ES2226357T3 - Nitratos que forman parte de un medicamento antiulceroso. - Google Patents

Nitratos que forman parte de un medicamento antiulceroso.

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Abstract

Sales nitrato de uno o más componentes seleccionados entre las siguientes clases de compuestos: donde en los compuestos de fórmula (A): R = OCH3, R1 = CH3, R2 = CH3, R3 = CH3; R = OCHF2, R1 = OCH3, R2 = H, R3 = CH3; R = H, R1 = CH3, R2 = H, R3 = (CH2)3-OCH3; R = H, R1 = CH3, R2 = H, R3 = CH2-CF3; donde en la fórmula (B): X = N- RI1, con RI1 valencia libre, Y = N- RI6 con RI6 = H, RI3 = H, RI4 es una valencia libre y forma un doble enlace con RI1, RI2 = CH3, n = 1, RI5 = -NH-CH3, Z = N-CN; X = N- RI1, con RI1 valencia libre, Y = S, RI3 = - N====C(NH2)2, RI4 es una valencia libre y forma un doble enlace con RI1, RI2 = H, n = 1, RI5 = H, Z = (VIIIA): X = N- RI1, con RI1 valencia libre, Y = S, RI3 = - N====C(NH2)2, RI4 es una valencia libre y forma un doble enlace con RI1, RI2 = H, n = 0, RI5 = NH2 y Z = N-SO2NH2; X = N-R1, con RI1 valencia libre, Y = S, RI3 = -CH2- N(CH3)2, RI4 es una valencia libre y forma un doble enlace con RI1, RI2 = H, n = 1, RI5 = -NH-CH3, Z = CH-NO2; X = oxígeno, Y =CRI7RI8 con RI7 hidrógeno y RI8 valencia libre, RI3 = -CH2-N(CH3)2, RI4 es una valencia libre y forma un doble enlace con RI7, RI2 = H, n = 1, RI5

Description

Nitratos que forman parte de un medicamento antiulceroso.
Sal nitrato de un medicamento antiulceroso.
La presente invención se refiere a composiciones para su uso en la terapia y prevención de recaídas de úlceras y, en general, de dispepsias. Mas particularmente, se refiere a composiciones con una mayor actividad gastroprotectora combinadas con una alta actividad de inhibición de la secreción de ácido.
Los productos conocidos en la técnica y aquellos comercializados y usados en la terapia de úlceras son compuestos que realizan una actividad antisecretora (inhibición de la secreción de ácido). Véase, por ejemplo, "New Guide to Medicine & Drugs" Brit. Medical. Assoc. Editor, 1997, páginas 108-109. Los productos conocidos que tienen una mayor eficacia terapéutica muestran una alta actividad antisecretora y se usan, en terapias agudas y a largo plazo (seis meses y más). El inconveniente de estos productos es que tienen una mala actividad gastroprotectora, en caso de tener alguna. Desde un punto de vista práctico, esto significa que la protección gástrica no es óptima y causa inconveniencias sobre todo en terapia a largo plazo. En este caso se aprecia la presencia de frecuentes recaídas debido a la debilitación de la mucosa gástrica.
Un procedimiento conocido en la técnica para superar estos inconvenientes es añadir a las medicinas anteriores otras medicinas anti-ulcerosas con una acción gastroprotectora: prostaglandinas, sales de bismuto (por ejemplo, citrato de bismuto) y antibióticos. Se consigue de tal forma la remisión de la patología ulcerosa. Sin embargo, las combinaciones anteriores no son satisfactorias por su tolerabilidad en general. Por ejemplo, se conoce que las prostaglandinas provocan efectos secundarios (diarrea) en el tracto gastrointestinal; las sales de bismuto producen frecuentemente náusea y ardor gástrico. Los antibióticos producen efectos gastrointestinales no deseados.
Existía la necesidad de disponer de composiciones activas en el tratamiento de úlceras y dispepsia gástrica que tuvieran mejores características terapéuticas y mejor tolerabilidad, general y local, en particular con una mejor actividad gastroprotectora combinada con una alta actividad antisecretora.
El Solicitante ha descubierto inesperada y sorprendentemente composiciones farmacéuticas anti-ulcerosas con las propiedades deseadas mencionadas anteriormente.
