PT86143B

PT86143B - Processo para a preparacao de derivados do acido guanidino-metil-benzoico

Info

Publication number: PT86143B
Application number: PT86143A
Authority: PT
Original assignee: Nippon Hypox Lab Inc
Priority date: 1986-11-17
Filing date: 1987-11-16
Publication date: 1990-08-31
Also published as: KR880006177A; JPS63126860A; EP0268267A2; PT86143A; EP0268267A3; KR940006767B1

Description

A presente invenção refere-se aos derivados do acido guanidino-metil-benzóico e também aos agentes anti-úlcera que compreendem esses derivados como ingrediente activo.

Estado da Técnica

Tem sido propostos vários compostos para utilização no tratamento e prevenção de úlceras gastroentéricas. Por exemplo, o cloridrato de N-(fenil)-trans-4~guanidino-metil-ciclo-hexano-carboxamida representado pela fórmula seguinte:

é descrito na patente de invenção japonesa aberta ã inspecção publica (Kokai) N9 57-197256 como um composto que possui uma actividade anti-úlcera.

Este composto, porém, não possui uma actividade anti-ulcera satisfatória e tem uma toxicidade relativamente eleva da.

Por este motivo, um objecto da presente invenção é proporcionar compostos novos que possuam uma actividade anti-ulcera excelente e baixa toxicidade.

Um outro objecto da presente invenção é proporcionar agentes anti-ulcera que compreendem como ingrediente activo os compostos referidos, apresentando as propriedades referidas antes.

Outros objectos da presente invenção tornar-se-ão evidentes a partir da seguinte descrição.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Com vista a satisfazer aos objectos descritos antes, os inventores sintetizaram vãrios compostos e examinaram as suas actividades anti-ulcera. Como resultado, verificou-se, a partir dos dados experimentais indicados a seguir, que os derivados do acido guanidino-metil-benzóico representados pela fórmula geral (I), bem como os seus sais exibem uma activida de anti-ulcera excelente e uma toxicidade muito baixa, carac

3terísticas estas que não podem ser previsíveis a partir de um agente anti-úlcera conhecido, nomeadamente, cloridrato de N-(fenil)-trans-4-guanidino-metil-ciclo-hexano-carboxamida.

HN

X

C-NHCH₂h₂n^z

(I) na qual R representa um átomo de halogeneo ou um grupo hidroxilo, alquilo inferior, alcoxi inferior ou um grupo carboxilo insubstituido ou substituído por um grupo alquilo inferior.

Por consequência, a presente invenção refere-se a de rivados do ácido guanidino-metil-benzõico de fórmula geral il. e aos seus sais, bem como a agentes anti-ulcera que com preendem, pelo menos, um dos derivados e sais referidos como ingrediente activo.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO

Os compostos da presente invenção incluem os compostos representados pela fórmula geral I e os respectivos sais orgânicos ou inorgânicos. Como sais, pode-se citar, por exem pio, os sais de um ácido inorgânico (por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico) ou de um ácido orgânico (por exemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido cítrico, ácido láctico, áci do tartárico, ácido p-tolueno-sulfónico). Particularmente pre feridos, entre estes sais, são os sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Na presente descrição, o termo inferior designa um grupo ou composto com 5 átomos ou menos de carbono, de prefe rência 3 ou menos. Por consequência um grupo alquilo inferior na formula geral I significa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 5 ou menos átomos de carbono; e como um grupo alquilo inferior pode-se citar, por exemplo, um grupo metilo, etilo, n- ou iso-propilo e um grupo n-, iso ou t-butilo, entre os quais se prefere o grupo metilo.

Um grupo alcoxi inferior de fórmula geral I signifi ca um grupo alcoxi que comporta um grupo alquilo de cadeia li near ou ramificada com 5 ou menos átomos de carbono; e como um grupo alcoxi inferior pode-se mencionar, por exemplo, um grupo metoxi, etoxi e um grupo n- ou isopropoxi. Um grupo carboxilo insubstituído ou substituído por um grupo alquilo inferior inclui um grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, um grupo carboxilo insubstituído, etc.. Um átomo de halogéneo refere-se a um átomo de fluor, cloro, bromo ou de iodo.

