DE2710242A1 - 5-eckige klammer auf 1,1-diphenyl- 3-(5- oder 6-hydroxy-2-azabicyclo eckige klammer auf 2,2,2 eckige klammer zu oct-2-yl)propyl eckige klammer zu -2- alkyl-1,3,4-oxadiazole und verwandte verbindungen - Google Patents
5-eckige klammer auf 1,1-diphenyl- 3-(5- oder 6-hydroxy-2-azabicyclo eckige klammer auf 2,2,2 eckige klammer zu oct-2-yl)propyl eckige klammer zu -2- alkyl-1,3,4-oxadiazole und verwandte verbindungenInfo
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Description
6230 FRANKFURT AM MAIN 80
Unsere Nr. 20 923 Pr/br
G.D. Searle & Co. Skokie, 111., V.St.A.
5-/.l,l-Diphenyl-3-(5- oder 6-hydroxy-2-azabicycio/2,2,27-oct-2-yl)propyl7-2-alky1-1,3,4-oxadiazole
und verwandte Verbindungen
709838/0747
Die Erfindung betrifft die im Anspruch 1 definierten 5-/,1,I*
Diphenyl-3-(5- oder 6-hydroxy-2-azabicyclo/2,2,27oct-2-yl)-propyl7-2-alkyl-l,3>'l-oxadiazole
und deren Nieder-O-alkanoylderivate sowie Verfahren zu deren Herstellung.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind diejenigen
der Formel
CH-
(ID
CH2CH2-N
Die Verbindungen der Formel (I), worin R1 einen Alkanoylrest
mit 2 bis 7 C-Atomen bedeutet, lassen sich leicht durch Umsetzung eines Tetrazole der Formel
C CH^CH^-N
(III)
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mit einem entsprechenden Acylierungsmittel der Formel f? (RCO)2 oder RCOCl (IV)
worin R vorstehende Bedeutung hat, in einem organischen
Lösungsmittel herstellen, wobei Fyridin ein besonders bevorzugtes Lösungsmittel ist, und können gegebenenfalls anschließend
alkalischer Hydrolyse unterworfen werden, wobei man Verbindungen der Formel (I) erhält, worin R* ein Wasserstoffatom bedeutet.
Die erforderlichen Ausgangsmaterialien der vorliegenden Erfindung
lassen sich durch folgende Verfahren herstellen:
Katalytische Reduktion von Methyl-2-hydroxy-i»-aminobenzoat ergibt Kethyl-2-cis-hydroxy-'l-cis-aminocyclohexancarboxylatacetat,
das erhitzt wird, wobei man Exo-S-hydroxy^-azabicyclo/?^,^-
octan-3-on erhält. Die Reduktion dieser Verbindung mit Lithiumaluminiumhydrid ergibt Exo-2-azabicyclo_/2,2,£7octan-5-olhydrochlorid,das dann mit Benzylchlorid umgesetzt wird, wobei
man Exo-2-benzyl-2-azabicyclo/2,2,27octan-5-ol-hydrochlorid erhält. Diese Verbindung wird mit Jones-Reagens oxidiert, wobei
man 2-Benzyl-2-azabicyclo/^2,2,2_7octan-5-on-hydrochlorid erhält.
2-Benzyl-2-azabicyclo/2~,2,27octan-5-on wird mit Natriumhydroxid
basisch gestellt und mit Diisobutylaluminiumhydrid reduziert,
wobei man ein 6:4-Gemisch aus Endo-2-benzyl-2-azabicyclo^,2,27-octan-5-ol und Exo-2-benzyl-2-azabicyclo/?,2,27octan-5-ol
erhält. Dieses Gemisch wird mit Salzsäure unter Bildung äes Hydrochloride behandelt, das fraktioniert kristallisiert wird
aus einem 1:10 (V/V)Gemisch aus Methanol/Aceton, wobei man 98 %
reines Endo-2-benzyl-2-azabicyclo/2,2,^Toctan-S-ol-hydrochlorid
erhält. Die Debenzylierung dieser Verbindung ergibt Endo-2-azabicyclo/2,2,27bctan-5-oi-hydrochlorid.
