JPH02295987A - アゼラスチンの塩、その製法、これを含有する喘息予防、抗アレルギー、抗ヒスタミン、消炎及び細胞保護作用を有する薬剤及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、アぜラスチンの塩、その製法、これを含有す
る薬剤及びその製法に関する。

〔従来の技術〕

アゼラスチンは次Ω構造式： のフタラジノン−誘導体である。化合御名ｉｌ′１４−
（４−クロルベンジル）−２−（ベルヒドロ−１−メチ
ルアゼピン−４−イル）−１−（２Ｈ）フタラジノンで
ある。アゼラスチンは特に喘息予防の几めに使用される
。アゼラスチンは同様に抗アレルデー及び抗ヒスタミン
特性を有する。西ドイツ国特許（ＤＥ−ＰＳ）第２１　
＜５４０５８号明細書参照。

アぜラスチンに２０℃で水に０．００５１まで溶ける。

従来使用され九アゼラスチンの塩は水中で２０℃で次の
溶解度を示す： 塩酸塩　　　　　　　　　１壬 エンボン酸塩（Ｅｍｂｏｎａｔ）　　０．００１５４慴
のアゼラスチンの塩は次の溶解度を有する：前記の溶解
度並びに溶解度の温度への著しい依存性は、溶解アゼラ
スチンをより高く含有する製薬学的調製剤の製造のため
には、塩は適当ではないことに結びつく。特に局所的に
適用すべき調製剤、特に限られた水含量を有する製剤（
側光ばエマルジョンスー軟膏及びクリーム並びにビル）
の製造は、必髪な作用物質量を皮膚又は粘膜上に塗布す
るために、より高濃度の水溶液の有用性ｔ−要求する。

〔発明が解決しようとする課題〕

従って本発明の課題は、水中でのより高い溶解性を有す
るアゼラスチンの塩を供給することかつこの塩の溶解性
を付加的に高めることであるが、他方では、それを用い
て製造した調製剤の、例えば皮膚又は粘膜上での認容性
に否定的に影響しないことである。

〔課題を解決するための手段〕

アゼラスチンと、酢酸、グルコン酸、乳酸又はリンゴ酸
との塩（酢酸アゼラスチン、グルコン酸アゼラスチン、
乳酸アゼラスチン又はリンゴ酸アゼラスチン）から、作
用物質の高含ｆを有する（例えば５０４まで）安定した
製薬学的調製剤、特に溶液を製造することができること
が意外にも判明し九。この塩の製造のために使用される
アゼラスチンは、西ドイツ国特許（ＤＥ−ｐｓ）第２１
６４０５８号明細書に記載されている。

前記の塩の製造は、４−（４−クロルベンジル）−２−
（ペルヒドロ−１−メチルアゼピン−４−イル）−１−
（２Ｈ）フタラジノンと、酢酸、グルコン酸又はグルコ
ン酸−δ−ラクトン、乳酸又はリンゴ酸との反応により
行なわれる。この反応は溶剤と共に又は溶剤無しで２０
℃〜１４０℃、殊に５０℃〜１２０℃の温度で行なわれ
てよい。殊に成分を各々モル比で反応させる（アゼラス
チン１モルと酸１モルトラ）。

酸の僅かな過剰量（例えば０．１モルまで）が可能であ
る。塩を単離しない場合、すなわちこれｔ−溶液又は！
＠濁液の形で使用する場合には、酸をより多い過剰量で
、しかも最高１モル過剰まで（要するにアゼラスチン１
モル当り合計して酸２モル）、殊に０．５モル過剰まで
、使用することができる。

この反応の友めの溶剤としては、例えば低級アルコール
（例えば１〜６個のＣ−原子を有するもの、例えばメタ
ノール、エタノール、ｎ−プロパツール、イソプロパツ
ール、ｎ−エタノール、１，２−プロパンジオール、１
，４−ブタンジオール、ｎ−ペンタノール、３−ペンタ
ノール、ｎ−ヘキサノール）、低級ケトン（例えば１〜
６個のＣ−頂子全有するもの、例えばアセトン、２−ブ
タノン、メチルイソブチルケトン）、分子ｔ１９０〜７
５００を有するポリアルキレングリコール（この際アル
キレンは２．３又は４個のＣ−原子を有する）及び４〜
８殊に４ン６個のＣ−原子を有する環状飽和アルコール
、例えばグリコフロール並びに製薬学的に使用可能な有
機酸及びこれらの溶剤と水との混合物がこれに該当する
。

