PT87181B - Processo para a preparacao de antagonistas de leucotrienos, contendo varios aneis fenilo - Google Patents
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Description
ELI LILLY AND COMPANY.
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ANTAGONISTAS DE LEUCOTRIENOS, CONTENDO VÁRIOS ANEIS FENILO t
τ
Os compostos referidos apresentam a fórmula geral (I)
em que é, por exemplo, hidrogénio ou alquilo C^-Cg;
R2 é, por exemplo, alquilo 01~01θ; r 3 ® hidrogénio, bromo ou cloro; Z é -O-, NR ou -S(=O)-; A é, por exemplo, uma ligação -0- ou -S(=0) -; Q é uma ligação ou alquilideno
P
C^-C^, é, por exemplo, 5-tetrazolilo; cada e Rg é, por exemplo, hidrogénio ou alquilo C^-C^; e cada e Rg é, por exemplo, hidrogénio ou alcoxilc C^-C^; cada p é, in dependentemente0, 1 ou 2.
O processo de preparação consite, por exemplo, em se fazer reagir um composto de fórmula (II)
com um composto de fórmula (III)
R7 R7 /~K. Λ
Rb Re
III em que, nas é um grupo referidas fórmulas, Z é -0-, -NR- ou -S- e X ' a ' eparável, tal como halo.
Este invento está'relacionado com novos agentes químicos que são antagonistas selectivos de leu cotrieno que podem ser usados terapeuticamente no tratamento de perturbações alérgicas tais como asma.
A pesquisa na área das reacções alér gicas do pulmão pôs em evidência que os derivados do ácido araquidónico formados pela acção de lipoxigenases estão re lacionaods com várias doenças. Alguns destes metabolitos do ácido araquidónico foram classificados como membros de uma família de ácidos eicosatetraenóicos designados leucotrienos. Três destas substâncias pensa-se serem os componentes principais do que foi previamente chamado de substân cias de reacção lenta da anafiláxia (SRS-A).
Durante a última década foi avaliada a associação de leucotrienos a uma variedade de estados clínicos. Obteve-se evidência durante os últimos anos que mostra a presença de leucotrienos em saliva de pacientes com bronquite crónica (Turnbull, et al. ; Lancet II, 526 (1977)) e fibrose císitica (Cromwell, et al., Lancet II, 164 (1981)), sugerido um papel dos leucotrienos na patologia daquelas doenças. Ainda, Lewis e colaboradores /int. J. Immunopharmacology, 85 (1982)_7 detectaram recentemente material em líquido sinovial reumatóide que reage antigenicamente com anticorpos contra LTD^. Isto pode siginificar a existência de factores de permeabilidade ao leucotrieno que, juntamente com LTB^, aumentam o processo inflamatório nas articulações doentes.
Numa tentativa para tratar as várias condições que têm sido associadas a leucotrienos em excesso, preparou-se uma variedade de agentes que são antagonistas dos receptores do leucotrieno. Ver, e.g., Patente U.S. N° 4.661.505.
De proporcionados compostos acordo com o presente invento são com a fórmula (I)
e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que:
R^ é hidrogénio, alquilo C^-Cg, cicloalquilo C^-Cg, fenil -substituído -(alquilo C^-Cg), fenilo, ou fenilo substitui do com uma função halo, alquilo C^-C^ ou alcoxilo
R2 é alquilo alcenilo C 2~C6' benzil° ou 2-fenilet lo;
| R3 | é hidrogénio, | bromo | ou cloro; | |
| (OL· | ||||
| 11 P | ||||
| Z | é -0-, -NR- ou | -S-; | ||
| (0) II P | 0 II | |||
| A | é uma ligação, | -0-, | -S- , -NR-, | -C-, _CHOR- ou |
alquileno de cadeia linear ou ramificada;
Cada p é independentemente 0., 1 oú 2 ;
Q é uma ligação ou alquileno C^-C^ de cadeia linear ou ramificada;
R^ é CORg, 5-tetrazolilo ou 3—(1,2,5-tiadiazolilo); onde cada R é independentemente hidrogénio, alquilo C^-C^, fenilo ou benzilo; ' cada Rg e Rgé independentemente hidrogénio, alquilo C^-C^, fenilo ou benzilo;
cada R^ e Ρθ é independentemente hidrogénio, alcoxilo C^-C^, halo, hidroxilo, amino, nitro ou alquilo C^-C^; e Rg é hidroxilo ou alcoxilo C^-C^.
Estes compostos são oralmente eficazes na antagonização de efeitos indesejáveis dos leucotrie. nos em mamíferos.
E ainda proporcionado por este invento o uso dos referidos compostos no tratamento de um mamífero que sofra ou seja susceptível a qualquer estado carac terizado por uma libertação excessiva de leucotrienos, incluindo condições de hipersensibilidade imediata tais como asma, usando quantidades antagonizadoras do leucotrieno de compostos da Fórmula I acima. Este invento também proporciona formulações farmacêuticas contendo estes compostos em associação com um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável, um processo para a preparação dos novos compostos deste invento e novos intermediários dos compostos terapeuticamente úteis deste invento.