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3-Cyclohexer.-l-carboxylat wird mit m-Chlorperbenzoesäure unter
Bildung eines Gemischs aus eis- und trans-Methyl-3,4-epoxycyclohexan-1-carboxylat
umgesetzt, das seinerseits mit Benzylamin unter Bildung von Endo-2-Benzyl-6-hydroxy-2-azabicyclo/^2*>2,£7-octan-3-on
umgesetzt wird. Diese Verbindung wird mit Lithiumaluminiurj-;ydriä
unter Bildung von Endo-2-benzyl-2-azabicyclo-/!F,2,27octan-6-ol
reduziert, das seinerseits debenzyliert wird, unter Bildung von Endo-2-azabicyclo^2~,2,2_7octan-6-ol. Die Reaktion
dieser Verbindung mit Salzsäure ergibt Endo-2-benzyl-2-azabicyclo/^2",2,2_7octan-6-ol-hydrochlorid,
das mit Jones-Reagens unter Bildung von 2-Benzyl-2-azabicyclo/2~,2,£7octan-6-on umgesetzt
werden kann, das dann mit Salzsäure umgesetzt wird, unter Bildung von 2-Benzyl-2-azabicyclo/2,2,27octan-6-on-hydrochlorid,
das mit Kaliumborhydrid reduziert werden kann, unter Bildung eines Gemischs aus Endo-2-benzyl-2-azabicyclo^2~,2,2_7octan-6-ol
und Exo-2-benzyl-2-azabicyclo/2~,2,2_7octan-6-ol. Dieses Gemisch
wird durch Niederdruckchromatographie getrennt, die entsprechenden kombinierten Fraktionen im Vakuum abgestreift und der Rückstand
in Äther gelöst und mit Salzsäure umgesetzt, wobei man Exo-2-benzyl-2-azabicyclo£2",2,^octan-o-ol-hydrochlorid erhält,
das unter Bildung von Exo-2-azabicyclo/_2~,2,2_7octan-6-ol debenzyliert
wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische
Eigenschaften. Sie sind beispielsweise potente antidiarrhoische
Mittel, wie durch ihre Fähigkeit, die gastrointestinale Motilität zu inhibieren, hervorgeht, wie in folgenden Tests
dargelegt wird.
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Kohleverabreichungstest
Die für diesen Versuch angewandte Methode ist eine Modifikation der Techniken, die früher von Macht und Earba-Gcse, J. Air.er. Pherm.
Ass., 2O1 558 (1931) und Janssen und Jageneau, J. Fharm.
Pharmacol., 9, 381 (1957) beschrieben wurden. Die Einzelheiten sind wie folgt:
Eine Gruppe von 6 Charles River-Mäusemännchen mit einem Gewicht
von 20 bis 25 g> die vorher 24 Stunden lang nüchtern gehalten
wurde, wurde mit den Testverbindungen vorbehandelt, die oral
als eine Lösung in Wasser oder suspendiert in 0,5 ?iger Methylcellulose
verabreicht wurden. Ein konstantes Volumen von 10 ml/kg wurde angewandt. 30 Minuten nach Verabreichung der Testverbindung
3ab man den Tieren eine einmalige orale Dosis Kohle, die je Haus
aus 0,2 ml lOiiger Kohle, suspendiert in l,Ö?iger Methylcellulose,
bestand. 3 1/2 Stunden nach der Kohleverabreichung wurden die Tiere getötet und das Coecum auf Abwesenheit oder Anwesenheit
von Kohle auf einer Alles-oder-Nichts-Basis geprüft. Die mittlere effektive Dosis (ED150) wurde dann für jede Verbindung
unter Anwendung der logistischen Methode von Berkson (1953) berechnet.
Durch Rizinusöl induzierte Diarrhöe bei Ratten
Ausgewachsene Charles-River-Rattenmännchen wurden in GeneLnschaftskäfigen
2k Stunden vor dem Test nüchtern gehalten, mit freiem
Zugang zu Wasser. Die Testverbindung wurde dann intragastrisch
verabreicht (suspendiert auf 0,5ί Methylcellulose),und zwar
eine Stunde vor der intragastrischen Verabreichung einer Dosis von 1,0 ml Rizinusöl je Ratte. Die Ratten wurden dann auf das
Vorliegen oder Nichtvorliegen von Diarrhöe in stündlichen Intervallen!
bis zu 8 Stunden nach der Rizinusölverabreichung beobachtet
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Unter Anwendung der Methode von Berkson (1953) wurden die Werte
für die mittlere effektive Dosis (EDcq) bei jedem stündlichen
Intervall für die Testverbindung berechnet.
Außer ihrer antidiarrhoischen Wirkung zeigen die erfindungsgemäßen
Verbindungen geringe oder keine anaigetische Wirkung
bei den Testdosen. Die Bestimmung dieser Wirksamkeit wird nach folgendem Versuch durchgeführt:
Schwanz-Clip-Test
Ein Spezialclip wurde an der Basis des Schwanzes von ausgewachsenen
Mäusemännchen mit einem Gewicht von 18 bis 25 g angebracht und die Zeit, binnen derer sich die Tiere herumdrehten,
um in den Clip zu beißen, wurde gemessen. Die Empfindlichkeit jeder Maus wurde 1/2 Stunde vor Verabreichung des Medikamentes
bestimmt und nur diejenigen Mäuse, die versuchten, in den Clip zu beißen, wurden für den Versuch verwendet. Die Testverbindung
wurde dann entweder intragastrisch oder intraperitoneal verabreicht
und die Reaktion gegenüber der Anbringung des Clips 30, 60, 90 und 120 Minuten nach der Behandlung bestimmt. Eine
Reaktion wird als positiv gewertet, wenn das Tier mehr als das 2fache der Zeit braucht, die es vor Verabreichung des Medikamentes
brauchte, um in jedem der Zeitintervalle nach dem Clip zu beißen. Eine Testverbindung wird als wirksam erachtet, wenn
50 % oder mehr der verwendeten Tiere eine positive Reaktion zeigen.
