HU202505B - Process for producing leucotrinen-antagonistic nitriles and tetrazoles - Google Patents
Process for producing leucotrinen-antagonistic nitriles and tetrazoles Download PDFInfo
- Publication number
- HU202505B HU202505B HU881792A HU179288A HU202505B HU 202505 B HU202505 B HU 202505B HU 881792 A HU881792 A HU 881792A HU 179288 A HU179288 A HU 179288A HU 202505 B HU202505 B HU 202505B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- pharmaceutically acceptable
- propyl
- hydroxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
- C07C65/03—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups monocyclic and having all hydroxy or O-metal groups bound to the ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
A találmány tárgya új kémiai szerek előállítására, amelyek leukotrién-antagonista hatásúak és így allergiás megbetegedések, mint például asztma gyógyszerészeti kezelésére alkalmasak.
A tüdő allergiás megbetegedéseivel kapcsolatos kutatások kimutatták, hogy a lopoxigenázok által képzett arachidonsav-származékok a betegség különböző állapotaival szoros kapcsolatban állnak. Néhány ilyen arachidonsav-metabolitot az eikozatetránsavak csoportjába sorolnak és leukotriéneknek nevezik őket. Ezen vegyületek közül hármat tekintenek a korábban anafilaxis lassan reagáló szubsztrátjának nevezett (SRS-A) anyag fő alkotó komponensének
A múlt évtized alatt kimutatták, hogy a leukotriének kapcsolatban állnak számos betegséggel. Az elmúlt néhány évben szerzett kísérleti bizonyítékok kimutatták, hogy lekukotriének vannak jelen a krónikus bronchitisben szenvedő betegek kőpetében (Turnbull és munkatársai, Láncét Π, 526 /1977/) cisztás elfajulásban szenvedő betegek köpetében (Cromwell és munkatársai, Láncét Π, 164 /1981/), ami feltételezi, hogy a leukotriének résztvesznek ezen betegségek patológiás folyamataiban. Ezen túlmenően Lewis és munkatársai (Int. JJmmunopharmacology, 4,85 /1982/) olyan anyagot mutattak ki a reumás ízületi nedvben, amely antigén reakciót ad az LTD4 antitesttel. Ez a leukotrién permeabolitás-faktorok jelenlétét jelezheti, amelyek az LTB4gyel együtt megnövelik a gyulladásos folyamatot az érintett beteg ízületekben.
A leukotriének túlzott jelenlétével kapcsolatos betegségek kezelésének számos olyan vegyületet előállítottak, amelyek a leukotrién-receptorok antagonistái (lásd például a 4,661,505 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást).
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ahol az általános képletben
Rl jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport,
R2 jelentése 1-5 szénatomszámú alkilcsoport,
R3, Rs, Ró, R7 és Re jelentése hidrogénatom,
Z jelentése oxigénatom,
A jelentése oxigénatom, karbonücsoport vagy CH-OH csoport,
Q jelentése egy kötés,
R4 jelentése 5-tetrazolil-csoport vagy cianocsoport.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek orális adagolás esetében hatásosan fejtenek ki antagonista hatást az emlősökben a leukotriének nem kívánt hatása ellen.
A fenti vegyületekkel olyan emlősök kezelhetők, amelyek leukotriének túlzott kibocsátásból eredő betegségben szenvednek vagy erre érzékenyek, amely betegségek lehetnek hirtelen hiperérzékenységi reakciók, mint például az asztma. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható hordozó- és/vagy adalékanyagokkal gyógyszerkészítménnyé dolgozhatók fel.
A találmány szerinti eljárással előállított előnyős (I) általános képletű vegyületek azok, ahol az általános képletben (a)
Rl jelentése metücsoport;
(b)
R2 jelentése propilcsoport; és (c)
R4 jelentése 5-tetrazolü-csoport.
A találmány szerinti eljárással előállított különösen előnyös vegyűlet az (la) általános képletű anyag és gyógyszerészetileg elfogadható sói, ahol az általános képletben
R’2 jelentése 1-5 szénatomszámú alkücsoport, különösen előnyösen propilcsoport; és
Á jelentése oxigénatom, karbonücsoport vagy hidroxi-metm-csoport.
A leírásban alkalmazott definíciók értelmezése az alábbi;
Az „1-5 szénatomszámú alkücsoport” elnevezés alatt 1-5 szénatomot tartalmazó egyenes vagy elágazó szénláncú alkücsoportokat, mint például metücsoportot, etücsoportot, propücsoportot, butücsoportot, izobutücsoportot, szek-butü-csoportot, terc-butü-csoportot, amücsoportot, izoamilcsoportot, szek-amil-csoportot, szek-izoamü-csoportot (1,2-dimetü-propü-csoport) vagy terc-amü-csoportot értünk. Az „1-5 szénatomszámú alkücsoport” elnvezés magában foglalja az „1-3 szénatomszámú alkilcsoport” és Öl-4 szénatomszámú alkücsoport” elnevezéseket is.
