JPS5951955B2 - 5−〔1,1−ジフエニル−3−(5−または6−ヒドロキシ−2−アザビシクロ〔2,2,2〕オクタ−2−イル)プロピル〕−2−アルキル−1,3,4−オキサジアゾ−ル類 - Google Patents

5−〔1,1−ジフエニル−3−(5−または6−ヒドロキシ−2−アザビシクロ〔2,2,2〕オクタ−2−イル)プロピル〕−2−アルキル−1,3,4−オキサジアゾ−ル類

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JPS5951955B2
JPS5951955B2 JP52025851A JP2585177A JPS5951955B2 JP S5951955 B2 JPS5951955 B2 JP S5951955B2 JP 52025851 A JP52025851 A JP 52025851A JP 2585177 A JP2585177 A JP 2585177A JP S5951955 B2 JPS5951955 B2 JP S5951955B2
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アジズ・カリム
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    • C07ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D453/06Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing isoquinuclidine ring systems
    • AHUMAN NECESSITIES
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    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12Antidiarrhoeals
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/38Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D303/40Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals by ester radicals

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は5−〔1,1−ジフ.エニル一 3 −( 5
−または6−ヒドロキシ− 2 −アザビシクロ〔2.
2.2〕オクタ− 2 −イル)プロピル〕−2−アル
キル−1,3,4−オキサジアゾール類およびその低級
0−アルカノイル誘導体ならびにその製造方法に関する
さらに詳しくは、本発明は式(式中Rは炭素原子1ない
し6個を有する低級アルキル基であり、R′は水素また
は炭素原子2ないし7個を有する低級アルカノイル基で
あり、八^−0R′はエンドまたはエキソいずれかの立
体のテトラゾールを式(式中Rは先に定義したと同義で
ある)で示される適当なアシル化剤と、有機溶媒中(と
くに好 (ましい溶媒はピリジンである)で反応させ、
式1においてR′が水素である化合物を所望の場合は得
られた化合物をさらにアルカリ加水分解に付すことによ
り有利に製造できる。
本発明の必要な出発原料は以下の方法で製造できる。
すなわち、2−ヒドロキシ−4−アミノ安息香酸メチル
エステルを接触還元すると2−シスーヒドロキシ一4−
シスーアミノシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
−アセテートが得られ配置で5位または6位に結合する
ことを示す)で示される化合物に関する。本発明のとく
に好ましい化合物は式 で示される化合物である。
式1においてR′が炭素原子2ないし7個を有するアル
カノイル基である化合物は、式−ベンジル−2−アザビ
シクロ〔2.2.2〕オクタン−5−オールとエキソ一
2−ベンジル−2−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタ
ン−5−オールの6:4混合物が生成する。
この混合物を塩酸で処理して塩酸塩を生成させ、これを
1:10(v/V)メタノール−アセトン混合物から分
別結晶するど純度98%のエンド一 2 −ベンジル一
2−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン− 5 −オ
ール塩酸塩が得られる。この化合物を脱ベンジル化に付