Eine repräsentative erfindungsgemäße Verbindung, die besonders
wirksam beim Kohleverabreichungs-Diarrhöe-Test ist und keine
anaigetisehe Wirksamkeit zeigt, ist 5-/T,l-Diphenyl-3-(exo-5-hydroxy-2-azabicyclo/2',2,2_7oct-2-yl)-propy]7'-2-methyl-l,3,1toxadiazol.
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Die Verbindungen der Formel (I) können mit verschiedenen pharmazeutischen Trägern kombiniert werden, wobei man geeignete
Mittel zur Verwendung zur Behandlung von Diarrhöe erhält. Die Dosis dieser Verbindungen hängt von verschiedenen Faktoren
ab, wie der jeweiligen verwendeten Verbindung und der jeweils erzielten Reaktion. Typische Dosen zur Verwendung als antidiarrhoisches
Mittel liegen zwischen 0,1 und 25 mg/kg je Tag bei oraler Verabreichung.
Nachstehende Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung. In den Beispielen sind die relativen Mengen als Gewichtsteile
angegeben, außer wenn etwas anderes vermerkt wurde.
Eine Lösung von 2,Ί6 Teilen Exo-2-azabicyclo/2-,2,27octan-5-olhydrochlorid
in 10 Teilen Wasser wurde mit 3,32 Teilen Kaliumcarbonat und 2,25 Teilen Natriumiodid versetzt. Dann wurden
M,80 Teile 2,2-Diphenyl-4-broiributyronitril und 120 Teile Kethylisobutylketon
zugesetzt und das Gemisch unter Rühren auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach I8stündiger Rückflußbehandlung
wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde zwischen
Äthyläther und verdünntem Natriumhydroxid aufgeteilt. Die ätherische Schicht wurde abgetrennt und mit verdünnter Salzsäure
extrahiert. Dabei bildete sich ein fester Niederschlag. Die ätherische Schicht und der feste Niederschlag wurden mit Wasser
extrahiert und der Wasserextrakt mit dem verdünnten Salzsäureextrakt vereinigt. Diese kombinierten Extrakte wurden mit
wäßrigem Natriumhydroxid basisch gemacht, um das Ol freizusetzen. Das öl wurde in eine Ätherschicht extrahiert, die dann 3 x mit
Wasser gewaschen, nacheinander über wasserfreiem Natriumsulfat
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und wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und mit überschüssigein
Chlorwasserstoff in Isopropanollösung behandelt wurde. Der dabei entstehende Niederschlag wurde filtriert, luftgetrocknet und
aus einem Genisch aus Äthanol und Äther umkristallisiert, wobei man 2,2-Diphenyl-4-(exo-5-hydroxy-2-azabicyclo/2',2,27oct-2-yl)-butyronitril-hydrochlorid
erhielt; Fp. etwa 2^5 bis °
Behandlung des vorstehenden Hydrochlorids mit wäßrigem Natrium hydroxid und anschließender Extraktion in Äthyläther und Abstreifen
der Lösungsmittel im Vakuum ergab die freie Base 2,2-Diphenyl-4-(exo-5-hydroxy-2-azabicyclo/2,2,27oct-2-yl.)-butyronitril.
Eine Lösung von 2,0 Teilen 2,2-Diphenyl-1l-(exo-5-hydroxy-2-azabicyclo/^2~,2,2_7oct-2-yl)butyronitril,
0,51 Teilen Natriumaeid,
0,42 Teilen Ammoniumchlorid, 0,01 Teilen Lithiumchlorid und 9,5 Teilen Dimethylformamid wurde unter Rühren auf etwa 1630C
(ölbadtemperatur) 18 Stunden lang unter einer Stickstoffatmosphäre
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und der dabei entstehende feste Niederschlag filtriert,
gewaschen und luftgetrocknet, wobei man 5-/J,l-Diphenyl-3-(exo-5-hydroxy-2-azabicyclo/_2",2,2_7oct-2-yl)propyl7-lH-tetrazol
erhielt; Fp. etwa 285 bis 286°C unter Gasentwicklung.