グルコン酸の代りにグルコン酸−δ−ラクトンを使用す
る場合には、一定量の水が存在していなければならない
（例えばラクトン１モル当り水１モル）。例えばグルコ
ン酸−δ−ラクトンを使用することが有利であるが、そ
の理由は市販で結晶形で存在しかつ水中で速かに加水分
解されてグルコン酸になるからである。例えば製造は次
の方法で行なうことができる：アゼラスチンを場合によ
フ溶剤（エタノール、１．２−プロパンジオール）中に
懸濁させかつ２０６Ｃ〜１４０℃の温度でｆＡ製した含
水溶剤（エタノール、１．２−７’ロパンゾオール）中
のグルコン酸−δ−ラクトン１モルの溶液又は溶剤と共
に又は溶剤無しで前記の酸１モルを加える。反応混合物
を史に数時間、殊に加熱下で（５０℃〜７０℃）、後反
応させかつ次いで場合により存在する溶剤を蒸発させる
。残った残渣をアルコールと共に後蒸発させかつ高めた
温度で真空中で乾燥させる。塩が９０係の収率で得られ
る。

固形の本発明による塩は次の融点全有する：酢酸塩：１
１６〜１１８℃　グルコン酸塩：１０７．２〜１０９．
８℃　乳酸塩：１６９〜１４０℃　リンゴ酸塩：　１５
２．５〜１５３．１℃アゼラスチンの酢酸塩、乳酸塩及
びリンゴ酸塩が白色の結晶性粉末の形で得られる。グル
コン酸塩が帯黄色の結晶性粉末として得られる。

本発明によるアゼラスチンの塩の溶解度は例えば水中室
温で次の通りである： 酢酸塩；１０幅以上 グルコン酸塩：５５憾まで 乳酸塩：１０係以上 リンイ酸塩：３壬 酢酸−グルコン酸−乳酸−又はリンゴ酸アゼラスチンの
溶液は、アゼラスチンを塩基の形で相応する酸と水又は
水性溶剤（ポリエチレンクリコール−水、プロピレング
リコール−水）中で混合する（例えば２０℃〜８０℃の
温度で攪拌又は懸濁により）ことによっても得られる。

この際グルコン酸の代りにグルコン酸−δ−ラクトンを
使用する場合には、水の存在、しかもグルコン酸−δ−
ラクトン１モルに対して、少なくとも水１モルが必要で
ある。

過剰量の酸の添加によって、塩の溶解度は上昇される。

例えば１−倍、殊に０．５−倍、特に０．２５−倍過剰
量の酸を選択する。当該酸のアルカリ金属塩（Ｎａ、Ｋ
）又はアンモニウム塩の添加（例えばアゼラスチン塩１
モル当Ｄアルカリ金属塩又はアンモニウム塩１モルまで
、特に塩０．５モルまで）によっても溶解度は付加的に
上昇することができる。

本発明による塩の使用下での溶液もしくは調製剤の一−
ｆ［は、酸性範囲においては一般に３以下ではなく、殊
に３゜５以下ではなく、特に４以下ではすく、上の範囲
においては一般に８以上ではなく、殊に７．５以上では
ない。

例えば酸の添加により水溶液の次の溶解度及び次の一一
値が得られる： 酢酸塩　　　　０　　　　　２憾　　６゜６５０．１　
　　　　　　３係　　　５．５２０．２５　　　　　　
１０　壬　　　５．１グルコン酸塩 ０．５ １０係 ４．５ 乳酸塩 ０．１ ０．２５ ３幅　　　５．１５ ５悌　　　４．６ １０係　　　４．１ リンゴ酸塩 ５壬 ３．８５ 溶液は２５℃及び日光のもとて７日間の貯蔵時間でも並
びに冷蔵庫中、７℃での７日間の放置後も結晶生成もし
くは混濁なしに澄明に溶解したままである。従って本発
明によＶ製造した溶液は安定性における及び改善された
貯蔵性における利点を有する。

このような溶液は、例えば常用の安定剤、緩衝物質並び
に他の常用の生理学的に使用可能な助剤を含有すること
もできる水溶液である。純粋に水溶液か又は水の一部が
１種又は数種の他の生理学的に認容性の液剤によって（
２０重量幅まで）代えられている水溶液が重要である。

そのような液剤は例えば殊に次のものである二Ｃ２〜Ｃ
４−アルカノール、液状のポリエチレングリコール（例
えば分子ｆ１５００まで）。

アゼラスチン塩又はその溶液からの製薬学的投与形の製
造は、通常の標準方法に依り行なわれる。

すなわち溶液、チンキ剤、ローション、エマルジョン、
デル、クリーム、軟膏、シャンプー及びプラスターを製
造することができる。

アゼラスチンの濃度（塩基に対して）は、例えば０．１
〜５０重量幅、殊に１〜２０重を憾、特に２〜１０重量
壬であってよく又は３〜５重−ｆ壬であってもよい。

２０〜５０重ｉｌｌの溶液（特に水溶液）中の高い濃度
は特にグルコン酸アゼラスチンについて重要である。勿
論、グルコン酸塩を２０Ｍｊｌ係よりも低い濃度で使用
することもできる。

