 1988-07-29 1990-02-09 Shinji Kanda 耐火避難用カプセル
ATE154354T1 (de) * 1991-02-11 1997-06-15 Merck Sharp & Dohme Azabicyclische verbindungen, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre therapeutische verwendung
US6190691B1 (en) 1994-04-12 2001-02-20 Adolor Corporation Methods for treating inflammatory conditions
US5962477A (en) * 1994-04-12 1999-10-05 Adolor Corporation Screening methods for cytokine inhibitors
US5849761A (en) * 1995-09-12 1998-12-15 Regents Of The University Of California Peripherally active anti-hyperalgesic opiates
US6573282B1 (en) 1995-09-12 2003-06-03 Adolor Corporation Peripherally active anti-hyperalgesic opiates
US5667773A (en) * 1996-03-12 1997-09-16 Adolor Corporation Film-forming compositions of antihyperalgesic opiates and method of treating hyperalgesic conditions therewith
US6353004B1 (en) 1997-07-14 2002-03-05 Adolor Coporation Peripherally acting anti-pruritic opiates
US20030158220A1 (en) * 1997-11-03 2003-08-21 Foss Joseph F. Use of methylnaltrexone and related compounds to treat chronic opioid use side effects
DK2368554T3 (en) * 2003-04-08 2015-01-26 Progenics Pharm Inc A pharmaceutical composition comprising methylnaltrexone
AR057325A1 (es) * 2005-05-25 2007-11-28 Progenics Pharm Inc Sintesis de (s)-n-metilnaltrexona, composiciones farmaceuticas y usos
AR057035A1 (es) 2005-05-25 2007-11-14 Progenics Pharm Inc SíNTESIS DE (R)-N-METILNALTREXONA, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y USOS
TW200817048A (en) * 2006-09-08 2008-04-16 Wyeth Corp Dry powder compound formulations and uses thereof
SI2565195T1 (sl) 2007-03-29 2015-09-30 Wyeth Llc Periferalni opioidni receptorji in antagonisti in njih uporaba
CN101801979A (zh) 2007-03-29 2010-08-11 普罗热尼奇制药公司 (r)-n-溴化甲基纳曲酮的晶体形式及其用途
CA2865661C (en) 2007-03-29 2016-05-17 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof
JP5358587B2 (ja) 2008-02-06 2013-12-04 プロジェニックス・ファーマシューティカルス・インコーポレイテッド (r),(r)−2,2’−ビス−メチルナルトレキソンの製造及び用途
WO2010029313A1 (en) * 2008-09-11 2010-03-18 Summit Corporation Plc. Antiinfective compounds
CA2676881C (en) 2008-09-30 2017-04-25 Wyeth Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3917615A (en) * 1974-04-01 1975-11-04 Searle & Co 1,1-Diaryl-1-oxadiazol-alkylamines

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Publication number Publication date
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