0,53 Teile 5-/l,l-Diphenyl-3-(exo-5-hydroxy-2-azabicyclo_/2,2,2_/-oct-2-yl)propyl7-lH-tetrazol
wurden in einer Lösung aus
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2,3 Volumenteilen EssigsaureanhydriQ und 5 Teilen trockenem
Pyridin suspendiert und die Suspension etwa 2 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß behandelt. Nach den
Abkühlen wurden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der rückständige Gummi wurde in Kasser gelöst, ir.it v:äßri£em Kaliumcarbonat
stark basisch gemacht, mit Natriumchlorid gesättigt und 4 χ mit Äthylätherportionen gewaschen. Die ätherischen
Extrakte wurden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum abgestreift, wobei man als braunen Gummi
5-/T,l-Diphenyl-3-(exo-5-acetoxy-2-azabicyclo/T,2,27oct-2-yl)-propyl7-2-methyl-l,3,1*~oxadiazol
erhielt.
Bei Verwendung von 3,0 Teilen Acetylchlorid anstelle des vorstehend
verwendeten Essigsäureanhydrids und unzer Wiederholung des vorstehenden Verfahrens erhielt man das gleiche Produkt,
5-/T,l-Diphenyl-3-(exo-5-acetoxy-2-azabicyclo/jf,2,;?7oct-.2-yl)-
propyl7-2-methyl-l,3,4-oxadiazol.
Beispiel 4
Beispiel 4
0,57 Teile 5-/J,l-Diphenyl-3-(exo-5-acetoxy-2-azabicyclo/J,2,27-oct-2-yl)propyl7-2-methyl-l,3,4-oxadiazol
wurden in 15 Teilen Methanol gelöst, mit 8 Volumenteilen einer 202igen Natriumhydroxidlösung
verdünnt und 48 Stunden lang abgekühlt. Die Lösungsmittel wurden dann im Vakuum abgestreift und der dabei
entstehende Gummi zwischen Wasser und Äther 5 x verteilt. Die Ätherextrakte wurden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und im Vakuum auf ein Volumen von etwa 30 ml eingeengt.
Eeim Abkühlen dieser Lösung erhielt man einen weißen kristallinen Niederschlag, der filtriert, mit Xthyläther gewaschen
und getrocknet wurde, wobei man 5-/_i,l-Diphenyl-3-
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(exo-5-hyärcxy-2-azabicyclo/_2^2,27oct-2-yl)propyl7^2-methyl-1,3,4-oxadiazol
erhielt; Fp. etwa 123 bis 125°C.
Man verfuhr nach Beispiel 1, Absatz 1, unter Verwendung einer
äquivalenten Menge Endo-2-azabicyclo/2",2 ,2_7octan-5-ol-hydrochlorid
anstelle von Exo-2-azabicyclo/^2",2,2_7octan-5-ol-hydrochlorid
und erhielt 2>2-Diphenyl-4-(endo-5-hydroxy-2-azabicyclo-
^2~,2,2_7oct-2-yl)butyronitril-hydrochlorid als einen hellbraunen
Feststoff; Fp. etwa 200 bis 2O3°C.
Die freie Base dieser Verbindung, d.h. 2,2-Diphenyl-4-(endo-5-hydroxy-2-azabicyclo/^2",2,2_7oct-2-yl)butyronitril,
wurde auf die gleiche V/eise wie in Beispiel 1, Absatz 2, beschrieben
erhalten.
Man verfuhr nach Beispiel 2 unter Verwendung einer äquivalenten Menge 2,2-Diphenyl-i|-(endo-5-hydroxy-2-azabicyclo_/2",2,27oct-2-yl)
butyronitril und erhielt 5-/T,l-Diphenyl-3-(endo-5-hydroxy-2-azabicyclo^2",2,2_7oct-2-yl)-propy]:7-lH-tetrazol;
Fp. etwa bis 295°C unter Gasentwicklung.
Man verfuhr im wesentlichen nach Beispiel 3 unter Verwendung einer äquivalenten Menge 5-/T,l-Diphenyl-3-(endo-5-hydroxy-2-azabicyclo/^2~,2,2_7oct-2-yl)propy^7-lH-tetrazol
anstelle von 5-/T,l-Diphenyl-3-(exo-5-hydroxy-2-azabicyclo/£,2,27oct-2-yl)-propyl7-lH-tetrazol
und erhielt 5-/T,l-Diphenyl-3-(endo-5-
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acetoxy-2-azabicyclo/2,2,£7oct-2-yl)propyl7-2-methyl-l,3,^-
oxadiazol; Fp. etwa 1^7 bis H»9°C nach Urakristallisation aus
Äthyläther.
0,18 Teile 5-/J,l-Diphenyl-3-(endo-5-acetoxy-2-azabicyclo/J,2,27-oct-2-yl)propyl7-2-methyl-l,3,M-oxadiazol
wurden in 5 Teilen siedendem Methanol gelöst. Nach Abkühlen in einem Eisbad wurden
2,1 Volumenteile einer 2OXigen Natriumhydroxidlösung zugesetzt,
und man ließ das Gemisch 5 1/2 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Die dabei entstehenden Kristalle wurden dann filtriert,
mit Methanol gewaschen und im Vakuum unter Erzielung weißer Nadeln getrocknet. Umkristallisation aus Xthylather ergab
5-/T,l-Diphenyl-3-(endo-5-hydroxy-2-azabicycloA2,2,2^7oct-2-yl)-propyl7-2-methyl-l,3,4-oxadiazol;
Fp. etwa 105,5 bis 108°C.
