CN1012433B

CN1012433B - 白三烯拮抗剂的制备方法

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Publication number: CN1012433B
Application number: CN88101940A
Authority: CN
Inventors: 罗伯特·德莱恩·迪拉德; 多丽丝·埃尔弗烈德·麦卡洛; 法兰西斯·帕特里克·卡尔
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1987-04-13
Filing date: 1988-04-08
Publication date: 1991-04-24
Also published as: EG19001A; PH25572A; DK188488A; AU1433388A; ZA882421B; JPS63258831A; ES2045110T3; DE3875782T2; EP0288189A1; DE3875782D1; NZ224143A; PT87181B; IE61883B1; CA1329613C; KR880012521A; IL85989A; IE881061L; EP0288189B1; HUT53358A; SU1750420A3

Abstract

本发明提出可作为白三烯拮抗剂的苯衍生物、这些衍生物的配方、以及使用这些衍生物治疗以白三烯过量释放为特征的病症的方法。

Description

本发明是关于新的化合物，它们是白三烯有选择的拮抗剂，可用于治疗如哮喘等变应性疾病。

对肺的变应性反应方面的研究证明，由脂氧合酶反应生成的花生四烯酸衍生物与多种疾病有关。人们将这些花生四烯酸的某些代谢物列为称作白三烯的二十碳四烯酸族的成员。目前，其中的三种物质被认为是以前称作过敏症慢反应物质（SRS-A）的主要成分。

在过去的十年中，已经评价过白三烯与各种临床症状的关系。过去几年中得到的证据表明，在患有慢性支气管炎（Turnbull等，Lancet Ⅱ，526（1977））和囊肿纤维变性（Cromwell等，Lancet Ⅱ，164（1981））病人的痰中存在白三烯，上述证据提示白三烯在这些疾病的病理中起了作用。另外，Lewis及其同事在类风湿病的滑液中检测到一种物质，它能与抗LTD₄的抗体起抗原抗体反应〔Int.J.Immunopharmacology，4，85（1982）〕。这可能标志着白三烯渗透因子的存在，它与LTB₄一起，增进了有病关节的发炎过程。

在试图治疗各种与白三烯过量有关疾病的过程中，制备了各种药物以作为白三烯受体的拮抗剂。参见美国专利4，661，505。

本发明提出具有式Ⅰ的化合物及其可作药用的盐：

其中R₁是氢，C₁-C₆烷基，C₃-C₈环烷基，苯基-取代的（C₁-C₃烷基），苯基，或者被卤素、C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基取代的苯基;

R₂是C₁-C₁₀烷基，C₂-C₆链烯基，苄基，或2-苯基乙基;

R₃是氢，溴，或氯;

Z是-O-，-NR-，或

A是一个键，-O-，

，-NR-，

，-CHOR-或直链或带支链的C₁-C₄亚烷基;各p独立表示0，1，或2;

Q是一个键或为直链或带支链的C₁-C₄亚烷基;

R₄是COR₉，5-四唑基，或3-（1，2，5-噻二唑基）;

其中每个R各自代表氢，C₁-C₃烷基，或C₁-C₄烷酰基;

R₅和R₆各自代表氢，C₁-C₃烷基，苯基或苄基;

R₇和R₈各自代表氢，C₁-C₄烷氧基，卤素，羟基，氨基，硝基，或C₁-C₄烷基;以及

R₉是羟基或C₁-C₄烷氧基。

在哺乳动物中，通过口服这些化合物可以很有效地对抗白三烯的不良效应。

本发明还提出，应用拮抗白三烯有效量的上述式Ⅰ化合物，可以治疗哺乳动物患有或易感以白三烯过量释放为特征的各种病症，这些病症包括速发型超敏反应症如哮喘。本发明还提出了含有这些化合物和与之组合的药用载体或稀释剂的药用配方，制备本发明新化合物的方法，以及治疗上有用的本发明化合物的新的中间体。