２０重ｆ％までの溶液中の濃度に特に酢酸塩及び乳酸塩
について重要である。５係までの溶液中の濃度は特にリ
ンゴ９酸塩について重要である。

殊 例えば溶液中（／に水溶液）の個々の塩について特に次
の濃度が重要であるニ グルコン酸アゼラスチン：０．１〜５０、殊に１〜５０
重量憾 酢酸アゼラスチン二０．１〜２０、殊に１〜２０重蓋チ 乳酸アゼラスチン＝０．１〜２０．殊に１〜２０重ｔチ リンゴ酸アゼラスチン＝０．１〜５、殊に１〜６重景壬 これらの薬剤形の利点は一万では改善され九安定性にあ
る。すなわち従来公知の塩から製造された薬剤形に比べ
て結晶析出及びエマルジョン分離が起らない。他の利点
は、より高い濃度及び同様に皮膚及び粘膜を通るアゼラ
スチンの高められた浸透性によって条件付けられている
その改善された有効性である。

製薬学的組成物もしくは薬剤は作用物質としてアゼラス
チン又はその生理学的に認容性の塩を含有する。作用物
質は場合により他の薬物学的にもしくは製薬学的に有効
な物質と混合して存在する。薬剤の製造は公知方法で行
なわれ、この際公知かつ常用の製薬学的助剤並びに他の
常用の賦形剤及び希釈剤を使用することができる。

その工うな賦形剤及び助剤は、例えば次の文献中で製薬
法、化粧法及び隣接分計のための助剤として推奨されて
いるもしくは挙げられているような物質である＝ウルマ
ンス・エンサイクロヘテイエ・デア・テヒニツシエン・
ヒエミー（Ｕｌｌｍａｎｎｓ　ＥｎｃｙｃｌｏｐＫｄｉ
ｅ　ｄｅｒ　ｔｅｃｈｎｉｓｃｈｅｎＣｈｅｍｉｅ　）
　、４巻（１９５３年）、１〜３９頁；サイエンセス（
與量イｉｏｆ　ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅ
ｎｃｅｓ　）　、５２巻（１９６３年）、９１Ｂ頁以降
、Ｈ，ｖ、クゼツチュ（Ｃｚｅｔｓｃｈ　）−リンデン
バルト（Ｌｉｎｄｅｎｗａｌｄ）　、ヒルフスストツフ
エ・フェア・ファルマツイエ・ウントーアングレンツエ
ンデ・ｒ’ビイテ（Ｈｌｌｆｓｓｌｏｆｆｅ　ｆｉｉｒ
Ｐｈａｒｍａｚｉｅ　ｕｎｄ　ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ
　Ｇｅｂｉｅｔｅ　）　；Ｐｈａｒｍ、　Ｉｎｄ、、２
号、１９６１年、７２頁以降；Ｄｒ、　Ｈ，Ｐ、フィー
ドラ−（Ｆｉｅｄｌｅｒ　）　、レキシコン・デア・ヒ
ルフスストツフエ・フェア・ファルマツイエ、コスメチ
ック・ラント・アングレンツエンデーｒビイテ（Ｌｅｘ
ｉｋｏｎ　ｄｅｒ　Ｈｌｌｆ−ｓｓｔｏｆｆｅ　ｆｉｉ
ｒ　Ｐｈａｒｍａｚｉｓ　ＳＫｏｓｍｅｔｉｋ　ｕｎｄ
　ａｎｇ−ｒｅｎｚｅｎ６ｅ　Ｇｅｂｉｅｔｅ　）　、
カント−（Ｃａｎｔ、ｏｒ　）ＫＧ、オーレンドルフ（
Ａｕ１ｅｎｄｏｒｆ　）ヴユルテンペルグ（Ｗｉｉｒｔ
ｔｅｍｂｅｒｇ　）、、在、１９８１年。

その例は、ゼラチン、天然糖、例えば蔗糖又は乳糖、レ
シチン、ペクチン、澱粉（例えばトウモロコシ澱粉）、
シクロデキストリン及びシクロデキストリン誘導体、ポ
リビニルピロリドン、ポリ酢酸ビニル、アラ−アコ９ム
、アルｆン酸、チロース（Ｔｙｌｏｓｅ　）　、滑石、
石松子、珪ｆｌｌｃ側光に’！、コロイド状）、セルロ
ース、セルロース誘導体（例えばセルロース−ヒドロキ
シ基が部分的に低級の飽和脂肪族アルコール及び／又は
低級の飽和脂肪族オキシアルコールでニーと テ化されているセルロース−エーテル、例えばメチルオ
キシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースフタレート）；脂肪酸並びに１２〜２２個
のＣ−原子を有する、特に飽和の脂肪酸のマグネシウム
−カルシウム−又はアルミニウム塩（側光ばステアレー
ト）、乳化剤、油及び脂肪、特に植物性（例えば落花生
油、ヒマシ油、オリーブ油、イマ油、綿実油、トウモロ
コシ油、小麦胚芽油、ヒマワリ油、タラ肝油、各々同様
に硬化されたもの；飽和脂肪酸Ｃ１２Ｈ２、ｏ　２〜Ｃ
ＬＢＨ３６０２よりなるモノ−ジー及びトリグリセリド
及びそれらの混合物）、製薬学的に認容性の１価又は多
価アルコール及びポリグリコール、例えばポリエチレン
グリコール並びにその誘導体、脂肪族飽和又は不飽和脂
肪酸（２〜２２個のＣ−原子、特に１０〜１８個のＣ−
原子）と１価の脂肪族アルコール（１〜２０個のＣ−原
子）又は多価アルコール、例えばグリコール、グリセリ
ン、ジエチレングリコール、ペンタエリスリット、ソル
ビット、マンニット等（これらは場合によりエーテル化
されていてもよい）とのエステル、クエン［ニー級フル
コールトノエステル、酢酸、安息香酸ベンジル、ジオキ
ソラン、グリセリド１ルマル、テトラヒドロフルフリル
アルコール、Ｃ工〜Ｃ１２−７＃コールトノポリクリコ
ールエーテル、ジメチルアセトアミド、ラクタミド、ラ
クテート、炭酸エチル、シリコン（′＃に平均粘性のポ
リジメチルシロ中サン）である。