Eine Lösung von 21,0 Teilen 2,2-Diphenyl-iJ-bronibutyronitril
und 8,9 Teilen Endo-2-azabicyclo/5",2,2_7oct-6-ol in 55 Teilen
Dimethylsulfoxid wurde auf einem Dampfbad etwa 16 Stunden lang erhitzt. Dann wurde die Lösung gekühlt, über Eisstückchen und
Wasser gegossen, mit wäßrigem Natriumhydroxid stark basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt
wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum unter Bildung eines braunen Gummis abgestreift. Der
Gummi wurde in Äther gelöst und das unlösliche Material abfiltriert. Das Filtrat wurde dann mit einer Lösung aus Chlorwasserstoff
in Isopropanol behandelt. Der dabei entstehende Niederschlag wurde filtriert, gewaschen und unter Bildung
eines schmutzig-weißen Feststoffes luftgetrocknet. Umkristalli-
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sation dieses Feststoffs aus einem Äthanol/Äther-Gemisch ergab 2,2-Diphenyl-4-(endo-6-hydroxy-2-azabicyclo/2',2,27oct-2-yl)-butyronitril-hydrochlorid-hemihydrat;
Fp. etwa l8l bis 0
Die Behandlung des vorstehenden Hydrochlorids mit wäßrigem Natriumhydroxid, anschließender Extraktion in Äthyläther und
Abstreifen der Lösungsmittel im Vakuum ergibt die freie Base 2,2-Diphenyl-^- (endo-6-hydroxy-2-azabicy clo/2", 2,2_7oct-2-y 1 )-butyronitril.
Man verfuhr nach Beispiel 2 unter Verwendung einer äquivalenten Menge 2,2-Diphenyl-1<-(endo-6-hydroxy-2-azabicyclo/2,2,27oct-2-yl)·
butyronitril und erhielt 5-/T,l-Diphenyl-3-(endo-6-hydroxy-2-azabicyclo^2",2,2_7oct-2-yl)propylL7-lH-tetrazol;
Fp. etwa 277 bis 2780C unter Gasentwicklung.
Man verfuhr im wesentlichen nach Beispiel 3 unter Verwendung einer äquivalenten Menge 5-/T,l-Diphenyl-3-(endo-6-hydroxy-2-azabicyclo/2,2,27oct-2-yl)propyl7-lH-tetrazol
anstelle von 5-/T,l-Diphenyl-3-(exo-5-hydroxy-2-azabicyclo/?,2,27oct-2-yl)-propyl7-lH-tetrazol
und erhielt als ein Gummi 5-/T,l-Diphenyl-3-(endo-6-acetoxy-2-azabicyclo^2~J2,2_7oct-2-yl)propyl7-2-methyl-1,3,
^-oxadiazol.
0,10 Teile 5-/.1 ,l-Diphenyl-3-(endo-6-acetoxy-2-azabicyclo-/2,2,27oct-2-yl)propyl7-2-methyl-l,3,1»-oxadiazol
wurden in 5 Teilen Methanol gelöst und mit 1,5 Volumenteilen einer 20jigen
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Natriumhydroxidlösung behandelt. Nach lltägigen Stehen wurde
die Lösung mit Essigsäure neutralisiert und im Vakuum abgestreift. Der Rückstand wurde dann in verdünnter, Natriumhydroxid
suspendiert und in Äthylather extrahiert. Der ätherische Extrakt
wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum abgestreift, wobei man als Gummi 5-/_T,l-Diphenyl-3-(endo-6-hydroxy-2-azabicyclo/7,2,27oct-2-yl)propyl7-2-ir.ethyl-l,3> 14-oxadiazol
erhielt.
Man verfuhr nach Beispiel 9, Absatz 1, unter Verwendung einer
äquivalenten Menge Exo-2-azabicyclo/2,2,2_7octari-6-ol anstelle
von Endo-2-azabicyclo/2,2,2_7oct-6-ol und erhielt 2,2-Diphenyl-
^-(exo-6-hydroxy-2-azabicyclo/2,2}2_7oct-2-yl)butyronitrilhydrochlorid.
Die freie Base dieser Verbindung wurde auf die gleiche Weise wie im 2. Absatz des Beispiel 9 erhalten.
Man verfuhr nach Beispiel 2 unter Verwendung einer äquivalenten Menge 2,2-Diphenyl-4-(exo-6-hydroxy-2-azabicyclo/2,2,2_7oct-2-yl)·
butyronitril und erhielt 5-/T,l-Diphenyl-3-(exo-6-hydroxy-2-azabicyclo/2",2,27oct-2-yl)propyl7-lH-tetrazol.