して、エンド一2−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタ
ン−5−オール塩酸塩を得る。3−シクロヘキセン−1
−カルボン酸メチルエステルをm−クロロ過安息香酸と
反応させると、3,4−エポキシシクロヘキサン−1−
カルボン酸メチルエステルのシスートランス混合物が得
られる。
これをベンジルアミンと反応させると、エンド一 2
−ベンジル− 6 −ヒドロキシ− 2 −アザビシク
ロ〔2.2.2〕オクタン− 3 −オンを得る。この
化合物を水素化リチウムアルミニウムで還元してエンド
一2−ベンジル−2−アザビシクロ〔2.2.2〕オク
タン−6−オールに導き、これを脱ベンジル化すれば、
エンド一2−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−6
−オールを得る。この化合物を塩酸と反応させてエンド
一 2 ーベンジル一2−アザビシクロ〔2.2.2〕
オクタン− 6 −オール塩酸塩とし、これをジヨーン
ズ試薬と反応させると、2−ベンジル− 2−アザビシ
クロ〔2.2.2〕オクタン− 6 −オンが得られる
。これを塩化水素と反応させて2−ベンジル一 2 −
アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−6−オン塩酸塩
とし、水素化ホウ素カリウムで還元する。得られたエン
ド一2−ベンジル−2−アザビシクロ〔2.2.2〕オ
クタン− 6 −オールおよびエキソ一2−ベンジル一
2 −アザビシクロ〔2.2・2〕オクタン−6−オ
ールの混合物を低圧クロマトグラフイ一で分離し、適当
なフラクシヨンを合して、真空中で溶媒を除去し、残渣
をエーテルに溶解し、塩化水素と反応させると、エキソ
一2−ベンジル一2−アザビシクロ〔2.2.2〕オク
タン−6−オール塩酸塩が得られ、これを脱ベンジル化
するとエキソ一 2 −アザビシクロ〔2.2.2〕オ
クタン− 6 −オールが得られる。本発明の化合物は
その価値ある薬理学的性質により有用である。たとえば
、本発明の化合物は、以下に述べる試験法における胃腸
管運動の阻害能から明らかなように、強力な止瀉剤であ
る。炭末輸送試験本検定に用いた方法は、Macht&
Barba一GOse:JAmer.Pharm.As
sOc.−,558(1931)およびJanssen
& Jageneau:J.Pharm.Pharma
cOl.9,38l(1957)に記載された方法の改
良法であり、詳細はつぎのとおりである。
体重20〜259のCharlesRiver系雄マウ
ス各群6匹を24時間絶食させ、試験化合物を水溶液ま
たは0.5%メチルセルロース中懸濁液として経口的に
投与して前処置する。
投与容量は10ゴ/Kgとし、一定にする。試験化合物
の投与30分後、1.0%メチルセルロースに懸濁した
10%炭末、1動物あたり0.2ゴを1回経口投与する
。炭末投与3.5時間後に動物を層殺し、盲腸の炭末の
有無を全か無かの基準で検査する。50%有効用量(E
D,O)は、各化合物についてBerksOnの方法(
1953)を用いて計算した。
ラツトのヒマシ油誘発下痢CharlesRiver系
雄成熟ラツトを試験前24時間、共同ケージで絶食させ
るが、水は自由に与える。
ついで、試験化合物を胃内投与し(0.5%メチルセル
ロースに懸濁して)、さらに1時間後に、1動物あたり
1.0m1の用量でヒマシ油を胃内投与する。ヒマシ油
投与8時間後まで、1時間おきに、ラツトを観察して、
下痢の有無を検査する。BarksOnの方法(195
3)を用い、各試験化合物について各1時間間隔の50
%有効用量(ED,O)を計算する。止瀉作用を示すが
、本発明の化合物は試験用量において、ほとんどまたは
全く、鎮痛作用を示さない。
この作用の検定には以下の方法を用いた。尾部クリツプ
試験体重18−25fIの成熟雄マウスの尾のつけねに
特殊なクリツプを適用し、各動物がクリツプを咬むため
に回転するまでの時間を測定する。
各マウスの感度を薬剤投与の0.5時間前に測定し、ク
リツプを咬もうとしたマウスのみを実験に加えた。つい
で試験化合物を腹腔内投与し、クリツプの適用にたいす
る反応を、投与30,60,90および120分後に測
定した。各時間間隔のいずれかの時点で、クリツプを咬
むまでの時間が薬剤投与前の2倍を越えた動物について
は、反応陽性とみなした。50%以上の動物が陽性反応
を示した場合、試験化合物を活性とした。
炭末輸送試験による止瀉作用の検定でとくに活性が強く
、鎮痛活性を示さねい本発明の代表的化合物は、5−〔
1,1−ジフエニル一3−(エキソ一5−ヒドロキシ−
2−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタ−2−イル)プ