A találmány szerinti eljárással előáüított gyógyszerészetüeg elfogadható sók egy része szervetlen bázisokból levezetett sók lehetnek, mint például ammóniumsók, alkáli- és alkáli-földfém-hidroxidokkal képzett sók, alkáli- és alkáli-földfém-karbonátokkal képzett sók, alkáli- és alkáli-földfém-hidrogén-karbonátokkal képzett sók és hasonlók, valamint lehetnek bázikus szerves aminokból levezetett sók, mint például alifás és aromás aminoksói, alifás diaminok sói, hidroxi-alkü-aminok sói és hasonló sók. A találmány szerinti eljárással előállított sók előáüításában alkalmazható bázis például az ammónium-hidroxid, a kálium-karbonát, a nátrium-hidrogén-karbonát, a kalcium-hidroxid, a metü-amin, a dietü-amin, az etüén-diamin, a ciklohexü-amin, az etanol-amin és hasonlók.
A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására. A találmány szerint úgy járunk el, hogy egy (V) általános képletű benzü-származékot - ahol Rí, R2, R3, Rs és Ró a fenti és X hasadócsoport, előnyösen klóratom - egy (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R7, Rs, Q és A a fenti, Za oxigénatom és D cianocsoport, és kívánt esetben a kapott (IV) általános képletű nitrüt, ahol Rí, R2, R3, Rs, Ró, R7, Rs, A és Q jelentése a fentiekben megadott, D’ pedig cianocsoport, egy azid-származékkal reagáltatjuk, és kívánt esetben egy keletkezett szabad vegyületet gyógyszerészetüeg elfogadható sójává alakítunk.
Az oldat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R4 jelentése 5-tetrazolü-csoport, a ciano közbenső termék megfelelő alkálifém-aziddal, mint például nátrium-aziddal, valamint ammónium-kloriddal és (kívánt esetben) lítium-kloriddal történő reakciójával állítjuk elő, amelyet inért magas forráspontú oldószerben, például N,N-dimetüformamidban végzünk, előnyösen 60 ’C és a reak-2HU 202505Β cióelegy visszaf olyatás melletti forráshőmérséklete közötti hőmérsékleten. Más foganatosítási mód szerint tributil-őnazidot vagy tetrametíl-guanidiumazidot alkalmazunk az alkálifém-azid, ammóniumklorid és lítium-klorid elegye helyett. A tetrazolilcsoportot a cianocsoport helyére a legutolsó reakciólépésben vezetjük be.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk. A vegyületek szerkezetét infravörös spektrumuk vagy magmágneses rezonancia-spektrumuk alapján azonosítottuk és ezeket az analízisadatokat IR és/vagy NMR rövidítésekkel adjuk meg.
1. példa l-{{2-Hidroxi-3-propil-4-{4-[3-(lH-tetrazol-5
-il)-benzyoil]-fenoxi-metil}-fenil}}etanon
A. 3-Ciano-benzoil-klorid előállítása g 3-ciano-benzoesav és 100 ml tionilklorid elegyét 500 ml diklónnetánban éjjelen át keverjük. Az oldószert és a felesleg tionilkloridot vákuumban ledesztilláljuk és 55,3 g nyers közbenső terméket kapunk, amelyet tisztítás nélkül alkalmazunk a kővetkező reakciólépésben.
Elemanalízis a C8H4CINO képlet alapján: számított: C 58,03; H 2,44; N 8,46;
mért: C 58,24; H2,61;N 8,26.
B. 4-(3-Ciano-benzoil)-anizol előállítása
Nitrogénatmoszférában 16,5 g 3-ciano-benzoilkloridot adunk 80 ml diklór-metánhoz. A hőmérsékletet körülbelül 0 *C-ra állítjuk be külső jeges fürdő segítségével, majd ugyanezen a hőmérsékleten tartjuk, miközben kis részletekben 20 g alumíniumkloridot adunk az elegyhez. A keverékhez ezután 10,8 g anizol 20 ml diklónnetánban készült oldatát adjuk, majd a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és éjjelen át ezen a hőmérsékleten keverjük Az elegyet jeges víz/sósav elegyébe öntjük és etilacetáttal extraháljuk. A rétegeket elválasztjuk és a szerves fázist vízzel mossuk, megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot toluol/hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk, amelyhez kis mennyiségű etilacetátot adunk.
7.7 g kívánt terméket kapunk, o.p.: 85-88 ’C.
Elemanalízis a Cl 5H11NO2 képlet alapján: számított: C 75,94; H 4,67; N 5,90;
mért: C 74,88; H 4,83; N 5,99.
C. 4-(3-Ciano-benzoil)-fenol előállítása
7,0 g 4-(3-ciano-benzoil)-anizol és 75 ml diklórmetán oldatához 11,8 g alumíniumkloridot adunk A reakcióelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 24 óráig visszafolyatás mellett forraljuk A lehűtött reakcióelegyet jeges víz és sósav elegyébe öntjük majd a keveréket etilacetáttal extraháljuk A rétegeket elválasztjuk és a szerves fázist vízzel mossuk A szerves oldatot megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot toluol/hexán elegyből átkristályosítjuk, amely elegyhez kismennyiségű etilacetátot is adunk 5,3 g kívánt közbenső terméket kapunk
O.p.: 153-157’C.
Elemanalízis a Ci 4H9NO2 képlet alapján: számított: C 75,33; H 4,06; N 6,27;
mért: C75,10;H4,07;N6,22.
