PL173904B1 - Nowe 9-[(chlorowcoacylo)amido]-7-(podstawione)-6-demetylo-6-deoksytetracykliny, ich sole organiczne, nieorganiczne i kompleksy metali oraz sposób wytwarzania nowych 9-[(chlorowcoacylo)amido]-7-(podstawionych)-6-demetylo-6-deoksytetracyklin, ich soli organicznych, nieorganicznych i kompleksów metali - Google Patents
Nowe 9-[(chlorowcoacylo)amido]-7-(podstawione)-6-demetylo-6-deoksytetracykliny, ich sole organiczne, nieorganiczne i kompleksy metali oraz sposób wytwarzania nowych 9-[(chlorowcoacylo)amido]-7-(podstawionych)-6-demetylo-6-deoksytetracyklin, ich soli organicznych, nieorganicznych i kompleksów metaliInfo
- Publication number
- PL173904B1 PL173904B1 PL93316753A PL31675393A PL173904B1 PL 173904 B1 PL173904 B1 PL 173904B1 PL 93316753 A PL93316753 A PL 93316753A PL 31675393 A PL31675393 A PL 31675393A PL 173904 B1 PL173904 B1 PL 173904B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- methylpropyl
- butyl
- methyl
- propyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/28—Nitrogen atoms
- C07D295/30—Nitrogen atoms non-acylated
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton of a ring being part of a condensed ring system formed by at least four rings, e.g. tetracycline
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
- C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
- C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes
- C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Moulding By Coating Moulds (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Spinning Or Twisting Of Yarns (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
Abstract
1 Nowe 9-[(chlorowcoacylo)amido]-7-(podstawione)-6-demetyto-&- deoksytetracykliny o wzorze 10, w którym Y oznacza grupe o wzorze (CH2)nX, w której n=0-5, a X oznacza chlorowiec wybrany z bromu, chloru, fluoru lub jodu, R oznacza chlorowiec wybiaoy z bromu, chloru, fluoru i jodu. _ 1 lub R oznacza grupe -NR f r i gdy R oznacza grupe -NR N i R oznacza wodór, R^ oznacza grupe metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-metyloe- tylow a, n-butylow a, 1-m etylopropylow a, 2-m etylopropylow a lub 1,1- dimetyloetylowa, _ a gdy R oznacza grupe metylowa lub etylowa, F r oznacza grupe metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-metyIoetyfowa, n-butylowa, 1-metylopropyfo- wa lub 2-metylopropylowa, _ a gdy R oznacza grupe n-propylowa, PT oznacza grupe n-propylo- wa, 1-metyloetylowa, n-butylowa, 1-metylopropylowa lub 2-metylopropyiawa, a gdyR oznaczagrupe 1-metytoetylowa, Pr oznacza grupe n-butylowa, 1-metyk- propylowa lub 2-metylopropylowa, _ 1 gdy R oznacza grupe n-butylowa, R oznacza grupe n-butylowa, 1-m e tylopropylow Llub 2-metylopropylowa, I gdy R oznacza grupe 1- metylopropylowa, R oznaczagrupe 2-metylopropylowa, Fr oznacza podstaw- nik wybrany z wodoru, prostej lub rozgalezionej grupy (C4-C8)alkilowej wybranej z grupy butylowej, izobutylowej, pentylowej, heksylowej, heptylowej l oktylowej, z grupy cr-merkapto(Ci-C4) alkilowej, wybranej z grupy merkapto- metylowej, a-merkaptoetylowej, a merkapto-1-metyloetylowej i a-merkapto- propylowej, z grupy ¿z-hydroksy(Cl-C4)alkilowej wybrane) z grupy hydroksyme- tyfowej, a-hydroksyetylowej, ¿z-hydroksy-1 -metyloetylowej i a-hydroksypropy- lowej, z grupy karboksylo(Ci-C8)aJkilowej, .................................................. 2 Zwiazek wedlug zastrz. 1, w którym Y oznacza grupe o wzorze (CH2)nX, w której n^O-5, aX oznacza chlorowiec wybrany z bromu, chloru, fluoru lub jodu, R oznacza chlorowiec wybrany z toomu, chloru i jodu, lub R oznacza grupe -NR^R2 ! gdy R oznacza grupe -NR R2 1 R oznacza grupe rretylowa lub etylowa, R oznacza grupe metylowa lub etylowa, R^ jest wybrany z wodoru, R jest wybrany z wodoru i grupy (C1-C4) alkilowej wybranej z grupy metylowej i etylowej, gdy Rd nie jest taki sam jest R stereochemla wegla asymetrycznego (to jest wegla z podstawnikiem W) moze dawac racemal pL) lub Indywidualne enancjomery (L lub D), 1 farmakologicznie akceptowane sole organiczne i nieorganiczne lub kompleksy metali WZÓR 10 PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe 9-[(chlorowcoacylo)-amido]-7-(podstawione)6-demetylo-6-deoksytetracyklinowe związki pośrednie użyteczne przy wytwarzaniu nowych [4S-(4a, 12a<a)]-4-(dimetyloamino)-7-(podstawionych)-9-[(podstawionych glicylo)amido]-l,4,4a,5,-5a,6,ll,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-l,ll-diokso-2naftacenokarboksamidów, nazywanych dalej 7-(podstawionymi 9-[(podstawionymi glicylo)amido]-6-demetylo-6~deoksytetracyklinami, które wykazują aktywność antybiotyczną w stosunku do szerokiego spektrum organizmów, włączając organizmy odporne na tetracykliny, i są użyteczne jako środki antybiotykowe oraz sposób wytwarzania tych nowych związków.
Związki według wynalazku to związki użyteczne jako półprodukty do wytwarzania związków o wzorze 1 i 2. Takie półprodukty określa wzór 10, w którym:
Y oznacza grup ę o wzorze OCHz^C, w któwj n=0z5, a X oznacza chlorowlec wybrany z bromu, chloru, fluoru lub jodu; R zanacaa chlorowiec wybrany z bromu, chloru, fluoru i jodu;
lub R = -NR^ p gdy R = -NR1r2 i R1 = wodór, r2 = grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, l-metyloet^ylowa, n-butylowa, 1-meeylepropylowa, 2-metylopropylowa. lub 1,1-dimetyloetylowa;
a gdy RZ = grupa metylowa lub etylowa, r2 = grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-metylzetylowa, n-butylowa, 1-metylopropylowa lub atmetyloprop^ylowa;
a gdy RZ = grupa n-propylowa, r2 = grupa n-propylowa, 1-metylzetylowa, nbutylowa, 1-metylopropylewa lub a-metylopropylowa, a gdy r1 = grupa 1-metylzetylowa, r2 = grupa n-butylowa, 1-metyloprepyk)wa lub 2-metylopropylowa;
a gdy R1 = grupa n-butylowa, r2 = grupa n-butylowa, 1-metylopropylowa lub 2-metyk]propylz>wa;
a gdy R1 = grupa 1-metylopr]]pylzwa, r2 = grupa 2-metyloprz)pylowa;
Rroanaraa podstawnik wybrany z wodoru;
grupy (C4tC8)alkilewej o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu wybranej z grupy butylowej, izobutylowej, pentylowej, heksylowej, heptylowej i ektylzwej;
z grupy ptmerkapto(Ci-C4^kilowej wybranej z grupy merkaptometylowej, p-merkaptoetylowej, h-merkaprotl-metyloe1ylzwej i g-męrkpptopropylowęj;
z grupy p-hydroksy(CitC4)alkilowej wybranej z grupy hydroksymetylowej, pthydroksyetylowej', p-hydroksy-l-metylzetylowej i p-hydrzksypropylowej;
z grupy kprbzksylo(Cl-C8)alkilowej;
grupy (C6-Cie)arylowej wybranej z grupy fenylowej, g-naftylowej i y-naftylowej; podstawionej grupy (C^^tCie)arylzweθ (podstawnik wybrany z grupy hydroksylowej, chlorowca, grupy (CltC4)alkeksylewej, trichlorowco^i-Ca^lkilowej, nitrowej, aminowej, cyjanowej, (CitĆ4)alkoksykarbonylewej, (Ci-C3)alkiloammowęj i karboksylowej);
z grupy (C7-C9)aryloalkilzwej wybranej z grupy benzylowej, 1-fęnyloetylowej, 2fęnylzętylowej i fenylopropylowej;
podstawionej grupy (Ć7-C9)aryloalkilzwej (podstawnik wybrany z grupy chlorowcowej, (Ci-C4)alkilowej, nitrowej, hydroksylowej, aminowej, mono lub dipzdstawiznęj (Ci-Ć4)alkiloaminowej, (Ci-C4)alkz)ksylowęj, (Ci-C4)alkilosulfonylowej, cyjanowej i karboksylowej);
173 904
R4 oznacza podstawnik wybrany z wodom i grupy (Ci-Cć)alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, propylowej, izopropylowej, butylowej, izobutylowej, pentylowej i heksylowej;
gdy RT nie równa się R4 stereochemia węgla asymetrycznego (to jest węgla z podstawnikiem W) może dawać racemat (DL) lub indywidualne enancjomery (L lub D);
i farmakologicznie akceptowalne sole organiczne i nieorganiczne lub kompleksy metali.
Korzystnymi związkami są związki o wzorze 10, w którym: Y oznacza podstawnik wybrany z grupy (CH2)nX, w której n=0-5, a X oznacza chlorowiec wybrany z bromu, chloru, fluoru lub jodu;
R oznacza chlorowiec wybrany z bromu, chloru, fluoru i jodu;
lub R = -NR*R2 i gdy R = -NR1R2 i R1 = wodór, R2 = grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-metyloetylowa, n-butylowa, 1-metylopropylowa, 2-metylopropylowa lub
1,1-dimetyloetylowa;
a gdy Rr = grupa metylowa lub etylowa, R2 = grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-metyloetylowa, n-butylowa, 1-metylopropylowa lub 2-metylopropylowa;
R3 oznacza podstawnik wybrany z wodoru; prostej lub rozgałęzionej grupy (Cą-Cs)alkilowej wybranej z grupy butylowej, izobutylowej, pentylowej, heksylowej, heptylowej i oktylowej; grupa a-hydroksy(Ci-C4)alkilowej wybranej z grupy hydroksymetylowej, a hydroksyetylowej, a-hydroksy-l-metyloetylowej i a-hydroksypropylowej;
z grupy karboksylo)(Ci-Cs)alkilowej;
grupy (Cć-Cio)arylowej wybranej z grupy fenylowej, a-naftylowej i /?-naftylowej; podstawionej grupy (C6-Cio)arylowej (podstawnik wybrany z grupy hydroksylowej, chlorowca, grupy (Ci-Ćtyalkoksylowej, (Ci-C4)alkoksykarbonylowej i karboksylowej); grupy (C7-C9)aryloalkilowej wybranej z grupy benzylowej, 1-fenyloetylowej, 2-fenyloetylowej i fenylopropylowej;
podstawionej grupy (C7-C9)aryloalkilowej (podstawnik wybrany z chlorowca, grupy (Ci-C4)alkilowej, (Ci-C4)alkoksylowej, (Ci-C4)alkilo-sulfonylowej, cyjanowej i karboksylowej);
R4 jest wybrany z wodoru i grupy (Ci-C4)alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, propylowej, izopropylowej, butylowej i izobutylowej;
gdy R3 nie jest równe R4 stereochemia węgla asymetrycznego (to jest węgla z podstawnikiem W) może dawać racemat (DL) lub indywidualne enancjomery (L lub D);
i farmakologicznie akceptowalne sole organiczne i nieorganiczne lub kompleksy metali.
Szczególnie korzystnymi związkami są związki o wzorze 10, w którym: Y oznacza grupę o wzorze (CH2)nX, w której n=0-5, X oznacza chlorowiec wybrany z bromu, chloru, fluoru lub jodu; R jest wybrany z chlorowca takiego jak brom, chlor, fluor i jod;
lub R = -NRxr2 a gdy R = -NRXr2 i r1 = wodór, R2 = grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-metyloetylowa, n-butylowa, 1-metylopropylowa, 2-metylopropylowa. lub 1,1-dimetyloetylowa;
a gdy r4 = grupa metylowa lub etylowa, R2 = grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-metyloetylowa, n-butylowa, 1-metylopropylowa lub 2-metylopropylowa;
R3 jest wybrany z wodoru;
prostej lub rozgałęzionej grupy (C4-Cs)alkilowej wybranej z grupy butylowej, izobutylowej, pentylowej i heksylowej, grupy (Cć-Cio)arylowej wybranej z grupy fenylowej, a-naftylowej i /Śnaftylowej;
grupy (C7-C9)aryloalkilowej wybranej z grupy benzylowej, 1-fenyloetylowej, 2-fenyloetylowej i fenykopropylowej; R4 jest wybrany z wodoru i grupy (Ci-C3)alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, propylowej i izopropylowej;
173 904 gdy R3 nie jest takie samo jak R4, stereochemia węgla asymetrycznego (to jest węgla z podstawnikiem W) może dawać racemat (DL) lub indywidualne enancjomery (L lub D);
i farmakologicznie akceptowalne sole organiczne i nieorganiczne lub kompleksy metali.
