ITMI980442A1 - Sali nitrati di farmaci antiulcera - Google Patents

Sali nitrati di farmaci antiulcera

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Description

Descrizione dell'invenzione industriale a nome:
La presente invenzione riguarda composizioni da utilizzarsi nella terapia e nella prevenzione delle recidive dell'ulcera e delle dispepsie in genere. Più in particolare si riferisce a composizioni aventi una migliorata attività gastroprotettiva combinata con una elevata attività di inibizione della secrezione acida.
I prodotti noti nell'arte e quelli in commercio utilizzati nella terapia dell'ulcera sono composti che esplicano attività anti-secretoria (inibizione della secrezione acida). Si veda ad esempio "New Guide to Medicine & Drugs" Brit. Medical Assoc. Editor, 1997, pagg. 108-109. I prodotti noti aventi maggiore efficacia terapeutica mostrano una elevata attività antisecretoria e sono impiegati, sia nelle terapie acute che in quelle a lungo termine (6 mesi e più). Lo svantaggio di questi prodotti é che presentano una modesta attività gastroprotettiva, quando presente. Dal punto di vista pratico questo significa che la protezione gastrica non é ottimale e porta ad inconvenienti soprattutto nella terapia a lungo termine. Si riscontra in questo caso la presenza di recidive frequenti dovute all'indebolimento della mucosa gastrica.
Per ovviare a questi inconvenienti é noto nell'arte associare a detti farmaci altri medicinali anti-ulcera ad azione gastroprotettiva: prostaglandine, sali di bismuto (es. bismuto citrato) ed antibiotici. In tal modo si ottiene la remissione della patologia ulcerosa. Tuttavia queste associazioni non sono soddisfacenti per quanto riguarda la loro tollerabilità in generale. Ad esempio é ben noto che le prostaglandine inducono effetti collaterali (diarrea) a carico del tratto intestinale; i sali di bismuto inducono frequentemente nausea e bruciori gastrici. Gli antibiotici danno effetti gastrointestinali indesiderati.
Era sentita la necessità di avere a disposizione.composizioni attive nel trattamento dell'ulcera e dispepsie gastriche con profilo terapeutico e tollerabilità, generale e distrettuale, migliorate, in particolare aventi una attività gastroprotettiva migliorata combinata con una elevata attività antisecretiva.
La Richiedente ha inaspettatamente e sorprendentemente trovato composizioni farmaceutiche antiulcera con le proprietà desiderate sopra indicate.
Costituisce un oggetto della presente invenzione composizioni farmaceutiche comprendenti come conponenti essenziali sali nitrati di uno o più componenti scelti tra le seguenti classi di composti:
uguali o diversi l'uno dall'altro, sono
idrogeno, valenza libera.
I sali nitrati con i precursori di formula (A) preferiti sono i seguenti:
quando residuo di Omeprazolo;
come in Omeprazolo, ma con residuo del Pantoprazolo;
come in Omeprazolo, ma con residuo del Rabeprazolo;
come nel Rabeprazolo, ma con residuo del Lansoprazolo;
Nei composti della classe (A) sono compresi anche quelli aventi il seguente anello intramolecolare, ottenibile trattando i precursori in ambiente acido acquoso (rif. " A Textbook of Drug Design and Development ", Harwood academic publisher,1991, pag. 140):
in cui e indicano, rispettivamente, l'atomo di azoto e di carbonio in posizione 1 e 2 dell'anello piridinico di formula VII e e l' atomo di carbonio e di azoto rispettivamente in posizione 2 e 1 dell'anello imidazolico (la posizione 1 dell'anello imidazolico é quella dell'azoto protonato).
I sali nitrati con i precursori di formula (B) preferiti sono i seguenti:
quando nella formula valenza libera, Y =
é valenza libera e forma con
un doppio legame,
residuo della Cimetidina,·
quando valenza libera, Y = S,
é valenza libera e forma con un dop¬
pio legame, residuo della Ebrotidina,·
come in Ebrotidina ma con n = residuo della Famotidina;
come in Ebrotidina ma con e
residuo della Nizatidina;
come in Nizatidina, ma con X = ossigeno, con
idrogeno ed valenza libera, é una valenza libera e forma con un doppio legame, residuo della Ranitidina.
Nelle composizioni secondo la presente invenzione possono utilizzarsi anche gli isomeri dei cqnposti appartenenti alle classi (A) e (B).