D. l-{2-hidroxi-3-propil-4-[4-/3-ciano-benzo4 il/-fenoxi-metü]-fenil}-etanon előállítása
Nitrogénatmoszférában l,96gkálium-t-butoxidot keverés közben oldunk szobahőmérsékleten 50 ml etanolban, majd 5 g l.C. példában előállított közbenső terméket és ezután 3,39 g 4-acetil-3-hidroxi2-propil-benzilkloridot és 2,25 g nátriumjodidot adunk az elegyhez. A reakcióelegyet 4 napig szobahőmérsékleten keverjük Ezután200 ml vizet adunk hozzá és sósavval megsavanyítjuk Az elegyet 2 óráig keverjük majd a kivált csapadékot leszűrjük A szilárd anyagot etilacetátban oldjuk az oldatot megszárítjuk és vákuumban bepároljuk A maradékot kismennyiségű etilacetátot tartalmazó toluolban oldjuk majd hexánt adunk hozzá. A kivált csapadékot leszűrjük és nagynyomású folyadékkromatográfiás módszer segítségével szilikagélen, 9:1 toluol/etilacetát eluens alkalmazásával tisztítjuk 3,6 g kívánt terméket kapunk
O.p.: 146-148'C.
Elemanalízis a C20H23NO4 képlet alapján: számított: C 75,72; H 5,61; N 3,38;
mért: C 76,34; H 5,79; N 3,46.
E. l-{{2-hidroxi-3-propil-4-{4-[3-(lH-tetrazol5-il)-benzoil]-fenoxi-metil}-fenil}}-etanon előállítása
3,5 g ΙΌ. példában előállított nitril és 13,28 g tributfl-ónazid elegyét diglimben 3 napig visszafolyatás mellett forraljuk A lehűtött reakcióelegyet ezután savas jeges vízbe öntjük és egy óráig keverjük A kapott elegyet etilacetáttal extraháljuk A szerves fázist vízzel mossuk, megszárítjuk és vákuumban bepároljuk A maradékot nagynyomású folyadékkromatográfiás módszer segítségével szilikagélen 0,5% ecetsav tartalmú, 9:1 diklórmetán/metanol eluens alkalmazásával tisztítjuk és 2,5 g címbeli vegyületet kapunk.
O.p.: 208-214’C.
A terméket etilacetát/hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk és az alábbi elemanalíziseredményt kapjuk
Elemanalízis a C26H24N4O4 képlet alapján: számított: C 68,41 ;H 5,30; N 12,27;
mért: C 68,16; H 5,48; NI 2,13.
2-5. példák
Az Ι.Ε. példa eljárása szerint a megfelelő nitril kiindulási anyagokból az alábbi vegyületeket állítjuk elő.
2. l.{{2-hidroxi-3-propil-4-{-4-[4-(lH-tetrazol5-il)-benzoil]-fenoxi-metü}-feníl}}-etanon
54% termelés, o.p.: 185-188 ‘C.
Elemanalízis a C26H24N4O4 képlet alapján: számított: C 68,41 ;H 5,30; N 12,27;
mért: ' C 66,38; H 5,56; NI 1,70.
3. l-{{2-Hidroxi-4-{4-[a-hidroxi-3-(lH-tetrazol-5-il)-benzoil]-fenoxi-metil}-3-propil-fenil}}-e tanon
75% termelés, o.p.: 152-155 ’C.
Elemanalízis a C26H26N4O4 képlet alapján: számított: C68,11;H5,72;N 12,22;
mért: C 68,24; H 6,00; N 11,92.
4. 1 -{{2-hidroxi-3-propil-4-{4-[4-( lH-tetrazol5-il)-fenoxi]-fenoxi-metíl}-fenil}}-e tanon
81% termelés, o.p.: 177-180 ’C.
Elemanalizis a C25H24N4O4 képlet alapján;
-3HU 202505Β számított: C 67,55; H 5,44; N12,60;
mért: C 67,67; H 5,72; N 12,38.
5.1-{{2-hidroxi-3-propiI-4-{4-[3-(lH-tetrazol5-il)-fenoxi]-fenoxi-metü}-fenil}}-etanon 19% termelés, o.p.: 60-70 ‘C (üveges anyag). Elemanalízis a C25H24N4O4 képlet alapján:
számított: C 67,55; H 5,44; N 12,60;
mért: C 66,35; H 5,72; N11,94.
A találmány tárgya továbbá eljárás túlzott leukotrién-kibocsátással összefüggő betegségben szenvedő emlősök kezelésére azzal jellemezve, hogy a betegeknek a találmány szerinti (I) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója hatásos mennyiségét adagoljuk A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek potenciálisan alkalmasak bármely, például klinikai, betegségállapot kezelésére, amely a C4, D4 vagy E4 leukotriének túlzott kibocsátásával jellemezhető. Ezek közé a betegségek közé tartozik a hirtelen túlérzékenység, mint például az asztma. A találmány szerinti vegyületek alkalmasak bizonyos betegségtünetek enyhítésére, például a krónikus hörghurut és a cisztás fibriosis tüneteinek enyhítésére, valamint a reumás ízületi gyulladás kezelésére annak révén, hogy leukotrién-antagonista hatásúak. A találmány szerinti vegyületek ugyancsak alkalmasak a leukotriének szív-érrendszeri hatásának inhibiálására és így alkalmasak például a sokk és az ischaemiás szívbetegség kezelésére.
A leukotriének „túlzott kibocsátása” elnevezés alatt a leukotriének olyan mennyiségét értjük, amely képes kiváltani az ilyen mennyiséggel kapcsolatos betegségeket. A túlzottnak minősített leukotrién-mennyiség több tényező, például a leukotréin(ek) minőségének, az adott betegség kialakulásához szükséges leukotrién-mennyiségnek és a beteg emlős fajtájának függvénye. Mint a szakember előtt ismert, a leukotriének túlzott kibocsátása következtében a beteg vagy erre érzékeny emlős (I) általános képletű vegyülettel való kezelésének sike6 rességét a betegség szimptómáinak visszaszorítási vagy megelőzési mértékével mérhetjük.