Exemplos típicos de derivados do ácido guanidino-metil-benzoico de fórmula geral I proporcionados pela presen te invenção, incluem os seguintes compostos, além dos compos. tos mencionados nos Exemplos que serão apresentados a seguir.

N-(2’-clorofenil)-4-guanidinometilbenzamida;

N-(2’-fluorofenil)-4-guanidinometilbenzamida;

N-(2’-metilfenil)-4-guanidinometilbenzamida;

N-(3’-etilfenil)-4-guanidinometilbenzamida;

N-(3’-butilfenil)-4-guanidinometilbenzamida;

Ν- (4 ’-etoxifenil)-4-guanidinometilbenzamida;

Ν-(2'-etoxifenil)-4-guanidinometilbenzamida;

Ν-(4’-bromofenil)-4-guanidinometilbenzamida;

N-(4’-metoxicarbonilfenil)-4-guanidinometilbenzamida;

N-· (4 ’ -propilfenil)-4-guanidinometilbenzamida;

N-(4’-pentilfenil)-4-guanidinometilbenzamida; etc.

De acordo com a presente invenção, os derivados do ãci do guanidino-metil-benzóico representados pela fórmula geral I ou os seus sais podem ser preparados, por exemplo, fazendo rea gir o acido 4-guanidino-benzóico de fórmula II com um derivado de anilina de fórmula geral III, na presença de diciclo-hexil-carbodiimida (aqui referida como DCC) ou com tricloreto de fósforo (PClg) e, eventualmente, convertendo o produto livre obtido em um seu sal correspondente, segundo o esquema reaccio nal

II

-COOH + H₂N-

III

em que R tem o significado definido antes.

Isto é, um composto desejado de fórmula geral I pode ser obtido a partir do composto de fórmula II e de um composto de fórmula geral III, submetidos a uma condensação de desidratação, na presença de DCC ou ΡΟΙθ. A quantidade do composto de fórmula geral III utilizada esta compreendida entre 1,0 e 1,5 mole por 1,0 mole do composto de fórmula II. A quantidade de DCC ou PCl^ utilizada esta compreendida entre 1,0 e 1,5 mole por 1,0 mole do composto de fórmula II. Pode citar-se como dissolvente prefe rido, por exemplo, a acetona, o tetrahidrofurano, o dioxano e a piridina, sendo todos anidros. A reacção completa-se com agitação, durante 10 a 80 horas, ã temperatura ambiente ou sob reflu xo durante 1 a 5 horas. Após se ter completado a reacção, remove-se os produtos insolúveis da mistura reaccional, por filtração, sendo o filtrado concentrado até ã secura e o resíduo puri ficado para se obter o composto desejado de fórmula geral I.

derivado do acido guanidino-metil-benzóico obtido de fórmula geral I pode, eventualmente, ser convertido no correspondente sal, tratando o referido derivado com, por exemplo, um acido inorgânico (por exemplo, acido clorídrico, ácido bromídri co, ácido sulfurico, ácido nítrico, ácido fosfórico) ou um ácido orgânico (por exemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido tartárico) de acordo com os me todos conhecidos per si.

Na reacção anterior, os compostos de fórmula II ou de fórmula geral III na forma de sal podem ser utilizados sob con dições não básicas, para se obter directamente o composto de formula geral I na forma de sal.

composto desejado de formula geral I na forma de sal pode, eventualmente, ser convertido em um outro sal, de acordo com um método convencional de permuta de sal. Os compostos de formula geral I ou os respectivos sais são aplicáveis como agentes anti-ulcera para o tratamento de seres humanos e animais de sangue quente, mediante a administração oral ou parentérica (por exemplo, injecção intramuscular, injecção subcutânea, administração local, etc.).