Um grupo preferido de compostos são os compostos de fórmula I em que:
(a) Rj. é alquilo C^-Cg, especialmente metilo (b) R2 é alquilo C^-Cg, especialmente propilo, (c) Rj é hidrogénio, (d) R§ é hidrogénio, (e) Rg é hidrogénio,
| (f) | Z é | P -S-, -NH- ou especialmente -0-, |
| (g) | A é | -0-, -CO- ou -CHOH- e |
| (h) | r4 é | -COOH ou 5-tetrazolilo. |
Um grupo de compostos especialmente preferidos são os da Fórmula Ia:
e seus sais farmaceuticamente aceitáveis em que:
R2 1 é alquilo C^-Οθ, especialmente propilo; e
A' é -0-, -C0- ou -CHOH-.
As definições que se seguem referem-se a vários termos usados ao longo da divulgação.
termo alquilo refere-se a radicais alifáticos de cadeia linear ou ramificada de 1 a 10 átomos de carbono, tais como metilo, etilo, propilo, iso propilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, amilo, isoamilo, sec-amilo, sec-isoamilo (1,2-dimetilpropilo), tert-amilo (1,1-dimetilpropilo), hexilo, iso-hexilo (4-metil-pentilo), sec-hexilo (1-metilpentilo) , 2-metil-pentilo, 3-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 1,1,2-trimetilpropilo, heptilo, iso-hept_i lo (5-metil-hexilo), sec-heptilo (1-metil-hexilo), 2,2-dimetilpentilo, 3,3-dimetilpentilo, 4,4-dimetilpentilo, 1,2-dimetilpentilo, 1,3-dimetilpentilo, 1,4-dimetilpentilo, 1,2,3-trimetilbutilo, 1,1,2-trimetilbutilo, 1,1,3-trimetilbutilo, octilo, isooctilo (6-metil-heptilo), sec-octilo (1-metil-heptilo), tert-octilo (1,1,3,3-tetrametilbutilo), nonilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-metiloctilo, 1-, 2-, 3-, ou 4- ou 5-etil-heptilo, 1-, 2-, ou 3-propil-hexilo, decilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-metilnonilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5- ou 6-etiloctilo, 1-, 2-, 3-, ou 4-propil-heptilo e similares. 0 termo alquilo C]_“ciq inclui na sua definição os termos alquilo C^-Cg,alquilo C 1-C4 e alquilo
termo cicloalquilo Cg-Cg refere-se a anéis aliciclicos saturados de 3 a 8 átomos de carbc> no como seja ciclopropilo, metilciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-octilo e similares.
O termo alcenilo C„-C refere-se a
6 radicais de cadeia linear ou ramificada de dois a seis átomos de carbono como seja etenilo, alilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, 3-metil-2-butenilo, n-hexenilo, e similares .
termo halo refere-se a fluoro, cloro, bromo e iodo. 0 termo alcoxilo C^-C^ refere-se a radicais alcoxilo lineares ou ramificados tendo até quatro átomos de carbono, como seja metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo, tert-butoxilo e similares.
Θ termoalquilideno C^-C^ refere-se a radicais alquilo bivalentes de cadeia linear ou ramificada de um a quatro átomos de carbono como seja -CH2-, -ch2ch2-, -ch(ch3)-, -c(ch3)2, -ch(ch3)ch2-, -ch(ch3)ch(ch3)-CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2, -CH2CH(CH3)CH2-, e similares.
termo alcanoilo C^-C^ refere-se a formilo, acetilo, propionilo, butanoilo e isobutanoilo.
Os sais deste invento farmaceuticamen te aceitáveis formados pela adição de bases incluem sais derivados de bases inorgânicas, tais como hidróxidos, carbo natos, bicarbonatos e similares de amónio e de metais alcalinos e metais alcalino-terrosos, assim como sais derivados de aminas orgânicas básicas, como sejam aminas alifáticas e aromáticas, diaminas alifáticas, hidroxialquilaminas e simi_ lares. Tais bases úteis na preparação dos sais deste invento incluem assim hidróxido de amónio, carbonato de po-
tássio, bicarbonato de sódio, hidróxido de cálcio, metilamina, dietilamina, etilenodiamina, ciclo-hexilamina, etano lamina e similares. São particularmente preferidos os sais de potássio e sódio.
z
E sabido que se Rg for diferente de Rg, as funções alquilo ou alquilideno são ramificadas, etc., existirão vários estereoisómeros. Este invento não está li. mitado a qualquer estereo-isómero particular mas inclui todos os isómeros e racematos individuais possíveis dos com postos da Fórmula I.
De acordo com um segundo aspecto des. te invento é proporcionado um processo para a preparação dos compostos da Fórmula I.
Alguns dos compostos deste invento podem ser preparados pela reacção de um composto da Fórmula II
em que é -O-,
-NR- ou -S-, com um composto da fórmula III
R? R?
χ-ζΆ,, /A.
\ψ.Χ^ Π!
Rs Ra em que X é um grupo migrante adequado, como seja halo, de preferência cloro, e D é R^, um percursor de -R^, halo, cia no ou um éster de ácido protegido como seja éster benzidrilico. Este processo é útil na preparação dos compostos de£ te invento designados pela Fórmula 1'
R7 R7
directamente (quando D for-R^) ou indirectamente a partir dos intermediários IV
em que D' é um percursor de -R^, halo, ciano, ou um éster de ácido protegido.
Os compostos nitrilo da fórmula IV são intermediários dos compostos terapeuticamente úteis da Fórmula I e constituem ainda um outro aspecto deste invento.