A leukotrién-antagonista hatást az alábbi tesztvizsgálattal mutattuk ki:
200-450 g súlyú, hím Hartley tengerimalacokat lefejezéssel megölünk. A csípőbél végső szakaszát eltávolítjuk, az üreget megtisztítjuk és a szövetet 2,5 cm hosszú részekre daraboljuk. A bélszövetet 10 ml szövetfürdőbe helyezzük, amely az alábbi össze10 tételű Krebs-hidrogénkarbonátot tartalmazza: a koncentrációk mmól/1 értékben adottak; KC1, 4,6; CaCl2,2H20,1,2;ΚΗ2ΡΟ4,1.2;MgSO4.7H20,1,2; NaCl, 118,2;NaHCO3,24,8;ésdextróz, lO.O.Afürdőfolyadék hőmérsékletét 37 *C-on tartjuk és 95% oxigén -5% széndioxid-eleggyel levegőztetjük. Ezután lxlO6 mól atropint tartalmazó puffért adunk hozzá, hogy a bél spontán aktivitását csökkentsük. Izometrikus méréseket végzünk Grass FTO3C erőelmozdulás átalakítóval és Grass poligráfon regiszt20 ráljuk az erő grammjaihoz tartozó változást. A szövetekre 0,5 g passzív erőt alkalmazunk. Megfelelő kiegyenlítési időtartam után, egyetlen szubmaximális kontroli-választ nyerünk tiszta LTD4 alkalmazásra. A kísérleti bélszövetet 5 percig a vizsgált hatóanyaggal kezeljük, majd az LTD4-kontrollkoncentrációnak megfelelő mennyiségét adagoljuk a szövetfürdőbe. A hatóanyag jelenlétében mért bélszövet-választ mérjük az LTÜ4-ra és összehasonlítjuk a hatóanyag jelenléte nélkül mért érték30 kel. Különböző mértékű LTD4-antagonizmust mérünk az egyes vizsgált vegyületek 2-4 eltérő koncentrációban történő alkalmazása esetében egyetlen bélszöveten. Az 50% LTD4 válasz-inhibitálást (10 g IC50) előidéző antagonista koncentrációt in35 terpolálással kapjuk ezekből a mérési adatokból lineáris regresszió-számítás alkalmazásával.
Az (I) általános képletű vegyületek vizsgálati eredményét a két módszerben az I. táblázatban foglaljuk össze.
táblázat
| Vegyület példa szám | 3x10'7M | 1x10'7M | Vegyület-koncentráció 3xlO’8M 1x108M 3x109M | 1x109M | -lOgICso |
| 1 | 98% | 80% 53% | 21% | 8,58 | |
| 2 | 72% 32% | 8,29 | |||
| 3 | 81% | 75% 40% | 7,89 | ||
| 4 | 80% | 53% | 25% | 7,08 |
A találmány tárgya továbbá eljárás gyógyszerészeti formált alak előállítására, azzal jellemezve, 55 hogy az (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóikat gyógyszerészetileg elfogadható hígító és/vagy adalékanyagokkal gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
A találmány szerinti vegyületek vagy fonnál ala- 60 kok orális és rektális úton, helyileg, parenterálisan, például injekció- vagy folyamatos, illetve megszakított intravénás infúziós útján adagolhatók. A formált alak lehet például tabletta, pirula, nyelvalatti tabletta, zacskó, ostya, elixir, szuszpenzió, aeroszol, 65 kenet, amely például 1-10 súly% aktív hatóanyagot tartalmazhat megfelelő alapanyagban, lágy és kemény zselatin kapszula, kúp, injektálható oldat és szuszpenzió fiziológiásán elfogadható közegben és sterilen csomagolt por, amely megfelelő hordozóra adszorbeált és injekció készítésére alkalmas. Az adagolás céljára előnyösen egységdózis formált alakot készítünk, amely esetben minden egységdózis körülbelül 5-500 mg (parenterális vagy inhalálásos adagolás esetében körülbelül 5-50 mg, orális vagy rektáris alkalmazás esetében körülbelül 25500 mg) (I) általános képletű hatóanyagot tartal-4HU 202505Β máz. Az adagolt dózis körülbelül 0,5-300 mg/kg/nap, előnyösen 0,5-20 mg/kg/nap, amely azonban természetesen változhat az adott alkalmazott (I) általános képletű vegyület minőségétől, a kezelt betegségtől, az adagolás útjától függően és ezt az orvos határozza meg. A megadott dózishatárok nem tekinthetők a találmány szerinti eljárás limitáló határértékeinek
A találmány szerinti formált alakok legalább egy (I) általános képletű találmány szerinti hatóanyagot tartalmaznak amelyet hordozóanyaggal hígítunk vagy hordozóanyagba foglalunk, kapszula, zacskó, ostya, papír vagy más tartó alkalmazásával vagy eldobható tartóban forgalmazunk, amely lehet például ampulla. A hordozó vagy hígítóanyag lehet szilárd, félszilárd vagy folyadék, amely az aktív hatóanyag számára hordozóanyagként, hígítóanyagként vagy közegként szolgál.