Os compostos da presente invenção, quando utilizados como medicamento, podem ser preparados em várias formas apropriadas para administração oral ou parentérica. Por exemplo, podem ser preparados como medicamentos em associação sub£ tâncias veiculares não toxicas, aceitáveis sob o ponto ae vis ta farmacêutico, de uso comum. Estes medicamentos podem ser preparados numa das formas sólidas (por exemplo, comprimidos, capsulas, grânulos, pós, pós finos, pílulas revestidas com açúcar e trociscos, etc.), formas semi-sólidas (por exemplo, unguentos, cremes, supositórios, etc.) e formas líquidas (por exemplo, injecções, emulsões, suspensões, loções, tinturas, sprays e xaropes, etc.), dependendo do modo de administração a ser utilizado. Os veículos não tóxicos, farmaceuticamen te aceitáveis, apropriados, incluem por exemplo, amido, gelatina, glucose, lactose, frutose, maltose, carbonato de magne sio, talco, estearato de magnésio, metilcelulose, carboximetilcelulose (CMC) e os respectivos sais, goma arábica, polialquilenoglicóis, água destilada para administração por injec ção, £-hidroxibenzoato de alquilo, xaropes, etanol, propileno glicol, glicerina, petrolato, carbo-cera e análogos.

Os medicamentos referidos antes podem conter outros agen tes uteis terapeuticamente eficazes, despersantes, anti-oxidantes, conservantes, estabilizadores, perfumes, agentes ligantes, lubrificantes, sais reguladores da pressão osmótica, tampões e análogos.

A quantidade do composto da presente invenção, num medi camento, varia com a forma do medicamento, mas esta, de preferência, compreendida entre 5 e 100 % em peso, no caso dos medicamentos nas formas sólida, e. semi-sólida, e entre 0,1 e 10 % no caso dos medicamentos na forma líquida.

A dose do composto da presente invenção varia bastante, dependendo, por exemplo, dos doentes, das espécies de animais de sangue quente a serem tratados, das condições da doença e do diagnóstico feito pelos médicos. 0 composto pode ser aplicado, normalmente, numa dose diária de 0,01 a 30 mg/Kg, de preferência 0,1 a 20 mg/Kg. As doses fora da gama anterior são igualmente aplicáveis, de acordo com as condições da doença ou com os diagnósticos médicos. A dose diária referida antes pode ser administrada de uma só vez ou várias vezes num dia.

De acordo com a presente invenção, os derivados do áci do guanidino-metil-benzóico de fórmula geral I ou os respectivos sais são capazes de exibir actividades anti-ulcera como se evidenciou pelos seguintes ensaios em animais.

Os ensaios em animais foram conduzidos utilizando os seguintes compostos, atribuindo-se a cada um, um símbolo.

COMPOSTOS DE ENSAIO

A: Cloridrato de N-(4'-metilfenil)-4-guanidinometilbenzamida;

B: Cloridrato de N-(4’-clorofenil)-4-guanidinometilbenzamida;

C: Cloridrato de N-(2’-etoxicarbonilfenil)-4-guanidinometilbenzamida;

D: Cloridrato de N-(4’-metoxifenil)-4-guanidinometilbenza mida;

E: Cloridrato de N-(fenil)-trans-4-guanidinometil-cicl·o-hexano-carboxamida (composto de comparação).

MÉTODO DE ENSAIO 1 (Efeito na úlcera induzida por pressão física)

1. Procedimento do Ensaio método de Takagi et al. £. Jap. J. Pharmacol. , 18, 9 (1968)J é como se descreve a seguir. Ratos machos da estirpe Sprague Dawley (SD), pesando cada um entre 180 e 200 g (com 8 semanas de idade e 6 a 8 ratos em cada grupo) foram submetidos a jejum durante 24 horas, seguindo-se a administração por via oral dos compostos de ensaio descritos antes, em suspensão em solução aquosa de CMC a 1 %. Quinze minutos mais tarde, coloca ram-se os animais numa gaiola de tensão que foi depois imersa num banho de agua a 24°C â profundidade do xifistermo dos animais. Apos terem sido imersos durante 18 horas, sacrificaram-se os animais sob anestesia com éter para remover os estôma gos. Cada um destes estômagos foi injectado com 12 ml de solução de formaldeído a 1 % e depois imersos numa solução de formaldeído a 1 %, durante 15 minutos. 0 estômago foi submetido a incisão ao longo da sua curvatura maior e examinado, relativamente ãs lesões gástricas, com um estereomicroscôpio, segundo o eixo maior (mm) de cada ulcera que se desenvolveu na membrana mucosa gástrica. 0 eixo maior total (mm) por animal foi con siderado como o índice de ulcera do animal. A velocidade de inibição da ulcera foi calculada a partir da seguinte equação.