ロピル〕−2−メチル−1,3,4−オキサジアゾール
である。
式1の化合物は各種の医薬用担体と合して、下痢の治療
に用いるのに適当な組成物とすることができる。
本発明化合物の用量は各種の因子、たとえば使用する化
合物および得られる特定の反応によつて変動する。止瀉
剤として用いる場合の通常の用量は、経口投与では1日
0.1ないし25η/Kgである。次に、本発明化合物
の製造方法を実施例により詳述する。
例1,2,5,6,9,10,13および14は原料化
合物の製造例である。本発明技術分野の熟練者には、本
明細書に開示した目的および意図から逸脱することなく
、物質および方法の両者に多くの改変が可能であること
は自明であろう。本実施例中、温度は摂氏(℃)で、ま
た相対的な量はとくに指示のない限り重量部で示す。例
1(参考例)エキソ一2−アザビシクロ〔2.2.2
〕オクタン−5−オール塩酸塩2.46部の水10部溶
液に、炭酸カリウム3.32部およびヨウ化ナトリウム
2.25部を加える。
ついで、2,2−ジフエニル一4−ブロモブチロニトリ
ル4.80部およびメチルイソブチルケトン120部を
加え、混合物を攪拌下に還流加熱する。18時間還流し
たのち、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空下に除
去する。
残渣を、エチルエーテルと希水酸化ナトリウムに分配す
る。エーテル層を分離し、希塩酸で抽出する。固体の沈
殿が生成する。エーテル層および固体の沈殿を水で抽出
し、この水抽出液を塩酸抽出液と合する。合した抽出液
を水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にすると油状物が遊
離する。油状物をエーテルに抽出し、抽出液を水で3回
洗浄し、無水芒硝および無水炭酸カリウムで順次乾燥し
、過剰の塩化水素−イソプロパノール溶液で処理する。
生成した沈殿をろ過し、風乾し、エタノールとエーテル
の混合物から再結晶すると、2,2−ジフエニル一4−
(エキソ一5−ヒドロキシ−2−アザビシクロ〔2.2
.2〕オクタ−2−イル)ブチロニトリル塩酸塩が得ら
れる。融点約245−247℃を示す。上記塩酸塩を水
酸化ナトリウム水溶液で処理し、ついでエチルエーテル
で抽出し、真空下に溶媒を除去すると、遊離塩基、2,
2−ジフエニル一4−(エキソ一5−ヒドロキシ−2−
アザビシクロ〔2.2.2〕オクタ−2−イル)ブチロ
ニトリルが得られる。
例 2(参考例) 2,2−ジフエニル一4−(エキソ一5−ヒドロキシ−
2−アザビシクロ〔2,2,2〕オクタ−2−イル)ブ
チロニトリル2.0部、ナトリウムアジド0.51部、
塩化アンモニウム0.42部、塩化リチウム0.01部
およびジメチルホルムアミド9.5部の溶夜を撹拌しな
がら、約163℃(油浴温度)に18時間、窒素気流下
に加熱する。
反応混合物を室温に冷却し、得られた固体の沈殿をろ過
し、洗浄し、風乾すると、5−〔1,1−ジフエニル一
3−(エキソ一5−ヒドロキシ−2−アザビシクロ〔2
.2.2〕オクタ−2−イル)プロピル〕−1H−テト
ラゾールが得られる。この化合物は、約285−286
℃で気体を発生して熔融する。例3 5−〔1,1−ジフエニル一3−(エキソ一5−ヒドロ
キシ−2−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタ−2−イ
ル)プロピル〕−1H−テトラゾール0.53部を、乾
燥ピリジン5部中無水酢酸2.3容量部溶液に懸濁し、
この懸濁液を約2時間、窒素気流下に還流する。
冷却後、真空中で溶媒を除去する。残つたゴム状物を水
に溶解し、炭酸カリウム水溶液で強塩基性とし、食塩で
飽和して、エチルエーテルで4回抽出する。エーテル抽
出液を合し、無水芒硝で乾燥し、真空中で溶媒を除去す
ると、褐色ゴム状の5−〔1,1−ジフエニル一3−(
エキソ一5−アセトキシ−2−アザビシクロ〔2.2.
2〕オクタ−2−イノリプロピル〕一2−メチル−1,
3,4−オキサジアゾールが得られる。無水酢酸の代り
にアセチルクロライド3.0部を用いて、上述の操作と
ほぼ同様に処理しても、同じ生成物、5−〔1,1−ジ
フエニル一3−(工キソ一 5 −アセトキシ− 2
−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタ− 2 −イル)
プロピル〕−2−メチル−1,3,4−オキサジアゾー
ルが得られる。
例45−〔1,1−ジフエニル一 3 −(エキソ一5
−アセトキシ− 2 −アザビシクロ〔2.2.2〕オ
クタ− 2 −イル)プロピル〕− 2−メチル−1,
3,4−オキサジアゾール0.57部をメタノール15
部に溶解し、20%水酸化ナトリウム溶液8容量部で希