A találmány szerinti gyógyszerészeti formált alakokban alkalmazható hígító vagy hordozóanyagok például a kővetkezők lehetnek a laktóz, a dextróz, a szukróz, a szorbit, a mannit, a propílénglikol, a folyékony paraffin, a fehér lágy paraffin, a kaolin, a szzüíciumdioxid-füst, a mikrokristályos cellulóz, a kalciumszilikát, a szilíciumdioxid, a polivinil-pirrolidon, a cetosztearil-alkohol, a keményítő, a módosított keményítők a kakaóvaj, a gumiakácia, a kalciumfoszfát, az etoxilezett észterek, a teobrominolaj, az arachidonolaj, az alginátok, a tragant, a zselatin, a szirupok, a metü-ceüulóz, a polioxietilénszorbitan-monolaureát, az etil-laktát, a metil- és propil-hidroxi-benzoát, a szorbitán-trioleát, a szorbitán-szekszvioleát és az oleil-alkohol, valamint lehetnek propellant anyagok, mint például a triklórmonofluor-metán, a diklór-difluor-metán és a diklór-tetrafluor-etán. A tabletta formált alak esetétó elemek ragadásának, illetve a tablettázógép fejéhez való tapadásának megakadályozására. Erre a célra alkalmazható adalékanyagok például az alumínium-, magnézium- vagy kalcium-sztearátok, a talkum vagy az ásványi olaj.
A találmány szerinti eljárással előállított előnyös formált alakok a kapszulák, tabletták, kúpok, injektálható oldatok, krémek és kenetek Különösen előnyös formált alakok az inhalációs alkalmazású formák, mint például az aeroszolok, valamint az orális adagolású formák
Az alábbi formálási példákon részletesen bemutatjuk a találmány szerinti eljárást.
ó. példa
Kemény zselatin kapszula formált alakot állítunk elő az alábbi alkotórészek alkalmazásával:
Mennyiség (mg/kapsztda) l-{{2-hidroxi-3-propil-4-{4-[3-(lH-tetrazol-5-ü)-benzoü]-fenoxi-metü}-fenü}}-etanon-hidroklorid 250 keményítő 200 magnézium-sztearát 10
Az alkotó elemeket összekeverjük és a keveréket 460 mg-os adagokban kemény zselatin kapszulákba töltjük
7. példa
Az alábbi alkotóelemek alkalmazásával tabletta formált alakot állítunk elő.
Mennyiség (mg/tabletta)
| l-{{2-hidroxi-4-4-[a-hidroxi-3-(lH- | |
| -tetrazol-5-ü-benzü]-fenoxi]- | |
| -metü}-3-propü-feml}}-etanon-szulfát | 250 |
| mikrokristályos ceüulóz | 400 |
| szilíciumdioxid-füst | 10 |
| magnézium-sztearát | 5 |
Az alkotó elemeket elkeverjük és 665 mg súlyú tablettákká préseljük
8. példa mg aktív hatóanyagot tartalmazó tabletta formált alakot állítunk elő az alábbiakban megfelelően. !-{{2-Hidroxi-3-propü-4-{4-[4-(lH-tetrazol-5-il)-fenoxi]-fenoxi-metilj-feniljj-etanon 60 mg keményítő 45 mg mikrokristályos cellulóz 35 mg polivinil-pirrolidon (10%-os vizes oldatként) 4 mg nátrium-karboximetil-keményítő 4,5 mg magnézium-sztearát 0,5 mg talkum lmg
Összesen 150 mg
Az aktív hatóanyagot, a keményítőt és a cellulózt No.45 mesh U.S. szitán bocsátjuk keresztül és alaposan elkeverjük A polivinil-pirrolidon-oldatot elkeverjük a kapott poreleggyel, majd No.14 mesh U.S. szitán bocsátjuk keresztül. Akapott granulátumot 50-60 ’C-on szárítjuk, majd No. 18 mesh U.S. szitán szitáljuk A nátrium-karboximetil-keményítőt, a magnéziumsztearátot és a talkumot előzetesen No.60 mesh U.S. szitán szitáljuk majd a granulátumhoz adjuk és alaposan elkeverjük A keveréket 150 mg súlyú tablettákká préseljük
Claims (2)
1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ahol az általános képletben
Rl jelentése 1-4 szénatomos alkücsoport,
R2 jelentése 1-5 szénatomos alkücsoport,
Rj, Rs, Ró, R7 és Re jelentése hidrogénatom,
Z jelentése oxigénatom,
A jelentése oxigénatom, karbonücsoport vagy CH-OH csoport,
Q jelentése egy kötés,
R4 jelentése 5-tetrazolü-csoport vagy cianocsoport, azzal jellemezve, hogy egy (V) általános képletű benzü-származékot - ahol Rí, R2, R3, Rs és Ró a fenti - X lehasadó csoport, előnyösen halogén egy (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R7. Re, Q és A a fenti, Za oxigénatom és D cianocsoport, és kívánt esetben egy kapott (IV) általános képle5
-5HU 202505Β tű nitrilt, ahol Rí, R2, R3, Rs, Rö, R7, Re, A és Q jelentése a fenti, D’ pedig cianocsoport, egy azidszármazékkal reagáltatunk, és kívánt esetben egy keletkezett szabad vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható sójává alaki- 5 tünk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás 1 -{{2-hidroxi3-propil-4-{4-[3-(lH-tetrazol-5-il)-benzoil]-feno xi-metil}-fenil}}-etanon vagy gyógyszerészetileg elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/038,254 US4853398A (en) | 1987-04-13 | 1987-04-13 | Leukotriene antagonists and use thereas |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT53358A HUT53358A (en) | 1990-10-28 |
| HU202505B true HU202505B (en) | 1991-03-28 |
Family
ID=21898886
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU881792A HU202505B (en) | 1987-04-13 | 1988-04-08 | Process for producing leucotrinen-antagonistic nitriles and tetrazoles |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4853398A (hu) |