Nelle conposizioni secondo la presente invenzione i sali dei composti delle classi suddette contengono almeno una mole di ione nitrato/mole di conposto. Preferibilmente il rapporto tra le moli di ione nitrato e del precursore é unitario. Si ottengono sali con rapporto molare superiore quando nella molecola sono presenti altri gruppi amminici sufficientemente basici da poter essere salificati.
I precursori dei sali appartenenti alle classi sopra menzionate si preparano secondo i metodi descritti nel "The Merck index 12<a >Ed." (1996), qui integralmente incorporato per riferimento .
I sali della presente invenzione sono preparabili secondo uno dei seguenti metodi.
Se la sostanza da salificare é disponibile come base libera o come un sale corrispondente solubile in un solvente organico, che preferibilmente non contiene gruppi ossidrilici, ad esempio acetonitrile, acetato di etile, tetraidrofurano ecc., il sale viene preparato sciogliendo la sostanza nel solvente ad una concentrazione preferibilmente uguale o superiore al 10% p/v, aggiungendo la quantità di acido nitrico concentrato corrispondente alle moli di gruppi amminici salificabili presenti nel composto. L'acido nitrico é preferibilmente diluito nel medesimo solvente. Preferibilmente durante e dopo l'aggiunta si raffredda a temperature comprese tra 20°C e 0°C. Il prodotto viene generalmente recuperato per filtrazione e lavato con il solvente.
Se invece la sostanza é poco solubile, oppure é disponibile nella forma di un sale poco solubile nei solventi sopra menzionati, si possono impiegare le corrispondenti miscele con solventi ossidrilati. Esempi di tali solventi sono alcool metilico, alcool etilico ed acqua. La precipitazione può venire accellerata diluendo poi la miscela così ottenuta, dopo l'aggiunta di acido nitrico, con un solvente apolare.
Se il prodotto di partenza é salificato con acido cloridrico é possibile preparare il sale con acido nitrico aggiungendo direttamente alla soluzione del composto argento nitrato. Dopo aver filtrato il cloruro di argento, la soluzione viene concentrata e raffreddata per recuperare il sale nitrato .
Se il prodotto di partenza é un sale, si può anche liberare la base corrispondente per trattamento con una soluzione satura di bicarbonato o carbonato sodico o potassico, oppure con una soluzione diluita di sodio o potassio idrato. La base viene poi estratta con un adatto solvente organico (ad es. solventi alogenatì, esteri, eteri), che viene poi essiccato. Si evapora la soluzione organica e si procede secondo i metodi di preparazione precedenti, sciogliendo la base in acetonitrile o negli altri solventi sopra menzionati.
E' stato ora sorprendentemente trovato che le composizioni della presente invenzione consentono di migliorare, rispetto alle associazioni note indicate sopra, il profilo farmacotossicologico complessivo dei precursori, aumentando l'efficacia terapeutica e la loro tollerabilità generale e distrettuale nel trattamento dell'ulcera e della dispepsia gastrica con attività gastroprotettiva migliorata.
Le conposizioni della presente invenzione sono formulate nelle corrispondenti composizioni farmaceutiche secondo le tecniche ben note nel ramo unitamente agli usuali eccipienti; si veda ad esempio il volume "Remington's Pharmaceutical Sciences 15a Ed."
I dosaggi dei sali dell'invenzione sono quelli convenzionali dei loro precursori delle classi (A) e (B).
Costituisce un ulteriore oggetto dell'invenzione le composizioni ottenibili associando uno o più dei sali nitrati dei composti delle classi (A) e (B), o loro composizioni farmaceutiche, con gastroprotettivi convenzionali. Si possono citare a titolo esemplificativo le prostaglandine, sali di bismuto, antibiotici attivi verso microorganismi patogeni nella mucosa gastrointestinale. E' stato sorprendentemente trovato che l'attività gastroprotettiva delle composizioni dell'invenzione é molto elevata. Questo rende possibile evitare gli effetti indesiderati dei gastroprotettivi noti quando vengono usati in associazione con i composti o formulazioni dei composti dell'invenzione. Infatti é stato trovato che la quantità dei gastroprotettivi noti, nell'associazione dell'invenzione, é minore rispetto a quelle note e non dà effetti indesiderati. L'esperto del ramo é in grado di determinare facilmente la quantità massima di gastroprotettivi convenzionali da associare alle composizioni farmaceutiche dell'invenzione poiché questa corrisponde all'assenza di effetti collaterali tipici dei gastroprotettivi noti, in ogni caso la quantità dei gastroprotettivi convenzionali da utilizzarsi nell'associazione é inferiore a quella utilizzata nelle associazioni descritte nell'arte nota.