Związkami specjalnie interesującymi są związki o wzorze 10, w którym:
Y jest wybrany z g^rypy (CpyjnC, w której n=0j5, =0 oznacza chlorowiec owfbcany z bromu, chloru, fluoru lub jodu;
R oznacza chlorowiec wybrany z bromu, chloru, fluoru i jodu;
lub R = -NR*R2 a gdy R = -NR^ i R1 = grupa metylowa lub etylowa,
R2 = grupa metylowa lub etylowa, R3 jest wybrany z wodoru;
Rj jest wybrany z wodoru i grupy (Ci-C2)alkilowoj wybranej z grupy metylowej i etylowej;
gdy R3 nie jest takie samo jak R4, stereochemia węgla asymetrycznego (to jest węgla z podstawnikiem W) może dawać racemat (DL) lub indywidualne- enancjomory (L lub D);
i farmakologicznie akceptowalne sole organiczne i nieorganiczne lub kompleksy metali.
Sposób wytwarzania nowych związków według wynalazku oraz ich dalsze przekształcenia w antybiotyki o wzorach 1 i 2 przedstawiono na schematach 1 i 2.
Sposób wytwarzania związków według wynalazku pokazano na schemacie 1. W metodzie tej używa się powszechnie stosowanych półproduktów, które są łatwo otrzymywane w reakcji handlowo dostępnych halogenków chlzrowcoacylowych o wzorze 11, w którym Y, Rj^ i R4 są takie jak określono wyżej a Q oznacza chlorowiec wybrany z bromu, chloru, jodu i fluoru;
z 9-aminz-7-npodstawioną)-6-demetylz-6-deoksytotracyklmę lub jej solą z kwasem mineralnym, o wzorze 12, otrzymując z prawie ilościową wydajnością proste lub rozgałęzione 9-[(chlzrowcoacylo)amido]-7-(podstrwione)-6-doπletylo-6-deoksytotra(:ykliny lub sole z kwasem mineralnym, o wzorze 10.
Powyższe półprodukty, proste lub rozgałęzione 9-[(chlorzwcoacyllc)amido]-7-(podstrwione)-6-dometylz-6-deoksytetracykliny lub sole kwasu mineralnego, o wzorze 10, reagują z szeroką gamą nukleoinlów, szczególnie amin, o wzorze WH, w którym W oznacza podstawnik taki jak określony dalej, dając nowe 7-(podstawione)-9-[(podstawione ghcylo)amido]-7-(podstrwione)-6-domotylz-6-deoksytetracyklmy lub sole kwasu mineralnego o wzorze 1, o własnościach antybiotyku co nie jest już przedmiotem wynalazku.
Zgodnie ze schematem 1, 9-amino-7-(podstawizna)-6-demetylz-6-dooksytotracyklinę lub jej sól z kwasem mineralnym, o wzorze 12, miesza się z
a) polarnym-aprotznowym rozpuszczalnikiem takim jak l,3-dimetylz-3,4,5,6-totrrhydro-2(lH^irymidon, zwany dalej w tym opisie DMPU, heksametylofosforamid, zwany dalej w tym opisie HMPA, dimetyloformamid, dimotyloacetamid, N-metylopirzlidon,
1,2-dimetoksyetan lub ich ekwiwalent;
b) obojętnym rozpuszczalnikiem takim jak acetonitryl, chlorek metylenu, tetrahydrofuran, chloroform, czterochlorek węgla, 1,2-dicłhoroetan, tetrachloroetan, eter Metylowy, eter eter izopropylowy lub jego ekwiwalent;
c) zasadą taką jak węglan sodowy, wodorowęglan sodowy, octan sodowy, węglan potasowy, wodorowęglan potasowy, trietyloamina, węglan cezowy, węglan litowy lub ekwiwalentny wodorowęglanowe; i
d) prostym lub rozgałęzionym halogenkiem chlorc)wcoacylowym o wzorze 11, w którym podstawniki Y, R3, r4 i Q mają wyżej podane znaczenia, takim jak bromek bromo^etyM, chlorek chlzroacetylu, bromek 2-bromzpropionylu lub ich ekwiwalent; chlorowiec Y i halogenek Q, w halogenku chlorc)wcoacylzwym mogą być takim samym
173 904 lub różnym chlorowcem i jest wybrany z bromu, chloru, jodu i fluoru; Y oznacza grupę (CH2)nX, w której n=0-5, a X oznacza chlorowiec;
e) przez 0,z do 5 godzin od temperaturze pokojowej oo temperatury wrzynia mieszaniny reakcyjnej; dając odpowiednią 9-[(chlorowcoacylo)amido]-7-(podstawioną)-6-demetylo-ó-deoksytetracyklinę, o wzorze 10, lub jej sól z kwasem mineralnym.
Dalsze przekształcenie, które nie jest już objęte wynalazkiem to proces, w którym produkt pośredni, 9-[(chlorowcoacylo)amldp]-7-(podstawloną)-6-demetylo-6-deoksytetracyklinę lub jej sól z kwasem mineralnym, o wzorze 10, traktuje się w obojętnej atmosferze helu, argonu lub azotu a) nukleofilem WH, takim jak amina, podstawiona amina lub jej ekwiwalent na przykład metyloamina, dimetyloamina, etyloamina, n-butyloamina, propyloamina lub n-heksyloamina; b) oolataym-aprotonpwym rozpuszczalnikiem takim jak DMPU, HMPA, dimetyloformamid, dimotyloacotamid, N-metylopirolidon lub 1,2-dimetoksyetan; c) przez od 0,5 do 2 godzin w temperaturze pokojowej lub temperaturze wrzenia otrzymując pożądaną 7-(oodstawioną)-9-[(podstawiony glicylo)amido]-6-demetylp-6-deoksytorracykhnę, o wzorze 1, lub jej sól z kwasem mineralnym.
Według schematu 2, związki o wzorze 1 są N-alkilowane w obecności formaldehydu i albo piorwsdprzędowej aminy takiej jak metyloamina, etyloamina, bentyloamina, ester metylowy kwasu aminppctowegp, (L lub D) alanina, (L lub D) lizyna lub ich podstawione układy pokrewne; lub drugordędowęj aminy takiej jak morfolina, pirolidyna, piperydyna lub ich podstawione układy pokrewne, otrzymując odpowiedni addukt zasady Mannicha, o wzorze 2.
W występujących na schematach wzorach podstawniki R, R3, R4;
Y mają ważej podane znaczzma, W oznacoz podstnwnik wybrany z gruzy hydroksyloaminowej;
grupy aminowej monopodstawionej grupą (C7-Ci2)alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, podstawnik wybrany z grupy heptylowej, oktylowej, nonylowej, decylowej, undecylowej, dodecylowej i diastorepidowerów oraz onanajomerów tej grupy aminowej mρnppodstawionej grupą alkilową o rozgałęzionym łańcuchu;
grupy fluozoalkiloaminρwoj o prostej lub rozgałęzionej grupie (Ci-C4)alkilowoj wybranej z grupy tzifluoromotykowoj, 2,2,2-triflrproetylowej, 3,3,3-trifhioropropylowej, S^S^-pentafluoropropylowej, 2,2-difluorPoropylpwej, 4,4,4-trifluorobutylowej i 3,3-diflrorobutylowoj;
grupy aminowej monopodstawdonej grupą (C3-C6)-cykloalkilową, podstawnik wybrany z grupy cyklopropylowej, tran.s-l,2-dWletylocyklppropylpwej, ais-l,2-dimotylocyklopropylowej, cyklobutylowej, cyklppontylpwej, cykloheksylowej, cykloheptylowej, cyklooktylowoj, bicyklo[2.2.1]-hopt-2-ylowoj, bicyklo[2.2.2]pkt-2-ylowoj i diastoreoizowerów i onancjomerów tej grupy aminowej mρnoopdstawionej grupy (C3-C8)-cykloalkilową;
grupy aminowej monopodstawionoj grupą ^-Ciojcykloalidloalkilową, podstawnik wybrany z grupy (cyklooropylo)wetylowej, (cyklopropy^etylowej, (cyklobutykr^retylowej, (tzani-2-motylocyklopropylo)metylowej i (cis-2-metylocyklobutylo)wotylpwoj;
grupy aminowej monooodstawipnej grupą (Cs-Ciojalkenylową i alkinylową, podstawnik wybrany z grupy allilowej, S-buten^ylowej, 2-butonylpwej (cis lub trans), 2pontylpwoj, propynylowej, 4-okton.ylowoj 2,3-diwotylp-2-butenylowej, S-metylo^-butenylowej, 2-cyklopentenylpwej i 2-cyklohoksonylowoj; grupy aminowej wpnppodstawlonoj grupą (Cć-Ciojarylową, podstawnik wybrany z grupy fenylowej i naftylowej;
grupy (C7-Clp)aryloalkiloawinpwej, podstawnik wybrany z grupy benzylowej, 2fenyloetylowej, ©fenyloetylowej, 2-(npftylo)motylowej, l-(naftylo)metylowej i fenylopropylowej;
grupy aminowej wonopp)dstawionoj grupą (Có-Ciojarylową, podstawnik wybrany z grupy (Ci-Ci)acylowoj, (Ci-Ci)acyloawinowej, (Ci-C4)alkilowęj, mono lub dipodstawionej (Ci-Cs)alkiloaminowej, (Ci^^lkoksylowej, (Ci-C^alkoksykarbonylowej, (Ci-C4)alkilo-sulfonylowej, aminowej, karboksylowej, cyjanowej, chlorowca, grupy
173 904 hydroksylowej, nitrowej i trichlorowco(Cl-C3)alkilowoj i symetrycznej ^podstawionej (C6-Ci4)alkiloaminowej o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, podstawnik wybrany z grupy ^butylowej, dnzzZuty-owoj, di-sec-butylowej, dipentylowej, di-izzpentylowoj, disoc-pentylowej, diheksylowej, diizzheksylzwej i di-soc-hoksylowoj; grupy symetrycznie· dipodstawionej (C<5-Ci4)cykloalkiloammowoj, podstawnik wybrany z grupy dicykłopropylowej, dicyklobutylowej, dicyklopentylowej, di(dicyklopropylo)motykcwej, dicykloheksylowej i di-cykloheptytowej, grupy niesymetrycznie dipzdstrwiznoj(C3-Ci4)alkiloaminzeeoj o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, w której całkowita ilość węgli w podstawnikach jest nie większa niż 14;
niesymetrycznie ^podstawionej grupy (C4-Ci4)cykloalkiloaminowej, w której całkowita ilość węgli w podstawnikach jest nie większa niż 14;
grupy nC2-C8)azacykloalkilowoj i podstawionej (C2-Cs)azacykloalkilzwoj, podstawnik wybrany z grupy 4-metylopiporydynzwej, 4-hydrzksypiperydynzwej, 4(hydroksymetylo)piperydynzwej, 4-naminzmotylo)-pipoIydynowej, cis-3,4-dimotylopirolidynylzwoj, trans-3,4-dimetylopiroiidynylzwej, 2-azabicyklo[2.1.1]he^k^^'^2^-ylowej,
5-azaZicyklz[2.1.1]heks-5-ylowej, 2-azabicyklo[2.2.1]-hopt-2-ylowej, 7-azabicyklo[2.2.1]hopt-7-ylowoj, 2-azabicyklo-[2.2.2]okt-2-ylowej i diastereoioomory i enancjomory tej grupy (C2-C8)aoacyklzalkilowej i podstawionej grupy(C2-C8)aoacykloalkilowej, podstawionej 1-roroksrcyklorlkilowej, podstawnik wybrany z grupy 2-nCl-C3)alkilzmorfolinylowej, 3-(Ci-C3)alkilzizzksazohdynylowoj, tetrahydrooksa;ynylzwej i 3,4-dihydroksyoksaoynylowoj;
gnipy^l^diazacykloalkilowej i podstawionej [l,n]-dirzacykloalkilowej wybranej z grupy piperazyny-lowej, 2-(Ci-C3)alkilopipera:iynylowoj, 4-(Cl-C3)alkilopiperroynylowoj,
2.4- dimotylopiperazynylzwej, 4-(Ci-C44alkoksypiporazynylowej, 4-nC6-Clc)aryloksypiperaynylowej, 4-hytJroksypiper^a5^y^nylowej, 2,5-diazabicyklo[2.2.1]-hept^-2^-ylowej, 2,5-diaza-5-metylzZicyklo[2.2.l]-hept-2-ylowej, 2,3-diaza-3-metyloZicyklo[2.2.2]okt-2-ylowej,
2.5- diaoa-5,7-dimetyloZicyklz[2.2.2]okt-2-ylzwej i diasterezioomery lub onancjzmery tej grupy [l,n]-diazacykloalkilowej i podstawionej [l,n]-diazacykloalkilowej;
grupy 1-azatiacykloalkilowej i podstawionej 1-azatiacykloa-kilzwej wybranej z grupy tiamortohnyk'>woj, 2-nCi-C3)alki-otiomorfzliny-zwej i 3-nC3-(c;)cyldoarldioCtomorfzlinylzwej;
grupy N-azolilowej i podstawionej N-azolilowoj wybranej z grupy 1-imidaozlilowej, 2-(Ci-C33alUlo-l-imidazolilowej, 3-(Ci-C3)alkilo-l-imidazolilowej, 1-pirolilowej, 2(Ci-C3)alk.ilo-l-pirolilowej', 3l(CiiC3)alkikc-llpiroli-owej, 1lpiraooli-owej, 3l(Cl-C3)a-kilOl 1-piraozlilowej, indolilowej, l-(l,2,3-ϋiazoii-owej), 4-(Ci-C3)alkiio-lln-,2,3-triazolikcwoj),
5-(Cl-C3)alldio-l-(l,2,3-triazoli-zwej), 4-(l,2,4-triaozlilowej), 1-totrazolilowej, 2-tetrroolilowej i Zenzimidaooli-owoj;