Man verfuhr im wesentlichen nach Beispiel 3 unter Verwendung
einer äquivalenten Menge 5-/T»l-Diphenyl-3-(exo-6-hydroxy-2-azabicyclo/5,2,27oct-2-yl)propyl7-lH-tetrazol
anstelle von 5-/T,l-Diphenyl-3-(exo-5-hydroxy-2-azabicyclo/^2",2,2_7oct-2-yl)-propyl7-lH-tetrazol
und erhielt 5-/T,l-Diphenyi-3-(exo-6-acetoxy-2-azabicyclo/2>2,27oct-2-yl)propyl7-2-iaethyl-l,3,|4-oxadiazol.
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Man verfuhr nach Beispiel 12 unter Verwendung von 5-/.1,1-Diphenyl-3-(exo-6-acetoxy-2-azabicyclo/jF,2,27oct-2-yl)propyl7-2-methyl-1,3,4-oxadiazol
und erhielt 5-/T,l-Diphenyl-3-(exo-6-hydroxy-2-azabicyclo/^2",2>27oct-2-yl)propyl:7-2-methyl-l
, 3,4-oxadiazol.
1,1 Teile 5-/.1 ,l-Diphenyl-3-(exo-5-hydroxy-2-azabicyclo/^2,2,£/-oct-2-yl)propyl7-lH-tetrazol
wurden mit 2,0 Teilen Propionsäure· anhydrid nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren umgesetzt,
wobei man 5-/J,l-Diphenyl-3-(exo-5-propionyloxy-2-azabicyclo/2,2,£7oct-2-yl)propyl7-2-äthyl-l,3,4-oxadiazol
erhielt. Diese Verbindung zeigte ein NMR-Spektrum in CDCl, mit Signalen
bei 6 = 7,3, 4,8 (d, t), 2,6 (q), 2,3 (q), 1,3 (t) und 1,1 (t).
Pharmazeutische Formulierungen wurden auf folgende Weise hergestellt,
wobei die Mengen die relativen Mengen je 1000 Tabletten, Kapseln, Suppositorien oder parenterale Produkte anzeigen.
Tabletten
10 g einer repräsentativen Verbindung, beispielsweise 5-/.l»l-Diphenyl-3-(endo-5-hydroxy-2-azabicyclo/2,2,2_7oct-2-yl)propyl:7-2-methyl-l,3,4-oxadiazol,
wurden in Isopropylalkohol gelöst und auf 104 g Lactose verteilt. Das Gemisch wurde luftgetrocknet
und durch ein 0,42 mm Sieb gegeben. 30 g Haisstärke und 4,5 g Polyvinylpyrrolidon wurden dem Gemisch aus Wirkstoff und Lactose
zugesetzt, sorgfältig vermischt und durch ein 0,42 mm Sieb
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gegeben. Das Gemisch wurde dann mit Isopropylalkohol granuliert ,auf Trockenblechen ausgebreitet und bei 49°C 16 Stunden
lang getrocknet. Das trockene Granulat wurde dann gesiebt. Dieses Granulat wurde sorgfältig mit 1,5 g Magnesiumstearat vermischt
und das Gemisch zu Tabletten der geeigneten Größe verpreßt. Man erhielt auf diese Weise 1 000 Tabletten mit einer Wirkstoffkonzentration
von 10 mg/Tablette.
Kapseln
10 g 5-/l,l-Diphenyl-3-(endo-5-hydroxy-2-azabicyclo/2,2,27bct-2-yl)propyl7-2-methyl-l,3,i*-oxadiazol
wurden sorgfältig mit 137»5 g Maisstärke und 137,5 g Lactose vermischt, durch ein
0,12 mm Sieb gegeben und wieder vermischt. 15 g Talg wurden zugesetzt und das Gemisch sorgfältig vermischt und in Hartgelatinekapseln
der Größe Nr. 2 mit Hand oder Maschine unter Verwendung von 300 mg Füllung je Kapsel gefüllt, wobei man
ein Endprodukt mit 10 mg Wirkstoff je Kapsel erhielt.
Bei der Herstellung von Tabletten und Kapseln aus den erfindungsgemäßen
Verbindungen können eine Vielzahl von Exzipientien verwendet werden. Diese werden wie folgt zusammengefaßt:
Zucker wie Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit; Stärken wie Maisstärke, Tapiocastärke oder Kartoffelstärke; Cellulosederivate
wie Natriumcarboxymethylcellulose, Xthylcellulose oder Methylcellulose; Gelatine; Calciumphosphate wie Dicalciumphosphat
oder Tricalciumphosphat; Natriumsulfat, Calciumsulfat; Polyvinylpyrrolidon; Polyvinylalkohol; Stearinsäure; Erdalkalimetallstearate
wie Magnesiumstearat; Stearinsäure-Pflanzenöle wie Erdnußöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Olivenöl oder Maisöl;
oberflächenaktive Mittel (nichtionisch, kationisch, anionisch); Xthylenglykolpolymere; ß-Cyclodextrin; Fettalkohole; hydrolysierte
Getreidefeststoffe; sowie andere nichttoxische verträgliche Füllstoffe, Bindemittel, Sprengmittel und Gleitmittel,
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wie sie üblicherweise bei pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden.