釈し、48時間冷却する。
溶媒を真空中で除去し、生成したゴム状物を水とエーテ
ルに5回分配する。エーテル抽出液を合し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、真空中約30ゴに濃縮する。この溶
液を冷却すると、白色結晶性の沈殿を生ずる。これをろ
過し、エチルエーテルで洗浄し、乾燥すると、5−〔1
,1−ジフエニル一3−(エキソ一 5 −ヒドロキシ
−2−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタ− 2−イル
)プロピル〕−2−メチル−1,3,4−オキサジアゾ
ールが得られる。融点約123−125℃を示す。例
5(参考例) エキソ一 2 −アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン
−5−オール塩酸塩の代りに当量のエンド一2−アザビ
シクロ〔2.2.2〕オクタン− 5 −オール塩酸塩
を用い、例1の第1段に詳述した操作にしたがい処理す
ると、2,2−ジフエニル一4−(エンド一5−ヒドロ
キシ−2−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタ− 2
−イル)ブチロニトリル塩酸塩が黄褐色固体として得ら
れる。
融点約200−203℃。この化合物の遊離塩基、すな
わち2,2−ジフエニル一4−(エンド一 5 −ヒド
ロキシ− 2 −アザビシクロ〔2.2.2〕オクタ−
2−イル)ブチロニトリルは、例1の第2段に述べた方
法と同様にして得られる。
例 6(参考例) 当量の2,2−ジフエニル一 4 −(エンド一5−ヒ
ドロキシ− 2 −アザビシクロ〔2.2.2〕オクタ
−2−イル)ブチロニトリルを用い、例2と同様に処理
すると、5−〔1,1−ジフエニル一3−(エンド一5
−ヒドロキシ−2−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタ
−2−イル)プロピル〕−IH−テトラゾールが得られ
る。
約294−295℃で気体を発生して熔融する。例7 例3の5−〔1,1−ジフエニル一3−(エキソ一5−
ヒドロキシ−2−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタ−
2 −イル)プロピル〕−IH−テトラゾールの代り
に当量の5−〔1,1−ジフエニル一3−(エンド一
5 −ヒドロキシ−2−アザビシクロ〔2.2.2〕オ
クタ−2−イル)プロピル〕−IH−テトラゾールを用
い、例3に記載した操作にしたがつて処理すると、5−
〔1,1−ジフエニル一3−(エンド一5−アセトキシ
−2−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタ−2−イル)
プロピル〕− 2 −メチル−1,3,4−オキサジア
ゾールが得られる。
エチルエーテルから再結晶すると、融点約147−14
9℃を示す。例8 5−〔1,1−ジフエニル一3−(エンド一5−アセト
キシ−2−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタ−2−イ
ル)プロピル〕−2−メチル− 1,3,4−オキサゾ
ール0.18部を沸騰メタノール5部に溶解する。
氷浴中で冷却したのち、20%水酸化ナトリウム溶液2
.1容量部を加え、混合物を室温に15.5時間放置す
る。得られた結晶をろ過し、メタノールで洗浄し、真空
中で乾燥すると、白色針状晶が得られる。エチルエーテ
ルから再結晶すると、融点約105.5−108℃の5
−〔1,1−ジフエニル一3−(エンド一5−ヒドロキ
シ−2−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタ−2−イル
)プロピル〕−2−メチル−1,3,4−オキサジアゾ
ールが生成する。例 9(参考例) 2,2−ジフエニル一4−ブロモブチロニトリル21.
0部およびエンド一2−アザビシクロ〔2.2.2〕オ
クタ−6−オール8.9部をジメチルスルホキサイド5
5部に溶解した液を蒸気浴上約16時間加熱する。
ついで、この溶液を冷却し、砕水−水混合物上に注ぎ、
水酸化ナトリウム水溶液で強塩基性にし、メチレンクロ
ライドで抽出する。メチレンクロライド抽出液を無水芒
硝で乾燥し、真空中で溶媒を除去すると褐色ゴム状物が
得られる。これをエーテルに溶解し、不溶物質をろ去す
る。ろ液を塩化水素−イソプロパノール溶液で処理する
。得られた沈殿をろ過し、洗浄し、風乾すると、灰白色
の固体が生成する。この固体を、エタノール−エーテル
混合物から再結晶すると、2,2−ジフエニル一4−(
エンド一6−ヒドロキシ−2−アザビシクロ〔2.2.