Taxa de inibição de ulcera (%) = (1 - —j—) x 100 (em que éo índice da ulcera de um grupo sem administração dos compostos de ensaio e m é o índice da ulcera de um grupo com a administração dos compostos de ensaio).

valor de foi obtido a partir da curva dose-inibição de ulcera.

2. Resultados dos ensaios

Os resultados estão indicados no Quadro I,

-11QUADRO I

Composto Dose	(mg/Kg)	índice de Úlcera (mm)	Taxa de Inibição de Úlcera (%)
A	100	9,2 + 3,4	90,3
B	100	18,4 + 8,8	80,5
C	100	15,0 + 14,7	84,1
D	100	23,8 + 14,9	74,8
E	100	61,4 + 14,0	35,0
(Comparação)
Controlo	0	94,4 + 25,1	0

Como e manifestamente evidente, a partir dos resultados indicados no Quadro I, os compostos A, B, C e D, que são exemplos típicos do composto reivindicado, apresentam um efeito anti-ulce ra notável, que é superior ao do composto E, o qual é o agente anti-ulcera já conhecido mencionado na secção do Estado da Tecni ca.

MÉTODO. DE ENSAIO 2 C Toxicidade aguda - dose letal mínima (DLM)J

1. Procedimento do Ensaio

Ratos machos da estirpe ddY, pesando cada um 20 a 22 gra mas (4 semanas de idade e 5 r.atos em cada grupo) foram mantidos em jejum durante a noite, seguindo-se a administração por via oral dos compostos de ensaio, em suspensão em uma solução aquosa de CMC a 1 %.

Fizeram-se observações durante 7 dias para determinar a dose letal mínima (DLM).

2. Resultados do Ensaio

Todos os compostos de ensaio A a D apresentaram uma DLM de 3000 mg/Kg ou superior.

Em contraste, o composto de comparação E apresentou uma DLM de 1000 mg/Kg ou inferior.

A partir destes resultados, é evidente que o composto reivindicado tem uma toxicidade menor do que a do composto de comparação.

A invenção será ainda descrita através dos seguintes exemplos.

EXEMPLO 1 - Preparação de cloridrato de N-(4’-metilfenil)-4-guanidinometilbenzamida (Composto A referido antes )

Dissolveu-se 5,0 g de p-toluidina (46,7 mmole) em 50 ml de piridina e arrefeceu-se até uma temperatura inferior a 0°C. A seguir adicionou-se, gota a gota, 3,2 g de PCl^ (23,4 mmoles) dissolvidos em 20 ml de piridina.

Quinze minutos depois, elevou-se a temperatura da mis tura até ã temperatura ambiente e adicionou-se 10,8 g de cloridrato do ãcido 4-guanidino-metil-benzóico (46,7 mmoles). Deixou-se reagir a mistura resultante durante 3 horas e concentrou-se. 0 resíduo foi vertido em água gelada, para precipitar os cristais em bruto.

Os cristais em bruto foram, recristalizados em água, pa ra se obter 7,9 g do composto retido, na forma de cristais bran

-13Ponto de Fusão: ^: 124°-125°C

IV (KBr) ' (cm^-1): 3400-3000, 1665, 1600 vmax ’ ’

MS (m/e): 282 (M⁺ - HC1)

EXEMPLO 2 - Preparação de cloridrato de N-(4'-clorofenil)-4-gua nidinometilbenzamida (Composto B referido antes)

Dissolveu-se 1,0 g (4,3 mmole) de cloridrato do ãcido 4-guanidino-metilbenzoico (ponto de fusão - acima de 270°C) e 0,62 g (4,8 mmole) de £-cloroanilina em 50 ml de piridina e 20 ml de DMF. Adicionou-se a seguir 1,0 g (4,9 mmole) de DCC e fez-se reagir a mistura durante 100 horas, ã temperatura ambiente. Apos se ter completado a reacção, filtrou-se a mistura reaccional. Concentrou-se o filtrado e juntou-se o resíduo a 50 ml de ãgua fria. Removeram-se os cristais resultantes, por filtração, e concentrou-se o filtrado ate ã secura. Lavou-se o resíduo com 50 ml de benzeno e 50 ml de acetato de etilo, por esta ordem, e depois recristalizou-se em uma mistura de ãgua-metanol (1:1), para se obter 0,25 g do composto retido, na forma de cristais brancos.