较好的一组化合物是具有式Ⅰ的化合物，其中：

（a）R₁是C₁-C₆烷基，特别是甲基，

（b）R₂是C₁-C₆烷基，特别是丙基，

（c）R₃是氢，

（d）R₅是氢，

（e）R₆是氢，

（f）Z是

-NH-，或特别是-O-，p是0，1或2;

（g）A是-O-，-CO-，或-CHOH-，以及

（h）R₄是-COOH或5-四唑基。

特别好的一组化合物是具有式Ⅰa的化合物及其可供药用的盐，

其中R^′ ₂是C₁-C₆烷基，特别是丙基;和

A′是-O-，-CO-，或-CHOH-。

下面的定义适用于本公开全文所用的各类术语。

术语“C₁-C₁₀烷基”指含1-10个碳原子的直链或带支链的脂肪族基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、仲-异戊基（1，2-二甲基丙基）、叔戊基（1，1-二甲基丙基）、己基、异己基（4-甲基戊基）、仲己基（1-甲基戊基）、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、1，2，2-三甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、庚基、异庚基（5-甲基己基）、仲庚基（1-甲基己基）、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、4，4-二甲基戊基、1，2-二甲基戊基、1，3-二甲基戊基、1，4-二甲基戊基、1，2，3-三甲基丁基、1，1，2-三甲基丁基、1，1，3-三甲基丁基、辛基、异辛基（6-甲基庚基）、仲辛基（1-甲基庚基）、叔辛基（1，1，3，3-四甲基丁基）、壬基、1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-甲基辛基、1-，2-，3-，4-，或5-乙基庚基、1-，2-，或3-丙基己基、癸基、1-，2-，3-，4-，5-，6-，7-，或8-甲基壬基、1-，2-，3-，4-，5-，或6-乙基辛基、1-，2-，3-，或4-丙基庚基等。“C₁-C₁₀烷基”的定义中包括术语“C₁-C₃烷基”，“C₁-C₄烷基”和“C₁-C₆烷基”。

术语“C₃-C₈环烷基”指含3-8个碳原子的饱和脂环，如环丙基、甲基环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环辛基等。

术语“C₂-C₆链烯基”指含2-6个碳原子的直链或带支链的基团，如乙烯基、烯丙基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、正己烯基等。

术语“卤素”指氟、氯、溴和碘。术语“C₁-C₄烷氧基”指至多含4个碳原子的直链或带支链的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基等。

术语“C₁-C₄亚烷基”指含1-4个碳原子的直链或带支链的二价烷基，如-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH（CH₃）-、 -C（CH₃）₂-、-CH（CH₃）CH₂-、-CH（CH₃）CH（CH₃）-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH（CH₃）CH₂CH₂-、-CH₂CH（CH₃）CH₂-等。

术语“C₁-C₄烷酰基”指甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基和异丁酰基。

本发明的可作药用的碱加成盐包括：由无机碱（如铵和碱金属和碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等）得到的盐，和由碱性有机胺（如脂肪族胺和芳香胺、脂肪族二胺、羟基烷基胺等）得到的盐。用于制备本发明盐的上述碱包括氢氧化铵、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钙、甲胺、二乙胺、乙二胺、环己胺、乙醇胺等。最好使用钾盐和钠盐。

应该看到，如果R₅不同于R₆，烷基或亚烷基是带支链的等，那么将存在各种立体异物体。本发明不限于任何具体的立体异物体，而是包括式Ⅰ化合物的所有可能的各个异物体和外消旋物。

另一方面，本发明还提出了制备具有式Ⅰ的化合物的方法。

本发明的某些化合物可以这样制备：使具有式Ⅱ的化合物与具有式Ⅲ的化合物反应：

其中Za是-O-、-NR-、或-S-，

其中X是合适的离去基团，如卤素，最好是氯，D是-R₄，-R₄的前体，卤素，氰基或被护的酯如二苯甲基酯。该方法可直接用于制备本发明式Ⅰ′化合物（D是-R₄），或者也可由中间体Ⅳ间接制备该化合物：