grupy (hetorocyklo)aminowej w której heterocykl wybrany jest z grupy 2- lub 3furanylzwej, 2- lub 3-tienylowej, 2-, 3- lub 4-pirydylowej, 2- lub 5lpirydaoyny-owej, 2pirrzynylzwej, 2-(imidazolilzwej), (Zenoimidazzlilzwej'), ll(benzotiazzlilzwej) i podstawionej grupy (hoterocyk-o)aminowoj (podstawnik wybrany z grupy (Οι-Ο^ιΜlowej o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu);
grupy (heterocyklo)πletyloaminzwoj wybranej z grupy 2- lub 3-fury-zmotyi loaminzwej, 2- lub 3-tienylometyloaminzwej, 2-, 3- lub 4-pirydylomotylorminowej, 2lub 5ipirydazynylomotykcaminowoj, 2-pirazynylometyloammowoj, 2-(imidazolilz)metyloaminowej, nZenzimidazohlo)mety-oammowoj, i nZonzztiroo-i-o)metylzaminzwoj, i podstawionej grupy (hetorocyklz)metyloaminzwoj (podstawnik wybrany z grupy (CiiC6)alkilowej o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu;
grupy karZoksy(C2-C4)-alkilzaminowoj wybranej z kwasu aminooctowego, a-aminoiprzpionowegz, kwasu /3-aminopropionowegz, kwasu a-masłowego, kwasu /3-aminomastowego i enancjomery tej grupy karZoksynC2-C4)alkiloaminowej;
173 904 grupy 1,1-dipodstawionej hydrazynowej wybranej z grupy 1,1-dimetylohydrazynowej, N-aminopiperydynylowej, 1,1-dietylohydrazynowej i N-aminopirolidynylowej;
(Ci-C4)alkoksyaminowej, podstawnik wybrany z grupy metoksylowej, etoksylowej, n-propoksylowej, 1-metyloetoksylowej, n-butoksylowej, 2-metylopropoksylowej i 1,1dimetyloetoksylowej ;
grupy (Ć3-Cg)cykloalkoksyaminowej wybranej z grupy cykłopropoksylowej, trans1- 2-dimetylocyklopropoksylowej, cis-l,2-dimetylocyklopropoksylowej, cyklobutoksylowej, cyklopentoksylowej, cykloheksoksylowej, cykloheptoksylowej, cyklooktyoksylowej, bicyklo[2.2..1]hept-2-yloksylowej, bicyklo[2.2.2]okt-2-yloksylowej i diastereoizomery oraz enancjomery tej grupy (C3-C8)cykloalkoksyaminowej;
grupy (C6-Ciooaryloksyaminowej wybranej z grupy fenoksyaminowej, 1-naftyloksyaminowej i 2-naftyloksyaminowej;
grupy (C7-Cn i)aiyloalkoksyaminowej, podstawnik wybrany z grupy benzyloksylowej,
2- fenyloetoksylowej, l-fenyloetoksylowej,2-(naftylo)me(oksylowej, l-(naftylo)metoksylowej i fenyklproplksylowej, grupy lub y-(Ci-C3)acyloamido]alkiloaminowej, podstawnik wybrany z grupy 2-(formamido-etyllwej, 2-(acetamido-etylowej, 2-(propionyloamido)etylowej, 2-(acetamido)propylowej, 2-(formamido)propylowej i enacjomery tej grupy f lub y-(Ćl-C3)acyloamido]alkillaminowej;
grupy fi lub y-(Ci-C3)alkoksyalkiloaminowej o podstawniku wybranym z grupy 2metoksypropylowej, 2-metoksyetylowej, 2-etoksyetylowej, 2,2-dieSoksyetyllwej, 3-meSlksyprlpyllwej, 3-etoksypropylowej, 3,3-dietoksypropylDwej i enancjomery tej grupy fi lub y-(Ci-C3)alkoksyaminowej; grupy fi lub y, lub ó-(C2-C4)hydroksyalklllaminowej, podstawnik wybrany z grupy 2-hydroksyetylowej, 2-hydroksypropylowej, 3-hydroksypropylowej i 4-hydroksybuSyllwej;
lub R3 i W wzięte razem są wybrane z grupy -(CH2)n(R5)N-, n=3-4, i grupy -CH2CH(OH)CH2(R5)N-, w którym r4 jest wybrany z wodoru i grupy (Ci-C3)acylowej, acyl wybrany z grupy formylowej, acetylowej, propionylowej i (C2-C3)chlorowcoacylowej wybranej z grupy chlorowcoetylowej, bromoacetylowej, trifludroacetylowej, 3,3,3-trifluoropropionylowej i 2,3,3-trifluoropropionylowej;
R6 oznacza podstawnik wybrany z wodoru;
grupy (Ci-C3)alkilowej o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej lub 1-metyloetylowej;
grupy (C6-Cio)arylowej, wybranej z grupy fenylowej, a-naftylowej lub y-naftylowej; grupy (C7-C9)aryllalkillwej, takiej jak benzylowa, 1-fenylletyllwa, 2-fenylletyllwa lub fenylopropylowa;
grupy heterocyklicznej, wybranej z pięcioczłonowego, aromatycznego lub nasyconego pierścienia z jednym heteroatomem Z = O, N, S lub Se, ewentualnie ze sprzężonym z nim pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 3 lub 4, takiej jak grupa pirolilowa, N-metyllindolillwa, indolilowa, 2-pirolidynyllwa, 3-pirolidynylowa, 2-pirolinylowa, tetrahydrofuranylowa, furanylowa, benzofuranylowa, tetrahydrotienylowa, tienylowa, benzotienylowa lub selenazolilowa, lub wybranej z pierścienia pięcioczłlnowegl aromatycznego z dwoma heteroatomami Z lub Z1 = N, O, S lub Se, ewentualnie ze sprzężonym z nią pierścieniem benzenowym lub pirydynowym o wzorze 5 lub 6, takiej jak grupa imidazolilowa, pirazolilowa, benzimidazoliluwa, oksazolilowa, benzoksazolilowa, indazllillwa, tiazolilowa, benzotiazolilowa, 3-alkill-3H-imidazo[4,5-b]pirydylowa lub pirydyloimidazolilowa, lub wybranej z pięci^złOTowego nasyconego pierścienia z jednym lub dwoma heteroatomami N, O, S lub Se w sąsiedztwie których jest heteroatom tlenu, o wzorze 7, 8 lub 9 (podstawnik A wybrany jest z wodoru; grupy (Cl-C4)alkillwej o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu; grupy Có-arylowej;
podstawionej Cć-arylowej (podstawnik wybrany z grupy chlorowcowej, (Ci-C^alkoksylowej, trichlorowco(Ci-C3)alkillwej, nitrowej, aminowej, cy'anowej, (Ci-C4)alkoksykarbonyllwej, (Ci-C3)alklloaminlwej lub karboksylowej;
173 904
grupy (C7-G))arykoalkilowej wybranej z grupy benzylowej, 1lfenyloetylowej, 2-fenyloetylowej lub fenylopropylowej) takiej jak y-butyrolaktam, y-butyrolakton, imidazoll· dynon lub N-aminoimida^oi^lidynon, lub wybranej z sześcioczłonowego pierścienia aromatycznego z jednym do trzech heteroatomów N, takiej jak grupa pirydylowa, pirydazynylowa, pirazynylowa, symltriazynylowa, unlsymltriazynylowa, pirymidynylowa lub (Ci-C-jalkilotiopirt^zynylowa, lub grupy heterocyklicznej wybranej z sześcioczlonowego pierścienia nasyconego z jednym lub dwoma heteroatomami N, O, S lub Se, w sąsiedztwie których jest heteroatom O, takiej jak 2,3-di.okso-l-piperazynyloowa, 4-etylo-2,3-diokso-l-piperazynylowa, 4lmetylol2,3ldioksopipera2ynylowa, 4-cyklopropylOl2diokso-l-pipenzyrnylowa, ż-dioksomotfob^ylowa, 2-dioksotiomoi^lOlinylowa;
lub grupy -(CH2)nCOOR8 gdzie n=()-4, a R8 oznacza podstawnik wybrany z wodoru;
prostołańcuchowej lub rozgałęzionej grupy (CrC3)alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej lub 1-metyloetylowej;
lub grupy (Có-Cio)arylowej wybranej z grupy fenylowej, a-naftyloowej, lub /J-naoznacza podstawnik wybrany z wodoru;
grupy (CilC3)alkilowej o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej lub 1-metyloetylowej;
grupy (Có-Cio)arylowej wybranej z grupy fenylowej, a-naftyloowej lub /J-naftylowej; grupy (C7-C9)aryloalkilowej takiej jak benzylowa, 1-fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa;
grupy heterocyklicznej wybranej z pięcioczłonowego aromatycznego lub nasyconego pierścienia z jednym heteroatomem Z = N, O, S lub Se, ewentualnie ze sprzężonym z nim pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 3 lub 4, takiej jak grupa pirolilowa, N-metyloindolilowa, indolilowa, 2-pirolidynylowa, --pirolidynylowa.
2- pirolinylowa, tetrahydrofuranylowa, furanylowa, benzofuranylowa, tetrahydrotienylowa, tienylowa, benzotienylowa lub selenoazoolilowa, lub grupy heterocyklicznej wybranej z pięcioczłonowego pierścienia aromatycznego z dwoma heteroatomami Z lub Z1 = N, O, S lub Se, ewentualnie ze sprzężonym z nim pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 5 lub 6, takiej jak grupa imidazolilowa, pirazolilowa, benzimidazolilowa, oksazolilowa, benzoksazolilowa, indazolilowa, tiazolilowa, benzotiazolilowa,
3- alkilo-3H-imidazo[4,5-b]pirydylowa lub pirydyloimidazolilowa, lub grupy heterocyklicznej wybranej z pięcioczłonowego nasyconego pierścienia z jednym lub dwoma heteroatomami N, O, S lub Se w sąsiedztwie których jest heteroatom tlenu, o wzorze 7, 8 lub 9 (podstawnik A wybrany jest z wodoru;
grupy (Ci-C4)alkilowej o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu; grupy C>-arylowej; podstawionej Có-arylowej (podstawnik wybrany z grupy chlorowcowej, (Ci-C4)alkoksylowej, trichlorowco(CllC3)alkilowej, nitrowej, aminowej, cyjanowej, (Ci-C4)alkoksykarbonylowej, (Ci-C3)alkiloaminowej lub karboksyloowej;
grupy (C7-C9)aryloalkilowej wybranej z grupy benzylowej, 1-fenyloetylowej, 2-fenyloetylowej lub fenylopropylowej) takiej jak y-butyrolaktam, y-butyrolakton, imidazolidynon lub N-aminoimidazolidynon, lub wybranej z sześcioczłonowego pierścienia aromatycznego z jednym do trzech heteroatomów N, takiej jak grupa pirydylowa, pirydazynylowa, pirazynylowa, syIΠltriazynylowa, un-sym-tria^zynylowa, pirymidynylowa lub (Ci-C3)alkilotiopira2ynylowa, lub grupy heterocyklicznej wybranej z sześcioczłonowego pierścienia nasyconego z jednym lub dwoma heteroatomami N, O, S lub Se, w sąsiedztwie których jest heteroatom O, takiej jak 2,3-diokso-llpiperazynylowa, 4-etylo-2,3^(^i(^d^:^(^>-l-piper^a2^ynylowa, 4lmetylo-2,3-l-dloksopiperazynylowa, 4-cyklopropylo-2l dioksolllpiperazynylowa, 2-dioksOlmorfolinylowa, 2-dioksotiomorfolinylowa; lub grupy -(CH2)nCOOR8 gdzie n=0-4, a R8 oznacza podstawnik wybrany z wodoru;
173 904 prpstołαńcucCpwej lub rozgałęzionej grupy (Ci-C3 )alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej lub i-metyloetylowej; lub grupy (C^^^^iojarylowej wybranej z grupy fenylowej, a-naftylowej, lub /f-naftylowej;
pod warunkiem, że R6 i R' nie mogą być jednocześnie oba wodorami;
lub R6 i Rd razem wzięte oznaczają grupę -(CH2)2B(CH2)2-, w której B wybrany jest z grupy (CH2)n a n=0-l, grupy -NH, grupy -N(Ci-C3)alkilpwej (prostej lub rozgałęzionej), grupy -N(Ci-C4)alkok^sylowej, tlenu, siarki lub podstawionych grup pokrewnych wybranych z (L lub D)proliny, estru etylowego kwasu pirolidynokarboksylowego-2 (L lub D), mor-foliny, piroCidynz lub piperydyny.
Niżej podane informacje mają na celu wykazanie użyteczności związków według wynalazku o wzorze I0 do otrzymywania nowych antybiotyków o wzorach i i 2.
d-(aodstawipne)-9-r(aodstawione gli<ylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetra(ykliny można otrzymać w postaci kompleksów metali, takich jak glin, wapń, żelazo, magnez, mangan i soli kompleksowych; soli nieorganicznych i organicznych oraz odpowiednich adduktów zasady Mannicha, stosując metody znane specjalistom (Richard C. Larock, Comprehensive Organie Transformations, VCH Publishers, 4II-4I5, I989). Dobrze znane jest w tej dziedzinie wiedzy, iż odpowiednią formę wybiera się bazując na fizycznej i chemicznej stabilności, zdolności do płynięcia, Cigrpskopijności i rozpusz.cz.aln^^^ści.