Suppositorien
990 g Kakaobutter wurden auf einem Wasser- oder Dampfbad geschmolzen,
um lokale überhitzung zu vermeiden, wonach 10 g 5-j^T,l-Diphenyl-3-(endo-5-hydroxy-2-azabicyclo^?,2,£7oct-2-yl)-propy2:7-2-methyl-l,3,i4-oxadiazol
in der Schmelze entweder emulgiert oder suspendiert wurden. Schließlich wurde die Masse
in gekühlte verchromte Metallformen gegossen, worauf die Suppositorien schnell erstarrten. Man erhielt auf diese Weise
1 000 Suppositorien mit einer Wirkstoffkonzentration von 10 mg je Suppositorium.
Bei der Herstellung der Suppositorien aus den erfindungsgemäßen
Verbindungen kann eine Vielzahl von Vehikeln und Grundstoffen für Suppositorien verwendet werden. Diese werden wie folgt
zusammengefaßt:
Triglyceride von Oleinsäure, Palmitinsäure und Stearinsäure (Kakaobutter), partiell hydriertes Baumwolleamenöl, verzweigte
gesättigte Fettalkohole wie Suppositoriengrundstoff G, hydrierte Kokosnußöltriglyceride von C12~C1g-Fettsäuren, wasserdispergierbare
Vehikel wie Polyäthylenglykole, Glycerin, Gelatine, Polyol-40-stearate und Polyäthylen-^l-sorbitanmonostearate
sowie Materialien, die den Schmelzpunkt des Suppositoriengrundstoffs
wie Bienenwachs, Spermaceti etc. heraufsetzen können.
Parenterale Produkte
2 g 5-/.l,l-Diphenyl-3-(endo-5-hydroxy-2-azabicyclo:/2,2,2_7oct-2-yl)propyl7-2-nethyl-l,3,^-oxadiazol
wurden in 500 ml Äthyl-
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alkohol gelöst, worauf Sesamöl zugesetzt wurde, um ein Gesamtvolumen
von 5 000 ml zu ergeben. Das Gemisch wurde filtriert, in Ampullen gefüllt und versiegelt. Die Ampullen wurden dann
mit Hilfe einer geeigneten Methode sterilisiert. Man erhielt auf diese Weise 1 000 Ampullen mit einer Wirkstoffkonzentration
von 2 mg/5ml je Ampulle.
Bei der Herstellung von parenteralen Produkten aus den erfindungsgemäßen
Verbindungen kann eine Vielzahl von Vehikeln und Solubilisierungsmitteln verwendet werden. Diese werden wie
folgt zusammengefaßt:
Pflanzenöle wie Erdnußöl, Maisöl, Baumwollsamenöl oder Sesamöl, Benzylalkohol, Kochsalzlösung, Phosphatpuffer, Wasser, Äthylenglykolpolymere,
Harnstoff, Dimethylacetamid, Triton, Dioxolane,
Äthylcarbonat, Äthyllactat, Glycerinformal, Isopropylmyristat,
oberflächenaktive Mittel (nichtionisch, kationisch, anionisch), Polyalkohole und Äthanol.
Gemäß dem in vorliegender Anmeldung verwendeten Nomenklatursystem wurde der 5~ oder 6-Substituent im azabicyclischen System
als exo oder endo beschrieben, wenn die Struktur wie folgt war:
H endo-Hydroxy
Für: G.D. Searle & Co.
Skokie, Illinois, V.St.A.
709838/0747 Dr.HlChr.Beil
Claims (18)
- Patentansprüche:. 5-/T,i-Diphenyl-5"(5- oüer 6-hydrc::y-2-azabicyclo^,2,2^7-oct-2-yl)-propy.l7-2-alkyl-l,3 >1<-oxääiazcI und dessen Nieder-O-alkanoylderivate der allgemeiner. Fcr.-.?iworin R einen Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen und R* ein Wasserstoffatom oder einen Alkanoylrest mit 2 bis 7 C-Atomen bedeuten und ~*^0R' in der 5- oder 6-Stellung in entweder der Endo- oder Exo-Konfiguration verknüpft ist.
- 2. 5-/T,l-Diphenyl-3-(exo-5-acetoxy-2-azabicyclo-/?,2,27oct-2-yl)propy]L7-2-methyl-l,3,1»-oxadiazol.