其中D′是-R₄的前体，卤素，氰基，或者被护的酯。

式Ⅳ的腈类化合物是可用于治疗的式Ⅰ化合物的中间体，并且也构成了本发明的另一内容。

尽管化合物Ⅱ和Ⅲ之间的反应按非等摩尔量比也是完全可行的，但通常还是按等摩尔量进行的。该反应最好在不活泼溶剂（如酮类，尤其是丙酮或甲乙酮，或二甲基甲酰胺）中，并在碱（碱金属氢氧化物或碳酸盐较好，最好是碳酸钾）存在下进行。特别是当X是氯时，可以加入催化剂，如碘化钾或碘化钠，以增加反应速率。反应温度约为室温至反应混合物沸点，后一温度较好。

当D（D′）是氰基时，可用下述方法将中间体Ⅳ转变为本发明化合物，将中间体氰基衍生物水解可以得到式Ⅰ′的化合物（其中R₄是-COOH）。可在醇的水溶液中于碱（如氢氧化钠）存在下，通过加热上述氰基衍生物完成上述反应。另外，通过水解相应的酯衍生物可以制得上述式Ⅰ′的羧酸衍生物（R₄是-COOH）。可以按上述方法进行水解完成该反应，或者，特别是二苯甲基酯的情况，可以用本领域已知的方法（如用甲酸和三乙基硅烷）处理，然后在水中进行后处理，酸性水解，在苯甲醚中用三氟乙酸处理，或者催化氢化。所需的原料二苯甲酯类化合物（Ⅲ，D是二苯甲基酯）可由相应的羧酸（Ⅲ，D是-COOH）按通常的方法制得，例如在二氯甲烷中用二苯基重氮甲烷处理，或在溶剂（如甲苯）中与二苯甲醇和无机酸一起加热并用共沸法除水。式Ⅰ′化合物（其中R₄是-COO（C₁-C₄烷基））可由各个酸衍生物用通常的酯化方法制得，或者用下述方法直接地制得。由通常的方法，用适当的碱处理相应的酸（R₄是-COOH）可制得盐。

制备其中R₄是5-四唑基的式Ⅰ′化合物的方法是：在高沸点的惰性溶剂（如N，N-二甲基甲酰胺）中，最好在60℃至反应混合物的回流温度下，用碱金属叠氮化物（如叠氮化钠）、氯化铵和（有选择地用）氯化锂处理氰基中间体。或者，可用三正丁基锡叠氮化物或四甲基胍叠氮化物代替碱金属叠氮化物、氯化铵和氯化锂。最好在一系列化学步骤的最后步骤之一（如果不是最后一步）由相应的氰基引入四唑基。

当使用中间体Ⅲ（其中D是卤素）时，本领域的熟练人员将会认识到：二卤中间体Ⅲ是非对称取代，并且为了形成所需的产品Ⅳ，X应是一个比D更好的离去基团。如果化合物Ⅲ中D是较好的离去基团，则可以将Ⅲ首先转变为另一中间体Ⅲ（例如使D是卤素的Ⅲ与碱金属氰化物反应，得到其中D是-CN的Ⅲ），它再与化合物Ⅱ按前述方法反应。

可用下述方法将式Ⅳ化合物（D′是卤素）转变为本发明化合物。在高沸点的惰性溶剂（如N，N-二甲基甲酰胺）存在下，于较高温度（50℃至溶剂回流温度）将式Ⅳ化合物（D′是卤素）与碱金属氰化物（如氰化钠）一起加热，得到式Ⅳ的中间体氰基化合物（D′是氰基），如前所述，可将其转变为酸、酯、或四唑衍生物。

或者，使适当的苄基衍生物Ⅴ与衍生物Ⅵ反应，直接得到化合物Ⅰ′，或通过中间体Ⅳ间接得到化合物Ⅰ′，

按照制备式Ⅰ′化合物时所述的相似方法可制得式Ⅰ其它化合物。可用下述方法直接或间接制得式Ⅰ化合物，即在惰性溶剂如乙醚中，于低温（-20至0℃较好）下，使式Ⅶ溴代化合物与强碱如二异丙基氨基锂反应，制得式Ⅶ的锂盐，它再与Ⅲ′反应直接得到化合物Ⅰ（D是-R₄），或得到中间体Ⅷ。然后按前述将化合物Ⅳ转变为Ⅰ′的相同方法，将化合物Ⅷ转变为Ⅰ。