Korzystnie jest otrzymywać d-(podstawione)-9-r(ppdytywione glic;^^o)amido]-6-demetylp-6-deρksyetraczkCiny jako sole nieorganiczne, takie jak chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, fosforan, azotan lub siarczan; lub sole organiczne, takie jak octan, benzoesan, cytrynian, sól cysteiny lub innych aminokwasów, fumaran, glikolan, maleinian, bursztynian, winian, alkilosulfonian lub arylosulfonian. W zależności od stechiometrii użytych kwasów, tworzenie soli przebiega z grupą C(4)-dimetyloymmową (i- równoważnik kwasu) lub grupą W (2 równoważniki kwasu). bole są preferowane przy podawaniu doustnym lub pozajelitowym.
Niektóre z tych związków opisane na wyżej podanych schematach mają centra asymetrii na węglu z podstawnikiem W. Dlatego też związki te mogą istnieć w przynajmniej dwóch (2) formach ytereoizometrycznycC. Wynalazek obecny obejmuje mieszaninę racemiczną sterepizomerów jak również wszystkie stereoizomery związków czy to wolne od innych stereoizomerów czy zmieszane ze stereoizomerami w dowolnej proporcji enancjomerów. Absolutną konfigurację dowolnego związku można określić konwencjonalną metodą krystalografii rentgenowskiej. btereochemia centrów w układzie tetracykliny (to jest na węglu C-4, C-4a, C-5a i C-i2a) pozostaje nienaruszona podczas całego przebiegu reakcji.
Aktywność biologiczna
Sposoby oceny przeciwbakterzjnej in vitro (Tabela i)
Minimalne stężenie hamujące (MIC), najniższe stężenie antybiotyku, które hamuje wzrost testowanego organizmu, określane jest metodą rozcieńczania agarowego używając 0,i ml agaru Muller-Hinton II (Baltimore Biological Laboratories) na źródło. Stosowana gęstość szczepionki i-5 x i05 CFU/ml, a stężenie antybiotyków waha się w zakresie 32-0,004 mikroorganizmów/ml. MIC oznacza się po inkubacji płytek przez i8 godzin w 35°C w inkubatorze ze wzmocnionym przepływem powietrza. Testowane organizmy zawierają szczepy, które są wrażliwe na tetra cyklinę i genetycznie zdefiniowane szczepy, które są odporne na tetracyklinę z powodu niezdolności związania bakteryjnych ribosomów (tetM).
Opierając się na metodach podanych w literaturze (J. M. Pratt, Coupled Transcriptipn-translation in P^a^tic Cellfree Systems, Transcriation and Translation, a Practical Approach, (B. D. Hames and b. J. Higgins, eds) str. id90209, IRL Press, Oxfprd-Washington, i984), rozwinięto in vitro wolny komórkowo system translacji
173 904 białkowej stosując ekstrakty szczepu MRE600 E.coli (wrażliwy na tetracyklinę i pochodnej MRE600 aawięrającęj determinant tetM.
Stosując opisany powyżej system, związki tetrccyklinowe testowano odnośnie ich zdolności hamowania syntezy białkowej in vitro. Krótko mówiąc, każde 10 mikrzlitrów reakcyjnych zawierało ekstrakt S30 (cały ekstrakt) zrobiony z, albo komórek wrażliwych na tetracyklinę lub iaogenicanegz szczepu odpornego na tetracyklinę (tetM), komponenty o niskim ciężarze cząsteczkowym konieczne do transkrypcji i translacji (to jest ATP i GTP), mieszaninę 19 aminokwasów (bez metioniny), znaczoną metioninę S35, model DNA (albo pBR322 lub pUC119) i albo DMSO (kontrolny) lub nowy związek tetracykliny, który ma być testowany (ncwel TC) rozpuszczony w DMSO.
Układy reakcyjne poddane są inkubacji przez 30 minut w temperpeuraę 37°C. Mierzenie czasu rozpoczyna się z dodaniem ekstraktu S30, ostatniego dodanego komponentu. Po 30 minutach pobiera się 2,5 μ\ mieszanki reakcyjnej i miesza z 0,5 ml IN NaOH, aby zniszczyć RNA i tRNA. Następnie dodaje się dwa mililitry 25% kwasu trichlzrooctowęgo i mieszaninę poddaje inkubacji w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Wytrącony materiał trichlorzoctewy zbiera się na sączkach Whatmana typu GF/C i przemywa roztworem 10% kwasu trirhlzrooctowegz. Przesącze suszy się i zatrzymaną radioaktywność, oznaczającą wprowadzenie 35S metioniny do polipeptydów, mierzy się stosując standardowe ciekłe metody scyntylacyjne.
Procent hamowania (P. I.) syntezy białka obliczany jest ze wzoru:
zatrzymana radioaktywność próbki z novel TC
P.I.=100 - ......- - x 100 zatrzymana radioaktywność kontrolnej próbki DMSO
Ocena praeriwbakteryjna in vivo
Terapeutyczne skutki działania tetracyklin oznaczono w stosunku do ostrej śmiertelnej infekcji Staphylococcus aureus szczepu Smith (wrażliwy na tetracyklinę). Myszom, samice, szczep CD-I (Charles River Laboratories), o wadze 20±2 gramów wstrzyknięto rzztraewnowo dostateczną ilość bakterii (zawieszonych w świńskiej mucynie), aby zabić niętraktowanę osobniki kontrolne w ciągu 24-48 godzin. Środki praęhiwbakteryjnę zawarte w 0,5 ml 0,2% wodnego agaru podano podskórnie lub doustnie 30 minut po zainfekowaniu. Jeśli stosuje się system dozowania doustnego, to zwierzętom nie podaje się pożywienia na 5 godzin przed i 2 godziny po zainfekowaniu. Pięciu myszom podano każdy poziom dawki. Stosunki 7tdniowego przeżycia z 3 oddzielnych prób zebrane są razem w celu obliczenia średniej dawki efektywnej (ED50).
Wyniki testowania
Badane związki wykazują aktywność praęhiwbakteryjną w stosunku do spektrum bakterii wrażliwych na tetracyklinę i bakterii odpornych Gramtdzdatnirh i Gram-ujemnych, szczególne szczepów E. coli, S. aureus i E. Faecalis, zawierających tetM i tetD determinanty odpornościowe. Znakomite są związki D, G i K, jak pokpapno w Tabeli 1, które wykazywały doskonałą aktywność in vitro przeciw szczepom odpornym na tetracyklinę zawierających determinant odpornościowy tetM (takie jak S. aureus UBMS 85-5, 5. aureus UBDMS 90-1 i 90-2, E. coli UBMS 89-1 i 90-4) oraz szczepom odpornym na tetracyklinę zawierających determinanty odpornościowe tetB (takie jak E. coli UbMs 88-1 i E. coli TN10C tetB). Związki te mają także dobrą aktywność w stosunku do E. coli tetA. E. coli tetC i E. coli tetD i są równie tak efektywne jak minocyklina w stosunku do wrażliwych szczepów i są bardziej efektywne jak minoryklina w stosunku do licznych ostatnio wyodrębnionych bakterii ze źródeł klinihanyrh (Tabela 1).
Minocyklina i związki B, C, D, G i H są poddane próbie in vitro na ich zdolność hamowania syntezy białka zachodzącej na albo dzikim typie lub ribosomach zabezpieczonych
173 904 tatM stosując system sprzężonej transkrypcji i translacji. Stwierdzono, że wszystkie związki efektywnie hamują syntezę białka zachodzącą na ribosomach dzikiego typu, o równoważnych poziomach aktywności. Minocyklina jest niezdolna do hamowania syntezy białka przebiegających na zabezpieczonych ribosomach tetM. Przeciwnie, związki B, C, D, G i H są efektywne w hamowaniu syntez białka przebiegających na tetM zabezpieczonych ribosomach (Tabela 2).
Związki B, C, D, G i H wiążą się odwracalnie z jego obiektem ^bosom), ponieważ wzrost bakteryjny zachodzi na nowo, gdy związek jest usuwany z kultur przez przemywanie organizmu. Dlatego możliwość tych związków do hamowania wzrostu bakterii wydaje się bezpośrednią konsekwencją jego zdolności do hamowania syntezy białka na podipwio ribosomu.
Aktywność związku G przeciw prganizwow wrażliwym na tetracyklinę jest również przedstawiona in vivo u zwierząt dainfokpwanyah S. aureus Smith z eD50 pomiędzy 1-2 mg/kg, jeśli podawano dożylnie i EDso=4-8 mg/kg, gdy podawano doustnie.
Polepszona skuteczność związków D, G i K jest demonstrowaną aktywnością in vitro w stosunku do szczepów izogenicznych, do których wprowadzono determinanty odpornościowe, takie jak tetM i tetB oraz hamowaniem syntezy białka przez ribosomy tetM (Tabela 2).
Jak można zauważyć z tabeli 1 i 2 badane związki można także stosować aby chronić lub kontrolować ważne choroby weterynaryjne, takie jak biegunka, infekcja przewodów moczowych, infekcje skóry i struktury skóry, infekcje uszu, nosa i gardła, infekcje ran, zapalenie gruczołu sutkowego i tym podobne.
Legenda związków do tabel:
A | Diahlorpwpdorok [7S- (7a, 10a<a)] -N - [9-(ammokαrbonylo)-4,7-bls(dlmotyloamlno) - 5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-l,8,10a,ll-tetrahydrolsy-10,12-diokso-2-naftacenyIo]-l-(tri- fluproαcotylo)-2-oirolidynokarbpksamldu |
B | Dlchlprpwodorok [4S-(4c-,12;αα)]-4,7-bis(dimetyloamino)-l,-4,-4-,5a,6,ll,12a-pktahydrp- 3,10,12,12a-tetrahydrolky-9--[[[2-πlwtoPkyyOtlo)amWio]acaOflo]aπWnn]-llll-dlpksp-2-nαfta- c^nokarboksamidu |
C | Dlchlorowodprek [4S-('4-,12a<α)]-9-[[[(2,2-DietPksyetylp)-αminp]αcotylp]amlnp]-4,7bis(diwetyloamiwo)-l,4,4α,5,5a,6,ll,12a-pktαhydrp-3,10,12,l;—-tetrahydΓr)^ky-l,Π-diokso-2naftaaonokarboksαwidu |
D | Dlahlorpwpdprek [4S-((4z,12a<a)]-4,7-bis(dimetyloamino)-l,4,4a,5,5a,6,l l,12a-oktahydro3,10,12,-112-tetrahydrolky-llll-dipfeo-9-[[(2-orPoenyloammo)aaotylp]amlnp]-2-naftaaonpkarboksamidu |
E | Dlahlprpwodprok [4S-(4:-,12aα)]-4,7-bis(dimetyloamino)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahydro3,10,12,-12a-totrahydrpksy-1,11 -diokso-9- [[[(2-olrydyylpmetylo)awino]aaotylp] -amino] -2naftaconokarboksawidu |
F | Dichlorpwodprek [7S-(7<:-,10ala)]-N-[9-(awinpkarbonylp)-4,7-bis(dimotylpamino)- 5,5a,6,6a,7,10,10o,12-p0tahydrp-l,8,10o,ll-tetΓahydrp^s;y-10,12-dipksp-2-naftaaonyk)]-4-tlO- worfpllnpαcotawidu |
G | Dichlprowodprok [7S-(7<-,10aα)]-N-[9-(awinpkαrbonylo)-4,7-bis(dimotylpaminp)- 5,5α,6,6α,7,10,10a,12-o0tahydro-l,8,10a,ll-tetrahydpoksy-10,12-dipkso-2-nafta<oinylo]-4-mety- lp-l-piOerydynpaaotαwidu |
H | Dlchlprpwodprek [4S-(4-,12ιa)]-4,7-bis(d^wetyloamino)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-pktahydro- 3,10,12,-12a-tetrahydroksy-9-[[[(2-piΓydynylomwtylo)aπwnn]aαetylo]-aminw]-l,ll-dlpksp-2- nαftαaonokαrbpksαmidu |
173 904
I | Dichlorowodorek [7S-(7a,10aa)]-N-[9-(aminokarbonylo)-4,7-bis(dimetyloamino)- 5,5a,6,6a,7,10,10a,12-olrtahydro-l,8,10a,ll-tetrahydroksy-10,12-diokso-2-naftacenylo]-4-mety- lo-l-pipenzynoacetamidu |
J | Dichlorowodorek [7S-(7<:r,10a<a)]-4,7-bίs(dimetyloamino)-9-[[(heptyloamino)rcetylo]rmino]- l,4,4a,5,5r,6,ll,1ri-okrahydro-3,10,12,l;2ι--etrahydΓoksy-llll-diokso-2-nrftaceno- karboksamidu |
K | Dichlorowodorek [4S-(4o:,12aa:)]-9-[[(<cykopΓopy-omety-o)-amino)acetylo]amino]-4,7- bls(dimetylormino)-l,4,4a,5,5r,6,ll,12a-oktahydro-3,10,12,l!2-tetrahhyroksy-llll-diokso-2- naftacenokarboksamidu |
L | Dichlorowodorek [4S-(‘4r,12a<a)]-4,7-bis(dimetyloamino)-l,4,4a,5,-55,6,ll,12a-oktrhydro- 3,1ϋ,12,12a-tctrrhydroksy-l,ll-diokso-9-[[(unrecylormino)rcetylo]rmino]-2-naftrcenokar- boksamidu |
M | Dichlorowodorek [4S-(‘4:«,12aίr)]-9-[(bromoacetylo)ammo]-4,7-bis(dimctylωammo)- 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,-12,12a-tetrahydrolk;y-llll-diokso-2- naftacenokarboksamidu |
N | Teracyklina |
O | Minocyklina |
P | Monochlorowodorek [4S-('4a,12a<t)]-4,7-bis(diinety-oamino)-l,4,4a,5,-55,6,ll,12a-oktahydro- 3,10,12,l:2t-letrahydroksy-9-[[[(2-lyyroksyyty-o)amino]acetylo]aminn]-l,ll-diokso-2- naftacenokarboksamidu |
Q | [4S-(J4x>12aa)]l4,7lbis(dimetyll)aInino)l.l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahydro-3,W,12,12a- tetrahydroksy-9-[[[(2-hydroksyety-o)aImno]acetykl]amino]-llllldiokso-2lnaftαce- nokarboksamid |
R | (4S-((4:a,12a<a)]-4-7lbis(ιrimety-l)-4-lmin()-l-amino~l,4,4a,5,5a,6,Π,12alOktahydrOl 3-10,12,l^-letrahydroksy-9--[[(4-lyyroksybutylo)aminn]acetylo]amino]-l,ll-diokso-2- naftacenokarboksamid |
S | [4S-('4α:,12aa:)]l4,7-bis(dimetyloamino)ll,4,4a,5,5a,6,ll,12aι-oktahydro-3,10,12,12a- tetrahydroksy-9l[[[(2,2,2-trifluoroetylo)amino]acetylo]amino]-2-nafta<xnokarboksamid |
T | [4S-('4α,12ι<α)]-4)7lbis(dimetyloamino)-9l[[[(2-fllίoroetylo)ammo]acetylo]amino]l l)4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahydro-3,10,1.2,l22-letrahyyrokss-llll-riokso-2-naftacenokarboksamid |
U | [4S-(4t-12a«)]-4,7-bis(dimetyloamiIlo)-l,4,4a-5,5a,6,ll,12a-oktahydro-3,10,12,12a- tetrahydroksy-l,llrilikSs(--9-[[[(2-(l-piperrdynylo)e-ylo]amino]acetylo]-amin()]l2-na^ tacenokarboksamid |
V | [4S-(‘4(α,12aα))-4,7-bis(dimety-oammo)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-okΐahydro-3,10,12,12a- tetrahydroksy-9-[[[metry-o-2-propy-oammo]acety-o]aminn]-llll-riokso-2-naftacenokarl boksamid |
W | [4S-((4a,12aa:)]-4,7-bis(dimetyloammo)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahydro-3,10,12,12a- tetrahydroksyll,ll-dioSsl9l-[[(l-pipeΓry;nylloamino)a«:tylo]amino]-2lnaftacenokar- boksamid |
X | [4S-(‘4:t,l:;2t<:t)]-4)7-bis(d^nety-oammo)-l,4,4a,5,5a,6,ll,-12alOktahydro-3)10>12,12a- tetrahydΓoksy-l!ll-diokso-9[[[((fenylometoksy)amino]acetylo]amino]-2lnaftaceno- karboksamid |
W podanej legendzie związków dla tabel oraz tabelach tylko związek oznaczony literą M dotyczy związku wytwarzanego sposobem według wynalazku.