Es un objeto de la presente invención proporcionar composiciones farmacéuticas que comprenden como componentes esenciales sales nitrato de uno o más componentes seleccionados entre las siguientes clases de compuestos:
1
2
donde en los compuestos de clase (A)
R = H, OCH_{3}, OCHF_{2};
R_{1} = CH_{3}, OCH_{3};
R_{2} = H, CH_{3}
R_{3} = CH_{3}, CH_{2}-CF_{3}, (CH_{2})_{3}-OCH_{3};
donde en los compuestos de clase (B)
R^{I}_{3}, R^{I}_{4} son iguales o diferentes entre sí y son respectivamente valencia libre, hidrógeno, N====C(NH_{2})_{2}, -CH_{2}-N(CH_{3})_{2};
Y = S, N-R^{I}_{6}, C R^{I}_{7}R^{I}_{8};
X = O, S, N-R^{I}_{1};
R^{I}_{2} = H, CH_{3};
n = 0, 1;
Z = n-CN, N-SO_{2}NH_{2}, CH-NO_{2}, o
3
R^{I}_{s}= H, -NH-CH_{3}, NH_{2};
R^{I}_{6}, R^{I}_{7}, R^{I}_{8}, R^{I}_{1}, iguales o diferentes entre sí, son hidrógeno, valencia libre
donde en los compuestos de fórmula (A):
R = OCH_{3}, R_{1} = CH_{3}, R_{2} = CH_{3}, R_{3} = CH_{3};
R = OCHF_{2}, R_{1} = OCH_{3}, R_{2} = H, R_{3} = CH_{3};
R = H, R_{1} = CH_{3}, R_{2} = H, R_{3} = (CH_{2})_{3}-OCH_{3};
R = H, R_{1} = CH_{3}, R_{2} = H, R_{3} = CH_{2}-CF_{3};
donde en la fórmula (B):
X = N- R^{I}_{1}, con R^{I}_{1} valencia libre, Y = N- R^{I}_{6} con R^{I}_{6} = H, R^{I}_{3}= H, R^{I}_{4} es una valencia libre y forma un doble enlace con R^{I}_{1}, R^{I}_{2}=CH_{3}, n = 1, R^{I}_{5}= -NH-CH_{3}, Z = N-CN;
X = N- R^{I}_{1}, con R^{I}_{1} valencia libre, Y = S, R^{I}_{3}= -N====C(NH_{2})_{2}, R^{I}_{4} es una valencia libre y forma un doble enlace con R^{I}_{1}, R^{I}_{2}=H, n = 1, R^{I}_{5}= H, Z = (VIII_{A}):
4
X = N- R^{I}_{1}, con R^{I}_{1} valencia libre, Y = S, R^{I}_{3}= -N====C(NH_{2})_{2}, R^{I}_{4} es una valencia libre y forma un doble enlace con R^{I}_{1}, R^{I}_{2}=H, n = 0, R^{I}_{5}= NH_{2}y Z = N-SO_{2}NH_{2};
X = N- R^{I}_{1}, con R^{I}_{1} valencia libre, Y = S, R^{I}_{3}= -CH_{2}-N(CH_{3})_{2}, R^{I}_{4} es una valencia libre y forma un doble enlace con R^{I}_{1}, R^{I}_{2}=H, n = 1, R^{I}_{5}= -NH-CH_{3}, Z = CH-NO_{2};
X = oxígeno, Y =CR^{I}_{7}R^{I}_{8} con R^{I}_{7} hidrógeno y R^{I}_{8} valencia libre, R^{I}_{3}= -CH_{2}-N(CH_{3})_{2}, R^{I}_{4} es una valencia libre y forma un doble enlace con R^{I}_{7}, R^{I}_{2}= H, n = 1, R^{I}_{5} = -NH-CH_{3}, Z = CH-NO_{2}.
Los precursores de fórmula (A) son los siguientes:
cuando R = OCH_{3}, R_{1} = CH_{3}, R_{2} = CH_{3}, R_{3} = CH_{3}, resto Omeprazol;
como en Omeprazol, pero con R = OCHF_{2}, R_{1} = OCH_{3}, R_{2} = H, resto Pantoprazol ;
como en Omeprazol, pero con R = H, R_{2} = H, R_{3} = (CH_{2})_{3}-OCH_{3}, resto Rabeprazol;
como en Rabeprazol, pero con R_{3} = CH_{2}-CF_{3}, resto Lansoprazol.