A reacção entre os compostos II e III é geralmente feita empregando quantidades equimolares se bem que outras proporções além das equimolares sejam completamente operacionais. 0 melhor modo de efectuar a reacção é num solvente não reactivo como sejam cetonas, especialmente acetona ou metiletilcetona ou dimetilformamida e na presença de uma base, de preferência um hidróxido ou carbonato de metal alcalino, de preferência carbonato de potássio.
Especialmente quando X for cloro pode ser adicionado um catalisador como seja iodeto de potás sio ou de sódio para aumentar a velocidade de reacção. A reacção pode ser efectuada a temperaturas à volta da tempe ratura ambiente e até ao ponto de ebulição da mistura de reacção, sendo esta última a preferida.
No caso de D(D') ser ciano, o interme diário IV resultante pode ser convertido nos compostos deste invento pelos métodos que se seguem. Os compostos da Fórmula 1' em que é -COOH podem ser obtidos por hidrólise do derivado ciano intermediário. Isto é geralmente conseguido por aquecimento do derivado ciano em álcool aquoso na presença de uma base como seja hidróxido de sódio.
Como alternativa, os derivados do áci_ do carboxílico (I1, R^ é -COOH) podem ser preparados por hidrólise dos correspondentes derivados éster. Isto pode ser conseguido por uma hidrólise aquosa como descrito acima ou, especialmente no caso de um éster difenilmetilico (benzidrilio), '.usando métodos conhecidos na especialidade como seja o tratamento com ácido fórmico e trietilsilano seguido de processamento aquoso, hidrólise ácida, tratamento com ácido trifluoroacético em anisol ou hidrogenação catalítica.
Os materiais de partida necessários, ésteres benzidrilicos (III, D é um éster benzidrilico), podem ser preparados a partir dos correspondentes ácidos carboxílicos (III; D é um -COOH) de modo convencional, como se ja tratamento com difenildiazometano em cloreto de metileno ou aquecimento com benzidrol e um ácido mineral num solvente como seja o tolueno com a remoção azeotrópica de água.
Os compostos de Fórmula I1 em que R^ é -COO (alquilo C^-C^) podem ser prepardos por métodos con vencionais de esterificação a partir dos respectivos derivados ácidos ou são preparados directamente pelos métodos descritos abaixo. Os sais podem ser preparados por tratamento dos ácidos correspondentes (R^ e -COOH) com uma base adequada como habitualmente.
Os compostos da Fórmula I’ em que R^ é 5~tetrazolilo são preparados por tratamento do interme^· diário ciano com um azeto de metal alcalino como seja azeto de sódio, cloreto de amónio e (facultativamente) cloreto de lítio num solvente não reactivo de elevado ponto de ebulição como seja Ν,Ν-dimetilformamida, de preferência a temperaturas entre 60°C e a temperatura de refluxo da mistura de reacção. Como alternativa, podem ser usados azeto de tri-n-butilestanho ou azeto de tetrametilguanidinio em vez do azeto de metal alcalino, cloreto de amónio e cloreto de lítio. De preferência a função tetrazol é introduz^ da a partir do correspondente grupo ciano como um dos últi. mos, senão o último, dos passos da sequência quimioca.
Quando se emprega o intermediário III em que D é halo, os familiarizados com a matéria reconhecerão que o intermediário di-halo III não é substituido simétricamente e que X deverá ser um grupo migrante melhor do que D para se formar o produto IV pretendido. Se D for o melhor grupo migrante no composto III, III pode ser primei^ ro conventido num intermediário III diferente (e.g. reacção de III (D é halo) com um cianeto de metal alcalino para dar III (onde D é -CN) o qual pode então reagir com o composto II como previamente descrito.
Os compostos da Fórmula IV em que D1 é halo podem ser transformados nos compostos deste invento como se segue. Quando os compostos da Fórmula IV (D1 é ha lo) são aquecidos com um cianeto de metal alcalino como seja cianeto de sódio, na presença de um solvente não reativo de elevado ponto de ebulição, como seja N,N-dimetilformamida, a temperaturas elevadas (50°C até á temperatura de refluxo do solvente), produz-se o composto intermediário ciano da Fórmula IV (D' é ciano) o qual pode então ser
-15transformado nos derivados ácido, éster ou tetrazol como préviamente descrito.
Como alternativa, do por reacção do determinado derivado
com um derivado da fórmula VI
H-ZaVI para dar compostos I1 directa ou indirectamente através do intermediário IV.
Outros compostos da fórmula I são pre parados de modo semelhante ao descrito para os compostos da fórmula I1. Os compostos da fórmula I são preparados directa ou indirectamente por tratamento de um composto da fórmula VII
VII com uma base forte, como seja diisopropilamino de litio, nu ma solvente inerte, como seja éter dietilico, a temperaturas baixas de preferência 0°C a -20°C, para preparar o sal de litio de VII que reage então com III1
para dar os compostos I directamente (quando D for -R^) ou os intermediários VIII.
Os compostos VIII podem então ser trans formados em I pelos mesmos métodos de transformação prévia, mente descirtos para a conversão dos compostos IV em I'.
Os derivados benzidrol (A=-CHOH) são facilmente preparados por redução das benzofenonas corres, pondentes (A=C=O) através da redução com boro-hidreto de sódio.
derivdo benzidrol pode ser alquilado ou acilado por meios convencionais para formar os derivados de alcoxilo e de aciloxilo (A=CHOR). As várias funções ami. na (Z ou A=NH) podem identicamente ser azlquilados ou acilados para dar os correspondentes derivados de alquilo e de acilo.