173 904
Pozostałe związki są związkami wytwarzanymi przy wykorzystaniu nowego związku według wynalazku, jako związku pośredniego dla otrzymania nowych związków o wzorach 1 i 2.
Tabela 1
Aktywność przeciwbakteryjna 8-(pod)tawiony)l9-[(podstawiony głicylo)amido] -6-demetylo-6-deoksytetracyklin MIC (ag/ml)
Związek
Organizm | A | B | C | D | E | F | G | H | I | J | K | L |
E. coll UBMS 88-1 Tet B | 8 | 2 | 16 | 1 | 16 | >32 | 2 | 2 | 8 | 2 | 0, 5 | 32 |
E. coll J3272 sens | 8 | 2 | 8 | 0, 5 | NT | >32 | 1 | 1 | NT | NT | NT | NT |
E. coli MC 4100 Tet sens | NT | NT | NT | NT | 2 | NT | NT | NT | 1 | 1 | 0,12 | 2 |
E. coll PRP1 Tet A | >32 | 8 | >32 | 8 | 32 | >32 | 2 | 4 | 16 | 2 | 4 | 32 |
E. coli MC 4100 TNIOC TetB | 8 | 2 | 8 | 1 | NT | >32 | 2 | 2 | NT | NT | NT | NT |
E. coli J3272 Tet C | 8 | 4 | 16 | 1 | 16 | >32 | 1 | 1 | 8 | 2 | 0, 5 | 32 |
E. coli UBMS 89-1 Tet M | 8 | 2 | 4 | 0, 5 | 8 | >32 | 0, 5 | 2 | 8 | 0, 5 | 0, 5 | 16 |
E. coli UBMS 89-2 Tet sens | 8 | 2 | 8 | 0, 5 | 16 | >32 | 2 | 1 | 8 | 2 | 0, 5 | 16 |
E. coli J2175 | 8 | 2 | 8 | 9,5 | 16 | >32 | 1 | 1 | 8 | 2 | 0, 5 | 16 |
E. coll BAJ9003 IMP MUT | 1 | 0,25 | 0, 5 | 0, 12 | 1 | 0,5 | 0, 12 | 0, 12 | 0,5 | 0, 25 | 0, 12 | 1 |
E. coli UBMS 90-4 TetM | NT | 2 | 4 | 0,5 | 8 | >32 | 1 | 1 | 8 | 2 | 0, 5 | 32 |
Tabela 1 (ciąg dalszy)
Aktywność przeciwbakteryjna 8l(podstawiony)-9-[(pod)tawiony glicylo)amido] l6-demetylo-6-deoksytetracyklin MIC (Kg/ml)
Związek
Organizm | A | B | C | D | E | F | G | H | I | J | K | L |
E. coli UBMS 90-5 | 4 | 2 | 8 | 0,5 | 16 | >32 | 2 | 1 | 8 | 2 | 0, 5 | 16 |
E. coli #311 (MP) | 8 | 2 | 8 | 0, 5 | 8 | >32 | 1 | 1 | 8 | 2 | 0,5 | 8 |
E. coll ATCC 25922 | 8 | 2 | 8 | 0, 50 | 8 | 32 | 1 | 1 | 8 | 2 | 0,5 | 16 |
E. coll J3272 TetD | 2 | 1 | 4 | 0, 25 | 8 | 16 | 0, 25 | 0, 5 | 4 | 2 | 0, 5 | 8 |
S. mariescens FPOR 8733 X. malophilia NEMC 87210 | >32 | >32 | >32 | 8 | >32 | >32 | 16 | 16 | >32 | 16 | 8 | >32 |
Ps. Aeruginosa ATCC 27853 | >32 | >32 | >32 | 16 | >32 | >32 | 32 | 32 | >32 | >32 | 16 | >32 |
S. aureus NEMC 8769 | 1 | 0, 5 | 0, 25 | 0, 12 | 8 | 0, 25 | 0, 12 | 0,25 | 0,5 | nie na wzrostu | 1 | 0, 5 |
S. aureus UBMS 88-4 | 4 | 0, 5 | 1 | 0,25 | 8 | 1 | 0, 5 | 1 | 2 | 0, 5 | 0, 5 | 0, 5 |
S. aureus UBMS 88-5 Tet M | 4 | 1 | 1 | 0, 25 | 8 | 1 | 0, 5 | 0, 5 | 4 | 0, 5 | 1 | 16 |
173 904
Tabela 1 (ciąg dalszy)
Aktywność praehiwbakeęryjnp 8t(porstPwiony)-9-[(podstawiony glicylo)pmide] -6-dęmetyle-6-dęeksytetraryklin MIC (ag/ml)
Związek
Organizm | A | B | C | D | E | F | G | H | I | J | K | L |
S. aureus UBMS 88-7 Tet K | 16 | 16 | 8 | 8 | 32 | 4 | 0, 5 | 8 | 16 | 1 | 4 | 2 |
S. aureus UBMS 90-1 Tet M | 8 | 2 | 1 | 0, 5 | 8 | 1 | 0, 5 | 2 | 8 | 1 | 1 | 16 |
S. aureus UBMS 90-3 | 1 | 0,5 | 0, 5 | 0,25 | 4 | 1 | 0, 5 | 0, 5 | 2 | 0, 5 | 0, 5 | 0, 5 |
S. aureus UBMS 90-2 Tet M | 2 | 0, 5 | 1 | 0,25 | 8 | 1 | 0, 5 | 0, 5 | 2 | 0,5 | 0,5 | 4 1 l |
S. aureus IVES 2943 | 16 | 0, 5 | 8 | 8 | >32 | 4 | 0, 5 | 16 | >32 | 0, 5 | 8 | 16 |
S. aureus ROSE (MP) | 32 | 0,5 | 16 | 8 | >32 | 8 | 1 | 16 | >32 | 2 | 8 | 16 |
S. aureus SMITH (MP) | 2 | 0, 5 | 0,5 | 0,12 | 4 | 0,5 | 0, 5 | 0, 5 | 0, 5 | 0, 5 | 0, 5 | 0, 5 |
S. aureus IVES 1 983 | 16 | 32 | 16 | 8 | >32 | 4 | 0, 5 | 16 | 1 | 8 | 16 | 16 1 |
S. aureus ATCC 29213 | 4 | 1 | 1 | 0,25 | 8 | 1 | 0, 5 | 1 | 2 | 0, 5 | 1 | 1 1 |
S. hemolyticus AVHAH 88-3 | 8 | 2 | 2 | 0, 5 | 16 | 4 | 1 | 2 | 16 | 2 | 2 | 8 |
Enterococcus 12201 | 0, 5 | 0, 5 | 1 | 0, 25 | 4 | 1 | 0, 25 | 0,5 | 2 | 0, 5 | 0, 25 | 4 |
E. faecalis ATCC 29212 | 2 | 0,25 | 0, 5 | 0,12 | 2 | 0,25 | 0, 12 | 0, 25 | 1 | 0,25 | 0, 25 | 2 |
Tabela 1 (ciąg dalszy)
Aktywność praęhiwbaktęryjnp 8-(pedstawieny)-<9-[(pedstPWieny glihyk])pmido] -6-demętylot6-deeksytetrpryklin MIC (m Mg/ml)
Związek
Organizm | M | N | 0 | P | Q | R | S | T | U | V | W | X |
E. coll UBMS 88-1 Tet B | >32 | >32 | 16 | >32 | 32 | >32 | 32 | 16 | >32 | >32 | >32 | >32 |
E. coli J3272 sens | 16 | 0, 5 | 0, 5 | NT | NT | NT | NT | NT | NT | NT | NT | NT |
E. coli MC 4100 Tet sens | NT | NT | NT | 4 | 4 | 8 | 16 | 2 | 4 | 32 | 32 | 4 |
E. coll PRP1 Tet A | >32 | 32 | 4 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 |
E. coll MC 4100 TNIOC TetB | >32 | >32 | 8 | >32 | >32 | >32 | >32 | 16 | 32 | >32 | >32 | >32 |
E. coli J3272 Tet C | >32 | >32 | 2 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | 16 | >32 | >32 | >32 |
E. coli UBMS 89-1 Tet M | 4 | 8 | 8 | >32 | 32 | 32 | 32 | 8 | 16 | >32 | >32 | 16 |
E. coli UBMS 89-2 Tet sens. | 32 | 1 | 0, 5 | >32 | 32 | 32 | >32 | 16 | 32 | >32 | >32 | >32 |
E. coli J2175 | 32 | 1 | 0, 5 | 32 | 32 | 32 | >32 | 16 | 32 | >32 | >32 | >32 |
E. coll BAJ9003 IMP MUT | 0, 25 | 0, 25 | 0, 03 | 2 | 2 | 4 | 1 | 1 | 2 | 4 | 16 | 1 |
E. coll UBMS 90-4 TetM | NT | 16 | >32 | 32 | 16 | 32 | >32 | 8 | 16 | >32 | >32 | >32 |
173 904
Tabela i (ciąg dalszy)
Aktywność arzeciwbakterzjna 8-(ppdytywiPny)-9-r(ppdytαwlpny glic^l^o)amido] -6-demetylp-6-depkyztetrycyklin MIC (wgml)
Związek
Organizm | M | N | O | P | 0 | R | S | T | U | V | W | X |
E. coli UBMS 90-5 | 16 | 1 | 0, 5 | 32 | 32 | 32 | >32 | 16 | 16 | >32 | >32 | >32 |
E. coli #311 (MP) | 8 | 1 | 0,25 | 16 | 32 | 32 | >32 | 16 | 16 | >32 | >32 | 16 |
E. coli ATCC 25922 | 16 | 0,5 | 0,5 | 16 | 32 | 32 | >32 | 8 | 16 | >32 | >32 | 16 |
E. coli J3272 TetD | 32 | >32 | 3 | 16 | 32 | 8 | >32 | 8 | 8 | >32 | >32 | 16 |
S. mariescens FPOR 8733 | >32 | 32 | 2 | >32 | 16 | 8 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 |
X. malophilia NEMC 87210 | >32 | 8 | 8 | 16 | 16 | 16 | 32 | >32 | 16 | |||
Ps. Acruginosa ATCC 27853 | >32 | 8 | 8 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 |
S. aureus NEMC 8769 | 0, 12 | 0, 03 | <0,015 | 4 | 8 | 8 | 4 | 4 | 8 | 4 | >32 | 1 |
S. aureus UBMS 88-4 | 0,5 | 0,06 | 0,03 | 8 | 8 | 8 | 4 | 4 | 8 | 4 | >32 | 1 |
S. aureus UBMS 88-5 Tet M | 1 | >32 | 4 | 32 | 16 | 32 | 8 | 4 | 16 | 8 | >32 | 2 |
Tabela i (ciąg dalszy)
Aktywność arze(iwbakterzjna 8-(aPdytywlpny)-9-r(ppdytawiony glicylo)amldp] -6-demetylo-6-depkyztetraczkCm MIC (mg/ml)
Związek
Organizm | M | N | 0 | P | Q | R | S | T | U | V | W | X |
S. aureus UBMS 88-7 Tet K | 2 | >32 | 0, 12 | 32 | 32 | 32 | 32 | >32 | 16 | 32 | >32 | 4 |
S. aureus UBMS 90-1 Tet M | 1 | 32 | 4 | 32 | 32 | 32 | 16 | 4 | 32 | 16 | >32 | 2 |
S. aureus UBMS 90-3 | 0, 5 | 0, 06 | 0, 03 | 8 | 8 | 8 | 4 | 2 | 8 | 4 | 16 | 1 |
S. aureus UBMS 90-2 Tet M | 0, 5 | 32 | 2 | 16 | 16 | 16 | 4 | 4 | 8 | 8 | >32 | 2 |
S. aureus IVES 2943 | 4 | >32 | 2 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | 8 |
S. aureus ROSE (MP) | 8 | >32 | 0,5 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | 16 |
S. aureus SMITH (MP) | 0,5 | 0,06 | 0,03 | 4 | 8 | 8 | 1 | 1 | 8 | 4 | 16 | 0, 5 |
S. aureus IVES 1 983 | 4 | >32 | 2 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | 8 |
S. aureus ATCC 29213 | 0, 5 | 0, 06 | 0,03 | 8 | 16 | 16 | 4 | 4 | 8 | 4 | 32 | 1 |
S. hemolyticus AVHAH 88-3 | 2 | 0, 5 | 0,12 | 32 | 16 | 32 | 16 | 8 | 32 | 32 | >32 | 4 |
Enterococcus 12201 | 1 | 32 | 8 | 8 | 4 | 8 | 4 | 2 | 8 | 8 | >32 | 4 |
E. faecalis ATCC 29212 | 0,5 | 8 | 1 | 4 | 4 | 8 | 2 | 1 | 8 | 4 | >32 | 1 |
NT - nie testowany
173 904
Tabela 2
In vttro czułość transkrypcji i translacji na związki sesracyklinlwe
Związek | Stężenie | % hamowania Dziki Typ S30 | % hamowania TetM S30 |
B | 1.0 mg/ml | 98 | 97 |
0,25 mg/ml | 96 | 95 | |
0,06 mg/ml | 92 | 91 | |
C | 1.0 mg/ml | 98 | 96 |
0,25 mg/ml | 95 | 84 | |
0,06 mg/ml | 88 | 65 | |
D | 1.0 mg/ml | 99 | 98 |
0,25 mg/ml | 98 | 96 | |
0,06 mg/ml | 93 | 83 | |
G | 1.0 mg/ml | 99 | 99 |
0,25 mg/ml | 97 | 92 | |
0,06 mg/ml | 90 | 83 | |
H | 1.0 mg/ml | 99 | 98 |
0,25 mg/ml | 96 | 94 | |
0,06 mg/ml | 88 | 85 | |
O | 1.0 mg/ml | 98 | 68 |
0,25 mg/ml | 89 | 43 | |
0,06 mg/ml | 78 | 0 |
Jeżeli związki używane są jako środki przeciwbakteryne to można je łączyć z jednym lub kilkoma, akceptowanymi farmaceutycznie nośnikami, na przykład, rozpuszczalnikami, rozcieńczalnikami i tym podobne oraz można je podawać doustnie w takich postaciach jak tabletki, kapsułki, proszki mogące ulegać rozproszeniu, granulki lub zawiesiny zawierające, na przykład, od około 0,5 do 5% środka utrzymującego zawiesinę, syropy zawierające, na przykład, od około 10 do 50% cukru i eliksiry zawierające, na przykład, od około 20 do 50% etanolu i tym podobne, lub pozajelitowo w formie sterylnych roztworów do wstrzykiwania lub zawiesin zawierających od około 0,05 do 5% środka zawierającego zawiesinę w środowisku izotonicznym. Takie preparaty farmaceutyczne mogą zawierać, na przykład, od około 25 do około 90% czynnika aktywnego w połączeniu z nośnikiem, zwykle pomiędzy około 5% a 60% wagowych.