溶液の製造には、例えば水又は生理学的に認容性の有機
溶剤、例えばエタノール、１．２−プロピレングリコー
ル、ポリグリコール及びその誘導体、ジメチルスルホキ
シド、脂肪アルコール、トリグリセリド、グリセリンの
部分エステル、パラフィン及び同様のものが重要である
。

注射可能な溶液又は懸濁液のために、例えば非毒性の腸
管外で認容性の希釈剤又は溶剤、例エバ水、１，３−ブ
タンジオール、エタノール、１．２−プロピレングリコ
ール、水と混合したポリグリコール、リンデル液、等侵
食塩液又は同様に合成のモノ−又はジグリセリドを含む
硬化油又は脂肪酸例えばオレイン酸が重要である。

調製剤の製造の際に、公知及び常用の溶解助剤もしくは
乳化剤を使用することができる。溶解助剤及び乳化剤は
例えば次のものである：ポリビニルピロリドン、ソルビ
タン脂肪酸エステル例、ｔばソルビタントリオレエート
、リン脂質例えばレシチン、アラビャデム、トラが二／
ト、ポリオキシエチル化のソルビタンモノオレエート及
びソルビタンの他のエトキシル化の脂肪酸エステル、ポ
リオキシエチル化の脂肪、ポリオキシエチル化のオレオ
トリグリセリド、リノール化のオレオトリグリセリド、
脂肪アルコールのポリエチレンオキシド−縮合生成物、
アルキルフェノール又は脂肪酸又は同様に１−メチル−
５−（２−ヒドロキシエチル）−イミダゾリトン−（２
）。この場合ポリオキシエチル化とは、その重合度が一
般に２〜４０、特に１０〜２０であるポリオキシエチレ
ン鎖を当該物質が含有することを意味する。そのような
ポリオキシエチル化の物質は、例えばヒドロキシル基含
有の化合物（例えばモノ−又はジグリセリド又は不飽和
化合物、例えば油酸残基を含有するもの）と酸化エチレ
ンとの反応によって得ることができる（例えばグリセリ
ド１モル当り酸化エチレン４０モル）。

オレオトリグリセリドの例は、オリーブ油、落花生油、
ヒマシ油、デマ油、綿実油、トウモロコシ油である。

同様に、Ｄｒ、Ｈ，Ｐ、フィードラ−ルキシコンデアΦ
ヒルフスストツフエ・フェア・ファルマツイエ、コスメ
チック・ラント・アングレンツエンデ・ｒビイデ、１９
７１年、１９１〜１９５頁参照。

更に保存剤、安定剤、緩衝物質、例えば燐酸水素カルシ
ウム、コロイド状の水酸化アルミニウム、色素、抗酸化
剤及び錯化剤（例えばエチレンジアミノテトラ酢酸）等
の添加が可能である。

場合により作用物質分子の安定化のために、生理学的に
認容性の酸又は緩衝液で一一範囲約３〜７に１１整する
ことができる。一般にできるだけ中性−弱酸性（ＦＪ４
３．５まで）の−一値が有利である。