Gli esempi che seguono hanno lo scopo di illustrare l'invenzione e non devono essere intesi come limitativi della medesima.
ESEMPIO 1
Preparazione del sale cimetidina nitrato.
10 g di cimetidina vengono sciolti in 100 mi di una miscela (composizione in volumi) acetonitrile/tetraidrofurano/acqua 1 :1 :2 raffreddata a 4°C. Si aggiunge a goccia a goccia una soluzione di 10 mi di acetonitrile contenente 2,5 ml di acido nitrico 70%. Si diluisce la soluzione con etere etilico, mantenendo la temperatura a 4°C, fino ad incipiente precipitazione del prodotto. Dopo aver lasciato a riposo alcune ore il solido precipitato viene filtrato, lavato con etere etilico ed essiccato. Si recuperano 12,1 g del sale mononitrato della cimetidina avente p.f. 158-159°C (con decomposizione) .
Analisi elementare·.
ESEMPIO 2
Preparazione del sale di ranitidina nitrato.
Si sciolgono 5 g di ranitidina cloridrato in 140 mi di una miscela acetonitrile/metanolo 6 : 1 a 20°C. Si aggiungono 4,2 g di nitrato di argento in polvere. Si filtra il precipitato di cloruro di argento, si lava il precipitato con una soluzione acetonitrile/metanolo 6 : 1, si riuniscono le fasi organiche si essicca e si tira a secco. Si ottengono 3,5 g di solido amorfo corrispondente al sale di ranitidina mononitrato.
PROVE FARMACOLOGICHE ESEMPIO 3
Tossicità Acuta
A un gruppo di 10 topi dal peso di 20 g é stata somministrata una dose singola pari a 100 mg/Kg rispettivamente dei sali nitrati di cimetidina e ranitidina di cui ai precedenti esempi, mediante cannula per via orale in una sospensione acquosa di carbossimetilcellulosa 2% p/v.
Gli animali vengono tenuti sotto osservazione per 14 giorni, in nessuno degli animali del gruppo si verifica la comparsa di sintomi tossici.
ESEMPIO 4
Attività antiulcera.
L'attività antiulcera viene valutata secondo il modello sperimentale descritto nell'articolo di A. Robert e Al. "Cytoprotection by prostaglandins in rats. Prevention of gastric necrosis produced by alcohol, HC1, NaOH, hypertonic NaCl and thermal injury" Gastroenterology 77, 433-43 1979.
A 5 gruppi di 10 ratti ciascuno, tenuti a digiuno dalla notte precedente, vengono somministrati per via orale, 15 minuti prima della somministrazione di etanolo assoluto (1 ml):
5 ml/Kg di sospensione acquosa 2% di carbossimetilcellulosa.
50 mg/Kg di cimetidina in 5 ml/Kg di sospensione acquosa 2% di carbossimetilcellulosa.
62,5 mg/Kg di cimetidina nitrato (corrispondente a 50 ng/Kg di cimetidina) in 5 ml/Kg di sospensione acquosa 2% di carbossimetilcellulosa.
50 mg/Kg di ranitidina in 5 ml/Kg di sospensione acquosa 2% di carbossimetilcellulosa.
60 mg/Kg di ranitidina nitrato (corrispondente a 60 mg/Kg di ranitidina) in 5 ml/Kg di sospensione acquosa 2% di carbossimetilcellulosa.
Un'ora più tardi gli animali vengono sacrificati e si valuta l'incidenza delle lesioni gastriche. I risultati sono riportati in tabella l ed indicano che i sali nitrati di cimetidina e ranitidina hanno una migliorata attività gastroprotettiva rispetto ai corrispondenti prodotti di partenza.
TABELLA I

Claims (17)

  1. RIVENDICAZIONI 1 . Sali nitrati di uno o più componenti scelti tra le seguenti classi di composti:
    in cui nei composti della classe (A)
    in cui nei composti della classe (B) : uguali o diversi l'uno dall'altro, sono rispettivamente valenza libera, idrogeno,
    uguali o diversi l'uno dall'altro, sono idrogeno, valenza libera.
  2. 2. Sali secondo la rivendicazione l in cui nei composti di formula (A) residuo di Omeprazolo; come in Omeprazolo, ma con
    residuo del Pantoprazolo; come in Omeprazolo, ma con
    residuo del Rabeprazolo,-come nel Rabeprazolo, ma con residuo del Lansoprazolo.