Skuteczna ilość związku wynosząca od 2,0 mg/kg wagi ciała do 100,0 mg/kg wagi ciała powinna być podawana jeden do pięciu razy dziennie w typowy sposób polegający na, lecz nie ograniczony do, podawaniu doustnym, pozajelitowym (włączając wstrzykiwanie podskórne, dożylne, domięśniowe, domostkowe lub techniką infuzyjną), lokalnym lub odbytniczym, w mieszankach w postaci dawki jednostkowej zawierających konwencjonalne, nietoksyczne, akceptowane pod względem farmaceutycznym nośniki leki pomocnicze i zarobki. Należy jednak rozumieć, że wielkość specyficznej dawki oraz częstotliwość dawek dla poszczególnych pacjentów może być różna i może zależeć od różnych czynników włączając takie, jak aktywność stosowanych specyficznych związków, trwałość metaboliczna i okres działania tego związku, wiek, waga ciała, ogólny stan zdrowotny, płeć, dieta, sposób i czas podawania, szybkość wydalania, kombinacja stosowanych leków i rodzaj terapii jakiej poddano chorego.
Te związki aktywne mogą być podawane doustnie jak również dożylnie, domięśniowo lub podskórnie. Nośniki stałe obejmują skrobię, laktozę, fosforan diwapniowy, celulozę mikrokrystaliczną, sacharozę i kaolin, podczas gdy do ciekłych nośników należy
173 904 woda, glikole polietylenowe, niejonowe środki powierzchniowo czynne i oleje jadalne takie, jak olej kukurydziany, arachidowy i sezamowy. Wybór nośnika zależy od natury składnika aktywnego i pożądanej szczególnej formy podawania. Do preparowania mioszanok farmaceutycznych można dodawać stosowane powszechnie w tym celu substancje pomocnicze, takie jak środki zapachowe, środki koloryzująco, środki konserwujące i antyutloniaczo, na przykład witamina E, kwas askorbinowy, BHT i BHA.
Korzystnymi kompozycjami farmaceutycznymi z punktu widzenia łatwości preparowania i podawania są kompozycje stałe, szczególnie tabletki i kapsułki w twardej osłonie lub ciekłej osłonie. Bardziej pożądane jest doustne podawanie tych związków.
To związki aktywne mogą być także podawane pozajelitowo lub dootrzewnowe). Roztwory lub zawiesiny tych aktywnych związków w postaci wolnej zasady lub farmakologicznie akceptowanej soli, można preparować w glicerynie, cieczy, glikolach po-iotylenz’nych i ich mieszaninach w olejach. W zwykłych warunkach przetrzymywania i stosowania, preparaty to zawierają środki konserwujące, aby uchronić przed wzrostom mikroorganizmów.
Formy farmaceutyczno odpowiednie dla podawania drogą wstrzykiwania obejmują sterylne wodno roztwory lub dyspersje i sterylne proszki do odręcznego preparowania sterylnych, nadających się do wstrzykiwania roztworów lub zawiesin. Wo wszystkich przypadkach użyta postać musi być sterylna i musi być płynna w takim stopniu, aby istniała możliwość wstrzyknięcia. Musi być ona trwała w warunkach wytwarzania i przechowywania oraz musi być zabezpieczona przed zanieczyszczającym działaniom mikroorganizmów, takich jak bakterie i grzyby. Nośnik może być rozpuszczalnikiom lub środkiem rozpraszającym, na przykład, woda, etanol, poliol (na przykład gliceryna, glikol propylenowy i ciekły glikol polioty-enzwy) odpowiednie ich mieszaniny i oleje jadalne.
Niżej podano przykłady ilustrują sposób według wynalazku.
Przykład I. Dichlorowodorek [4S-(4a,12aa)]-9-[(chloroacetylo)amino]-4,7bis(dimetyloamino) -1,4,4a, 5, -5a, 6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-l, 11 -diokso -2-naftacenokarboksamidu
Do roztworu 0,334 g disiarczany 9-aminOi4,7-bis(dimetyloammo)l6-demotylz-6idooksytetracykliny, 6 ml l,3-dimety-Ol3,4-5,6-letrrhydro-2(lH)-piIymidynonu, nazywanego tutaj DMPU, i 2 ml acetznitrylu, w temperaturze pokojowej, dodano 0,318 g węglanu sodowego. Mieszaninę mieszano przez 5 minut a następnie dodano 0,068 g chlorku ch-zrzrcotylu. Mieszaninę roakcyną mieszano przez 30 minut, przesączono, i przesącz dodano kroplami do 100 ml eteru dietylowogo, zawierającego 1 ml IM kwasu chlorowodorowogo w eterze diotylowym. Otrzymano ciało stałe zebrano i wysuszono otrzymując 0,340 g pożądanego półproduktu.
MS (FAB): m/z 549 (M+H).
Przykład II. Monobromowodorek [4S-(4a,12aa)]9>-[(bromoacetylo)-amino]4,7-bis (dimetyloamino)-l, 4,4a, 5, -5a, 6,1 l,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetmhydroksy-l, 11 -diokso-2 -naftacenokarboksamidu
Związek tytułowy otrzymano według sposobu z przykładu I, używając 6,68 g disiarczanu 9irminz-4,7-bis(dimetyloaminz)-6idemotylz-6-dozksytotracykliny, 50 ml DMPU, 30 ml acetonitrylu, 6,68 g węglanu sodu i 0,215 g bromku bromoacotylu. Otrzymano 5,72 g pożądanego półproduktu.
MS (FAB): m/z 593 (M+H).
Przykład III. Siarczan [4S-(4a,12aa)]-9-[(2-bromo-l-oksopropylo)-aminoJ4,7-bis (dimetyloamino)-l,4,4a, 5, -5a, 6,11,12a-oktahydro -3,10,12,12a-tetrahydroksy-l, 11 diokso-2-naftacenokadboksamidu
Tytułowy związek otrzymano według sposobu z przykładu I, stosując 1,00 g siarczanu 9-aminZi4,7-bis(dimotylormino)-6-demety-o-6-dooksytetracykliny, 1,0 g węglanu sodowego i 0,648 g bromku 2-bromzprzpiznylu otrzymując 0,981 g pożądanego produktu
MS (FAB): m/z 607 (M+H).
173 904
Przykład IV. Dichlorowodorek [4S-(4a,12aa)]-9-[(4-bromo-l-ck&obutylo)amino]-4,7-bis (dimetyloamino)-1,4,4a, 5, -5a, 6,1 l,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy -1,11 -diokso-2-naftacenokarboksamidu
Tytułowy związek otrzymano według sposobu z przykładu I, stosując 1,34 g disiarczanu 9-ammo-4,7-bis(dimeSyllamml)-6-demetylo-6-deoksytetracykJmy, 1,3 g węglanu sodowego, 24 ml DMPU, 8 ml acetonitrylu i 0,389 g chlorku 4-bromobutyrylu otrzymując 1,45 g pożądanego produktu.
173 904
sól z kwasem mineralnym
WZÓR 1
Schemat 1
WZÓR 2
Schemat 2
173 904
0 | V |
WZÓR 3 | WZÓR 4 |
X/ | |
WZÓR 5 | WZÓR 6 |
© | i A |
WZÓR 7 | WZÓR 8 |
173 904 —Ν
I
Α
WZÓR 9
WZÓR 10
WZÓR 11
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 4,00 zł
Claims (3)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowe 9-[(chlorowcoacylo)amido]-7-(podstawione)-6-demetylo-6-deoksytetracykliny o wzorze 10, w którym Y oznacza grupę o wzorze (CH 2)nX, w której n=0-5, a X oznacza chlorowiec wybrany z bromu, chloru, fluoru lub jodu;R oznacza chlorowiec wybrany z bromu, chloru, fluoru i jodu;lub R oznacza grupę -NR]R2 i gdy R oznacza grupę -NR1^ i R1 oznacza wodór,R2 oznacza grupę metylową, etylową, n-propylową, 1-metyloetylową, n-butylową, 1-metylopropylową, 2-metylopropylową lub 1,1-dimetyloetylową;a gdy Ri oznacza grupę metylową lub etylową, R2 oznacza grupę metylową, etylową, n-propylową, 1-metyloetylową, n-butylową, 1-metylopropylową lub 2-metylopropylową;a gdy R1 oznacza grupę n-propylową, R2 oznacza grupę n-propylową, 1-metyloetylową, n-butylową, 1-metylopropylową lub 2-metylopropylową, a gdy R1 oznacza grupę 1-metyloetylową, R2 oznacza grupę n-butylową, 1-metylopropylową lub 2-metylopropylową;i gdy R1 oznacza grupę n-butylową, R2 oznacza grupę n-butylową, 1-metylopropylową lub 2-metylopropylową; i gdy R1 oznacza grupę 1-metylopropylową, R2 oznacza grupę 2-metylopropylową; R3 oznacza podstawnik wybrany z wodoru;prostej lub rozgałęzionej grupy (C4-C8)alkilowej wybranej z grupy butylowej, izobutylowej, pentylowej, heksylowej, heptylowej i oktylowej;z grupy a-merkapto(Ci-C4)alldlowej, wybranej z grupy merkaptometylowej, a-merkaptoetylowej, a-merkapto-l-metyloetylowej i a-merkaptopropylowej;z grupy a-hydroksy^i^jalkilowej wybranej z grupy hydroksymetylowej, a-hydroksyetylowej, a-hydroksy-l-metyloetylowej i α-hydroksypropyłowej; z grupy karboksylo(Ci-C8)alkilowej;grupy (C6-Cio)arylowej wybranej z grupy fenylowej, a-naftylowej i /3-naftylowej; podstawionej grupy (C6-Cio)arylowej (podstawnik wybrany z grupy hydroksylowej, chlorowca, grupy (Ci-C4)alkoksylowej, trichlorowco(Ci-C3)alkilowęj, nitrowej, aminowej, cyjanowej, (Ci-C4)alkoksykarbonylowej, (Ci-C3)alkiloaminowej i karboksylowej;z grupy (Cy-Cijaryloalkitowej wybranej z grupy benzylowej, 1-fenyloetylowej, 2fenyloetylowej i fenyloproopylowej; podstawionej grupy (C7-C9)arylooalkilowej (podstawnik wybrany z grupy chlorowcowej, (Ci-C4)alkilowej, nitrowej, hydroksylowej, aminowej, mono lub di-podstawionej (Ci-C)alkiloammowej, (Ci-C4)alkoksylowej, (Ci-C^alkilosulfonylowej, cyjanowej i karboksylowej);r2 oznacza podstawnik wybrany z wodoru i grupy (Ci-C<)alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, propylowej, izopropykowej, butylowej, izobutylowej, pentylowej i heksylowej;gdy podstawnik R- nie jest taki sam jak R4 stereochemia węgla asymetrycznego (to jest węgla z podstawnikiem W) może dawać racemat (DL) lub indywidualne enancjomery (L lub D);i farmakologicznie akceptowalne sole organiczne i nieorganiczne lub kompleksy metali.