用硼氢化钠还原相应的二苯酮（A＝C＝O）可以很容易地制得二苯基甲醇衍生物（A＝-CHOH）。用通常方法将二苯甲醇衍生物烷基化或酰化，生成烷氧基或酰氧基衍生物（A＝CHOR）。各种胺（Z或A＝NH）同样可以烷基化或酰化，得到相应的烷基和酰基衍生物。对本领域的熟练人员来说，很明显，对于最终产物或中间体，可根据其它官能基的存在情况安排上述转变。

本发明的3-（1，2，5-噻二唑）类化合物可通过使相应于式Ⅲ、Ⅰ′、Ⅵ、Ⅷ及类似物（其中R₄或D是-CH（NH₂）CONH₂）的中间体与N-甲基-N-（三甲基硅烷基）三氟乙酰胺和亚硫酰氯反应而制得。再说一遍，这些与氨基酸有关的中间体的制备和转变方法对本领域的熟练人员来说是已知的。

本发明的硫代衍生物和中间体（p是0），经温和氧化剂（如过氧化氢的甲醇溶液或碱金属高碘酸盐的含水乙醇溶液）处理，可转变为相应的亚砜（p是1）。用强氧化剂（如过氧化氢的乙酸溶液或间氯过苯甲酸的甲醇溶液）氧化硫代或亚砜化合物，可制得相应的砜（p是2）。

此外，用本领域人员熟知的方法，通过标准方法如水解、酯化、烷基化、氧化、还原、氨解、卤化等，由式Ⅰ所示的其它化合物、前体或中间体可制得式Ⅰ所示的各种化合物。在前面的讨论中，术语“前体”和“R₄的前体”是指可转变为所需官能团-R₄的与最终化合物Ⅰ有关的化合物、或与任何中间体有关的化合物、或与起始原料有关的化合物。它们包括氰基中间体，和通过本领域熟练人员已知的上述任何方法可转变为标题产物的中间体。

中间体Ⅱ和Ⅴ在欧洲专利申请公报132，366中公开过，该文献直接收编在本申请中作为参考。所有其它中间体化合物和所需试剂或是可以买到、文献上已知的、或是可按照本领域已知的方法制得。

本领域的人员都知道，R₃是氯和溴的衍生物可由相应的R₃是氢的本发明化合物（Ⅰ）或中间体ⅩⅤ经卤化而制得。

下面的制备和实例进一步说明原料、中间体、和本发明化合物的制备方法。这些实例仅作说明而无意限制本发明的范围。用红外或质子核磁共振确定化合物结构，做了红外光谱和核磁共振谱的化合物分别标以“IR”和/或“NMR”。

实例1

1-〔2-羟基-3-丙基-4-（｛4-〔3-（1H-四唑-5-基）苯甲酰基〕苯氧基｝甲基）苯基〕乙酮

A.制备3-氰基苯甲酰氯

将50克3-氰基苯甲酸和100毫升亚硫酰氯的混合物置于500毫升二氯甲烷中搅拌过夜。真空除去溶剂和过量的亚硫酰氯，得55.3克小标题所示中间体粗品，它不需纯化便可使用。

元素分析：C₈H₄ClNO：

计算值：C，58.03;H，2.44;N，8.46;

实测值：C，58.24;H，2.61;N，8.26.

B.制备4-（3-氰基苯甲酰基）苯甲醚

在氮气下将16.5克3-氰基苯甲酰氯加到80毫升二氯甲烷中。外部用冰浴使其温度降至约0℃，并保持冷却，同时分批加入20克氯化铝。向反应溶液中加入10.8克苯甲醚在20毫升二氯甲烷中的溶液。使混合物温热至室温并搅拌过夜。将混合物倒入冰水/盐酸混合液中，用乙酸乙酯提取。分层，有机层用水洗涤、干燥并真空浓缩。残余物从甲苯/己烷（其中已加入少量乙酸乙酯）中结晶，得到7.7克所需的小标题所示中间体，熔点85-88℃。

元素分析：C₁₅H₁₁NO₂：

计算值：C，75.94;H，4.67;N，5.90;

实测值：C，75.88;H，4.83;N，5.99.