  3. 3. Sali secondo le rivendicazioni 1 e 2 comprendenti composti di formula (A) aventi il seguente anello intramolecolare, ottenibile trattando i precursori in ambiente acido:
    in cui sono rispettivamente, l'atomo di azoto e di carbonio in posizione 1 e 2 dell'anello piridinico e e l'atomo di carbonio e di azoto rispettivamente in posizione 2 e 3 dell'anello imidazolico.
  4. 4. Sali secondo la rivendicazione l in cui in formu- valenza libera, con é valenza libera e forma con un doppio legame,
    residuo della Cimetidina; quando nella formula valenza libera, é valenza libera e forma con un doppio legame,
    residuo della Ebrotidina,· come in Ebrotidina ma con
    residuo della Famotidina,· come in Ebrotidina ma con
    e residuo della Nizatidina; come in Nizatidina, ma con X = ossigeno, Y = con idrogeno ed valenza libera, é una valenza libera e forma con un doppio legame, residuo della Ranitidina.
  5. 5. Sali nitrati secondo le rivendicazioni 1-4, contenenti uno o più isomeri dei conposti appartenenti alle classi (A) e (B).
  6. 6. Sali secondo le rivendicazioni 1-5, in cui i sali dei composti delle classi (A) e (B) contengono almeno una mole di ione nitrato/mole di composto.
  7. 7. Composizioni farmaceutiche dei sali nitrati secondo le rivendicazioni 1-6.
  8. 8. Sali nitrati e composizioni farmaceutiche secondo le rivendicazioni 1-7 per uso come medicamento.·
  9. 9. Uso dei sali e delle composizioni secondo la rivendicazione 8 per la preparazione di medicamenti per il trattamento di ulcere e dispepsie gastriche.
  10. 10. Uso secondo le rivendicazioni 8-9 in cui i dosaggi dei sali e delle composizioni farmaceutiche sono quelli convenzionali dei loro precursori delle classi (A) e (B).
  11. 11. Composizioni ottenibili associando uno o più dei sali nitrati dei composti delle classi (A) e (B), o loro composizioni farmaceutiche, secondo le rivendicazioni 1-10 con gastroprotettivi convenzionali.
  12. 12. Composizioni secondo la rivendicazione 11 in cui i gastroprotettivi convenzionali sono scelti tra prostaglandine, sali di bismuto ed antibiotici.
  13. 13. Uso delle composizioni secondo le rivendicazioni 11-12 per preparare farmaci per la terapia e la prevenzione delle recidive dell'ulcera e delle dispepsie.
  14. 14. Processo per la preparazione dei sali nitrati secondo le rivendicazioni da 1 a 6 in cui, quando la sostanza da salificare é disponibile come base o come un sale corrispondente solubile in un solvente organico che non contiene gruppi ossidrilici, il sale viene preparato sciogliendo la sostanza nel solvente ad una concentrazione uguale o superiore al 10% p/v, aggiungendo la quantità di acido nitrico concentrato corrispondente alle moli di gruppi amminici salificabili presenti nel composto, raffreddando durante e dopo l'aggiunta a temperature comprese tra 20°C e 0°C e recuperando il prodotto per filtrazione .
  15. 15. Processo secondo la rivendicazione 14 in cui se la sostanza é poco solubile o é disponibile nella forma di un sale poco solubile nei solvente sopra menzionato, si impiegano le corrispondenti miscele con solventi ossidrilati e la precipitazione viene accellerata diluendo la miscela così ottenuta, dopo l'aggiunta di acido nitrico, con un solvente apolare.
  16. 16. Processo secondo le rivendicazioni 14-15 in cui se il prodotto di partenza é salificato con acido cloridrico, il sale con acido nitrico viene preparato aggiungendo direttamente alla soluzione del composto argento nitrato, filtrando il cloruro di argento, la soluzione concentrata e raffreddata per recuperare il sale nitrato.
  17. 17. Processo per la preparazione dei sali nitrati secondo le rivendicazioni da 1 a 6 in cui se il prodotto di partenza é un sale, si libera la base corrispondente per trattamento con una soluzione satura di bicarbonato o carbonato sodico o potassico o con una soluzione diluita di sodio o potassio idrato, estraendo la base con un adatto solvente organico, e seguendo i metodi per preparare il sale nitrato di cui alle rivendicazioni 14 o 15.
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