2〕オクタ一2−イノ(ハ)ブチロニトリル塩酸塩半水
和物が得られる。この化合物は、融点約181−184
℃を示す。上記塩酸塩を水酸化ナトリウム水溶液で処理
し、ついでエチルエーテルで抽出し、溶媒を真空中で除
去すると、遊離塩基、2,2−ジフエニル一4−(エン
ド一6−ヒドロキシ−2−アザビシクロ〔2.2.2〕
オクタ−2−イル)ブチロニトリルが得られる。
例 10(参考例) 例2の操作において、当量の2,2−ジフエニル一(4
−エンド−6−ヒドロキシ−2−アザビシクロ〔2.2
.2〕オクタ−2−イノ(ハ)ブチロニトリルを用いる
と、5−〔1,1−ジフエニル一3−(エンド一6−ヒ
ドロキシ−2−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタ−2
−イル)プロピル〕一1H−テトラゾールが得られる。
この化合物は、約277−278℃で気体を発生して熔
融する。例11例3の5−〔1,1−ジフエニル一3−
(エキソ一5−ヒドロキシ−2−アザビシクロ〔2.2
.2〕オクタ−2−イル)プロピル〕−1H−テトラゾ
ールの代りに、当量の5−〔1,1−ジフエニル一3−
(エンド一6−ヒドロキシ−2−アザビシクロ〔2.2
.2〕オクタ−2−イノリプロピル〕−1H−テトラゾ
ールを用い、例3に詳述したとほぼ同様に処理すると、
5−〔1,1−ジフエニル一3−(エンド一6−アセト
キシ−2一アザビシクロ〔2.2.2〕オクタ−2−イ
ル)プロピル〕−2−メチル−1,3,4−オキサジア
ゾールがゴム状物として得られる。
例12 5−〔1,1−ジフエニル一3−(エンド一6−アセト
キシ−2−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタ−2−イ
ノリプロピル〕−2−メチル−1,3,4−オキサジア
ゾール0.10部をメタノール5部に溶解し、20%水
酸化ナトリウム溶液1.5容量部で処理する。
11日間放置したのち、この溶液を酢酸で中和し、真空
中で溶媒を除去する。
ついで残渣を希水酸化ナトリウムに懸濁し、エチルエー
テルで抽出する。エーテル抽出液を無水芒硝で乾燥し、
真空中で溶媒を除去すると、5一〔1,1−ジフエニル
一3−(エンド一6−ヒドロキシ−2−アザビシクロ〔
2.2.2〕オクタ一2−イノ(ハ)プロピル〕−2−
メチル−1,3,4−オキサジアゾールがゴム状物とし
て得られる。例 13(参考例)エンド一2−アザビシ
クロ〔2.2.2〕オクタ−6−オールの代りに当量の
エキソ一2−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタ−6−
オールを用い、例6の第1段に詳述した操作にしたがつ
て処理すると、2,2−ジフエニル一4−(エキソ一6
−ヒドロキシ−2−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタ
−2−イノ(ハ)ブチロニトリル塩酸塩が得られる。
この化合物の遊離塩基は、例9の第2段に記載したと同
じ方法によつて得られる。
例 14(参考例) 当量の2,2−ジフエニル一4−(エキソ一6−ヒドロ
キシ−2−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタ−2−イ
ル)ブチロニトリルを用い、例2の操作にしたがい処理
すると、5−〔1,1−ジフエニル一3−(エキソ一6
−ヒドロキシ−2−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタ
−2−イル)プロピル〕−1H−テトラゾールが得られ
る。
例15例3の5−〔1,1−ジフエニル一3−(エキソ
一5−ヒドロキシ−2−アザビシクロ〔2.2.2〕オ
クタ−2−イノリプロピル〕−1H−テトラゾールの代
りに、当量の5−〔1,1−ジフエニル一3−(エキソ
一6−ヒドロキシ−2−アザビシクロ〔2.2.2〕オ
クタ−2−イル)プロピル〕−1H−テトラゾールを用
い、例3に詳述した操作にほぼしたがつて処理すると、
5−〔1,1−ジフエニル一3−(エキソ一6−アセト
キシ−2−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタ−2−イ
ル)プロピル〕−2−メチル−1,3,4−オキサジア
ゾールが得られる。
例16 5−〔1,1−ジフエニル一3−(エキソ一6一アセト
キシ一2−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタ−2−イ
ル)プロピル〕−2−メチル−1,3,4−オキサジア
ゾールを用いて例12と同様に操作すると、5−〔1,
1−ジフエニル一3一(エキソ一6−ヒドロキシ−2−
アザビシクロ〔2.2.2〕オクタ−2−イル)プロピ
ル〕−2−メチル−1,3,4−オキサジアゾールが得
られる。
例16 5−〔1,1−ジフエニル一3−(エキソ一5ーヒドロ
キシ−2−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタ−2−イ
ノリプロピル〕−1H−テトラゾール1.1部を、無水
プロピオン酸2.0部と、例3に記載した方法により反
応させると、5−〔1,1−ジフエニル一3−(エキソ
一5−プロピオニルオキシ−2−アザビシクロ〔2.2
.2〕オクタ−2−イル)プロピル〕−2−エチル−1
,3,4−オキサジアゾールが得られる。
この化合物は、CDCI,中核磁気共鳴スペクトルを、
δ=7.3,4.8(D,t),2.6(q),2.3
(q),1.3(t)および1.1(t)に示す。例1