- 2. Związek według zastrz. 1, w którym Y oznacza grupę o wzorze (CH2)nX, w której n=0-5, a X oznacza chlorowiec wybrany z bromu, chloru, fluoru lub jodu;173 904R oznacza chlorowiec wybrany z bromu, chloru i jodu; lub R oznacza grupę -NR1R2 i gdy R oznacza grupę -NR*r2 i R1 oznacza grupę metylową lub etylową, R2 oznacza grupę metylową lub etylową, R3 jest wybrany z wodoru;R4 jest wybrany z wodoru i grupy (Ci-CUjalkilowej wybranej z grupy metylowej i etylowej, gdy r3 nie jest taki sam jest R4 stereochemia węgla asymetrycznego (to jest węgla z podstawnikiem W) może dawać racemat (DL) lub indywidualne enancjomery (L lub D);i farmakologicznie akceptowane sole organiczne i nieorganiczne lub kompleksy metali.
- 3. Sposób wytwarzanianowych9-[(chlorowcoa<wlo)amloo]-7-(pods(awionych)-6-demetylo-6-deoksytetracyklin albo ich soli organicznych i nieorganicznych lub kompleksów metali, o wzorze 10, w którym Y oznacza grupę o wzorze (CH2)nX, w której n=0-5, a X oznacza chlorowiec wybrany z bromu, chloru, fluoru lub jodu;R oznacza chlorowiec wybrany z bromu, chloru, fluoru i jodu;lub R oznacza grupę -NR1r2 i gdy R oznacza grupę -NROn2 i Ri oznacza wodór,R2 oznacza grupę metylową, etylową, n-propylową, i-^etyloetylową, n-butylową, 1-mety^propylową, 2-metylopropylową lub Li-dimetyloetylową;a gdy Ri oznacza grupę metylową lub etylową, R2 oznacza grupę metylową, etylową, n-propylową, i-metyloetylową, n-butylową, i-melylopropylową lub 2-metzlopropzlową;a gdy Ri oznacza grupę n-propylową, R2 oznacza grupę n-propylową, 1-metyloetylową, n-butylową, 1-metzloaroaylową lub 2-metyloaroaylową, a gdy Ri oznacza grupę 1-metyloetylową, R2 oznacza grupę n-butylową, i-metylopropylową lub 2-metylopropzlową;i gdy Ri oznacza grupę n-butylową, R2 oznacza grupę n-butylową, 1-mety^propylową lub 2-metylopropzlową;i gdy Ri oznacza grupę i-metylopropykiwą, r2 oznacza grupę 2-metylopropzlową; R3 oznacza podstawnik wybrany z wodoru;prostej lub rozgałęzionej grupy (C4-Cs)alkilowej wybranej z grupy butylowej, izobutylowej, pentylowej, heksylowej, heptylowej i oktylowej; z grupy a-merkapto(Ci-C4)alkilowej, wybranej z grupy merkaptometylowej, a-merkaptoetylowej, a-merkapto-l-metyloetylowej i a-merkaptopropylowej;z grupy y-Cydrpkyz(Ci-C4)alkilowej wybranej z grupy hydroksymetylowej, a-hydrokszetylpwej, a-hydroksy^l-me tyło etylowej i y-hydrρkyyaropylowej; z grupy karboksylp(Ci-C8)alkilpwej;grupy (Có-Ciojarylowej wybranej z grupy fenylowej, a-naftylowej i y-naftylowej; podstawionej grupy (Ce-Ciojarylowej (podstawnik wybrany z grupy hydroksylowej, chlorowca, grupy (Ci-C4)alkoksylowej, tricClorowco(Cl-C3)ylkilowej, nitrowej, aminowej, cyanpwej, (Cl-C4)alkokyzkarbon^ylowej, (Ci-C3)alkiloaminowej i karboksylowej);z grupy (C7-C9)aryloalkilowej wybranej z grupy benzylowej, i-fenyloetylowej, 2fenyloetylowej i fenyloproazlowej;podstawionej grupy (C7-C9)aryloaCkiCpwęj (podstawnik wybrany z grupy chlorowcowej, (Ci-C4)alkilowej, nitrowej, hydroksylowej, aminowej, mono lub di-podstawionej (Ci-C4)alkilpaminowej, (Ci-C4)alkoksylowej, (Cl-C4)alkilpsulfonylpwej, cyjanowej i karboksylowej);r4 oznacza podstawnik wybrany z wodoru i grupy (Cl-C6)αlklCρwej wybranej z grupy metylowej, etylowej, propylowej, izopropylowej, butylowej, izobutylowej, pentylowej i heksylowej;gdy podstawnik R3 nie jest taki sam jak R4 stereochemia węgla asymetrycznego (to jest węgla z podstawnikiem W) może dawać racemat (DL) lub indywidualne enancjomery (L lub D);znamienny tym, że 9-aminp-d-(podstawianą)-6-demetylo-6-deokyztetracykCinę, lub jej sól organiczną i nieorganiczną albo kompleks metalu, o wzorze i2, poddaje się reakcji z halogenkiem cClorowcpaczlu o prostymi lub rozgałęzionym łańcuchu o wzorze ii,173 904 w którym Y, R3 i R4 są takie jak wyżej zdefiniowano, a Q oznacza chlorowiec wybrany z bromu, chloru, jodu i fluoru, w obojętnym rozpuszczalniku, w polarnym-aprotycznym rozpuszczalniku i w obecności zasady.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/928,589 US5328902A (en) | 1992-08-13 | 1992-08-13 | 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL173904B1 true PL173904B1 (pl) | 1998-05-29 |
Family
ID=25456485
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL93300063A PL174116B1 (pl) | 1992-08-13 | 1993-08-12 | Nowe 7-(podstawione)-9-[(podstawione glicylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracykliny oraz ich sole organiczne, nieorganiczne i kompleksy metali oraz sposób wytwarzania nowych 7-(podstawionych)-9-[(podstawionych glicylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracyklin oraz ich soli organicznych, nieorganicznych i kompleksów metali |
PL93316753A PL173904B1 (pl) | 1992-08-13 | 1993-08-12 | Nowe 9-[(chlorowcoacylo)amido]-7-(podstawione)-6-demetylo-6-deoksytetracykliny, ich sole organiczne, nieorganiczne i kompleksy metali oraz sposób wytwarzania nowych 9-[(chlorowcoacylo)amido]-7-(podstawionych)-6-demetylo-6-deoksytetracyklin, ich soli organicznych, nieorganicznych i kompleksów metali |
PL93316752A PL174115B1 (pl) | 1992-08-13 | 1993-08-12 | Kompozycja farmaceutyczna oraz kompozycja weterynaryjna |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL93300063A PL174116B1 (pl) | 1992-08-13 | 1993-08-12 | Nowe 7-(podstawione)-9-[(podstawione glicylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracykliny oraz ich sole organiczne, nieorganiczne i kompleksy metali oraz sposób wytwarzania nowych 7-(podstawionych)-9-[(podstawionych glicylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracyklin oraz ich soli organicznych, nieorganicznych i kompleksów metali |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL93316752A PL174115B1 (pl) | 1992-08-13 | 1993-08-12 | Kompozycja farmaceutyczna oraz kompozycja weterynaryjna |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US5328902A (pl) |
EP (1) | EP0582788B1 (pl) |
JP (1) | JP3583449B2 (pl) |
KR (1) | KR100309539B1 (pl) |
CN (1) | CN1034216C (pl) |
AT (1) | ATE168992T1 (pl) |
AU (1) | AU674690B2 (pl) |
CA (1) | CA2103836C (pl) |
CZ (1) | CZ288152B6 (pl) |
DE (1) | DE69319976T2 (pl) |
DK (1) | DK0582788T3 (pl) |
ES (1) | ES2119831T3 (pl) |
FI (1) | FI115523B (pl) |
HK (1) | HK1009598A1 (pl) |
HU (2) | HUT64943A (pl) |
IL (3) | IL119118A (pl) |
LV (1) | LV12358B (pl) |
MX (1) | MX9304647A (pl) |
NO (1) | NO302359B1 (pl) |
NZ (1) | NZ248357A (pl) |
PH (1) | PH30007A (pl) |
PL (3) | PL174116B1 (pl) |
RU (1) | RU2125986C1 (pl) |
SG (1) | SG47559A1 (pl) |
SK (1) | SK281705B6 (pl) |
ZA (1) | ZA935894B (pl) |
Families Citing this family (67)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5494903A (en) * | 1991-10-04 | 1996-02-27 | American Cyanamid Company | 7-substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
USRE40183E1 (en) | 1991-10-04 | 2008-03-25 | Wyeth Holdings Corporation | 7-Substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
US5420272A (en) * | 1992-08-13 | 1995-05-30 | American Cyanamid Company | 7-(substituted)-8-(substituted)-9-](substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
SG47520A1 (en) * | 1992-08-13 | 1998-04-17 | American Cyanamid Co | New method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline |
US5284963A (en) * | 1992-08-13 | 1994-02-08 | American Cyanamid Company | Method of producing 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)-amidol]-6-demethyl-6-deoxytetra-cyclines |
US5442059A (en) * | 1992-08-13 | 1995-08-15 | American Cyanamid Company | 9-[(substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
US5371076A (en) * | 1993-04-02 | 1994-12-06 | American Cyanamid Company | 9-[(substituted glycyl)amido]-6-(substituted)-5-hydroxy-6-deoxytetracyclines |
WO1995022529A1 (en) * | 1994-02-17 | 1995-08-24 | Pfizer Inc. | 9-(substituted amino)-alpha-6-deoxy-5-oxy tetracycline derivatives, their preparation and their use as antibiotics |
US5675030A (en) * | 1994-11-16 | 1997-10-07 | American Cyanamid Company | Method for selective extracting a 7-(hydrogen or substituted amino)-9- (substituted glycyl) amido!-6-demethyl-6-deoxytetracycline compound |
US5843925A (en) * | 1994-12-13 | 1998-12-01 | American Cyanamid Company | Methods for inhibiting angiogenesis, proliferation of endothelial or tumor cells and tumor growth |
US20020123637A1 (en) * | 1998-01-23 | 2002-09-05 | Stuart B. Levy | Pharmaceutically active compounds and methods of use thereof |
DK1240133T3 (da) * | 1999-09-14 | 2006-08-21 | Tufts College | Fremgangsmåde til fremstilling af substituerede tetracycliner med overgangsmetalbaserede kemiske metoder |
US8106225B2 (en) * | 1999-09-14 | 2012-01-31 | Trustees Of Tufts College | Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries |
US6946118B1 (en) | 1999-09-14 | 2005-09-20 | Orapharma, Inc. | Formulations for treating or preventing mucositis |
JP2004505012A (ja) | 2000-03-31 | 2004-02-19 | トラスティーズ・オブ・タフツ・カレッジ | 7−および9−カルバメート、尿素、チオ尿素、チオカルバメート、およびヘテロアリール−アミノ置換テトラサイクリン化合物 |
US20020128238A1 (en) * | 2000-06-16 | 2002-09-12 | Nelson Mark L. | 7-phenyl-substituted tetracycline compounds |
US20020132798A1 (en) * | 2000-06-16 | 2002-09-19 | Nelson Mark L. | 7-phenyl-substituted tetracycline compounds |
US6846939B2 (en) | 2000-07-07 | 2005-01-25 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 9-substituted minocycline compounds |
HUP0301163A3 (en) * | 2000-07-07 | 2008-08-28 | Tufts College | 7-substituted tetracycline dervatives, pharmaceutical compositions containing them and their use |
US7094806B2 (en) * | 2000-07-07 | 2006-08-22 | Trustees Of Tufts College | 7, 8 and 9-substituted tetracycline compounds |
IL157860A0 (en) * | 2001-03-13 | 2004-03-28 | Paratek Pharm Innc | 7,9-substituted tetracycline compounds |
US7553828B2 (en) * | 2001-03-13 | 2009-06-30 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 9-aminomethyl substituted minocycline compounds |
EP1241160A1 (en) * | 2001-03-13 | 2002-09-18 | Glaxo Group Limited | Tetracycline derivatives and their use as antibiotic agents |
AU2002250331A1 (en) * | 2001-03-13 | 2002-09-24 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 7-pyrollyl tetracycline compounds and methods of use thereof |
EP1408987B1 (en) | 2001-07-13 | 2013-04-10 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Tetracycline compounds having target therapeutic activities |
US20060194773A1 (en) * | 2001-07-13 | 2006-08-31 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Tetracyline compounds having target therapeutic activities |
AU2002365120A1 (en) | 2001-08-02 | 2003-07-15 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Medicaments |
EP2311798A1 (en) * | 2002-01-08 | 2011-04-20 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 4-dedimethylamino tetracycline compounds |
EA200802365A1 (ru) * | 2002-03-08 | 2009-08-28 | Паратек Фармасьютикалс, Инк. | Аминометилзамещенные тетрациклиновые соединения |
IL164180A0 (en) | 2002-03-21 | 2005-12-18 | Paratek Pharm Innc | Substituted tetracycline compounds |
US20040029843A1 (en) * | 2002-06-20 | 2004-02-12 | Orapharma, Inc. | Rapidly disintegrating formulations for treating or preventing mucositis |
WO2004006850A2 (en) | 2002-07-12 | 2004-01-22 | Paratek Pharmaceuticals, Inc | 3, 10, AND 12a SUBSTITUTED TETRACYCLINE COMPOUNDS |