| EP (1) | EP0288189B1 (hu) |
| JP (1) | JPS63258831A (hu) |
| KR (1) | KR880012521A (hu) |
| CN (1) | CN1012433B (hu) |
| AR (1) | AR245705A1 (hu) |
| AT (1) | ATE82273T1 (hu) |
| AU (1) | AU607203B2 (hu) |
| CA (1) | CA1329613C (hu) |
| DE (1) | DE3875782T2 (hu) |
| DK (1) | DK188488A (hu) |
| EG (1) | EG19001A (hu) |
| ES (1) | ES2045110T3 (hu) |
| GR (1) | GR3006973T3 (hu) |
| HU (1) | HU202505B (hu) |
| IE (1) | IE61883B1 (hu) |
| IL (1) | IL85989A (hu) |
| NZ (1) | NZ224143A (hu) |
| PH (1) | PH25572A (hu) |
| PT (1) | PT87181B (hu) |
| SU (1) | SU1750420A3 (hu) |
| ZA (1) | ZA882421B (hu) |
Families Citing this family (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9007577D0 (en) * | 1990-04-04 | 1990-05-30 | Ici Plc | Preparation of aromatic compounds |
| ES2162792T3 (es) * | 1991-09-18 | 2002-01-16 | Glaxo Group Ltd | Derivados de benzanilida como antagonistas de 5-ht1d. |
| PH30449A (en) * | 1991-11-25 | 1997-05-28 | Lilly Co Eli | Substituted phenyl phenol leukotriene antagonists |
| US6017471A (en) | 1993-08-05 | 2000-01-25 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Colorants and colorant modifiers |
| US5733693A (en) | 1993-08-05 | 1998-03-31 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Method for improving the readability of data processing forms |
| CA2120838A1 (en) | 1993-08-05 | 1995-02-06 | Ronald Sinclair Nohr | Solid colored composition mutable by ultraviolet radiation |
| US6017661A (en) | 1994-11-09 | 2000-01-25 | Kimberly-Clark Corporation | Temporary marking using photoerasable colorants |
| US5681380A (en) | 1995-06-05 | 1997-10-28 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Ink for ink jet printers |
| US5773182A (en) | 1993-08-05 | 1998-06-30 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Method of light stabilizing a colorant |
| US5721287A (en) | 1993-08-05 | 1998-02-24 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Method of mutating a colorant by irradiation |
| US6211383B1 (en) | 1993-08-05 | 2001-04-03 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Nohr-McDonald elimination reaction |
| US5645964A (en) | 1993-08-05 | 1997-07-08 | Kimberly-Clark Corporation | Digital information recording media and method of using same |
| US5643356A (en) | 1993-08-05 | 1997-07-01 | Kimberly-Clark Corporation | Ink for ink jet printers |
| US5865471A (en) | 1993-08-05 | 1999-02-02 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Photo-erasable data processing forms |
| US5685754A (en) | 1994-06-30 | 1997-11-11 | Kimberly-Clark Corporation | Method of generating a reactive species and polymer coating applications therefor |
| US5739175A (en) | 1995-06-05 | 1998-04-14 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Photoreactor composition containing an arylketoalkene wavelength-specific sensitizer |
| US6242057B1 (en) | 1994-06-30 | 2001-06-05 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Photoreactor composition and applications therefor |
| US6071979A (en) | 1994-06-30 | 2000-06-06 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Photoreactor composition method of generating a reactive species and applications therefor |
| US6008268A (en) | 1994-10-21 | 1999-12-28 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Photoreactor composition, method of generating a reactive species, and applications therefor |
| US5798015A (en) | 1995-06-05 | 1998-08-25 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Method of laminating a structure with adhesive containing a photoreactor composition |
| US5786132A (en) | 1995-06-05 | 1998-07-28 | Kimberly-Clark Corporation | Pre-dyes, mutable dye compositions, and methods of developing a color |
| US5849411A (en) | 1995-06-05 | 1998-12-15 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Polymer film, nonwoven web and fibers containing a photoreactor composition |
| US5811199A (en) | 1995-06-05 | 1998-09-22 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Adhesive compositions containing a photoreactor composition |
| RU2170943C2 (ru) | 1995-06-05 | 2001-07-20 | Кимберли-Кларк Уорлдвайд, Инк. | Новые прекрасители |
| US5747550A (en) | 1995-06-05 | 1998-05-05 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Method of generating a reactive species and polymerizing an unsaturated polymerizable material |
| JP2000506550A (ja) | 1995-06-28 | 2000-05-30 | キンバリー クラーク ワールドワイド インコーポレイテッド | 新規な着色剤および着色剤用改質剤 |
| US5782963A (en) | 1996-03-29 | 1998-07-21 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Colorant stabilizers |
| US5855655A (en) | 1996-03-29 | 1999-01-05 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Colorant stabilizers |