C.制备4-（3-氰基苯甲酰基）苯酚

向7克4-（3-氰基苯甲酰基）苯甲醚和75毫升二氯甲烷的溶液中加入11.8克氯化铝。反应物在室温搅拌过夜，然后加热回流24小时。将冷却的反应混合物倒入冰水/盐酸中，用乙酸乙酯提取。分层，有机层用水洗涤、干燥并真空浓缩。残余物从甲苯/己烷（其中已加入少量乙酸乙酯）中结晶，得到5.3克所需的小标题所示中间体，熔点153-157℃。

元素分析C₁₄H₉NO₂：

计算值：C，75.33;H，4.06;N，6.27;

实测值：C，75.10;H，4.07;N，6.22.

D.制备1-（2-羟基-3-丙基-4-｛〔4-（3-氰基苯甲酰基）苯氧基〕甲基｝苯基）乙酮

在氮气下，将1.96克叔丁醇钾置于在50毫升乙醇中于室温搅拌。加入5克由实例1C得到的中间体再加入3.39克4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苄基氯和2.25克碘化钠。反应物在室温搅拌4天。加入200毫升水，溶液用盐酸酸化，2小时后，过滤收集生成的沉淀。将固体溶于乙酸乙酯中，干燥并真空浓缩。将残余物溶于含少量乙酸乙酯的甲苯中，加入己烷。过滤收集生成的沉淀，并用高压液相色谱纯化（硅胶，9∶1甲苯/乙酸乙酯洗脱），得到3.6克所需的小标题所示中间体，熔点146-148℃。

元素分析：C₂₀H₂₃NO₄：

计算值：C，75.72;H，5.61;N，3.38;

实测值：C，76.34;H，5.79;N，3.46.

E.制备1-〔2-羟基-3-丙基-4-（｛4-〔3-（1H -四唑-5-基）苯甲酰基〕苯氧基｝甲基）苯基〕乙酮

将3.5克实例1D的腈和13.28克三正丁基锡叠氮化物的混合物置于甘醇二甲醚中，加热回流3天。冷却的反应混合物倒入酸化的冰水中并搅拌1小时。用乙酸乙酯提取混合物，有机层用水洗涤、干燥并真空浓缩。用高压液相色谱纯化〔硅胶，9∶1二氯甲烷/甲醇（其中已加入0.5%乙酸）洗脱〕，得2.5克标题产物，熔点208-214℃。从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到具有以下分析数据的物质。

元素分析：C₂₆H₂₄N₄O₄：

计算值：C，68.41;H，5.30;N，12.27;

实测值：C，68.18;H，5.48;N，12.13.

实例2-5

按实例1E的方法由相应的腈制得以下化合物。

2.1-〔2-羟基-3-丙基-4-（｛4-〔4-（1H-四唑-5-基）苯甲酰基〕苯氧基｝甲基）苯基〕乙酮，产率54%，熔点185-188℃。

元素分析：C₂₆H₂₄N₄O₄：

计算值：C，68.41;H，5.30;N，12.27;

实测值：C，66.38;H，5.56;N，11.70.

3.1-｛2-羟基-4-〔（4-｛羟基〔3-（1H-四唑-5-基）苯基〕甲基｝苯氧基）甲基〕-3-丙基苯基｝乙酮，产率75%，熔点152-155℃。

元素分析：C₂₆H₂₆N₄O₄：

计算值：C，68.11;H，5.72;N，12.22;

实测值：C，68.24;H，6.00;N，11.92.

4.1-〔2-羟基-3-丙基-4-（｛4-〔4-（1H-四唑-5-基）苯氧基〕苯氧基｝甲基）苯基〕乙酮，产率81%，熔点177-180℃。

元素分析：C₂₅H₂₄N₄O₄：

计算值：C，67.55;H，5.44;N，12.60;

实测值：C，67.67;H，5.72;N，12.38.