- 3· 5-/J,l-Diphenyl-3-(exo-5-hydroxy-2-azabicyclo/J,2,27oct-2-yl)propyl7-2-methyl-l,3,^-oxadiazol.
- k. 5-/_T,i-L;iphenyl-;;-iGndo-5-acetoxy-2-asabicyclo^J2,27oct-2-yl)propyl7-2-methyl-l,3,i*-oxadiazol.
- 5. 5-/T,l-Diphenyl-3-(endo-5-hydroxy-2-azabicyclo/^2",2,27oct-2-yl )propyl7-2-methyl-l, 3, ii-oxadiazol.
- 6. 5-£T,l-Diphenyl-3-(endo-5-acetoxy-2-arabicyclo/2i2,2_7oct-2-yl)propy].7-2-inethyl-l,3 ,^-oxadiazol.709838/07A7ORIGINAL INSPECTED
- 7. 5-/T,l-I!iphenyl-3-(er.do-6-hydroxy-2-azabicyclo/2,2,27oct-2· yi)propyl7-2-methyl-l,3,^-oxadiazol.
- 8. 5-/J,i-Diphenyl-3-(exo-6-acetoxy-2-a2aoicyclo/2,2,27oct-2-yI)propyl:7-2-methyl-l,3,1*-oxadiazol.
- 9. 5-/T,l-Diphenyl-3-(exo-6-hydroxy-2-azabicyclo/2,2,£7oct-2-yl)propyl7-2-methyl-l,3,1*-oxadiazol.
- 10. Verfahren zur Herstellung einer der Verbindungen der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Tetrazol der FormelNyW(III)mit einem entsprechenden Acylierungsmittel der Formel(RCO)2O oder RCOCl,worin R vorstehende Bedeutung hat, umsetzt und gegebenenfalls anschließend zur Erzielung der Verbindungen der Formel (I), worin R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, alkalischer Hydrolyse unterwirft.
- 11. Verfahren zur Herstellung der Verbindung des Anspruchs 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-/T,l-Diphenyl-3-(exo-5~ hydroxy-2-azabicyclo/2,2,27oct-2-yl)propyl7-lH-tetrazol mit Essigsäureanhydrid umsetzt.709838/0747
- 12. Verfahren zur Herstellung der Verbindung des Anspruchs 3, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-/T,l-Diphenyl-3-(exo-5-acetoxy-2-azabicyclo/^2>2,£7oct-2-yl)propyl7-2-methyl-l,3,^- oxadiazol nach dem Verfahren des Anspruchs 11 herstellt und diese Verbindung alkalischer Hydrolyse unterwirft.
- 13· Verfahren zur Herstellung der Verbindung des Anspruchs ^, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-/T,l-Diphenyl-3-(endo-5-hydroxy-2-azabicy 010^,2,27oct-2-yl)propyl7-lH-tetrazol mit Essigsäureanhydrid umsetzt.
- 11. Verfahren zur Herstellung der Verbindung des Anspruchs 5, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-/T,l-Diphenyl-3-(endo-5-acetoxy-2-azabicyclo/2>2,27oct-2-yl)propyl7-2-methyl-l,3,1*- oxadiazol nach dem Verfahren des Anspruchs 13 herstellt und diese Verbindung alkalischer Hydrolyse unterwirft.
- 15· Verfahren zur Herstellung der Verbindung des Anspruchs 6, dadurch gekennzeichnet, daß man 5~/T,l-Diphenyl-3-(endo-6-hydroxy-2-azabicyclo/J,2,2_7oct-2-yl)propyl7-lH-tetrazol mit Essigsäureanhydrid umsetzt.
- 16. Verfahren zur Herstellung der Verbindung des Anspruchs 7, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-/T,l-Diphenyl-3-(endo-6-acetoxy-2-azabicyclo/2*,2,27oct-2-yl)propyl7-2-methyll,3 >*»~oxadiazol nach dem Verfahren des Anspruchs 15 herstellt und diese Verbindung alkalischer Hydrolyse unterwirft.
- 17. Verfahren zur Herstellung der Verbindung des Anspruchs 8, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-/J,l-Diphenyl-3-(exo-6-hydroxy-2-azabicyclo/_2",2,27oct-2-yl)propyl7-lH-tetrazol mit Essigsäureanhydric umsetzt.709838/0747
- 18. Verfahren zur Herstellung der Verbindung des Anspruchs S, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-/_T,l-Diphenyl-3-(exc-6-acetoxy-2-azabicyclo£?,2,27bct-2-yl)propyl7-2-ir.ethyl-l,3 , oxadiazol nach dem Verfahren des Anspruchs 17 herstellt
und diese Verbindung alkalischer Hydrolyse unterwirft.19· Pharmazeutisches Mittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Ansprüche 1 bis 9 im Geraisch mit einem pharma zeutisch verträglichen Trägerstoff.709838/0747
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