Los precursores de fórmula (B) son los siguientes:
cuando en la fórmula (B) X = N-R^{I}_{1} con R^{I}_{1}valencia libre, Y = N-R^{I}_{6} con R^{I}_{6}= H, R^{I}_{3}= H_{2}, R^{I}_{4} es una valencia libre y forma un doble enlace con R^{I}_{1}, R^{I}_{2}= CH_{3}, n = 1, R^{I}_{5}= -NH-CH_{3}, Z = N-CN, resto metidina;
cuando X = N-R^{I}, con R^{I}_{1} valencia libre, Y = S, R^{I}_{3}= -N=== C(NH_{2})_{2}, R^{I}_{4} es una valencia libre y forma un doble enlace con R^{I}_{1}, R^{I}_{2}= H, n = 1, R^{I}_{5}= H, Z = (VII_{A}), resto Ebrotidina;
como en Ebrotidina pero con n = 0, R^{I}_{5}= NH_{2} y Z = N- SO_{2}NH_{2}, resto Famotidina;
como en Ebrotidina pero con R^{I}_{3}= -CH_{2}-N(CH_{3})_{2}, R^{I}_{5}= -NH-CH_{3} y Z = CH-NO_{2}, resto Nizatidina;
como en Nizatidina pero con X = oxígeno, Y = CR^{I}_{7}R^{I}_{8} con R^{I}_{7} hidrógeno y R^{I}_{8} valencia libre, R^{I}_{4} es una valencia libre y forma un doble enlace con R^{I}_{8}, resto Ranitidina.
En las composiciones de acuerdo con la presente invención también pueden usarse isómeros de los compuestos que pertenecen a las clases (A) y (B).
En las composiciones de acuerdo con la presente invención los compuestos en forma de sales de las clases anteriores contienen al menos un mol de ión nitrato/mol de compuesto. Preferiblemente, la relación entre los moles de ión nitrato y el precursor es igual a uno. Las sales con una mayor relación molar se obtienen cuando hay presentes en la molécula otros grupos amino suficientemente básicos para ser salificados.
Los precursores de sales que pertenecen a las clases mencionadas anteriormente se preparan de acuerdo con los métodos descritos en "The Merck Index 12º Ed." (1996), incorporado por referencia completamente en este documento.
Las sales de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con uno de los siguientes métodos.
Cuando la sustancia a salificar está disponible en forma de base libre o como sal soluble correspondiente en un disolvente orgánico, que preferiblemente no contiene grupos hidroxilo, por ejemplo, acetonitrilo, acetato de etilo, tetrahidrofurano, etc., la sal se prepara disolviendo la sustancia en el disolvente en una concentración preferiblemente igual o mayor del 10% p/v, añadiendo la cantidad de ácido nítrico concentrado correspondiente a los moles de grupos amínicos salificables presentes en el compuesto. El ácido nítrico se diluye preferiblemente en el mismo disolvente. Preferiblemente, durante y después de la adición la mezcla se enfría a temperaturas en el intervalo de 20º-0ºC. El producto se recupera generalmente por filtración y se lava con el disolvente.
Cuando por el contrario la sustancia no es muy soluble o está disponible en forma de sal no muy soluble en los disolventes mencionados anteriormente, pueden usarse las mezclas correspondientes con disolventes hidroxilados. Algunos ejemplos de tales disolventes son alcohol metílico, alcohol etílico y agua. La precipitación puede acelerarse diluyendo posteriormente la mezcla así obtenida, después de la adición del ácido nítrico, con un disolvente apolar.
Cuando el producto de partida se salifica con ácido clorhídrico es posible preparar la sal con ácido nítrico añadiendo directamente nitrato de plata a la solución del compuesto. Después de filtrar el cloruro de plata, la solución se concentra y se enfría para recuperar la sal nitrato.