7 以下の方法により医薬製剤を製造する。
示した量は錠剤、カプセル剤、坐剤または非経口投与用
製剤各1000個の量である。錠剤 代表的化合物たとえば5−〔1,1−ジフエニル一3−
(エンド一5−ヒドロキシ−2−アザビシクロ〔2.2
.2〕オクタ−2−イル)プロピル〕−2−メチル−1
,3,4−オキサジアゾール109をイソプロピルアル
コールに溶解し、乳糖1049に分散させる。
この混合物を風乾し、40メツシユの篩を通過させる。
薬剤一乳糖混合物に、トーモロコシデンプン309およ
びポリビニルピロリドン4.5gを加え、完全に混合し
、40メツシユの篩を通す。ついで混合物をイソプロピ
ルアルコールで顆粒化し、トレー上にひろげて、49℃
で16時間乾燥させる。乾燥顆粒を篩過する。この顆粒
をステアリン酸マグネシウム1.5f!と完全に混合し
、混合物を適当な大きさの錠剤に打錠する。かくして、
活性成分含量10mg/錠の錠剤1000錠が得られる
。カプセル剤 5−〔1,1−ジフエニル一3−(エンド一5ーヒドロ
キシ−2−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタ−2−イ
ル)プロピル〕−2−メチル−1,3,4−オキサジア
ゾール109を、トーモロコシデンプン137.5gお
よび乳糖137.59と完全に混合し、40メツシユの
篩を通し、再混合する。
タルク15gを加え、混合物を完全に混合し、これを、
1カプセル中内容量300Tf1fになるように、手作
業または機械で還2硬質ゼラチンカプセルに充填すると
、1カプセル中の活性成分含量10ηの最終製品が得ら
れる。本発明の化合物から錠剤およびカプセル剤を製造
するには、各種の賦形剤を用いることができる。
たとえば、糖類たとえば乳糖、庶糖、マニトールまたは
ソルビトール、デンプン類たとえばトーモロコシデンプ
ン、タピオカデンプンまたは馬鈴薯デンプン、セルロー
ス誘導体たとえばナトリウムカルボキシメチルセルロー
ス、エチルセルロースまたはメチルセルロース、ゼラチ
ン、リン酸カルシウムたとえばリン酸二カルシウムまた
はリン酸三カルシウム、硫酸ナトリウム、硫酸カルシウ
ム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ス
テアリン酸、ステアリン酸アルカリ土類金属塩たとえば
ステアリン酸マグネシウム、植物油たとえば落花生油、
綿実油、胡麻油、オリーブ油、トーモロコシ油、界面活
性剤(非イオン、陽イオン陰イオン性)、エチレングリ
コールポリマー、β−シクロデキストリン、脂肪アルコ
ール、加水分解穀粒固体、ならびにその他の医薬製剤に
常用される非毒性かつ適合性ある増量剤、結合剤、崩壊
剤、滑沢剤等である。坐剤 ココア脂9909を水浴または蒸気浴上で、局部的に過
熱されないように注意しながら熔融させ、5−〔1,1
−ジフエニル一3−(エンド一5ーヒドロキシ−2−ア
ザビシクロ〔2.2.2〕オクタ−2−イル)プロピル
〕−2−メチル−1,3,4−オキサジアゾール109
をこの熔融物中に乳化または懸濁させる。
ついで、これを、冷却したクロム張りの金属型に注ぐと
、坐剤は容易に固化する。かくして、1坐剤中の活性成
分含量10mgの坐剤1000個が得られる。本発明の
化合物から坐剤を製造する場合には、各種のビークルお
よび基剤を使用できる。
たとえば、オレイン酸、パルミチン酸およびステアリン
酸のトリグリセラード(ココア脂)とくに水素化綿実油
、分枝飽和脂肪アルコールたとえば坐剤基剤G,Cl,
−Cl8脂肪酸の水素化ココナツツ油トリグリセラード
、水分散性ビークルたとえばポリエチレングリコール、
グリセリン、ゼラチン、ポリオキシル40ステアレート
およびポリエチレン二4−ゾルビタンモノステアレート
、ならびに坐剤の融点を上昇させることができる物質た
とえば密ロウ、鯨ロウなどである。
非経口投与用製剤 5−0,1−ジフエニル一3−(エンド一5−ヒドロキ
シ−2−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタ−2−イル
)プロピル〕−2−メチル−1,3,4−オキサジアゾ
ール29をエチルアルコール500m11に溶解し、胡
麻油を加えて総容量5000dとする。
混合物をろ過し、アンプルに充填し、シールする。アン
プルをついで、適当な方法により滅菌する。かくして、
1アンプル中、活性成分2η/5m1を含有するアンプ
ル1000個が得られる。本発明化合物から非経口投与
用製剤を製造するには、各種のビークルおよび可溶化剤
を使用できる。
たとえば、植物油たとえば落花生油、トーモロコシ油、
綿実油、胡麻油など、ベンジルアルコール、食塩水、リ
ン酸塩緩衝液、水、エチレングリコールポリマー、尿素
、ジメチルアセトアミド、トリトン、ジオキソラン、エ
チルカルボネート、エチルラクテート、グリセロールホ
ルマール、イソプロピルミリステート、界面活性剤(非
イオン性、陽イオン性、陰イオン性)、ポリアルコール
およびエタノールなどである。本明細書に用いた命名法
では、アザビシクロ系における5−または6一置換基を
、以下の構造の場合を、エキソまたはエンドとして記載
することとした。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1 式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I )(式中Rは
    炭素原子1ないし6個を有するアルキル基であり、R′
    は水素または炭素原子2ないし7個を有するアルカノイ