5.1-〔2-羟基-3-丙基-4-（｛4-〔3-（1H-四唑-5-基）苯氧基〕苯氧基｝甲基）苯基〕乙酮，产率19%，熔点60-70℃（玻璃状）。

元素分析：C₂₅H₂₄N₄O₄：

计算值：C，67.55;H，5.44;N，12.60;

实测值：C，66.35;H，5.72;N，11.94.

另一方面本发明提出了用式Ⅰ所示化合物或其可作药用的盐治疗哺乳动物患有或易感以白三烯过量释放为特征的各种病症。

用式Ⅰ所示的化合物治疗以白三烯C₄、D₄或E₄过量释放为特征的各种症状，包括临床病症是很有效的。这些病症包括速发型超敏反应如哮喘。由于本发明化合物具有对抗白三烯的作用，因此它们也能减轻慢性支气管炎和囊肿纤维变性，并且或许还能减轻类风湿关节炎的某些症状。这些化合物还可用于抑制白三烯对心血管的作用，因此它们可用于治疗休克和局部缺血性心脏病等。

白三烯的“过量释放”一词是指足以引起具体病症的白三烯的量。白三烯过量与各种因素有关，这些因素包括：涉及的特定白三烯种类，引起具体病症所需的白三烯的量，以及涉及的哺乳动物种类。本领域的熟练人员将会理解，用式Ⅰ所示化合物治疗哺乳动物患有或易感以白三烯过量释放为特征的病症的成功与否，将通过病症的消退或得到防止来加以评价。

用下面的试验方法说明对白三烯的拮抗作用。

将重200-450克的雄性Hartley豚鼠断头处死。取出一段末端回肠，洗涤管腔，将组织切成2.5厘米的片段。将回肠段固定在含克雷布斯-碳酸氢盐溶液的10毫升组织浴液中，浴液组成如下（毫摩尔/升）：KCl，4.6;CaCl₂·2H₂O，1.2;KH₂PO₄，1.2;MgSO₄·7H₂O，1.2;NaCl，118.2;NaHCO₃，24.8;和葡萄糖，10.0。浴液保持在37℃，并通入含95%氧气和5%CO₂的气体。此外，缓冲液中含有1×10^-6M的阿托品，以减少回肠的自发性收缩。用Grass FTO3C张力置换传感器进行等张测量，力的变化以克表示，记录在Grass多道记录仪上。对组织施加0.5克的力，平衡一定时间之后，加入一定量的纯LTD₄，使回肠的反应接近最大值。将回肠与试药作用5分钟后，向组织浴中加入对照浓度的LTD₄。将有试药存在时回肠对LTD₄的反应与没有试药时的这种反应相比较。在一条回肠段上，用一种化合物的2-4种不同浓度做试验，得到对LTD₄不同程度的拮抗作用。用线性回归法，由上述试验数据推算出拮抗浓度，即试药对LTD₄反应产生50%抑制的浓度（-log IC50）。

式Ⅰ所示化合物的试验结果摘要列于表Ⅰ。

再一方面本发明提出了式Ⅰ所示化合物或其可作药用的盐与一种或多种可药用的载体或稀释剂组合的药用配方。

本发明的化合物或配方可以制成各种剂型、通过各种途径给入体内，这些途径包括口服和直肠给药，局部给药，胃肠外给药，例如可以注射和连续或不连续的动脉内输液;剂型例如有片剂，糖锭剂，舌下片剂，香囊剂，扁囊剂，酏剂，悬浮液，气雾剂，软膏，例如可以在适当的基质中含1-10%重量的有效化合物，制成软明胶胶囊和硬明胶胶囊，栓剂，用生理上可接受的介质制成可注射的溶液和悬浮液，还可以制成吸附在载体材料上的、用于配制注射溶液的无菌包装粉剂。为此目的，将组合物制成剂量单位的形式是有利的，最好每个剂量单位含5-500毫克（胃肠外或吸入法用药约为5-50毫克，口服或直肠给药约为25-500毫克）的式Ⅰ化合物。每天可以按0.5-300毫克/千克有效成分，最好按0.5-20毫克/千克有效成分的量服用，当然不难理解，式Ⅰ化合物的实际使用量将由医生根据所有有关情况来确定，这些情况包括治疗的病症，选择使用的化合物和选择的给药途径，因此上述优选的剂量范围并不以任何方式限制本发明的范围。