皮膚上で使用すべき調製剤の製造のために、前記の物質
及び塗布可能な又は液状の炭化水素、例えばワセリン又
はパラフィン又はパラフィン系炭化水素及びポリエチレ
ンよりなるデル、部分的に硬化されていてもよい植物性
又は動物性起源の脂肪及び油又は合成脂肪、例えば脂肪
酸Ｃ８〜ｃ１８のグリセリド、それから蜜蝋、セチルパ
ルミテート、羊毛魂、羊毛嫌アルコール；脂肪アルコー
ル、例えばセチルアルコール、ステアリルアルコール、
分子１ｔ２００〜２００００のポリエチレングリコール
：液体蝋、例えばイソプロピルミリステート、イングロ
ビルステアレート、エチルオレエート；乳化剤、例えば
ステアリン酸又はパルミチン酸のナトリウム−カリウム
−アンモニウム塩並びにトリエタノールアミンステアレ
ート、油酸のアルカリ金属塩、リシノール酸、硫酸化脂
肪アルコールの塩、例えばラウリル硫酸ナトリウム、セ
チル硫酸ナトリウム、ステアリル硫酸ナトリウム、胆汁
酸の塩、ステロール、側光ばコレステロール、多価アル
コールの部分的脂肪酸エステル、例えばエチレングリコ
ールモノステアレート、グリセロールモノステアレート
、ペンタエリスリットモノステアレート、ソルビタンの
部分的脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン
の部分的脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンのソルビ
トールエーテル、ポリオキシエチレンの脂肪酸エステル
、ポリオキシエチレンの脂肪アルコールエーテル、蔗糖
の脂肪酸エステル、ポリグリセロールの脂肪酸エステル
、レシチンが重要である。

抗酸化剤として、例えばメタ重亜硫酸ナトリウム、アス
コルビン酸、没食子酸、没食子酸アルキルエステル、ブ
チルヒドロキシアニソール、ノルソヒドログアヤレット
酸（−ｑｕａｊａｒｅｔｓＫｕｒｅ）、トコフェロール
並びにトコフェロール＋相乗作用剤（重金属を錯生成に
よって結合する物質、例えばレシチン、アスコルビン酸
、燐酸）ｔ−使用する。相乗作用剤の添加はトコフェロ
ールの抗酸素作用を著しく高める。

保存剤としては例えばソルビン酸、ｐ−ヒドロキシ安息
香酸エステル（例えば低級アルキルエステル）、安息香
酸、安息香酸ナトリウム、トリクロルイソブチルアルコ
ール、フェノール、クレゾール、塩化ベンゼトニウム及
びホルマリン誘導体がこれに該当する。

作用物質の製薬学的及びがレーヌス学的取り扱いは常用
の標皐法により行なわれる。例えば１種又は数種の作用
物質及び助剤もしくは賦形剤を攪拌又は均質化によＶ（
例えば常用の混合機により）良好に混合し、この際一般
に２０〜８０℃、殊に２０〜５０℃の温度で、特に室温
で作業する。あとのことは次の標準著書に示されている
；ズツカ−（８ｕｃｋｅｒ　）、フックス（Ｆｕｃｈｓ
　）、スパイデー（８ｐｅｉｓｅｒ　）　、ファルマツ
オイテイツシエ・テヒノロジイ（Ｐｈａｒｍａ−ｚｅｕ
ｔｉｓｃｈｅ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ　）、テイーメ
出版（Ｔｈｉｅｍｓ−Ｖｅｒｌａｇ）、スツツツがルト
、１９７８忽。

適用は皮膚又は粘膜上又は体内へ、例えば経口、腸管内
、肺内、直腸内、鼻内、膣内、舌内、静脈内、動脈内、
心臓内、筋肉内、腹膜内、皮膚内、皮下で行なわれてよ
い。

腸管外の投与形では特に無菌もしくは滅菌化調製剤が重
要である。

使用される酸が光学的活性の炭素原子を含有する場合に
は、本発明による塩は、ラセミ化合物、場合によりジア
ステレオマー形の形で並ヒに光学的活性の右−及び左旋
性形の形で存在してよい。製造は出発酸の相応するラセ
ミ化合物又は光学的活性形の使用により、又はこの之め
の常法に依る本発明による塩の引続くラセミ化合物分割
もしぐは分離によって行なわれる。

酢酸塩、リンが酸塩、乳酸塩及びグルコン酸塩のＩＲ−
スペクトル全第１図、第２図、第３図及び第４因に示す
。

本発明によるアゼラスチン−塩の薬物学的作用はアゼラ
スチンのそれに相応する（例えばアゼラスチン−塩酸塩
のそれ）。すなわちこれは抗アレルヤー性（ヒスタミン
分解性（ｈｉｓｔａｍｉ−ｎｏｌｙｌｉｓｃｈ　）及び
喘息予防性の作用を有する。

更にこれはアゼラスチンと同様に、炎症抑制及び細胞保
護作用を示しかつ乾春−疾患に対して有効である。

炎症疾患については、特Ｉ’ｌｌ瘍性大腸炎及び類似疾
患（例えばクローン病、炎症性の腸疾患（ｉｎｆｌａｍ
ｍａｔｏｒｙ　ｂｏｗｅｌ　ｄｅｓｅａｓｅ　）、青炎
、軟部リウマチ、リウマチの炎症性及び変性形）が重要
である。

乾麿−疾患とは次のものである：過負化症と共に発症す
る皮膚疾患、特に乾慢。

ヒスタミン分解もしくは抗アレルヤー作用を得るために
二本発明による塩は腸管外及び殊に経口投与における著
しく高い活性並びに長い作用時間（例えばモルモットで
のヒスタミン−エーロゾル−実験において又はヒトでの
ヒスタミン−もしくはヒスタミン−解放体（Ｌｉｂｅｒ
ａｔｏｒ）−丘疹−テストにおいて）を特徴とする。