    ル基であり、▲数式、化学式、表等があります▼はエン
    ドまたはエキソ配置のいずれかで5位または6位に結合
    していることを示す)で示される化合物。 2 5−〔1,1−ジフエニル−3−(エキソ−5−ア
    セトキシ−2−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタ−2
    −イル)プロピル〕−2−メチル−1,3,4−オキサ
    ジアゾールである特許請求の範囲第1項記載の化合物。 3 5−〔1,1−ジフエニル−3−(エキソ−5−ヒ
    ドロキシ−2−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタ−2
    −イル)プロピル〕−2−メチル−1,3,4−オキサ
    ジアゾールである特許請求の範囲第1項記載の化合物。 4 5−〔1,1−ジフエニル−3−(エンド−5−ア
    セトキシ−2−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタ−2
    −イル)プロピル〕−2−メチル−1,3,4−オキサ
    ジアゾールである特許請求の範囲第1項記載の化合物。 5 5−〔1,1−ジフエニル−3−(エンド−5−ヒ
    ドロキシ−2−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタ−2
    −イル)プロピル〕−2−メチル−1,3,4−オキサ
    ジアゾールである特許請求の範囲第1項記載の化合物。 6 5−〔1,1−ジフエニル−3−(エンド−6−ア
    セトキシ−2−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタ−2
    −イル)プロピル〕−2−メチル−1,3,4−オキサ
    ジアゾールである特許請求の範囲第1項記載の化合物。 7 5−〔1,1−ジフエニル−3−(エンド−6−ヒ
    ドロキシ−2−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタ−2
    −イル)プロピル〕−2−メチル−1,3,4−オキサ
    ジアゾールである特許請求の範囲第1項記載の化合物。 8 5−〔1,1−ジフエニル−3−(エキソ−6−ア
    セトキシ−2−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタ−2
    −イル)プロピル〕−2−メチル−1,3,4−オキサ
    ジアゾールである特許請求の範囲第1項記載の化合物。 9 5−〔1,1−ジフエニル−3−(エキソ−6−ヒ
    ドロキシ−2−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタ−2
    −イル)プロピル〕−2−メチル−1,3,4−オキサ
    ジアゾールである特許請求の範囲第1項記載の化合物。 10 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I )(式中Rは
    炭素原子1ないし6個を有するアルキル基であり、R′
    は炭素原子2ないし7個を有するアルカノイル基であり
    、▲数式、化学式、表等があります▼はエンドまたはエ
    キソいずれかの配置で5位または6位に▲数式、化学式
    、表等があります▼結合することを示す)で示される化
    合物を製造するにあたり、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるテトラゾールを式(RCO)_2OまたはR
    COCl(式中Rは先に定義したと同義である)で示さ
    れるアシル化剤と反応させることを特徴とする式 I の
    化合物の製造方法。 11 5−〔1,1−ジフエニル−3−(エキソ−5−
    ヒドロキシ−2−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタ−
    2−イル)プロピル〕−1H−テトラゾールを無水酢酸
    と反応させて5−〔1,1−ジフエニル−3−(エキソ
    −5−アセトキシ−2−アザビシクロ〔2.2.2〕オ
    クタ−2−イル)プ−ロピル〕−2−メチル−1,3,
    4−オキサジアゾールを製造する特許請求の範囲第10
    項記載の製造方法。 12 5−〔1,1−ジフエニル−3−(エンド−5−
    ヒドロキシ−2−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタ−
    2−イル)プロピル〕−1H−テトラゾールを無水酢酸
    と反応させて5−〔1,1−ジフエニル−3−(エンド
    −5−アセトキシ−2−アザビシクロ〔2.2.2〕オ
    クタ−2−イル)プロピル〕−2−メチル−1,3,4
    −オキサジアゾールを製造する特許請求の範囲第10項
    記載の製造方法。 13 5−〔1,1−ジフエニル−3−(エンド−6−
    ヒドロキシ−2−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタ−
    2−イル)プロピル〕−1H−テトラゾールを無水酢酸
    と反応させて5−〔1,1−ジフエニル−3−(エンド
    −6−アセトキシ−2−アザビシクロ〔2.2.2〕オ
    クタ−2−イル)プロピル〕−2−メチル−1,3,4
    −オキサジアゾールを製造する特許請求の範囲第10項
    記載の製造方法。 14 5−〔1,1−ジフエニル−3−〔エキソ−6−
    ヒドロキシ−2−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタ−
    2−イル)プロピル〕−1H−テトラゾールを無水酢酸
    と反応させて5−〔1,1−ジフエニル−3−(エキソ
    −6−アセトキシ−2−アザビシクロ〔2.2.2〕オ
    クタ−2−イル)プロピル〕−2−メチル−1,3,4
    −オキサジアゾールを製造する特許請求の範囲第10項
    記載の製造方法。 15 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中Rは炭素原子1ないし6個を有するアルキル基で
    あり、R′は水素であり、▲数式、化学式、表等があり
    ます▼はエンドまたはエキソいずれかの配置で5位また
    は6位に結合することを示す)で示される化合物を製造
    するにあたり、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるテトラゾールを式(RCO)_2OまたはR
    COCl(式中Rは先に定義したと同義である)で示さ
    れるアシル化剤と反応させ、ついでアルカリ加水分解に
    付すことを特徴とする式 I の化合物の製造方法。 16 5−〔1,1−ジフエニル−3−(エキソ−5−
    ヒドロキシ−2−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタ−
    2−イル)プロピル〕−1H−テトラゾールを無水酢酸
    と反応させ、得られた5−〔1,1−ジフエニル−3−
    (エキソ−5−アセトキシ−2−アザビシクロ〔2.2
    .2〕オクタ−2−イル)プロピル〕−2−メチル−1
    ,3,4−オキサジアゾールをアルカリ加水分解に付し
    て5−〔1,1−ジフエニル−3−(エキソ−5−ヒド
    ロキシ−2−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタ−2−
    イル)プロピル〕−2−メチル−1,3,4−オキサジ
    アゾールを製造する特許請求の範囲第15項記載の製造
    方法。 17 5−〔1,1−ジフエニル−3−(エンド−5−
    ヒドロキシ−2−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタ−
    2−イル)プロピル〕−1H−テトラゾールを無水酢酸
    と反応させ、得られた5−〔1,1−ジフエニル−3−
    (エンド−5−アセトキシ−2−アザビシクロ〔2.2
    .2〕オクタ−2−イル)プロピル〕−2−メチル−1
    ,3,4−オキサジアゾールをアルカリ加水分解に付し
    て5−〔1,1−ジフエニル−3−(エンド−5−ヒド
    ロキシ−2−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタ−2−
    イル)プロピル〕−2−メチル−1,3,4−オキサジ
    アゾールを製造する特許請求の範囲第15項記載の製造
    方法。 18 5−〔1,1−ジフエニル−3−(エンド−6−
    ヒドロキシ−2−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタ−
    2−イル)プロピル〕−1H−テトラゾールを無水酢酸
    と反応させ、得られた5−〔1,1−ジフエニル−3−
    (エンド−6−アセトキシ−2−アザビシクロ〔2.2
    .2〕オクタ−2−イル)プロピル〕−2−メチル−1
    ,3,4−オキサジアゾールをアルカリ加水分解に付し
    て5−〔1,1−ジフエニル−3−(エンド−6−ヒド
    ロキシ−2−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタ−2−
    イル)プロピル〕−2−メチル−1,3,4−オキサジ
    アゾールを製造する特許請求の範囲第15項記載の製造
    方法。 19 5−〔1,1−ジフエニル−3−〔エキソ−6−
    ヒドロキシ−2−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタ−
    2−イル)プロピル〕−1H−テトラゾールを無水酢酸
    と反応させ、得られた5−〔1,1−ジフエニル−3−
    (エキソ−6−アセトキシ−2−アザビシクロ〔2.2
    .2〕オクタ−2−イル)プロピル〕−2−メチル−1
    ,3,4−オキサジアゾールをアルカリ加水分解に付し
    て5−〔1,1−ジフエニル−3−(エキソ−6−ヒド
    ロキシ−2−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタ−2−
    イル)プロピル〕−2−メチル−1,3,4−オキサジ
    アゾールを製造する特許請求の範囲第15項記載の製造
    方法。
JP52025851A 1976-03-10 1977-03-09 5−〔1,1−ジフエニル−3−(5−または6−ヒドロキシ−2−アザビシクロ〔2,2,2〕オクタ−2−イル)プロピル〕−2−アルキル−1,3,4−オキサジアゾ−ル類 Expired JPS5951955B2 (ja)

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