本发明的配方通常含有至少一种式Ⅰ化合物，它与载体混合或用载体稀释，或者用可消化的载体以胶囊，香囊，扁囊，纸或其它容器形式或者用易处理的容器如安瓿进行封装或囊封。载体或稀释剂可以是固体，半固体或液体，它们作为治疗上有效物质的载体，赋形剂或介质。

本发明药用组合物中可以使用的载体或稀释剂的某些实例有乳糖，葡萄糖，蔗糖，山梨糖醇，甘露糖醇，丙二醇，液体石蜡，白软石蜡，高岭土，烘制过的二氧化硅（fumed silicon dioxide），微晶纤维素，硅酸钙，硅石，聚乙烯吡咯烷酮，鲸蜡十八烷醇，淀粉，改性淀粉，金合欢胶，磷酸钙，可可脂，乙氧基酯，可可油，花生油，藻酸盐，黄蓍胶，明胶，糖浆，甲基纤维素，聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯，乳醇乙酯，羟基苯甲酸甲酯和丙酯，脱水山梨糖醇三油酸酯，脱水山梨糖醇倍半油酸酯和油醇，以及推进剂如三氯一氟甲烷，二氯二氟甲烷和二氯四氟乙烷。对于片剂，可加入润滑剂以防止粉末成分在压片机的冲模中和冲头上粘附和粘结。为此，可以应用例如铝、镁或钙的硬脂酸盐，滑石或矿物油。

本发明较好的药用形式是胶囊，片剂，栓剂，注射溶液，乳剂和软膏。吸入用的制剂如气雾剂和口服制剂更好。

下面的制剂实例可以使用本发明的任一种化合物作为有效成分。这些实例仅是说明性的并无意以任何方式限制本发明的范围。

实例6

用下列成分制备硬明胶胶囊：

量（毫克/胶囊）

1-〔2-羟基-3-丙基-4-（｛4-

〔3-（1H-四唑-5-基）苯甲酰基〕

苯氧基｝甲基）苯基〕乙酮盐酸盐 250

淀粉 200

硬脂酸镁 10

将上述成分混合并按460毫克量装入硬明胶胶囊中。

实例7

用下列成分制备片剂：

量（毫克/片）

1-｛2-羟基-4-〔（4-｛羟基〔3-

（1H-四唑-5-基）苯基〕甲基｝苯氧基）

甲基〕-3-丙基苯基｝乙酮硫酸盐 250

微晶纤维素 400

经烘制的二氧化硅（silicon dioxide，

fumed） 10

硬脂酸镁 5

将上述成分混合并压成片形，每片重665毫克。

实例8

制备含下列成分的气雾剂溶液：

重量%

1-〔2-羟基-3-烯丙基-4-（｛4-

〔4-（1H-四唑-5-基）-1，6-二

氯苯甲酰基〕苯氧基｝甲基）苯基〕己酮 0.25

乙醇 30.00

推进剂11（三氯一氟甲烷） 10.25

推进剂12（二氯二氟甲烷） 29.75

推进剂114（二氯四氟乙烷） 29.75

将有效化合物溶于乙醇，并将该溶液加到推进剂11中，冷至-30℃，转移到灌装设备中。再将所需的量装到容器中，进一步用冷装法或压装法装入预先混合的推进剂12和推进剂114。然后在容器上安装阀门。