Como será facilmente compreendido pelos familirizados com a matéria a ordem de tais transformações sobre os produtos finais ou seus derivados interme diários, pode depender da presença de outros grupos funcio nais.
Os derivados 3-(1,2,5-tiadiazoles) deste invento podem ser preparados por reacção dos intermediários correspondentes a III, Ιτ, VI, VIII e similares onde ou D é -CH(Nf^ )CONf^ com N-metil-N-(trimetilsilil) trifluoroacetamida e cloreto de tionilo. Novamente a preparação e transformação de tais intermediários relacionados com aminoácidos não conhecidos dos que trabalham na ma téria.
Os derivados tio e os intermediários deste invento (pé 0) podem ser transformados nos compostos sulfóxido (p I ) correspondentes quando do tratamento com um agente oxidanet suave, como seja peróxido ou hidrogénio em metanol ou um período de metal alcalino em álcool aquoso.
As sulfonas correspondentes (p é 2) são preparadas apartyir dos compostos tio ou sulfóxido quando do tratamento com um agente oxidante forte como seja peróx_i do de hidrogénio em ácido acético ou ácido m-cloroparbanzoi^ co em metanol.
Em adição, vários compostos de fórmula I podem ser preparados a partir de outros compostos, precur sores ou intermediários da fórmula I por métodos convencionais como sejam hidrólise, esterificação, alquilação, oxida ção, redução, aminólise, halogenação e similares, como é bem conhecido dos que trabalham no tema.
Na discussão anterior, os termos pre cursores e precursores de -R^ incluem os compostos relacionados com os compostos fianis I ou quaisquer intermediários ou materiais de partida que possam ser transformados na função -R^ pretendida.
Estes incluem os intermediários ciano e os intermediários que possam ser transformados nos produtos do titulo por qualquer um dos métodos atrás referidos dos que trabalham no assunto.
Os intermediários II e V estão divulgados na Publicação do Pedido de Patente Europeia 132 366 que neste pedido é expressamente incorporada por referência Todos os outros compostos intermediários e reagentes necessários podem ser obtudos comercialmente, são conhecidos da literatura ou podem derterminar ou ser preparados de acordo com métodos conhecidos.
Como é do conhecimento geral, os clorados e bromados de R^ podem ser preparados por halogenação dos correspondentes compostos de hidrogénio (R^ é hidrogénio) deste invento (I) ou dos intermediários XV.
As preparações e exmplos que se seguem ilustram melhor a preparação dos materiais de partida, intermediários e compostos deste invento. Os exemplos são apenas ilustrativos e não pretendem o âmbito do invento. Sempre que as estruturas foram confirmadas por análise de infra-vermelhos ou necessária ressonância magnética nuclear de protões, o composto é designado por IR e/ou NMR, respectivamente.
Exemplo 1
1-/- 2-hidro-3-propil-4-( ( l-/”3-( IH-tetrazol-5-il)benzoil7 -fenoxi] metil )f enil_7etanona
A. Preparação de cloreto de 3-ciano benzoilo
Uma mistura de 50 g de ácido 3-cianobenzoico e 100 ml de cloreto de tionilo foi agitada durante a noite em 500 ml de cloreto de metileno. O solvente e o excesso de cloreto de tionilo foram removidos in vácuo dando 55,3 g do intermediário bruto do subtitulo que foi usa do sem outra purificação.
Análise para CgH^ClNO:
Calculado : C, 58,03; H, 2,44; N, 8,46; Encontrado : C, 58,24; H, 2,61; N, 8,26.
B. Preparação de 4-(3-cianobenzoil) r anisole
Numa atmosfera de azoto, adicionou-se 16,5 g de cloreto de 3-cianobenzoilo a 80 ml de cloreto de metileno. A temperatura foi lavada até aproximadamente
0°C por meio de um banho de gelo externo e mantida fria en quanto se adicionou aos poucos 20 g de cloreto de aluminio adicionou-se à solução de reacção uma solução de 10,8 d de anisole em 20 ml de cloreto de metileno.
Deixou-se a mistura aquecer até à tem peratura amviente agitou-se durante a noite. Verteu-se a mistura sobre uma mistura de água e gelo/ácido cloridrico e extraiu-se com acetato de etilo. As fases foram separadas e a fase orgânica lavada com água, seca e concentrada in vácuo. 0 residuo foi cristalizado a partir de tolueno/ /hexano ao qual tinha sido adicionada uma pequena quantida_ de de acetato de etilo para dar 7,7 g de intermediário pre tendido do sub-titulo, p.f. 85-88°C.
Análise para C^-H-j^NC^ ·*
Calculado : C, 75,94; H, 4,67; N, 5,90; Encontrado : C, 75,88; H, 4,83; N, 5,99.
C. Preparação de 4-(3-cianobenzoil) fenol.
A uma solução de 7 g de 4-(3-cianoben zoil)amisole e 75 ml de cloreto de metileno adicionou-se 11,8 g de cloreto de aluminio. A reacção foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e depois aquecida a refluxo durabnte 24 horas, â mistura de reacção arefecida foi vertida sobre gelo e água/ácido cloridrico e extra_i da com acetato de etilo.
As fases foram separadas e a fase orgânica lavada com água, seca e concentrada in vácuo. O re soiduo foi cristalizado a partir de tolueno/hexano a que uma pequena quantidade de acetato de etilo tinha sido adicionada para dar 5,3 g de intermediário pretendido do sub-titulo p.f. 153-157°C.
| Análise para cj4H9NO2: | |||
| Calculado : C, | 75,33; | H, 4,06; | N, 6,27; |
| Encontrado : C, | 75,10; | H, 4,07; | N, 6,22. |
D. Preparação de l-(2-hidroxi-3-propil-4- j Γ4-( 3-cianobenzoil )fenoxi7metil1; fenil )etanona.
Numa atmosfera de azoto, 1,96 g de t-butóxido de potássio foi afitado à temperatura ambiente em 50 ml de etanol. Adicionou-se cinco gramas de inteermedi£ rio do Exemplo 1C seguido de adição de 3,39 g de cloreto de 4-acetil-3-hidroxi-2-propilbenzilo e 2,25 g de iodeto de sódio.
A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 4 dias. Adicionou-se duzentos mililitros de água, acidificou-se a solução com ácido cloridrico e após 2 horas o precipitado resultante foi recuperado por filtração. O sólido foi dissolvido com acetato de etilo, seco e concentrado in vácuo. O residuo foi dissolvido em tolueno contendo uma pequena quantidade de acetato de etilo e adicionou-se hexano. Recuperou-se o precipitado resultante por filtração e purificou-se por cromatografia liqui do de alta pressão em silica fresca de gel eluindo com 9:1 de tolueno/acetato de etilo dando 3,6 g do intermediário pretendido do sub-titulo, p.f. 146-148°C.
Análise para ^20^23
NO
4: c
Calculado : C, 75,72; H, 5,61; N, 3,38 Encontrado : C, 76,34; H, 5,79; N, 3,46.
E. Preparação de l-/~2-hidroxi-3-propil-4-(^ 4-/~ 3-(lH-tetrazol-5-il )benzoil_7 fenoxij-metil )fenil_7 etanona.
Uma mistura de 3,5 g de nitrilo do Exemplo 1D e 13,28 g de azoto de tri-n-butilestanho foi a que. cida a refluxo em glyme durante 3 dias, à mistura deriva de reacção arrefecida, após vertida sobre mistura acidificada de água e gelo e agitada durante 1 hora.
Extraiu-se a mistura com acetato de etilo e lavou-se a fase orgânica com água, secou-se e concentrou-se in vácuo. A purificação por cromatografia liquida de alta pressão sobre silica gel eluindo com 9:1 de cloreto de metileno/metanol o que tinha sido relacionado e adicionado 0,5% de ácido acético, deu 2,5 g do produto do titulo, p.f. 206-214°C. A recristalização a partir de ac£ tato de etilo/hexano deu material com a análise que se segue :
Análise para ^26^24^4^42
Calculado
Encontrado
C, 68,41; H, 5,30; N, 12,27;
C, 68,18; H, 5,48; N, 12,13.
Exemplos 2-5
Os compostos que se seguem foram preparadods a partir do nitrilo correspondente de acordo com o processo do Exemplo 1E.
2. l-/~ 2-hidroxi-3-propil-4-({4-/4-(lH-tetrazol-5-il)benzoil7-fenoxijmetil)fenil7etanona, 54% de rendimento, p. f. 185-188°C
Análise para C2QH24N4°4:
Calculado : C, 68,41; H, 5,30; N, 12,27;
Encontrado : C, 66,38; H, 5,66; N, 11,70.
. 1-^ 2-hidroxi-4-/(4-^hidroxi/3- (lH-tetrazol-5-il )f enil_7 metil^f enoxi )metil_7-3-propilfenil^ etanona, 75% de ren dimento, p.f. 152-155°C
Análise para C26H26N4°4:
Calculado : C, 68,11; H, 5,72; N, 12,22;
Encontrado : C, 68,24; H, 6,00; N, 11,92.
4. l-/2-hidroxi-3-propil-4-(*4-/~ 4-(lH-tetrazol-5-il)fenoxi_7 f enoxi|metil )f enil_7 etanona , 81% de rendimento, p.f. = 177-180°C.
Análise para C25H24N4°4:
Calculado : C, 67,59; H, 5,44; N, 12,60;
Encontrado : C, 67,67; H, 5,72; N, 12,38· . l-/2-hidroxi-3-propil-4-(^4-/3- (lH-tetrazol-5-il )fenoxi_7f enoxi | metil_7 etanona, 19% de rendimento, p.f. = 60-70°C (vitreo).
Análise para C25H24N4°4:
| Calculado | : C, | 67,50; | H, | 5,44; | N, 12,60; |
| Encontrado | : C, | 66,35; | H, | 5,72; | N, 11,94. |
| De | acordo | com | um outro aspecto deste |
invento é proporcionado o uso dos compostos da fórmula I ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, no tratamento de um mamifero que sofra ou seja susceptivel a qualquer e£ tado caracterizado por uma libertação excessiva de leucotrienos.
Os compostos da fórmula I são potencionalmente úteis no tratamento de qualquer estado, incluin do estados clinicos que seja caracterizado por libertação excessiva de leucotrienos C. , D. ou E..
4'4 4
Estas condições incluem reacções de hipersensibilibade do tipo imediato tais como asma. Os compostos descritos neste invento deverão também aliviar alguns dos sintomas de bronquite crónica e fibrose cistica e possilvelmente artrite reumatoide devido à sua capacida de para antogonizar leucotrienos.
τ
Λ
Λ
Os compostos são também úteis na inibição de efeitos cardiovasculares de leucotrienos tornando-se úteis no tratamento de seu estados tais como choque e doenças cardíacas isquemicas.
termo libertação excessiva de leu cotrienos refere-se a uma quantidade das dada leucotrienos sufeciente para provocar o estado particular associado a tal quantidade. a quyantidade de leucotrieno que é conside^ rado como excessiva dependerá de uma variedade de factores incluindo o(s) leucotrieno(s) especifico(s) envolvido(s), a quantidade de leucotrieno necessária para causar o condição particular e a especie de mamífero envolvido.
Conforme será apreciado pelos falantes e pelos familiarizados com o método e a matéria, o sucesso do tratamento de um mamífero que sofra ou seja susceptivel a um estado caracterizado por uma libertação excessiva de leucotrienos com um composto da fórmula I será medido pela regressão ou prevenção dos sistemas de condição.
O antagonismo do leucotrieno foi demon£ trado pelo processo do ensaio que se segue:
Porquinhos da índia Hartley, machos, pesando 200-450 gramas foram mortos por decapitação. Removeu-se uma secção terminal do óleo, o lumen foi limpo e o tecido dividido em segemntos de 2,5 cm. Os óleos foram montados em banhos de 10 ml para tecidos contendo solução de bicarbonato de Krebs com a seguinte composição em moles/litro: KC1 4,6; CaCl2-2H2O.1,2; KH2PO4, 1,2; MgSO4.7H2O 1,2; NaCl; 118,2; NaHCO^, 24,8; e dextrose 10,0.
Ο liquido do banho foi mantido a 37°C e arejado com 95 por cento do oxigénio e 5 por cento de C0„.
—6 Em adição o tampão continha 1x10” M de atropina para reduzir a actividade espontânea de óleo. As medições isométricas foram feitas com um transdutor por força Grans FTO3C e registadas num polígrafo Grans como alteração em gramas de força. Aplicou-se uma força passica de 0,5 g aos tecidos.
Após um periodo de equilíbrio adequado obtiveram-se respostas testemunha individuias submáximais a LTD^ puro. Após uma exposição de cinco minutos do óleo e uma droga experimental a concentração testemunha LTD^, foi adicionada ao banho de tecidos.
A resposta do óleo e LTD^ na presença da droga foi comparada com a resposta na ausência da droga. Obtiveram-se vários graus de antagonismo do LTD^ usando 2-4 concentrações diferentes de um composto experimental num único óleo. Aconcentração de antagonistas que produziu 50% de inibição das respostas a LTD^ (-log ICj-θ) foi interpolada a partir destes dados usando regressão linear.
A testagem dos compostos da fórmula I nestes dois processos está resumida na Tabela I.
Tabela I
Percentagem de inibição das concentrações do óleo induzidos por LTD o P W 0 O. E O υ o
o 2(0 o (ΰ P •P c (D o c o u
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De acordo com um outro aspecto deste invento é proporcionada uma formulação farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula I ou um seu sal farmacêutica mente aceitável, em associação com um ou mais veiculos farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos ou formulações do presen te invento podem ser administrados pelas vias oral e rectal, topicamente, parenteralmente, e.g., por injecção e por infusão intra-arterial contínua ou descontínua, na forma de, por exemplo, comprimidos, pastilhas, comprimidos sub-linguais, saquetas, hóstias, elixires, suspensões, aerossóis, pomadas, por exemplo, contendo entre 1 e 10% por peso do composto activo numa base adequada, cápsulas de gelatina mo les ou duras, supositórios, soluções ou suspensões injectáveis em meios fisiologicamente aceitáveis e pós empacotados estéreis adsorvidos ou um material de suporte para fazer soluções injectáveis.
Vantajosamente para esta finalidade, as composições podem ser proporcionadas na forma de dosagem unitária, de preferência cada unidade de dosagem contendo entre cerca de 5 e 500 mg (de cerca de 5 a cerca de 50 mg no caso da administração parenteral ou inalação e entre cer ca de 25 e 500 mg no caso da administração oral ou rectal) de um composto da Fórmula I. Podem ser administrados de cerca de 0,5 a 300 mg/kg por dia, preferencialmente 0,5 a 20 mg/kg, do ingrediente activo, se bem que seja facilmente compreendido que a quantidade do composto ou compostos da Fórmula I a ser administrada seja determinada por um médico, face a todas as circunstâncias importantes, incluindo o caso a ser tratado, a escolha do composto a ser administrado e a escolha da via de administração e assim a gama de dosagem atrás referida como preferida não pretende de modo algum lilitar o âmbito do presente invento.
As formulações do presente invento consistirão em pelo menos um composto da Fórmula I misturado com um veiculo ou diluido com um veiculo ou encerrado ou encapsulado num veiculo ingerivel na forma de uma cápsula, saqueta, hóstia, papel ou outro recipiente ou num recipiente rejeitável como seja uma ampola. Um veiculo ou diluente pode ser um material sólido, semi-sólido ou liquido que serve como veiculo, excipiente ou meio para a substância terapêutica activa.
Alguns exemplos dos diluentes ou veiculos que podem ser empregues nas composições farmacêuticas do presente invento são lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, manitol, propilenoglicol, parafina líquida, parafina mole branca, caulino, dióxido de silicone fumado, celulose microcristalina, silicato de cálcio, silica, polivinilpirrolidona, álcool cetostearílico, amido, amidos modificados, goma acácia, fosfato de cálcio, manteiga de cacau, ésteres etoxilados, óleo de teobroma, óleo de araquis, alginatos, tragacanta, gelatina, melaço, metilceluloseç monolaurato de polioxietilenossorbitano, lactato de etilo, hidroxibenzoato de metilo e propilo, trioleato de sorbitano, sesquioleato de sobitano e álcool oleílico e propelentes tais como tricloromonofluorometano, diclorofluorometano e diclorotetrafluoroetano.
No caso dos comprimidos, pode ser in corporado um lubrificante para evitar colagem e ligação dos ingredientes em pó nos gravadores e na função da máqui_ na de fazer comprimidos. Para esse fim podem ser empregues por exemplo, estearatos de alumínio, magnésiuo ou cálcio, talco ou óleo mineral.
As formas farmacêuticas preferidas do presente invento são cápsulas, comprimidos, supositórios, soluções injectáveis, cremes e pomadas. São especialmente preferidas as formulações para aplicação por inalação, como seja um aerossol e para ingestão oral.
Os exemplos de formulações que se seguem podem empregar como compostos activos qualquer um dos compostos deste invento. Os exemplos são ilustrativos ape nas e não pretendem limitar de modo algum o âmbito do invento .
Exemplo 6
Preparam-se cápsulas de gelatina du-
| ras usando os seguintes ingredientes: | |
| Quantidade (mg/cápsula) | |
| Hidrocloreto de 1-/2-hidroxi-3-propil-4-( { 4-/3-(lH-tetrazol-5-il)benzoil7-fenoximetil)fenil7 etanona | 250 |
| Amido | 200 |
| Estearato de magnésio | 10 |
Os ingredientes acima são misturados e usados para encher cápsulas de gelatina duras em quantidades de 460 mg.
Exemplo 7
Preparou-se um comprimido usando os seguintes ingredientes abaixo:
Quantidade (mg/comprimido)
Sulfato de 1-| 2-hidroxi-4-/ (4—|hidroxi/~3-(lH-tetrazol-5-il )fenil7metil] fenoxi )-metil7 -3-propil feniljetanona 250
Celulose microcristalina 400 Dióxido de silicone fumado 10 Estearato de magnésio 5
Os componentes são misturados e comprimidos para formar comprimidos cada um pesando 665 mg.
Exemplo 8
Preparou-se uma solução em aerossol contendo os seguintes componentes:
Peso °/o
1-Γ2-hidroxi-3-alil-4-( | 4-(lH-tetrazol-5-il)-1,6-diclorobenzoil7fenoxiImetil)fenil7hexanona 0,25
Etanol
30,00
Propelente 11 (triclorofluorometano)
Propelente 12 (diclorodifluorometano)
Propelente 114 (diclorotetrafluoroetano)
Peso %
10,25
29,75
29,75 composto activo é dissolvido no eta nol e a solução é adicionada ao propelente 11, arrefecida até -30°C e transferida para um sistema de enchimento. A quantidade necessária é então introduzida num recipiente e acabada de encher com os propelentes 12 e 114 pré-misturados atrávés do método de enchimento a frio ou do método de enchimento pressurizado. As válvulas são então adaptadas ao recipiente.
Exemplo 9
Fizeram-se comprimidos contendo cada
| um 60 mg de ingrediente activo como se segue: | ||
| l-/2-hidroxi-3-propil-4-(| 4-/4-(lH-tetrazol- | ||
| -5-il)fenoxi7fenoxi^metil)fenil7etanona | 60 | mg |
| Amido | 45 | mg |
| Celulose microcristalina | 35 | mg |
| Polivinilpirrolidona (como solução a 10% em água) | 4 | mg |
* • Λ
| Carboximetilamido sódico | 4,5 | mg |
| Estearato de magnésio | 0,5 | mg |
| Talco | 1 | mg |
| Total | 150 | mg |
Ο ingrediente activo, amido e celulose foram passados através de um crivo mesh US N° 45 e bem misturados. A solução de polivinilpirrolidona é misturada com os pós resultantes que são então passados através de um crivo mesh US N2 14. Os grânulos assim produzidos são secos a 50 - 60°C e passados através de um crivo mesh US N° 18. O carboximetilamido sódico, estearato de magnésio e talco, previamente passados através de um crivo mesh US N° 60, são então comprimidos numa máquina de comprimidos para se obter comprimidos pesando cada um 150 mg.
| Exemplo | 10 | ||
| Fizeram-se | cápsulas, cada | uma conten- | |
| do 80 mg de medicamento, como se | segue: | ||
| 2-hidroxi-3-etil-4-/-{ 4-/ 4-(lH-t | etrazol-5-il) | ||
| fenilsulfonil7fenilaminoj metil)b | enzofenona | 80 | mg |
| Amido | 59 | mg | |
| Celulose microcristalina | 59 | mg | |
| Estearato de magnésio | 2 | mg | |
| Total | 200 | mg |
ingrediente activo, celulose, amido, e estearato de magnésio são misturados, passados através de um crivo mesh US N° 45 e usados para encher cápsulas du ras de gelatina em quantidades de 200 mg.
Exemplo 11
Fizeram-se supositórios, contendo ca da um 225 mg de ingrediente activo, como se segue:
1- 2-hidroxi-3-metil-4-/(4-«J 4-Γ4-(lH-tetrazol-5-il )fenil_7butil] fenoxi )-metil7fenil etanona 225 mg
Glicéridos de ácidos gordos insaturados ou saturados até 2000 mg
O ingrediente activo é passado através de um filtro mesh US N2 60 e suspenso nos glicéridos de ácidos gordos previamente fundidos usando o mínimo calor necessário. A mistura é então vertida em moldes para supo sitórios de capacidade nominal 2 g e deixada arrefecer.
Exemplo 12
Fizeram-se suspensões, cada uma contendo 50 mg de medicamento por dose de 5 ml, como se segue:
l-/2-hidroxi-3-isopropil-5-clor0-4-( |4-/~2-(lH-tetrazol-5-il)benzoil7-fenilsulfonilj metil)fenil_7 etanona 50mg
Carboximetilcelulose sódica 50mg
Açúcar 1g
Metilparabeno 0,05mg
Propilparabeno 0,03mg
Aromatizanteq.v.
Coranteq.v.
Agua purificada até5 ml
O medicamento é passado através de um crivo mesh US N° 45 e misturado com a carboximetilcelulose sódica, açúcar e uma porção da água para formar uma suspensão. Os parabenos, aromatizante e corante são dissoJL vidos e diluidos com alguma água e adicionados com agitação. Adiciona-se então água suficiente para produzir o vo lume necessário.
Claims (3)
- lâ.- Processo para a preparação de um composto de fórmula I ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável, em que é hidrogénio, alquilo C^-Cg, cicloalquilo C^-Cg substituído com fenilo, fenilo ou fenilo subàtituído com um grupo funcional halo, alquilo ou alcoxilo Cj_-C4'R2 é alquilo cj_-C10' a4cenilo C2~Cg, benzilo ou 2-fenileti_ lo;é hidrogénio,Z é -0-, -NR- ou bromo ou cloro;cada p é, independentemente,0,1 ou 2;A é -0-,-NR-, -C-,-CHOR- ou alquilideno C^-C^ de cadeia linear ou ramificada;Q é uma ligação ou alquilideno de cadeia linear ou ramifi cada;é CORg, 5-tetrazolilo, 3-(l,2,5-tiadiazolilo) ou -CN; onde cada R é independentemente hidrogénio, alquilo C-^-Cg ou alcanoilo C^-C^; cada e Rg é independentemente hidro génio, alquilo C^-Cg, fenilo ou benzilo;R^ e Rg é cada um independentemente hidrogénio, alcoxilo C^-C^, halo, hidroxilo, amino, nitro ou alquilo C^-C^; eRg é hidroxilo ou alcoxilo C^-C^; caracterizado por compre ender:(a) a reacção de um composto de Fórmula II em que Z é -O-, -NR- ou -S-, 3.com um composto de fórmula IIIIII-39em que X é um grupo separável adequado, tal como halo, de preferência cloro e em que , R2, Rg, R^, Rg, Rg , R^, Rg A e Q são como definidos atrás ou (b) a reacção de um derivado de benzilo da fórmula V com um derivado da Fórmula VIR?R?RaRaVI em que Rx, R2, R3, R4, Rg, Rg, R?, Rg , A,-Q, X e são como definidos atrás ou (c) a reacção do sal de lítio de um composto bromado da Fór mula VIIVII num solvente inerte a temperatura baixa com III'R?z+x •=(=*^Q-R4Rs em que Rx, R2, R3, R4, Rg , Rg , R?, Rg, A, Q, Z^ e X são como definidos atrás ou (d) a reacção de um aldeido da FórmulaI em que é -CHO e R^, R2 , Rg , Rg , como definidos na reivindicação 1,Rg, R?, Rg, A e Q são com rodamina ou (e) a reacção de uma aminoamida da fórmula em que R^ é -CH(NH2 )CONH2 e R^, R2 , Rg , Rg , Rg, R·?, Rg , A e Q são como definidos atrás com N-metil-N-(trimetilsilil) trifluoroacetamida e cloreto de tionilo ou (f) a hidrólise de um nitrilo da fórmula IV em que Rj_, R2 , Rg , Rg , Rg , Ry , Rg , atrás ouA e Q são como definidos (g) a reacção de um nitrilo da Fórmula IVA·R?/•-K, •=j=^Q-CNRa iv em gue , R2 , Rg , Rg , Rg , R-y , Rg , atrás com um derivado azeto eA e Q são como definidos (h) facultativamente, a conversão dc produto resultante num sal farmaceuticamente aceitável.
- 2â. - Processo de acordo com a reivin dicação 1 caracterizado por se preparar um composto da fórmulaIa ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em que:-43Rg θ alquilo C^-Cg; e A é -O-, -CO- ou -CHOH-.
- 3ê. - Processo de acordo com a reivin dicação 1 caracterizado por se preparar a l-/2-hidroxi-3-propil-4-({ 4-/3-(lH-tetrazol-5-il )benzoil_7f enoxi^ metil) fenil7etanona ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| FG3A | Patent granted, date of granting |
Effective date: 19920127 |