モルモットでヒスタミン分ＷＨＪＴ、アレルｌ→作用を
ヒスタミン−エーロゾル−実験で試験したＣ、動物にヒ
スタミン分解作用の水溶液のエーロゾルを吸入させた（
濃度４扉９／ｍｌ）。吸入によジ未処＃動物において２
分間以内で最も重症な呼吸困惟（窒息痙彎、測位）に至
らしめた。

喘息予防作用を例えばスクリーニング−モデル（Ｓｃｒ
ｅｅｎｉｎｇ−Ｍｏｄｅｌｌ　）　’オパルデミンー喘
息５で覚醒モルモットについてアレルｒ　ｙ　４　ｇの
２時間前に経口投与で測定することができる。本発明に
よる塩についてのこの実験におけるＥＤ５゜は平均して
約０．３〜／ｋｇである。

ヒスタミン分解作用の確認のために、本物質を８〜１０
匹の動物群に皮下又は経口投与した。

引続き動物に種々の時間でヒスタミン−エーロゾルの作
用を受けさせた。動物が重症な呼吸困難（側位）なしで
１０分間エーロゾルの吸入を耐容した場合に、保護され
たとみなした。評価のために、プロビット−分析（Ｐｒ
ｏｂｉ　ｔ−Ａｎａｌｙｓｅ）に依り、用量一対数及び
保護頻度の開の関係から平均の有効用量（Ｄｇ５０（睨
／ｋｇ））を測定し友。

有効性は次の表から明らかである： ヒスタミン分解作用 モルモットにおけるヒスタミン−エーロゾロ実験におい
て、エーロゾルの１時間（１ｈ）＃に皮下投与 ＤＥ５０（響／ゆ） ヒスタミン分解作用 モルモットにおけるヒスタミン−エーロゾル実験におい
て、エーロゾルの２時間（２ｈ）及び８時間（８ｈ）前
に経口投与 炎症抑制及び細胞保護作用のために： 例えばアラキドン酸訪発のマウスの耳浮笥において経ロ
３ｍｇ／マウス体、ｔｋｇの用１で浮作の２０〜６０憾
の抑制が達成されかつ局所的適用では０．２５’％’／
マウス耳の用量で６０〜４０幅の抑制が達成される。ラ
ッテの足浮１（カラジーナンによって誘発された、１時
間後の足体種の測定）で、例えば３．５〜４．５殻／ラ
ッテｋｇの経口用量ではＰＩ遁生成の５０幅の抑制が達
成される。前記の動物実験において号低ですでに可動な
用１！−は例えば経口で１〜２η／に９もしくは局所適
用で１０彎／ゆである（１０彎／に９はほぼ０．２５彎
／体表面積釧２に相応する）。同様に本発明による化合
物はインドメタシンにより誘発されたラッテの潰瘍性腸
炎症（デル・ソルダト（Ｐ、　Ｄｅｌ　５ｏｌｄａｔｏ
　）等著、エイジエンツ・アンド・アクションズ（Ａｇ
５ｎｔｓ　ａｎｄ　Ａｃｔｉｏｎｓ）、１６巻、５巻、
ピルクホイデー出版（Ｂｉｒｋｂａ退ｅｒＶＢｒｌａｇ
　）、バーデル、１９８５年、３９３〜３９６頁）を、
例えば８〜８０睨／　ｋｇの用蕾範囲で、用量に応、じ
て抑制する。この模型は特に潰瘍性結腸炎において作用
を示す。例えば前記の実験法では各々５０η／ラッテ体
重ｋｇの５回の経口投与で（デル・ソルダトに依る適用
方式）炎症の約５０係の抑制が達成される。

乾啼−疾患に対する作用及びこの作用の試験のために； マウス（平均体！２５ｇ）に本発明による塩１日当り１
ｍｙ／ｎ＋　７日間経口投与した。８日間目に皮膚の上
層をサンドペーパーで除去した。

皮膚の最上層のこの機械的刺激及び除去により、乾僚反
応に形態学的類似性を示す気性の反応が生じる。更に真
皮及び表皮中のロイコトリエン−言葉が上昇する。これ
はプロスタグランジン−濃度の降下と共に起る。この変
化も乾儂に典型的である。本発明による塩での予備処理
により、この変化は起らなかった。しかもこれは真皮も
しくは表皮のロイコトリエン−濃度を正常化するもしく
は低下させかつプロスタグランジンの濃度を高める。

〔実施例〕

例　　１ 酢酸アゼラスチン３．４７　％　（アゼラスチン６憾に
相応する）を有する溶液 １Ｎ−酢酸８６．２４ｒＩＬｔを精製水８５０己と攪拌
下で混合する。この混合物にアゼラスチン３０ｇを添加
しかつ登明な溶液が生成するまでの間攪拌する。引続き
精製水を加えて１０００ｄにする。