Ponto de fusão: 199°-202°C

IV (KBr) 0 (cm^_1): 3400-3000, 1680, 1600 ^vmax

MS (m/e): 302 (M⁺ - HC1)

EXEMPLO 3 - Preparação de cloridrato de N-(2'-etoxicarbonilfenil)-4-guanidinometilbenzamida (Composto C referido antes)

Dissolveu-se 1,0 g (4,3 mmole) de cloridrato do ácido 4-guanidino-metilbenzóico (ponto de fusão - superior a 270°C) e 0,83 g (5,0 mmole) de antranilato de etilo em 50 ml de piri dina e 20 ml de DMF. Adicionou-se a seguir 1,0 g (4,9 mmole) de DCC e fez-se reagir a mistura durante 100 horas, ã temperatura ambiente. Após se ter completado a reacção, filtrou-se a mistura reaccional e concentrou-se o filtrado. 0 resíduo foi dissolvido em água quente e a solução foi extraída com acetato de etilo. Após se ter concentrado até ã secura a cama da de acetato de etilo, recristalizou-se o resíduo em água, para se obter 0,21 g do composto retido na forma de cristais brancos.

Ponto’de Fusão: 211°-213°C

IV (KBr) U - (cm¹): 3400-3000, 1670, 1600 max ’ ⁵

MS (m/e): 340 (M⁺ - HC1)

Os compostos que se seguem foram preparados pelo mesmo processo do Exemplo 1.

EXEMPLO 4 - Cloridrato de N-(2’-metoxicarbonilfenil)-4-guanidinometilbenzamida

Ponto de Fusão: 120°-122°C

IV (KBr) () (cm^-1): 3400-3100, 1675, 1600 ^u max

MS (m/e): 326 (M⁺ - HC1)

EXEMPLO 5 - Cloridrato de N-(4’-hidroxifenil)-4-guanidinometilbenzamida

Ponto de Fusão: acima de 300°C

IV (KBr) D - (cm^-1): 3400-3100, 1690, 1600

1T13.X

MS (m/e): 284 (M⁺ - HC1)

EXEMPLO 6 - Cloridrato de N-(4'-metoxifenil)-4-guanidinometilbenzamida (Composto D referido antes)

Ponto de Fusão: 260°-263°C

IV (KBr) U - (cm^-1): 3400-3000,1650, 1600 max

MS (m/e): 298 (M⁺ -HC1)

EXEMPLO 7 - Cloridrato de N-(4’-t-butilfenil)-4-guanidinometilbenzamida

Ponto de Fusão: 254°-256°C

IV (KBr) 5 - (cm^-1): 3400-3000, 1650, 1600

IftclX

MS (m/e): 324 (M⁺ - HC1)

Claims

Reivindicações

1.- Processo para a preparação de derivados do acido guanidino-metil-benzoico de fórmula geral na qual o símbolo R representa um átomo de halogéneo ou um grupo hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior ou carboxilo eventualmente substituído por um grupo alquilo inferior, e dos seus sais, caracterizado pelo facto.de se fazer reagir ácido 4-guanidino-metil-benzoico de fórmula geral /

H₂N

- COOH

II com um derivado de anilina de fórmula geral

III em que R tem o significado definido antes, na presença de di-ciclo-hexil-carbodiimida ou de tricloreto de fÓ£ foro, e de se converter eventualmente o produto resultante no seu sal.
2,- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo R repre-17senta um átomo de cloro, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre- paração de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo R representa um grupo metilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
4.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre- paração de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo R representa um grupo metoxi, caracterizado pelo facto de se utilizar com postos iniciais correspondentemente substituídos.
5.- Processo de acordo.com a reivindicação 1, para a pre- paração de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo R representa um grupo etoxi-carbonilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
6.- Processo para a preparação de composições anti-úlcera, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade efectiva de um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, como ingrediente activo, com os agentes auxiliares de formulação apropriados.