| CA2210480A1 (en) | 1995-11-28 | 1997-06-05 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Improved colorant stabilizers |
| US6099628A (en) | 1996-03-29 | 2000-08-08 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Colorant stabilizers |
| US5891229A (en) | 1996-03-29 | 1999-04-06 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Colorant stabilizers |
| US6524379B2 (en) | 1997-08-15 | 2003-02-25 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Colorants, colorant stabilizers, ink compositions, and improved methods of making the same |
| CN1090950C (zh) * | 1998-03-26 | 2002-09-18 | 苏贻利 | 一种治疗痣的中西合成药及其制备方法 |
| EP1062285A2 (en) | 1998-06-03 | 2000-12-27 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Neonanoplasts and microemulsion technology for inks and ink jet printing |
| BR9906513A (pt) | 1998-06-03 | 2001-10-30 | Kimberly Clark Co | Fotoiniciadores novos e aplicações para osmesmos |
| US6228157B1 (en) | 1998-07-20 | 2001-05-08 | Ronald S. Nohr | Ink jet ink compositions |
| DE69930948T2 (de) | 1998-09-28 | 2006-09-07 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc., Neenah | Chelate mit chinoiden gruppen als photoinitiatoren |
| ATE238393T1 (de) | 1999-01-19 | 2003-05-15 | Kimberly Clark Co | Farbstoffe, farbstoffstabilisatoren, tintenzusammensetzungen und verfahren zu deren herstellung |
| US6331056B1 (en) | 1999-02-25 | 2001-12-18 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Printing apparatus and applications therefor |
| US6294698B1 (en) | 1999-04-16 | 2001-09-25 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Photoinitiators and applications therefor |
| US6368395B1 (en) | 1999-05-24 | 2002-04-09 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Subphthalocyanine colorants, ink compositions, and method of making the same |
| EP1814877B1 (en) * | 2004-10-18 | 2009-03-11 | Merck & Co., Inc. | Diphenyl substituted alkanes as flap inhibitors |
| WO2006057869A1 (en) * | 2004-11-22 | 2006-06-01 | Eli Lilly And Company | Potentiators of glutamate receptors |
| AU2007293373A1 (en) * | 2006-09-01 | 2008-03-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of 5 -lipoxygenase activating protein (FLAP) |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU469247A3 (ru) * | 1972-01-14 | 1975-04-30 | Майлз Лабораториз Инк (Фирма) | Способ получени производных хромона |
| DE3070912D1 (en) * | 1979-03-20 | 1985-09-05 | Fisons Plc | Pharmaceutical heterocyclic compounds, processes for their preparation and compositions containing them |
| ATE7897T1 (de) * | 1979-09-05 | 1984-06-15 | Glaxo Group Limited | Phenol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen. |
| EP0056172B1 (en) * | 1981-01-09 | 1985-04-03 | FISONS plc | Phenoxy- and thiophenoxy compounds, methods for their preparation and pharmaceutical formulations containing them |
| EP0061800B1 (en) * | 1981-03-24 | 1985-08-28 | FISONS plc | Anti srs-a carboxylic acid derivatives, processes for their production and pharmaceutical formulations containing them |
| US4474788A (en) * | 1981-11-12 | 1984-10-02 | Fisons Plc | Anti-SRSA quinoline carboxylic acid derivatives |
| US4567201A (en) * | 1981-11-25 | 1986-01-28 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Diphenoxypropane derivatives and compositions of antiasthmatic and antiinflammatory agents thereof |
| IE54269B1 (en) * | 1981-12-30 | 1989-08-02 | Ici America Inc | Pharmaceutically active phenylcarboxylic acid derivatives |
| US4661505A (en) * | 1982-11-03 | 1987-04-28 | Eli Lilly And Company | Leukotriene antagonists |
| ZA844519B (en) * | 1983-06-24 | 1985-02-27 | Hoffmann La Roche | Dihydrobenzopyran derivatives |
| US5105017A (en) * | 1983-07-18 | 1992-04-14 | Eli Lilly And Company | Leukotriene antagonist intermediates |
| US4644071A (en) * | 1984-07-11 | 1987-02-17 | G. D. Searle & Co. | Aralkoxy and aryloxyalkoxy kojic acid derivatives |
| US4617407A (en) * | 1984-08-30 | 1986-10-14 | Merck Frosst Canada, Inc. | Leukotriene antagonists |
| US4567279A (en) * | 1984-12-13 | 1986-01-28 | Usv Pharmaceutical Corp. | Diarylhydroxy alkanones and alkenones antiallergy agents |
| US4628115A (en) * | 1985-03-25 | 1986-12-09 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted 4-acetyl-3-hydroxyphenoxy alkanoic acids |
| US4874777A (en) * | 1987-04-10 | 1989-10-17 | Eli Lilly And Company | Leukotriene antagonists |
| US4820722A (en) * | 1987-08-14 | 1989-04-11 | Eli Lilly And Company | Disubstituted tetrazoles and their use as leukotriene antagonists |
-
1987
- 1987-04-13 US US07/038,254 patent/US4853398A/en not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-04-06 AR AR88310489A patent/AR245705A1/es active
- 1988-04-06 NZ NZ224143A patent/NZ224143A/xx unknown