得る溶液の一一（［は５．５であり、アゼラスチン：酢
酸のモル比ａに１．１である。

例　　２ 酢酸アゼラスチン５．７８５　％　（アゼラスチン５憾
に相応する）′を、有するクリームポリオキシエチレン
−４０−ステアレート（商品名：ミルク（Ｍｙｒｊ”　
）　５２　）　５０９、セチルステアリルアルコール８
０ｇ、白色ワセリン２００ｇ、粘稠性のパラフィン１５
０ｇ及びポリジメチルシロキサン（ジメチコン）５ｇを
均質化装置中で８０℃で一緒に溶融させる。溶融物中に
メチル−４−ヒドロキシベンゾエート１．２６　ｇ及び
プロピル−４−ヒドロキシベンゾエート０．５３３　ｇ
を溶かす。

精製水２９８．２０７９ｔ−７０’Ｃに加熱しカつその
中にメチル−４−ヒドロキシベンゾエート１．４ｇ及び
プロピル−４−ヒドロキシベンゾニー　ト０．６９を溶
かす。この溶液に１Ｎ−酢酸１６６ｇを添加する。得た
溶液にアゼラスチン５０ｇを攪拌下で溶かす。約７０°
Ｏの温溶液を、前記で得た、約８０℃に温度を上げた脂
肪−溶融ｍ　（Ｆｅｔｔ−ｓｃｈｍｅｌｚｅ　）に、徐
々にかつ攪拌しながら添加する。生成したエマルジョン
を均質化しかつ攪拌下で室温まで冷却する。

エマルジョンの一一値は５．２であり、アゼラスチン：
酢酸のモル比ｆ１１：１．２５である。

例　　３ 乳酸アゼラスチン３．７１　％　（アぜラスチン３チに
相応する）を有するクリーム 精製水４７０．８７７９を約７０℃に加熱しかつその中
にメチル−４−ヒドロキシベンゾエートＬ４９　及びプ
ロビル−４−ヒドロキシベンゾニー）　０．６　Ｅｌを
溶かす。この溶液に９０憾の乳酸１０．３３ｇｔ−加え
かつこの溶液に７ゼラスチン５０ｇを攪拌下で溶かす。

約７０℃の温溶液を、例２よりなる約８０℃に加熱した
脂肪溶融物に徐々にかつ攪拌しながら添加する。生成し
たエマルションを均質化しかつ攪拌下で室温に冷却する
。

エマルションの一一値は４．５であり、アゼラスチン：
乳酸のモル比は１　：　１．１である。

例　　４ グルコン酸アゼラスチン１５．１３％（アゼラスチン１
０％に相応する）を有するデル精製水７９６．３９　’
ｔ−約７０℃に加熱しかつその中にメチル−４−ヒドロ
キシベンゾエート１９　及Ｕ−ｊロビルー４−ヒドロキ
シペンツエート０．４ｙを溶かす。この溶液に引続きグ
ルコン酸−δ（デルタ）−ラクトン５８．３　、！ｉ”
を溶かす。

この溶液ｔ−７０℃の温度で１時間保ち、この際グルコ
ン酸−δ−ラクトンはグルコン酸に加水分解する。引続
きこの溶液にアゼラスチン１００９を攪拌下で溶かす。

室温に冷却し九溶液に、ポリオキシエチレン（酸化エチ
レン２０モル）−ツルぎタン−ラウレート（ポリソルベ
ート２０）２ＯＮ及びヒドロキシエチルセルロース（モ
ル輩換度：　２．５．２％の溶液の粘度：　ｊ　Ｄ　０
０００　ｍＰａ、ｓｅｃ　）２４９ｔ−屓々に添加する
。引続き、澄明ｔグ９ルが生じるまでの間攪拌する。

ビルの−−＠　：　４．０ アゼラスチン：グルコン酸のモル比はｒ：１．２ｓであ
る。

例　　５ リンゴ酸アぜラスチン４．０５４　（アゼラスチン３憾
に相応する）を有する脂肪軟膏 白色ワセリン７７９．５９及びポリオキシエチレン−２
０−ステアリルエーテル（商品名デリジ（Ｂｒ１ｊ”　
）　７８　）　３０　ｇを約７５℃の温度で一緒に溶融
する。リンビ酸アゼラスチン４０．５９ｔ−粘稠性パラ
フィン１５０ｇ中に懸濁する。