实例9

每片含60毫克有效成分的片剂制备如下：

1-〔2-羟基-3-丙基-4-（｛4-〔4-

（1H-四唑-5-基）苯氧基〕苯氧基｝甲基）

苯基〕乙酮 60毫克

淀粉 45毫克

微晶纤维素 35毫克

聚乙烯吡咯烷酮 4毫克

（10%水溶液）

羧甲基淀粉钠 4.5毫克

硬脂酸镁 0.5毫克

滑石 1毫克

总量 150毫克

将有效成分，淀粉和纤维素通过45目（美国）筛并充分混合。聚乙烯吡咯烷酮溶液与得到的粉末混合，并通过14目（美国）筛。这样制得的颗粒在50-60℃干燥并通过18目（美国）筛。将羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石预先通过60目（美国）筛，再加到颗粒中去，混合后，在压片机上压片，得到每片重150毫克的片剂。

实例10

每粒含80毫克药物的胶囊制备如下：

2-羟基-3-乙基-4-〔｛4-〔4-（1H

-四唑-5-基）苯磺酰基〕苯基氨基｝甲基）二

苯酮 80毫克

淀粉 59毫克

微晶纤维素 59毫克

硬脂酸镁 2毫克

总量 200毫克

将有效成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，通过45目（美国）筛，按200毫克量装入硬明胶胶囊中。

实例11

每粒含225毫克有效成分的栓剂制备如下：

1-｛2-羟基-3-甲基-4-〔（4-｛4-

〔4-（1H-四唑-5-基）苯基〕丁基｝苯氧

基）甲基〕苯基｝乙酮 225毫克

饱和或不饱和的脂肪酸

甘油酯加至 2，000毫克

将有效成分通过60目（美国）筛，并将其悬浮在用所需最少热量预先熔化的脂肪酸甘油酯中。然后混合物倒入标称容量为2克的栓剂模中，使其冷却。

实例12

每5毫升含50毫克药物的悬浮剂制备如下：

1-〔2-羟基-3-异丙基-5-氯-4-

（｛4-〔2-（1H-四唑-5-基）苯甲酰

基〕苯基亚硫酰基｝甲基）苯基〕乙酮 50毫克

羧甲基纤维素钠 50毫克

糖 1克

尼泊金甲酯 0.05毫克

尼泊金丙酯 0.03毫克

芳香剂参照

着色剂参照

纯化水加至 5毫升

将药物通过45目（美国）筛。并与羧甲基纤维素钠、糖和一部分水混合形成悬浮液。将尼泊金酯、芳香剂和着色剂用水溶解并稀释，搅拌下将其加到悬浮液中。然后加入足量水至所需体积。

Claims

1、制备式Ⅰ所示化合物或其可药用的盐的方法，

其中R₁是C₁-C₆烷基；

R₂是C₁-C₆烷基；

R₃是氢；

Z是-0-；

A是-CO-；

Q是一个键；

R₄是5-四唑基或-CN；

R₅和R₆各独立地代表氢；

R₇和R₈各独立地代表氢；

该方法包括：

(a)使式Ⅱ所示化合物与式Ⅲ所示化合物反应，

式Ⅲ中X是合适的离去基团，如囟素，最好是氯，其中R₁，R₂，R₃，R₄，R₅，R₆，R₇，R₈，Z，A和Q的定义同上，或者

(b)使式Ⅴ所示苄基衍生物与式Ⅵ所示衍生物反应，

其中R₁，R₂，R₃，R₄，R₅，R₆，R₇，R₈，A，Q，X和Z的定义同上，或者

(c)使式Ⅶ所示溴代化合物的锂盐在惰性溶剂中于低温下与Ⅲ′反应，

其中R₁，R₂，R₃，R₄，R₅，R₆，R₇，R₈，A，Q，Z和X的定义同上，或者

(d)使式Ⅳ所示的腈与一种叠氮衍生物反应，

其中R₁，R₂，R₃，R₄，R₅，R₆，R₇，R₈，A和Q的定义如权利要求1中所规定，以及

(e)将所得产物有选择地转变为可作药用的盐。

2、按权利要求1所述制备下式所示化合物或其可作药用的盐的方法，

其中R₂是C₁-C₆烷基;和

A是-CO-。

3、按权利要求1所述制备1-〔2-羟基-3-丙基-4-（｛4-〔3-（1H-四唑-5-基）苯甲酰基〕苯氧基｝甲基）苯基〕乙酮或其可作药用的盐的方法。