EP1633774B1 (en) | 2003-06-18 | 2010-02-17 | Tranzyme Pharma Inc. | Macrocyclic antagonists of the motilin receptor |
US20060287283A1 (en) * | 2003-07-09 | 2006-12-21 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Prodrugs of 9-aminomethyl tetracycline compounds |
WO2005009943A2 (en) | 2003-07-09 | 2005-02-03 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tetracycline compounds |
UA83266C2 (en) * | 2003-12-08 | 2008-06-25 | Уайет | Oxazole derivatives of tetracyclines |
CA2553510C (en) | 2004-01-15 | 2012-09-25 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Aromatic a-ring derivatives of tetracycline compounds |
EP2949644A3 (en) | 2004-10-25 | 2016-04-20 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tetracycline compounds |
CA2585418A1 (en) | 2004-10-25 | 2006-05-04 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 4-aminotetracyclines and methods of use thereof |
US7534766B2 (en) | 2004-11-05 | 2009-05-19 | Wyeth | Glucuronide metabolites and epimers thereof of tigecycline |
CA2597212A1 (en) * | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 11a, 12-derivatives of tetracycline compounds |
EP1848686A2 (en) * | 2005-02-15 | 2007-10-31 | Wyeth | 9-substituted tetracyclines |
AR057033A1 (es) * | 2005-05-27 | 2007-11-14 | Wyeth Corp | Tigeciclina y metodos para preparar 9-nitrominociclina |
AR057034A1 (es) * | 2005-05-27 | 2007-11-14 | Wyeth Corp | Metodos para purificar tigeciclina |
AR057649A1 (es) | 2005-05-27 | 2007-12-12 | Wyeth Corp | Formas solidas cristalinas de tigeciclina y metodos para preparar las mismas |
AR057032A1 (es) * | 2005-05-27 | 2007-11-14 | Wyeth Corp | Tigeciclina y metodos de preparacion |
AR057324A1 (es) * | 2005-05-27 | 2007-11-28 | Wyeth Corp | Tigeciclina y metodos para preparar 9-aminominociclina |
CA2616224A1 (en) * | 2005-07-21 | 2007-02-01 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 10-substituted tetracyclines and methods of use thereof |
AU2006331688A1 (en) * | 2005-12-22 | 2007-07-05 | Wyeth | Oral formulations comprising tigecycline |
EP1962860A1 (en) * | 2005-12-22 | 2008-09-03 | Wyeth | Methods of treating gastrointestinal tract infections with tigecycline |
CA2649221A1 (en) * | 2006-04-17 | 2007-10-25 | Evgeny Tsiperman | Isolation of tetracycline derivatives |
US8198470B2 (en) * | 2006-04-24 | 2012-06-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline form II of tigecycline and processes for preparation thereof |
EP2016045B1 (en) * | 2006-04-24 | 2014-10-29 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | A tigecycline crystalline form and processes for its preparation |
CA2652346A1 (en) | 2006-05-15 | 2007-11-22 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Methods of regulating expression of genes or of gene products using substituted tetracycline compounds |
AR061485A1 (es) * | 2006-06-15 | 2008-08-27 | Serenex Inc | Composiciones estabilizadas de tetraciclina |
WO2008066935A2 (en) * | 2006-11-29 | 2008-06-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline forms of tigecycline and processes for preparation thereof |
BRPI0706517A2 (pt) * | 2006-11-30 | 2011-03-29 | Teva Pharma | processos para preparação de f 9-haloacetamidominociclinas |
FR2912133B1 (fr) * | 2007-02-01 | 2009-04-24 | Univ Grenoble 1 | Nouveaux derives indoliques,leurs procedes de preparation et leurs utilisations notamment en tant qu'antibacteriens |
US20080214869A1 (en) * | 2007-03-01 | 2008-09-04 | Sergei Fine | Processes for purification of tigecycline |
US7939513B2 (en) * | 2007-09-07 | 2011-05-10 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Tetracycline derivatives as antibacterial agents |
DK2225253T3 (da) | 2007-11-29 | 2012-08-27 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Phosphonsyrederivater og deres anvendelse som p2y12- receptorantagonister |
ES2558512T3 (es) | 2008-08-08 | 2016-02-04 | Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. | Compuestos de tetraciclina sustituida con C7-fluoro |
CN102459153A (zh) | 2009-05-08 | 2012-05-16 | 四相制药公司 | 四环素类化合物 |
CN105622496B (zh) | 2009-08-28 | 2019-03-05 | 四相制药公司 | 四环素类化合物 |
WO2013013504A1 (zh) * | 2011-07-26 | 2013-01-31 | 山东亨利医药科技有限责任公司 | 替加环素衍生物 |
PT2890673T (pt) | 2012-08-31 | 2019-02-19 | Tetraphase Pharmaceuticals Inc | Compostos de tetraciclina |
US10961190B2 (en) | 2016-10-19 | 2021-03-30 | Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of eravacycline |
Family Cites Families (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
USRE26271E (en) * | 1967-09-26 | Reductive alkylation process | ||
US2482055A (en) * | 1948-02-11 | 1949-09-13 | American Cyanamid Co | Aureomycin and preparation of same |
US2997471A (en) * | 1958-08-18 | 1961-08-22 | Bristol Myers Co | Tetracycline derivatives |
US3007965A (en) * | 1959-02-13 | 1961-11-07 | American Cyanamid Co | New tetracyclines produced by streptomyces aureofaciens |
US3043875A (en) * | 1959-10-22 | 1962-07-10 | Pfizer & Co C | Halogenated tetracycline derivatives and processes for their preparation |
FR1430859A (pl) * | 1960-05-23 | 1966-05-25 | ||
US3338963A (en) * | 1960-10-28 | 1967-08-29 | American Cyanamid Co | Tetracycline compounds |
US3509184A (en) * | 1961-08-18 | 1970-04-28 | Pfizer & Co C | Anthracyclidine-acetic acid derivatives |
US3502696A (en) * | 1961-08-18 | 1970-03-24 | Pfizer & Co C | Antibacterial agents |
US3862225A (en) * | 1961-08-18 | 1975-01-21 | Pfizer | D-ring substituted tetracyclines |
US3772363A (en) * | 1961-08-18 | 1973-11-13 | Pfizer | 3,4,10-trioxo octahydroanthracene-2-aminoacetic acids and derivatives thereof |
US3697552A (en) * | 1961-08-18 | 1972-10-10 | Pfizer | Anthracyclidine-acetic acid derivatives |
US3829453A (en) * | 1961-08-18 | 1974-08-13 | Pfizer | Octahydroanthracene-2-aminoacetic acids and esters and mixed anhydrides thereof |
US3360557A (en) * | 1963-05-10 | 1967-12-26 | American Cyanamid Co | 9-hydroxytetracyclines and a process of preparing same |
USRE26253E (en) * | 1963-05-17 | 1967-08-15 | And z-alkylamino-g-deoxytetracycline | |
US3341585A (en) * | 1966-05-06 | 1967-09-12 | American Cyanamid Co | Substituted 7-and/or 9-amino-6-deoxytetracyclines |
US3515731A (en) * | 1966-06-17 | 1970-06-02 | Pfizer & Co C | Antibacterial agents |
US3849493A (en) * | 1966-08-01 | 1974-11-19 | Pfizer | D-ring substituted 6-deoxytetracyclines |
US3345410A (en) * | 1966-12-01 | 1967-10-03 | American Cyanamid Co | Substituted 7- and/or 9-amino tetracyclines |
US3360561A (en) * | 1967-06-19 | 1967-12-26 | American Cyanamid Co | Nitration of tetracyclines |
US3518306A (en) * | 1968-02-19 | 1970-06-30 | American Cyanamid Co | 7- and/or 9-(n-nitrosoalkylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
US4806529A (en) * | 1982-11-18 | 1989-02-21 | Trustees Of Tufts College, Tufts University | Tetracycline activity enhancement |
US5281628A (en) * | 1991-10-04 | 1994-01-25 | American Cyanamid Company | 9-amino-7-(substituted)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
DE69232302D1 (de) * | 1991-10-04 | 2002-01-31 | American Cyanamid Co | 7-Substituierte-9-substituierte Amino-6-Demethyl-6-Deoxy-Tetracycline |
US5284963A (en) * | 1992-08-13 | 1994-02-08 | American Cyanamid Company | Method of producing 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)-amidol]-6-demethyl-6-deoxytetra-cyclines |
-
1992
- 1992-08-13 US US07/928,589 patent/US5328902A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-05-12 DE DE69319976T patent/DE69319976T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-12 EP EP93107717A patent/EP0582788B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-12 DK DK93107717T patent/DK0582788T3/da active
- 1993-05-12 SG SG1996002832A patent/SG47559A1/en unknown
- 1993-05-12 ES ES93107717T patent/ES2119831T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-12 AT AT93107717T patent/ATE168992T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-07-01 CN CN93108134A patent/CN1034216C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-08-02 MX MX9304647A patent/MX9304647A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-08-05 CZ CZ19931599A patent/CZ288152B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-08-09 NZ NZ248357A patent/NZ248357A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-08-11 JP JP21907393A patent/JP3583449B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-08-11 CA CA002103836A patent/CA2103836C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-08-11 PH PH46666A patent/PH30007A/en unknown
- 1993-08-12 FI FI933565A patent/FI115523B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-08-12 PL PL93300063A patent/PL174116B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-08-12 KR KR1019930015644A patent/KR100309539B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-08-12 RU RU93042474A patent/RU2125986C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-08-12 ZA ZA935894A patent/ZA935894B/xx unknown
- 1993-08-12 NO NO932869A patent/NO302359B1/no unknown
- 1993-08-12 PL PL93316753A patent/PL173904B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-08-12 HU HU9302330A patent/HUT64943A/hu unknown
- 1993-08-12 AU AU44612/93A patent/AU674690B2/en not_active Ceased
- 1993-08-12 PL PL93316752A patent/PL174115B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-08-12 IL IL119118A patent/IL119118A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-08-12 IL IL106673A patent/IL106673A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-09-08 SK SK856-93A patent/SK281705B6/sk unknown
-
1994
- 1994-02-24 US US08/201,306 patent/US5401729A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-02 US US08/205,009 patent/US5380888A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-12 US US08/304,731 patent/US5466684A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-13 US US08/304,913 patent/US5495031A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-06-30 HU HU95P/P00629P patent/HU211946A9/hu unknown
-
1996
- 1996-08-22 IL IL11911896A patent/IL119118A0/xx unknown
-
1998
- 1998-09-04 HK HK98110470A patent/HK1009598A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-07-26 LV LVP-99-112A patent/LV12358B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL173904B1 (pl) | Nowe 9-[(chlorowcoacylo)amido]-7-(podstawione)-6-demetylo-6-deoksytetracykliny, ich sole organiczne, nieorganiczne i kompleksy metali oraz sposób wytwarzania nowych 9-[(chlorowcoacylo)amido]-7-(podstawionych)-6-demetylo-6-deoksytetracyklin, ich soli organicznych, nieorganicznych i kompleksów metali | |
AU680616B2 (en) | 9-{substituted glycyl)amido}-6-demethyl-6-deoxyte tracyclines | |
AU673366B2 (en) | Novel 7-(substituted)-8-(substituted-9-{(substituted glycyl) amido}-6-demethyl-6-deoxytetracyclines | |
JP3639313B2 (ja) | 新規な7−(置換)−8−(置換)−9−(置換アミノ)−6−デメチル−6−デオキシテトラシクリン類 | |
US8101591B2 (en) | 9-aminoacyl tetracycline compounds and methods of use thereof | |
US8106225B2 (en) | Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries | |
BRPI0720569B1 (pt) | compostos de tetraciclina substituída e uso dos ditos compostos para o tratamento de uma infecção bacteriana, viral ou parasitária |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20070812 |