この懸濁液に前記で得た溶融物を攪拌下で添加する。引
続き軟膏を攪拌下で室温に冷却する。

【図面の簡単な説明】

第１図は酢酸塩のＩＲ−スペクトル図、第２図はリンイ
酸塩のＩＲ−スペクトル図、第３図は乳酸塩のＩＲ−ス
ペクトル図、第４図はグルコン酸塩のＩＲ−スペクトル
図である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、アゼラスチンと酢酸、グルコン酸、乳酸又はリンゴ
   酸との塩。 ２、アゼラスチンを溶剤を用いて又は溶剤無しで２０〜
   １４０℃で酢酸、グルコン酸、グルコン酸−δ−ラクト
   ン、乳酸又はリンゴ酸と反応させることを特徴とする、
   請求項１記載の塩の製法。 ３、請求項１記載の塩を場合により他の常用の助−及び
   賦形剤もしくは希釈剤と共に含有する喘息予防、抗アレ
   ルギー、抗ヒスタミン、消炎及び細胞保護作用を有する
   薬剤。 ４、アゼラスチン含量はアゼラスチン塩基に対して１〜
   ５０重量％である、請求項３記載の薬剤。 ５、請求項１記載の本発明による塩の溶液において、ア
   ゼラスチン濃度は塩基に対してそのような溶液中１〜５
   ０重量％である、請求項３記載の薬剤。 ６、少なくとも１種の請求項１記載の塩を慣用の製薬学
   的賦形剤及び／又は希釈剤もしくは他の助剤と共に加工
   して製薬学的調製剤にするかもしくは治療的に適用可能
   な形にすることを特徴とする請求項３記載の薬剤の製法
   。 ７、少なくとも１種の請求項１記載の塩を常用の賦形−
   及び／又は希釈−もしくは助剤と一緒に、０〜１２０℃
   の温度で混合もしくは均質化しかつそうして得た混合物
   を、用量単位において請求項１記載の作用物質０．１ｍ
   ｇ〜１ｇ（塩基に対して）を含有する調製剤を製造する
   ために、場合により、相応する大きさの中空小房に注入
   し、錠剤に打錠し又は相応する大きさのカプセルに充填
   しかつ顆粒化しかつその後に、場合により、他の常用の
   助剤の添加下に錠剤に打錠するか又はカプセルに充填す
   ることを特徴とする請求項３記載の薬剤の製法。 ８、少なくとも１種の請求項１記載の塩を１種又は数種
   の次の物質：澱粉、シクロデキストリン、尿素、セルロ
   ース、乳糖、ホルマリン−カゼイン、変性澱粉、ステア
   リン酸マグネシウム、燐酸水素カルシウム、珪酸、滑石
   と混合し、得られる混合物を、場合により成分として少
   なくともゼラチン、澱粉、ポリビニルピロリドン、ビニ
   ルピロリドン−酢酸ビニル−共重合体及び／又はポリオ
   キシエチレンソルビタンモノオレエートを含有する水溶
   液と共に顆粒化し、この顆粒を場合により１種又は数種
   の前記の助剤と共に均質化し、かつ混合物を錠剤に打錠
   するか又はカプセルに充填し、この際、錠剤又はカプセ
   ル剤は用量単位において各々請求項１記載の作用物質０
   ．１ｍｇ〜１００ｍｇ（塩基に対して）を含有すること
   を特徴とする請求項３記載の薬剤の製法。 ９、少なくとも１種の請求項１記載の塩を、３１〜６５
   ℃の温度で、溶融した固脂又は他の、脂肪酸グリセリド
   を含有する混合物中に混合又は懸濁させかつ均質化し、
   かつ引続いて混合物を中空小房中に注入し又はカプセル
   中に充填し、この際、用量単位は請求項１記載の作用物
   質０．１ｍｇ〜１００ｍｇ（塩基に対して）含有するこ
   とを特徴とする、請求項３記載の薬剤の製法。 １０、少なくとも１種の請求項１記載の塩を、２０〜１
   ２０℃の温度で、場合により、１種及び／又は数種の乳
   化剤及び／又は錯化剤の存在で、少なくとも１種の次の
   物質：水、グリセリン、パラフィン、ワセリン、１２〜 ２５個のＣ−原子を有する脂肪族アルコール、１５〜２
   ０個のＣ−原子を有する脂肪族モノカルボン酸、ソルビ
   タンモノパルミテート、ポリオキシエチレンポリオール
   脂肪酸エステル、１価又は多価の低分子の脂肪族アルコ
   ール、脂肪酸グリセリド、蝋、シリコン、ポリエチレン
   グリコールと共に均質化及び／又は乳化して、請求項１
   記載の作用物質０．１〜５０重量％（塩基に対して）を
   含有する混合物にすることを特徴とする請求項３記載の
   薬剤の製法。 １１、請求項１記載の塩を、２０〜１００℃の温度で、
   場合により、乳化剤の存在で、水、生理学的に認容性の
   アルコール、ジメチルスルホキシド又はポリエチレング
   リコールそれらの混合物中に溶かしかつ場合により、そ
   うして得た溶液に、最終溶液が請求項１記載の作用物質
   １〜５０重量％（塩基に対して）を含有するような量の
   水、アルコール、ジメチルスルホキシド又はポリエチレ
   ングリコールを加えることを特徴とする請求項３記載の
   薬剤の製法。