Cuando el producto de partida es una sal, es posible liberar la base correspondiente por tratamiento con una solución saturada de carbonato o bicarbonato sódico o potásico o con una solución diluida de hidróxido sódico o potásico. Después, la base se extrae con un disolvente orgánico adecuado (por ejemplo, disolventes halogenados, ésteres, éteres) y después se seca. La solución orgánica se evapora y después se procede de acuerdo con los métodos de preparación anteriores, disolviendo la base en acetonitrilo o en otro de los disolventes mencionados anteriormente.
Sorprendentemente, se ha descubierto que las composiciones de la presente invención permiten mejorar, en comparación con las combinaciones conocidas mencionadas anteriormente, la situación farmaco-toxicológica de los precursores, aumentando la eficacia terapéutica y sus tolerabilidad general y local en el tratamiento de úlceras y dispepsia gástrica con una mejor actividad gastroprotectora.
Las composiciones de la presente invención se formulan en las correspondientes composiciones farmacéuticas de acuerdo con técnicas conocidas en este campo junto con excipientes habituales; véase, por ejemplo, el volumen "Remington's Pharmaceutical Sciences 15a Ed."
Las dosificaciones de la sal de la invención son las convencionales de sus precursores de clases (A) y (B).
Otro objeto de la presente invención son las composiciones que se pueden obtener combinando una o más sales nitrato de los compuestos de clases (A) o (B), o sus composiciones farmacéuticas, con gastroprotectores convencionales. Como ejemplo, pueden mencionarse prostaglandinas, sales de bismuto y antibióticos activos frente a microorganismos patógenos en la mucosa gastrointestinal. Sorprendentemente, se ha descubierto que la actividad gastroprotectora de las composiciones de la invención es muy alta. Esto hace posible evitar los efectos no deseados de los gastroprotectores conocidos cuando se usan en combinación con compuestos o formulaciones de la invención. De hecho, se ha descubierto que la cantidad de gastroprotectores conocidos, en la combinación de la invención, es menor en comparación con aquellos conocidos y no causa efectos secundarios no deseados. El especialista en la técnica puede determinar fácilmente la cantidad máxima de gastroprotectores convencionales que deben combinarse con las composiciones farmacéuticas de la invención que corresponde a la ausencia de efectos secundarios típicos de los gastroprotectores conocidos. En cualquier caso, la cantidad de gastroprotectores convencionales a usar en la combinación es menor que la usada en las combinaciones descritas en la técnica.
Los siguientes ejemplos tienen el propósito de ilustrar la invención y no deben considerarse como limitaciones de la misma.
Ejemplo 1 Preparación de sal nitrato de cimetidina
Se disuelven 10 g de cimetidina en 100 ml de una mezcla de acetonitrilo/tetrahidrofurano/agua 1:1:2 (composición en volumen) refrigerada a +4ºC. Se añaden poco a poco 10 ml de solución de acetonitrilo que contiene 2,5 ml de ácido nítrico al 70%. La solución se diluye con éter etílico, manteniendo la temperatura a +4ºC, hasta la preparación incipiente del producto.
Después de una hora de reposo, el sólido precipitado se filtra, se lava con éter etílico y se seca. Se recuperan 12,1 g de sal mononitrato de cimetidina con un pf de 158º-159ºC (con descomposición).
^{1}H-RMN (D_{2}O): 8,55 (1H, s), 3,83 (2H, s), 3,32 (2H, s), 2,77 (3H, s), 2,68 (2H, t), 2,32 (3H, s).
Analisis de elementos:
Calculado (%) C 38,09 H 5,43 N 31,09 S 10,17
Encontrado (%) C 37,99 H 5,41 N 31,16 S 10,25
Ejemplo 2 Preparación de sal nitrato de ranitidina
Se disuelven 5 g de clorhidrato de ranitidina en 140 ml de una mezcla de acetonitrilo/alcohol metílico 6:1 a +20ºC. Se añaden 4,2 g de nitrato de plata en polvo. El cloruro de plata precipitado se filtra, el precipitado se lava con una solución de acetonitrilo/alcohol metílico 6:1, las fases orgánicas se juntan, se secan y se tratan para obtener un residuo seco. Se obtienen 3,5 g de un sólido amorfo correspondiente a la sal mononitrato de ranitidina.
^{1}H-RMN (D_{2}O) : 6,70 (1H, d), 6,40 (1H, d), 4,34 (2H, s), 3,83 (2H, s), 3,43 (2H, t), 2,93 (2H, m), 2,87 (9H, s).
Calculado (%) C 41,37 H 6,14 N 18,56 S 8,50
Encontrado (%) C 41,12 H 6,20 N 18,44 S 8,38
Ensayos farmacológicos Ejemplo 3 Toxicidad aguda
Se ha administrado una dosis sencilla igual a 100 mg/kg respectivamente de sales de nitrato de cimetidina y ranitidina, preparadas en los Ejemplos anteriores, a un grupo de 10 ratas con un peso de 20 g mediante una cánula por vía oral en una suspensión acuosa de carboximetilcelulosa al 2% p/v.
Los animales se mantienen en observación durante 14 días. En ninguno de los grupos de animales se aprecia presencia de síntomas tóxicos
Ejemplo 4 Actividad anti-ulcerosa
La actividad anti-ulcerosa se evalúa de acuerdo con el modelo experimental descrito en el trabajo de A. Robert et al. "Cytoprotection by prostaglandins in rats. Prevention of gastric necrosis produced by alcohol, HCl, NaOH, hypertonic NaCl and thermal injury" Gastroenterology 77, 433-43 1979.
A 5 grupos de 10 ratas cada uno, con el estómago vacío desde la noche anterior, 15 minutos antes del suministro de alcohol etílico puro (1 ml) por vía oral, se les suministra:
- 5 ml/kg de suspensión acuosa de carboximetilcelulosa al 2%.
- 50 mg/kg de cimetidina en 5 ml/kg de suspensión acuosa de carboximetilcelulosa al 2%.
- 62,5 mg/kg de nitrato de cimetidina (correspondiente a 50 mg/kg de cimetidina) en 5 ml/kg de suspensión acuosa de carboximetilcelulosa al 2%.
- 50 mg/kg de ranitidina en 5 ml/kg de suspensión acuosa de carboximetilcelulosa al 2%.
- 60 mg/kg de nitrato de ranitidina (correspondiente a 60 mg/kg de ranitidina) en 5 ml/kg de suspensión acuosa de carboximetilcelulosa al 2%.
Una hora después, los animales se sacrifican y se evalúa la incidencia de la lesión gástrica. Los resultados se presentan en la Tabla 1 y muestran que las sales nitrato de cimetidina y ranitidina tienen una mejor actividad gastroprotectora en comparación con los correspondientes productos de partida.
TABLA I
Tratamiento Daño gástrico (%)
Vehículo 100
Cimetidina 100
Cimetidina.HNO_{3} 50
Ranitidina 80
Ranitidina.HNO_{3} 40

Claims (13)

1. Sales nitrato de uno o más componentes seleccionados entre las siguientes clases de compuestos:
5
6
donde en los compuestos de fórmula (A):
R = OCH_{3}, R_{1} = CH_{3}, R_{2} = CH_{3}, R_{3} = CH_{3};
R = OCHF_{2}, R_{1} = OCH_{3}, R_{2} = H, R_{3} = CH_{3};
R = H, R_{1} = CH_{3}, R_{2} = H, R_{3} = (CH_{2})_{3}-OCH_{3};
R = H, R_{1} = CH_{3}, R_{2} = H, R_{3} = CH_{2}-CF_{3};
donde en la fórmula (B):
X = N- R^{I}_{1}, con R^{I}_{1} valencia libre, Y = N- R^{I}_{6} con R^{I}_{6} = H, R^{I}_{3}= H, R^{I}_{4} es una valencia libre y forma un doble enlace con R^{I}_{1}, R^{I}_{2}=CH_{3}, n = 1, R^{I}_{5}= -NH-CH_{3}, Z = N-CN;
X = N- R^{I}_{1}, con R^{I}_{1} valencia libre, Y = S, R^{I}_{3}= -N====C(NH_{2})_{2}, R^{I}_{4} es una valencia libre y forma un doble enlace con R^{I}_{1}, R^{I}_{2}=H, n = 1, R^{I}_{5}= H, Z = (VIII_{A}):
7
X = N- R^{I}_{1}, con R^{I}_{1} valencia libre, Y = S, R^{I}_{3}= -N====C(NH_{2})_{2}, R^{I}_{4} es una valencia libre y forma un doble enlace con R^{I}_{1}, R^{I}_{2}=H, n = 0, R^{I}_{5}= NH_{2} y Z = N-SO_{2}NH_{2};
X = N-R^{1}, con R^{I}_{1} valencia libre, Y = S, R^{I}_{3}= - CH_{2}-N(CH_{3})_{2}, R^{I}_{4} es una valencia libre y forma un doble enlace con R^{I}_{1}, R^{I}_{2}=H, n = 1, R^{I}_{5}= -NH-CH_{3}, Z = CH-NO_{2};
X = oxígeno, Y =CR^{I}_{7}R^{I}_{8} con R^{I}_{7} hidrógeno y R^{I}_{8} valencia libre, R^{I}_{3}= -CH_{2}-N(CH_{3})_{2}, R^{I}_{4} es una valencia libre y forma un doble enlace con R^{I}_{7}, R^{I}_{2}= H, n = 1, R^{I}_{5} = -NH-CH_{3}, Z = CH-NO_{2}.
2. Sales nitrato de acuerdo con la reivindicación 1 que contienen uno o más isómeros de los fármacos antiulcerosos definidos en este documento.
3. Composiciones farmacéuticas de sales nitrato de acuerdo con las reivindicaciones 1-2.
\newpage
4. Sales nitrato y composiciones farmacéuticas de acuerdo con las reivindicaciones 1-3 para usar como medicamento.
5. Uso de la sal y composición de acuerdo con la reivindicación 4 para la preparación de medicamentos para el tratamiento de úlceras y dispepsias gástricas.
6. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 4-5 en el que las dosificaciones de sal y composición farmacéutica son aquellas de los fármacos antiulcerosos definidos en la reivindicación 1.
7. Composiciones que se pueden obtener combinando una o más sales nitrato como las definidas en las reivindicaciones 1-2 o sus composiciones farmacéuticas de acuerdo con la reivindicación 3 con gastroprotectores convencionales.
8. Composiciones de acuerdo con la reivindicación 7 en las que los gastroprotectores convencionales se seleccionan entre prostaglandinas, sales de bismuto y antibióticos.
9. Uso de composiciones de acuerdo con las reivindicaciones 7-8 para preparar medicinas para la terapia y prevención de recaídas de úlceras y dispepsias.
10. El proceso de preparación de sales nitrato de acuerdo con las reivindicaciones 1-2, cuando la sustancia a salificar está disponible en forma de base libre o en forma de la sal soluble correspondiente en un disolvente orgánico que no contiene grupos hidroxilo, en el cual la sal se prepara disolviendo la sustancia en el disolvente en una cantidad mayor o igual a 10% p/v, añadiendo la cantidad de ácido nítrico correspondiente a los moles de grupos amínicos salificables presentes en el compuesto, enfriando durante y después de la adición a temperaturas en el intervalo de 20-0ºC y recuperando el producto por filtración.
11. El proceso de acuerdo con la reivindicación 10 en el que cuando la sustancia no es muy soluble o está disponible en forma de sal no muy soluble en el disolvente mencionado anteriormente, se usan las mezclas correspondientes con disolventes hidroxilados y la precipitación se acelera diluyendo la mezcla así obtenida, después de la adición de ácido nítrico, con un disolvente apolar.
12. El proceso de acuerdo con las reivindicaciones 10-11 en el que cuando el material de partida se salifica con ácido clorhídrico, la sal con ácido nítrico se prepara añadiendo directamente nitrato de plata a la solución del compuesto y filtrando el cloruro de plata; después, la solución se concentra y se enfría para recuperar la sal nítrica.
13. El proceso para la preparación de sales nitrato de acuerdo con las reivindicaciones 1-2 en el que cuando el material de partida es una sal, la base correspondiente se libera mediante tratamiento con una solución saturada de carbonato o bicarbonato sódico o potásico o con una solución diluida de hidróxido sódico o potásico, extrayendo la base con un disolvente orgánico adecuado y siguiendo los métodos para preparar la sal nitrato mencionada en las reivindicaciones 10 u 11.
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