- 1988-04-06 IL IL85989A patent/IL85989A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-04-06 CA CA000563376A patent/CA1329613C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-07 PH PH36761A patent/PH25572A/en unknown
- 1988-04-07 DK DK188488A patent/DK188488A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-04-07 EG EG19988A patent/EG19001A/xx active
- 1988-04-07 PT PT87181A patent/PT87181B/pt active IP Right Grant
- 1988-04-07 AU AU14333/88A patent/AU607203B2/en not_active Ceased
- 1988-04-07 ZA ZA882421A patent/ZA882421B/xx unknown
- 1988-04-08 SU SU884355475A patent/SU1750420A3/ru active
- 1988-04-08 AT AT88303178T patent/ATE82273T1/de active
- 1988-04-08 EP EP88303178A patent/EP0288189B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-08 DE DE8888303178T patent/DE3875782T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-08 IE IE106188A patent/IE61883B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-04-08 ES ES88303178T patent/ES2045110T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-08 JP JP63088030A patent/JPS63258831A/ja active Pending
- 1988-04-08 HU HU881792A patent/HU202505B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-04-08 CN CN88101940A patent/CN1012433B/zh not_active Expired
- 1988-04-08 KR KR1019880003956A patent/KR880012521A/ko not_active Application Discontinuation
-
1993
- 1993-02-04 GR GR930400223T patent/GR3006973T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK188488A (da) | 1988-10-14 |
| ATE82273T1 (de) | 1992-11-15 |
| IL85989A (en) | 1993-08-18 |
| IE881061L (en) | 1988-10-13 |
| SU1750420A3 (ru) | 1992-07-23 |
| HUT53358A (en) | 1990-10-28 |
| PH25572A (en) | 1991-08-08 |
| EP0288189B1 (en) | 1992-11-11 |
| PT87181B (pt) | 1992-07-31 |
| ES2045110T3 (es) | 1994-01-16 |
| DK188488D0 (da) | 1988-04-07 |
| ZA882421B (en) | 1989-12-27 |
| CN1012433B (zh) | 1991-04-24 |
| JPS63258831A (ja) | 1988-10-26 |
| GR3006973T3 (hu) | 1993-06-30 |
| AU607203B2 (en) | 1991-02-28 |
| AR245705A1 (es) | 1994-02-28 |
| NZ224143A (en) | 1990-02-26 |
| US4853398A (en) | 1989-08-01 |
| KR880012521A (ko) | 1988-11-28 |
| AU1433388A (en) | 1988-10-13 |
| CA1329613C (en) | 1994-05-17 |
| IE61883B1 (en) | 1994-11-30 |
| DE3875782D1 (de) | 1992-12-17 |
| CN88101940A (zh) | 1988-11-09 |
| DE3875782T2 (de) | 1993-04-01 |
| EG19001A (en) | 1994-04-30 |
| EP0288189A1 (en) | 1988-10-26 |
| PT87181A (pt) | 1988-05-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU202505B (en) | Process for producing leucotrinen-antagonistic nitriles and tetrazoles | |
| RU2515968C2 (ru) | 5-членное гетероциклическое соединение и его применение для лекарственных целей | |
| RU2185381C2 (ru) | Амидное производное и фармацевтическая композиция | |
| US5393768A (en) | Leukotriene antagonists | |
| PL173904B1 (pl) | Nowe 9-[(chlorowcoacylo)amido]-7-(podstawione)-6-demetylo-6-deoksytetracykliny, ich sole organiczne, nieorganiczne i kompleksy metali oraz sposób wytwarzania nowych 9-[(chlorowcoacylo)amido]-7-(podstawionych)-6-demetylo-6-deoksytetracyklin, ich soli organicznych, nieorganicznych i kompleksów metali | |
| JP2637737B2 (ja) | 新規な薬剤 | |
| TW200522941A (en) | Method for modulating calcium ion-release-activated calcium ion channels | |
| JPH03504010A (ja) | ジベンゾフランカルボキサミド | |
| JP3179599B2 (ja) | 縮合ベンゼンオキシ酢酸誘導体およびそれらを有効成分として含有する薬剤 | |
| AU2008219115A1 (en) | Substituted fused-ring compounds for inflammation and immune-related uses | |
| CA2059127A1 (en) | Medicaments useful in cancer therapy and having antihistaminic properties | |
| JP2000515133A (ja) | 血糖降下性および脂質低下性の化合物 | |
| HU198192B (en) | Process for producing new tetrazoles with leukotriene antagonist activity and pharmaceutical compositions comprising same | |
| CZ397598A3 (cs) | Derivát 5-fenoxyalkyl-2,4-thiazolidindionu, způsob jeho přípravy, meziprodukty pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| US4840967A (en) | Carbamate or urea derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions comprising them | |
| JP3647451B2 (ja) | ベンゾラクタム誘導体 | |
| JPS59141558A (ja) | ２−イミノ−ピロリジン類，その製造法および治療用組成物 | |
| US4588725A (en) | 2-piperazinyl-quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4728739A (en) | Hypoglycemic thiazolidinediones | |
| US4675334A (en) | Tetrazolyl compounds and their use as anti allergic agents | |
| EP0303478B1 (en) | Improvements in or relating to leukotriene antagonists | |
| US4845231A (en) | Tetrazoles and their use as hypoglycemic agents | |
| US4820722A (en) | Disubstituted tetrazoles and their use as leukotriene antagonists | |
| US20130289071A1 (en) | Tetrazolyl-tetrahydropyridine compounds for inflammation and immune-related uses | |
| US3190893A (en) | Method of producing 9, 10-dihydroanthracenes |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |