HU211946A9 - 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines - Google Patents
7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines Download PDFInfo
- Publication number
- HU211946A9 HU211946A9 HU95P/P00629P HU9500629P HU211946A9 HU 211946 A9 HU211946 A9 HU 211946A9 HU 9500629 P HU9500629 P HU 9500629P HU 211946 A9 HU211946 A9 HU 211946A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- amino
- alkyl
- methyl
- ethyl
- substituted
- Prior art date
Links
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 title description 11
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 title description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 83
- -1 η-butyl Chemical group 0.000 claims description 420
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 113
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 74
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 70
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 70
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 66
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 63
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 62
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 57
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 52
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 48
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 45
- GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 39
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 38
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 35
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 35
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 32
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 28
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 26
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 25
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 25
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 24
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 24
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 20
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 19
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 18
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 18
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 17
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 17
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 16
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 15
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 13
- 229910052751 metal Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 12
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 10
- 229920006395 saturated elastomer Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 9
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- SSQJFGMEZBFMNV-PMACEKPBSA-N dexanabinol Chemical compound C1C(CO)=CC[C@@H]2C(C)(C)OC3=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC(O)=C3[C@H]21 SSQJFGMEZBFMNV-PMACEKPBSA-N 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims description 8
- UWNADWZGEHDQAB-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylhexane Chemical group CC(C)CCC(C)C UWNADWZGEHDQAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 8
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 8
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 8
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000006559 (C1-C3) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- OQEBBZSWEGYTPG-UHFFFAOYSA-N 3-aminobutanoic acid Chemical compound CC(N)CC(O)=O OQEBBZSWEGYTPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- UZOFELREXGAFOI-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperidine Chemical compound CC1CCNCC1 UZOFELREXGAFOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 6
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 6
- YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1 YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 6
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XBXHCBLBYQEYTI-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ylmethanol Chemical compound OCC1CCNCC1 XBXHCBLBYQEYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 6
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 claims description 6
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 5
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 5
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 5
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 claims description 4
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 claims description 4
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 claims description 4
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 claims description 4
- MAWOHFOSAIXURX-UHFFFAOYSA-N cyclopentylcyclopentane Chemical group C1CCCC1C1CCCC1 MAWOHFOSAIXURX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XVOYSCVBGLVSOL-UHFFFAOYSA-N cysteic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CS(O)(=O)=O XVOYSCVBGLVSOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 claims description 3
- 125000006069 2,3-dimethyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- KEVMYFLMMDUPJE-UHFFFAOYSA-N 2,7-dimethyloctane Chemical group CC(C)CCCCC(C)C KEVMYFLMMDUPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000131 cyclopropyloxy group Chemical group C1(CC1)O* 0.000 claims description 3
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 claims description 3
- 235000013905 glycine and its sodium salt Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000005191 hydroxyalkylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- LTEKQAPRXFBRNN-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ylmethanamine Chemical compound NCC1CCNCC1 LTEKQAPRXFBRNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004526 pyridazin-2-yl group Chemical group N1N(C=CC=C1)* 0.000 claims description 3
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trinitro-1,3,5-triazinane Chemical compound [O-][N+](=O)N1CN([N+]([O-])=O)CN([N+]([O-])=O)C1 XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DHIVBEZCBBHIPZ-UHFFFAOYSA-N 1-aminoimidazolidin-2-one Chemical group NN1CCNC1=O DHIVBEZCBBHIPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YRKCIIPIEBMVSC-UHFFFAOYSA-N 1-aminotetracene-2-carboxamide Chemical compound NC1=C(C=CC2=CC3=CC4=CC=CC=C4C=C3C=C12)C(=O)N YRKCIIPIEBMVSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 2
- YUFLVCBYVLMGNU-UHFFFAOYSA-N CN(C)NC(C(C(C(C(CC1CC(C2=C3O)=CC=C3NC(CN(C)CC#C)=O)C3)(C(O)=C1C2=O)O)=O)=C3O)=O Chemical compound CN(C)NC(C(C(C(C(CC1CC(C2=C3O)=CC=C3NC(CN(C)CC#C)=O)C3)(C(O)=C1C2=O)O)=O)=C3O)=O YUFLVCBYVLMGNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000033 alkoxyamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 2
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000011572 manganese Substances 0.000 claims description 2
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims 4
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims 4
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 claims 3
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 claims 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-M prolinate Chemical compound [O-]C(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 1,1'-biphenyl;phenoxybenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- BFAKENXZKHGIGE-UHFFFAOYSA-N bis(2,3,5,6-tetrafluoro-4-iodophenyl)diazene Chemical compound FC1=C(C(=C(C(=C1F)I)F)F)N=NC1=C(C(=C(C(=C1F)F)I)F)F BFAKENXZKHGIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 claims 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 claims 1
- IVFLPPKNEWVNFG-UHFFFAOYSA-N tetracene-1-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C=C(C=C3C(C(=O)N)=CC=CC3=C3)C3=CC2=C1 IVFLPPKNEWVNFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ARGOFCSACXCMNN-UHFFFAOYSA-N tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC4=CC(C(=O)N)=CC=C4C=C3C=C21 ARGOFCSACXCMNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 abstract description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 25
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 19
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 19
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 16
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 14
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 13
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 10
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 9
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 7
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 7
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 7
- 101150015970 tetM gene Proteins 0.000 description 7
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 6
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000005252 haloacyl group Chemical group 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 4
- XHCNINMOALIGKM-UHFFFAOYSA-N 5,5,7,12,12,14-hexamethyl-1,4,8,11-tetrazacyclotetradecane Chemical compound CC1CC(C)(C)NCCNC(C)CC(C)(C)NCCN1 XHCNINMOALIGKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 101150045159 tetB gene Proteins 0.000 description 4
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 4
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 4
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 4
- FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-L disulfate(2-) Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OS([O-])(=O)=O VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 3
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILLHORFDXDLILE-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropanoyl bromide Chemical compound CC(Br)C(Br)=O ILLHORFDXDLILE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 2
- VCUVETGKTILCLC-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-1-pyrroline N-oxide Chemical compound CC1(C)CCC=[N+]1[O-] VCUVETGKTILCLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N D-Proline Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 2
- 229930182820 D-proline Natural products 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100206301 Escherichia coli tetD gene Proteins 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-N disulfuric acid Chemical compound OS(=O)(=O)OS(O)(=O)=O VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004455 (C1-C3) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005976 1-phenylethyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- HJKLEAOXCZIMPI-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethoxyethanamine Chemical compound CCOC(CN)OCC HJKLEAOXCZIMPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FURHRJBOFNDYTG-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroethanamine Chemical compound NCCF FURHRJBOFNDYTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006325 2-propenyl amino group Chemical group [H]C([H])=C([H])C([H])([H])N([H])* 0.000 description 1
- FAXDZWQIWUSWJH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxypropan-1-amine Chemical compound COCCCN FAXDZWQIWUSWJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBKSSENEKWOVKL-UHFFFAOYSA-N 4-(methylamino)butan-1-ol Chemical compound CNCCCCO DBKSSENEKWOVKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRTRXDSAJLSRTG-UHFFFAOYSA-N 4-bromobutanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCCBr LRTRXDSAJLSRTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXFCRFYULUUSDW-UHFFFAOYSA-N C1C2CC3=CC=CC(O)=C3C(=O)C2=C(O)C2(O)C1CC(O)=C(C(=O)N)C2=O Chemical compound C1C2CC3=CC=CC(O)=C3C(=O)C2=C(O)C2(O)C1CC(O)=C(C(=O)N)C2=O ZXFCRFYULUUSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZUDLKAVZQSEFA-UHFFFAOYSA-N CN(C)NC(C(C(C(C(CC1CC(C2=C3O)=CC=C3NC(CNN3CCCCC3)=O)C3O)(C(O)=C1C2=O)O)=O)=C3O)=O Chemical compound CN(C)NC(C(C(C(C(CC1CC(C2=C3O)=CC=C3NC(CNN3CCCCC3)=O)C3O)(C(O)=C1C2=O)O)=O)=C3O)=O RZUDLKAVZQSEFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNOLVYQGAWNQLW-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.NC1=C(C=CC2=CC3=CC4=CC=CC=C4C=C3C=C12)C(=O)N Chemical compound Cl.Cl.NC1=C(C=CC2=CC3=CC4=CC=CC=C4C=C3C=C12)C(=O)N ZNOLVYQGAWNQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVAYXWAVNKMWPC-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.O=C1C(C(C2=CC3=CC4=CC=CC=C4C=C3C=C2C1)=O)C(=O)N Chemical compound Cl.Cl.O=C1C(C(C2=CC3=CC4=CC=CC=C4C=C3C=C2C1)=O)C(=O)N ZVAYXWAVNKMWPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 101100206300 Escherichia coli tetC gene Proteins 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- WJYIASZWHGOTOU-UHFFFAOYSA-N Heptylamine Chemical compound CCCCCCCN WJYIASZWHGOTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000191984 Staphylococcus haemolyticus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000122973 Stenotrophomonas maltophilia Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 206010048038 Wound infection Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000006524 alkoxy alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004671 cell-free system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 125000001352 cyclobutyloxy group Chemical group C1(CCC1)O* 0.000 description 1
- IGSKHXTUVXSOMB-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethanamine Chemical compound NCC1CC1 IGSKHXTUVXSOMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004342 dicyclopropylmethyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000006232 ethoxy propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- ZONYXWQDUYMKFB-UHFFFAOYSA-N flavanone Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C(=O)CC1C1=CC=CC=C1 ZONYXWQDUYMKFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000006525 methoxy ethyl amino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N methyl glycinate Chemical compound COC(=O)CN KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N n-propyl chloride Chemical compound CCCCl SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine Chemical compound NOCC1=CC=CC=C1 XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- DBMHTLOVZSDLFD-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ylmethanamine Chemical compound NCN1CCCCC1 DBMHTLOVZSDLFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-amine Chemical compound NCC#C JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001902 propagating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- 125000004941 pyridazin-5-yl group Chemical group N1=NC=CC(=C1)* 0.000 description 1
- ROSKZJGILXBSFM-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ylmethanamine Chemical compound NCC1=NC=CC=N1 ROSKZJGILXBSFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- KAAFITYEGJMVMY-UHFFFAOYSA-N tetracene-2-carboxamide dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC=CC2=CC3=CC4=CC(C(=O)N)=CC=C4C=C3C=C21 KAAFITYEGJMVMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- NHBKWZCTSMCKDS-UHFFFAOYSA-N undecan-2-amine Chemical compound CCCCCCCCCC(C)N NHBKWZCTSMCKDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/28—Nitrogen atoms
- C07D295/30—Nitrogen atoms non-acylated
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton of a ring being part of a condensed ring system formed by at least four rings, e.g. tetracycline
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
- C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
- C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes
- C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Spinning Or Twisting Of Yarns (AREA)
- Moulding By Coating Moulds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
Description
A találmány új [4S-(4alfa,12aalfa)-4-(dimetil-amino)7-(szubsztituált)-9-[(szubsztituált glicil)-amino]1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxil,ll-dioxi-2-naftacén-karboxamidokra - a továbbiakban 7-(szubsztituált>9-[(szubsztituált glicil)-amino]-6dezmetil-6-dezoxitetraciklin-származékokra - vonatkozik, amelyek kiváló antibiotikus hatással rendelkeznek a mikroorganizmusok széles skálájával szemben, beleértve az olyan mikroorganizmusokat is, amelyek tetraciklinekkel szemben rezisztensek, és ily módon ezen vegyületek alkalmasak antibiotikus szerként való felhasználásra.
A találmány vonatkozik továbbá az új 9-[(halogénacil)-amido]-7-(szubsztituált)-6-dezmetil-6-dezoxitetraciklin intermedierekre is, amelyek a találmány szerinti új vegyületek előállítására alkalmasak, vonatkozik továbbá az új vegyületek, valamint intermedierek új előállítási eljárására is.
A találmány az (I) és (II) általános képletű 7(szubsztituált )-9-[ (szubsztituált glicil)-amido]-6-dezmelil-6-dezoxitetraciklin-származékokra vonatkozik, amelyek antibakteriális hatással rendelkeznek, vonatkozik továbbá a melegvérű állatok fertőző betegségeinek kezelésére ezen új vegyületekkel, továbbá ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre és ezen új vegyületek előállításánál alkalmazható új intermedierekre és ezen vegyületek előállítására is. Közelebbről, a találmány (I) és (Π) általános képletű vegyületekre vonatkozik, amelyek fokozott antibakteriális hatásokkal rendelkeznek tetraciklinekre rezisztens törzsekkel szemben, valamint igen nagyfokú aktivitással normál körülmények között tetraciklinekre érzékeny törzsekkel szemben is.
Az (I) és (II) általános képletben R jelentése halogénatom, így például bróm-, klór-, fluor- vagy jódatom, vagy -NR’R2 általános képletű csoport, és ha
R jelentése -NR’R2 általános képletű csoport
R1 jelentése hidrogénatom, és
R2 jelentése metil-, etil-, η-propil-, 1 -metil-etil-, nbutil-, 1-metil-propil-. 2-metil-propil- vagy 1,1dimetil-etil-csoport, és ha
R1 jelentése metil- vagy etil-csoport,
R2 jelentése metil-, etil-, η-propil-, 1-metil-etil-. nbutil-, 1-metil-propil-, vagy 2-metil-propil-csoport, és ha
R1 jelentése n-propil-csoport,
R2 jelentése η-propil-, 1-metil-etil-, η-butil-, 1-metil-propil-, vagy 2-metil-propil-csoport, és ha
R1 jelentése 1-metil-etil-csoport,
R2 jelentése η-butil-, 1-metil-propil- vagy 2-metilpropil-csoport, és ha
R1 jelentése n-butil-csoport,
R2 jelentése η-butil-, 1-metil-propil-, vagy 2-metilpropil-csoport, és ha
R1 jelentése 1-metil-propil-csoport,
R2 jelentése 2-metil-propil-csoport,
R3 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 4-8 szénatomos alkilcsoport, így például buti!-, izobutil-, pentil-, hexil-, heptil- vagy oktilcsoport;
alfa-merkapto-1-4 szénatomos alkilcsoport, így például merkapto-metil-, alfa-merkapto-etil-, alfamerkapto-1-metil-etil- vagy alfa-merkapto-propilcsoport; alfa-hidroxi-1-4 szénatomos alkilcsoport, így például hidroxi-metil-, alfa-hidroxi-etil-, alfahidroxi-1-metil-etil- vagy alfa-hidroxi-propilcsoport; karboxil-1-8 szénatomos alkilcsoport; 6-10 szénatomos arilcsoport, így például fenil-, alfa-naftil- vagy béta-naftilcsoport; szubsztituált 6-10 szénatomos arilcsoport, ahol a szubsztituensek jelentése például hidroxi-, halogén-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trihalogén-1-3 szénatomos alkil-, nitro-, amino-, ciano-, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-,
1-3 szénatomos alkil-amino- vagy karboxiesoport, 7-9 szénatomos aralkil-csoport, így például benzil-, Ι-fenil-etil-, 2-fenil-etil- vagy fenil-propil-csoport; szubsztituált 7-9 szénatomos aralkilcsoport, ahol a szubsztituensek jelentése lehet halogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, nitro-, hidroxi-, amino-, monovagy diszubsztituált 1-4 szénatomos alkil-amino-,
1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, ciano- vagy karboxilcsoport,
R4 jelentése hidrogénatom, vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, így például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, pentil- vagy hexilcsoport, és ha R3 jelentése nem azonos R4 jelentésével, az aszimmetriás szénatom - azaz a W szubsztítuenst hordozó szénatom - sztereokémiája lehet racemát (DL) vagy valamely enantimor (L vagy D),
W jelentése hidroxil-amino-, vagy 7-12 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú monoszubsztituált alkil-aminocsoport, ahol a szubsztituens jelentése heptil-, oktil-, nonil-, decil-, undecil- vagy dodecilcsoport, valamint ezen csoportok diasztereomerjei vagy enantiomerjei; 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú fluor-alkil-aminocsoport, így például trifluor-metil-, 2,2,2-trifluor-etil-, 3,3,3-trifluorpropil-, 3,3,3,2,2-pentafluor-propil-, 2,2-difluorpropil-, 4.4.4-trifluor-butil-, vagy 3,3-difluor-butilcsoport; 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal monoszubszlituált aminocsoport, ahol a szubsztituens lehet ciklopropil-, transz-1,2-dimetil-ciklopropiI-, cisz-1,2-dimetil-ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-. cikloheptil-, ciklooktil-, biciklo[2.2.1 ]hept-2-il-, biciklo[2.2.2]okt-2-il-csoport, valamint ezen csoportok diasztereomerjei és enantiomerjei; [(4-10 szénatom cikloalkilj-alkilcsoporttal monoszubsztituált aminocsoport, ahol a szubsztituensek jelentése lehet ciklopropil-metil-, ciklopropil-etil-. ciklobutil-metil-, (transz-2-metil-ciklopropil)-metil- vagy (cisz-2-metil-ciklobutil)-metilcsoport; 3-10 szénatomos alkenil- vagy -alkinil-csoporttal monoszubsztituált aminocsoport, ahol a szubsztituens lehet például allil-, 3-butenil-, 2-butenil- (cisz vagy transz), 2-pentenil-, propinil-, 4-oktenil-, 2,3-dimetil-2-butenil-, 3-metil-2-butenil-, 2ciklopentenil- vagy 2-ciklohexenil-csoport, 6-10 szénatomos arilcsoporttal monoszubsztituált aminocsoport; 7-10 szénatomos aralkil-amino-csoport, ahol a szubsztituens lehet például benzil-, 2-fenil2
HU 211 946 A9 etil-, 1-fenil-etil-, 2-(naftil)-metil-, l-(naftil)-metilvagy fenil-propilcsoport; szubsztituált 6-10 szénatomos arílcsoporttal monoszubsztituált aminocsoport, ahol a szubsztituens lehet például 1-5 szénatomos acil-, 1-5 szénatomos acil-amino-, 1-4 szénatomos alkil-, mono- vgy diszubsztituált 1-8 szénatomos alkil-amino-, 1-4 szénatomos alkoxi-,
1- 4 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, amino-, karboxi-, ciano-, halogén-, hidroxi-, nitro- vagy trihalogén-1-3 szénatomos alkilcsoport; egyenes vagy elágazó láncú szimmetrikusan diszubsztituált 6-14 szénatomos alkil-aminocsoport, ahol a szubsztituens lehet például butil-, diizobutil-, di(szek-butil)-, dipentil-, diizopentil-, di(szek-pentil)-, dihexil-, diizohexil- vagy di(szekhexil)-csoport; szimmetrikusan diszubsztituált 614 szénatomos cikloalkil-aminocsoport, ahol a szubsztituens lehet például diciklopropil-, diciklobutil-, diciklopentil-, di(diciklopropil)-metil-, diciklohexil- vagy dicikloheptil-csoport; egyenes vagy elágazó láncú nem-szimmetrikusan diszubszitutált
3- 14 szénatomos alkil-amino-csoport, ahol a szubsztituensek Ossz szénatomszáma nem több mint 14; nem-szimmetrikusan diszubsztituált 4—14 szénatomos cikloalkil-aminocsoport, ahol a szubsztituenseknél az ossz szénatomszám nem több, mint 14; 2-8 szénatomos azaciklo-alkil- és szubsztituált
2- 8 szénatomos azaciklo-alkil- és szubsztituált 2-8 szénatomos azaciklo-alkilcsoport, ahol a szubsztituensek jelentése lehet 4-metil-piperidin-, 4-hidroxi-piperidin-, 4-(hidroxi-metil)-piperidin-, 4-(amino-metil)-piperidin-, cisz-3,4-dimetil-pirrolidinil-, transz-3,4-dimetil-pirrolidinil-, 2-azabiciklo[2.1.1 ]hex2-il-, 5-azabiciklo[2.1.1]hex-5-il-, 2-azabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il-, 7-azabiciklo[2.2.1]hept-7-il-, 2azabiciklo[2.2.2]okt-2-ilcsoport, valamint az említett szubsztituált és szubsztituálatlan 2-8 szénatomos azabiciklo-alkilcsoportok diasztereomerjei és enantiomerjei; szubsztituált 1-azabiciklo-alkilcsoport, ahol a szubsztituens jelentése lehet 2-(1-3 szénatomos alkilj-morfolinil-, 3-(1-3 szénatomos alkilj-izoxazolidinil-, tetrahidrooxazinil- vagy 3,4dihidrooxazinil-csoport; [ 1 ,n]-diazacikloalkil- vagy szubsztituált [ 1 ,n]-diazacikloalkil-csoport, így például pepirazinil-, 2-(1-3 szénatomos alkilj-piperazinil-, 4-(1-3 szénatomos alkilj-piperazinil-, 2,4-dimetil-piperazinil-, 4-(1-4 szénatomos alkoxi)-piperazinil-, 4-(6-10 szénatomos aril)-oxi-piperazinil-,
4- hidroxi-piperazinil-, 2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept2- il-, 2,5-diaza-5-metil-biciklo[2.2.1]hept-2-il-, 2,3diaza-3-metil-biciklo[2.2.2]okt-2-il-, 2,5-diaza-5,7dimetil-biciklo[2.2.2]okt-2-ilcsoport, valamint az említett szubsztituált vagy szubsztituálatlan [l,n]diazacikloalkil-csoportok diasztereomerjei vagy enantiomeijei; 1-azatiacikloalkil- vagy szubsztituált 1-azatiacikloalkil-csoport, így például tiamorfolinil-, 2-(1-3 szénatomos alkilj-tiomorfolinil- vagy
3- (3-6 szénatomos cikloalkil)-tiomorfolinil-csoport; N-azolil- vagy szubsztituált N-azolilcsoport, így például 1-imidazolil-, 2-(1-3 szénatomos alkil)1-imidazolil-, 3-(1-3 szénatomos alkil)-1-imidazolil-, 1-pirrolil-, 2-(1-3 széntomos alkil)- 1-pírrolil-,
3-(1-3 szénatomos alkil)-Ι-pirrolil-, 1-pirrazolil-,
3-(1-3 szénatomos alkil)-1-pirrazolil-, indolil-, 1(1,2,3-triazolil)-, 4-(1-3 szénatomos alkil)-1-(1,2,3triazolil)-, 5-(1-3 szénatomos alkil)-1-(1,2,3-triazolil)-, 4-(l ,2,4-triazolil)-, 1-tetrazolil-, 2-tetrazolilvagy benzimidazolil-csoport;
heterociklusos-aminocsoport, ahol a heterociklusos gyűrű lehet például 2- vagy 3-furanil-, 2- vagy 3-tienil-, 2-, 3- vagy 4-piridil-, 2- vagy 5-piridazinil-, 2-pirazinil-, 2-imidazolil-, benzimidazolilvagy benztiazolil-csoport; szubsztituált heterociklusos aminocsoport, ahol a szubsztituens lehet egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport; heterociklusos metil-aminocsoport, így például 2- vagy 3-fúril-metil-amino-, 2- vagy 3-tienil-metil-amino-, 2-, 3- vagy 4-piridil-metil-amino, 2- vagy 5-piridazinil-metil-amino-, 2-pirazinilmetil-amino-, 2-(imidazolil)-metil-amino-, benzimidazolil-metil-amino-, valamint benztiazolil-metil-aminocsoport; szubsztituált heterociklusos metil-aminocsoport, ahol a szubsztituens jelentése lehet egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkil-csoport; karboxi-(2-4 szénatomos alkil)-amino-csoport, így például amino-ecetsav, alfa-ami nopropionsav, béta-amino-propionsav, alfa-vajsav, béta-amino-vajsav, valamint ezen vegyületek enantiomerjei; 1,1-diszubsztituált hidrazino-csoport, így például 1,1-dimetil-hidrazino-, N-amino-piperidinil-, 1,1-dietil-hidrazino- vagy N-amino-pirrolidinil-csoport; 1-4 szénatomos alkoxi-amino-csoport, ahol a szubsztituens jelentése lehet metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, 1-metil-etoxi-, η-butoxi-, 2-metil-propoxi- vagy 1,1-dimetil-etoxi-csoport; 3-8 szénatomos cikloalkoxi-amino-csoport, ahol a szubsztituens lehet ciklopropoxi-, transz-1,2-dimetil-ciklopropoxi-, cisz-1,2-dimetil-ciklopropoxi-, ciklobutoχί-, ciklopentoxi-, ciklohexoxi-, cikloheptoxi-, ciklooktoxi-, biciklo[2.2.1]hept-2-il-oxi-, biciklo[2.2.1]okt-2-il-oxicsoport, valamint az említett csoportok diasztereomeijei és enantiomerjei; 6-10 szénatomos aril-oxi-amino-csoport, így például fenoxi-amino-, 1-naftil-oxi-amino- vagy 2-naftil-oxiamino-csoport; 7-11 szénatomos aril-alkoxi-aminocsoport, így például benzil-oxi-, 2-fenil-etoxi-,
1- fenil-etoxi-, 2-(naftil)-metoxi-, l-(naftil-metoxi)vagy fenil-propoxi-csoport; [béta- vagy gamma-(l3 szénatomos acil)-amido]-alkil-aminocsoport, ahol a szubsztituens lehet például 2-(formamido)-etil-,
2- (acetamido)-etil-, 2-(propionil-amido)-etil-, 2(acetamido)-propil-, 2-(formamido)-propil-csoport vagy ezen csoportok enantiomerjei; béta- vagy gama-(l-3 szénatomos alkoxi)-alkil-amino-csoport, ahol a szubsztituens lehet például 2-metoxi-etil-, 2-etoxi-etiI-, 2,2-dietoxi-etil-, 2-metoxi-propil-, 3metoxi-propil-, 3-etoxi-propil-, 3,3-dietoxi-propilcsoport, valamint az említett csoportok enantiomerjei; béta-, gamma- vagy delta-(2-4 szénatomos hidroxi-alkil)-amino-csoport, ahol a szubsztituens le3
HU 211 946 A9 hét például 2-hidroxi-etil-, 2-hidroxi-propil-, 3-hidroxi-propil- vgy 4-hidroxi-butilcsoport, vagy
R-1 és W jelentése együttesen -(CH2)„(R5)-N- általános képletű csoport - ahol n értéke 3 vagy 4, vagy lehet - CH2CH(OH)CH2(R5)N- általános képletű csoport, ahol
R5 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos acilcsoport, így például formil-, acetil-, propionil-csoport vagy lehet 2-3 szénatomos halogén-acilcsoport, így például klór-acetil-, bróm-acetil-, trifluor-acetil-, 3,3,3-trifluor-propionil- vagy 2,3,3-trifluor-propionil-csoport,
R6 jelentése hidrogénatom; egyenes vagy elágazó láncú 1-3 szénatomos alkil-csoport, így például metil-, etil-, n-propil- vagy 1-metil-etil-csoport; 6-10 szénatomos arilcsoport, így például fenil-, alfa-nafúlvagy béta-naftilcsoport; 7-9 szénatomos aralkilcsoport, így például benzil-, 1-fenn-etil-, 2-feniletil- vagy fenil-propil-csoport; egy (a) vagy (b) általános képletű Z heteroatomként N, O, S vagy Se atomot tartalmazó öttagú aromás vagy telített gyűrű, amely adott esetben egy kondenzált benzo- vagy piridogyűrűt is tartalmazhat, így például lehet pirrolil-, Ν-metil-indolil-, indolil-, 2-pirrolidinil-, 3pirrolidinil-, 2-pirrolinil-, tetrahidrofuranil-, furanil-. benzofuranil-, tetrahidrotienil-, tienil-, benzotienil- vagy szelénazolil-csoport; vagy egy (c) vagy (d) általános képletű - a képletekben Z vagy Z1 heteroalom jelentése N, O, S vagy Se - öttagú aromás gyűrű, amely adott esetben még benzo-, vagy piridogyűrűvel kondenzálva van, így például lehet imidazolil-, pirazolil-, benzimidazolil-, oxazolil-, benzoxazolil-, imidazolil-, tiazolil-, benzotiazolil-, 3-alkil-3H-imidazo[4,5-blpiridil- vagy piridil-imidazolil-csoport; vagy egy (e), (f) vagy (g) általános képletű öttagú, telített heterociklusos gyűrű, amely heteroatomként egy vagy két N, O, S vagy Se heteroatomot és egy a gyűrűhöz kapcsolódó oxigén heteroatomot tartalmaz - a képletekben A jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, 6 szénatomos arilcsoport, szubsztituált 6 szénatomos arilcsoport, ahol a szubsztituensek jelentése lehet halogénatom,
1—4 szénatomos alkoxi-, trihalogén-1-3 szénatomos alkil-, nitro-, amino-, ciano-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-3 szénatomos alkil-aminovagy karboxi-csoport, A jelentése lehet továbbá még 7-9 szénatomos aralkilcsoport, így például benzil-, 1 -fenil-etil-, 2-fenil-etil- vagy fenil-propilcsoport, így például ezen csoportok jelentése lehet gamma-butirolaktám, gamma-butirolakton, imidazolidinon- vagy N-amino-imidazolidinon-csoport: lehet továbbá hattagú aromás gyűrű, amely 1-3 nitrogén heteroatomot tartalmaz, így például lehet piridil-, piridazinil-, pirazinil-, sym-triazinil-, nemsym-triazinil-, pirimidinil- vagy 1-3 szénatomos alkil -tio-piridazinil-csoport; lehet továbbá hattagú telített gyűrű, amely heteroatomként egy vagy két N, O, S vagy Se heteroatomot és egy a gyűrűhöz kapcsolódó O heteroatomot tartalmaz, így például lehet 2,3-dioxo-l-piparizinil-, 4-etil-2,3-dioxo-lpiperazinil-, 4-metil-2,3-dioxo-l-piperazinil-, 4ciklopropil-2-dioxo-1 -piperazinil-, 2-dioxo-morfolinil-, 2-dioxo-tiomorfolinil-csoport; vagy lehet (CH2)nCOOR8 általános képletű csoport, ahol n értéke 0-4 és R8 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 1-3 szénatomos alkil-csoport, így például metil-, etil-, n-propil- vagy 1-metil-etil-csoport vagy 6-10 szénatomos arilcsoport, így például fenil-, alfa-naftil- vagy béta-naftil-csoport,
R7 jelentése hidrogénatom; egyenes vagy elágazó láncú 1-3 szénatomos alkil-csoport, így például metil-, etil-, n-propil- vagy 1-metil-etil-csopor; 6-10 szénatomos aril-csoport, így például fenil-, alfa-naftilvagy béta-naftilcsoport; 7-9 szénatomos aralkilcsoport, így például benzil-, 1-fenil-etil-, 2-fenil-etilvagy fenil-propil-csoport; egy (a) vagy (b) általános képletű öttagú aromás vagy telített heterociklusos csoport, amely heteroatomként egy N, O, S vagy Se heteroatomot tartalmaz és adott esetben még egy benzo- vagy piridogyűrűt is tartalmaz kondenzálva - a képletben Z jelentése N, O, S vagy Se -, így például lehet pirrolil-, Ν-metil-indolil-, indolil-, 2pirrolidinil-, 3-pirTolidinil-, 2-pirrolidinil-, tetrahidrofuranil-, furanil-, benzofuranil-. tetrahidrotienil-, tienil-, benzotienil- vagy szelenazolil-csoport; vagy lehet egy (c) vagy (d) általános képletű öttagú aromás gyűrű, amely heteroatomként két N, O, S vagy Se atomot tartalmaz és adott esetben még egy benzo- vagy piridogyűrűvel is kondenzálva van - a képletben Z vagy Z! jelentése N, O, S vagy Se -, így például lehet imidazolil-, pirazolil-, benzimidazolil-, oxazolil-, benzoxazolil-, indazolil-, tiazolil-, benzotiazolil-, 3-alkil-3H-imidazo[4,5-b]piridilvagy piridil-imidazolil-csoport; vagy lehet egy (e), ff) vagy (g) általános képletű telített gyűrű, amely heteroatomként egy vagy két N, O, S vagy Se heteroatomot és a gyűrűhöz kapcsolva O heteroatomot is tartalmaz - a képletben A jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 1—4 szénatomos alkil-, 6 szénatomos aril-, szubsztituált 6 szénatomos arilcsoport, ahol a szubsztituensek jelentése lehet halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxi-, trihalogén-1-3 szénatomos alkil-, nitro-, amino-, ciano-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-3 szénatomos alkil-amino- vagy karboxicsoport. A jelentése lehet továbbá 7-9 szénatomos aralkilcsoport, így például benzil-, 1-fenil-etil-, 2-fenil-etil- vagy fenil-propilcsoport, e csoportok jelentése lehet például gammabutirolaktám, gamma-bulirolakton, imidazolidinonvagy N-amino-imidazoidinon-csoport; lehet továbbá egy hattagú aromás gyűrű, amely 1-3 nitrogénatomot tartalmaz, így például lehet piridil-, piridazinil-, pirazinil-, sym-triazinil-, nem-sym-triazinil-, pirimidinil- vagy 1-3 szénatomos alkil-tio-piridazinil-csoport vagy lehet egy hattagú telített gyűrű, amely heteroatomként egy vagy két N, O, S vagy Se heteroatomot és a gyűrűhöz kapcsolva 0 heteroatomot is tartalmaz, így például lehet 2,3-dio4
HU 211 946 A9 χο-1-piperazinil-, 4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil-, 4metil-2,3-dioxo-l-piperazinil-, 4-ciklopropil-2-dioχο-1-piperazinil-, 2-dioxo-morfolinil- vagy 2-dioxo-tio-morfolinil-csoport; lehet továbbá (CH2)„COOR8 általános képletű csoport, ahol n értéke 0-4 R8 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 1-3 széntomos alkilcsoport, így például metil-, etil-, n-propil- vagy 1-metil-etil-csoport; vagy lehet továbbá 6-10 szénatomos arilcsoport, így például fenil- vagy alfa-naftil- vagy bétanaftilcsoport; azzal a megkötéssel, hogy R6 és R7 jelentése egyidejűleg nem lehet hidrogénatom, vagy
R6 és R7 jelentése együttesen -(CHjjnBÍCHjjj- általános képletű csoport, amely képletben B jelentése (CH2)„ és n értéke 0-1, -NH, -N-(l-3 szénatomos) egyenes vagy elágazó láncú alkil-, -N-(l-4 szénatomos) alkoxicsoport, oxigén- vagy kénatom vagy szubsztituált megfelelői, így például L vagy D prolin. etil-(L- vagy D)-prolinát, morfolin, pirrolidin vagy piperidin.
A találmány oltalmi körébe tartoznak a fenti (I) és (Π) általános képletű vegyületek gyógyászatiig elfogadható szerves vagy szervetlen sói, valamint fémkomplexei is.
Előnyösek azok az (I) és (II) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
R jelentése halogénatom, így például bróm-, klór-, fluor- vagy jódatom, vagy -NR*R2 általános képletű csoport, és ha
R jelentése ez utóbbi csoport és ennek képletében, ha R, jelentése hidrogénatom,
R2 jelentése metil-, etil-, η-propil-, 1-metil-etil-, nbutil-, 1-metil-propil-, 2-metil-propil- vagy 1,1dimetil-etil-csoport, és ha
R1 jelentése metil- vagy etil-csoport,
R2 jelentése metil-, etil-, η-propil-, 1-metil-etil-, n-butil-, 1-metil-propil- vagy 2-metil-propil-csoport,
R3 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 4-8 szénatomos alkilcsoport, így például buti]-, izobutil-, pentil-, hexil-, heptil- vagy oktilcsoport; alfa-hidroxi-1-4 szénatomos alkil-csoport, így például hidroxi-metil-, alfa-hidroxi-etil-, alfa-hidroxi1-metil-etil- vagy alfa-hidroxi-propil-csoport; karboxil-1-8 szénatomos alkil-csoport; 6-10 szénatomos aril-csoport, így például fenil-, alfa-naftilvagy béta-naftil-csoport; szubsztituált 6-10 szénatomos aril-csoport, ahol a szubsztituens jelentése lehet hidroxi-, halogén-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy karboxilcsoport; 7-9 szénatomos aralkilcsoport, így például benzil-, 1-fenil-etil-, 2-fenil-etil- vagy fenil-propilcsoporr, szubsztituált 7-9 szénatomos aralkil-csoport, ahol a szubsztituens jelentése lehet halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, ciano- vagy karboxilcsoport,
R4 jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport, így például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, vagy izobutil-csoport, és ha R3 jelentése nem azonos R4 jelentésével, az aszimmetriás szénatom - azaz a W szubsztituens! hordozó szénatom - sztereokémiája lehet racemát (DL vagy lehet valamely enantimor (L vagy D),
W jelentése hidroxi-amino-csoport; 7-12 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil-csoporttal monoszubsztituált aminocsoport, ahol a szubsztituens jelentése heptil-, oktil-, nonil-, decil-, undecil- vagy dodecilcsoport, vagy ezen csoportok diasztereomeijei és enantiomerjei; 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal monoszubsztituált aminocsoport, ahol a szubsztituensek jelentése lehet ciklopropil-, transz1,2-dimetil-ciklopropil-, cisz-l,2-dimetil- ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, ciklooktil-csoport, valamint ezen csoportok diasztereomerjei és enantiometjei; 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú fluor-alkil-aminocsoport, ahol a szubsztituens lehet például 2,2,2-trifluor-etil-, 3,3,3-trifluor-propil-, 2,2-difluor-propilvagy 3,3-difluor-butilcsoport; (4-10 szénatomos cikloalkil)-alkilcsoporttal monoszubsztituált aminocsoport, ahol a szubsztituens jelentése lehet ciklopropil-metil-, ciklopropil-etil-, ciklobutil-metil-, (transz-2-metil-ciklopropil)-metil- vagy (cisz-2metil-ciklobutil)-metil-csoport; 3-10 szénatomos alkenil- és -alkinil-csoporttal monoszubsztituált aminocsoport, ahol a szubsztituensek jelentése lehet például allil-, 3-butenil-, 2-butenil- (cisz vagy transz), 2-pentenil-, propinil-, 4-oktenil-, 2,3-dimetil-2-butenil- vagy 3-metil-2-butenil-csoport; 6-10 szénatomos arilcsoporttal monoszubsztituált aminocsoport, ahol a szubsztituens jelentése lehet fenil- vagy naftilcsoport; 7-10 szénatomos aralkilaminocsoport, ahol a szubsztituens jelentése lehet például benzil-, 2-fenil-etil-, 1-fenil-etil-, 2-(naftil)metil-, l-(naftil)-metil- vagy fenil-propilcsoport; egyenes vagy elágazó láncú szimmetrikusan diszubsztituált 6-14 szénatomos alkil-aminocsoport, ahol a szubsztituens lehet dibutil-, diizobutil-, di(szek-butil)-, dipentil-, diizopentil- vagy di(szekpentil)-csoport; szimmetrikusan diszubsztituált 614 szénatomos cikloaikil-aminocsoport, ahol a szubsztituens jelentése lehet diciklopropil-, diciklobutil-, diciklopentil- vagy di(diciklopropil)-metilcsoport; egyenes vagy elágazó láncú nem-szimmetrikusan diszubsztituált 3-14 szénatomos alkil-amino-csoport, ahol a szubsztituenseken az ossz szénatomszám nem több, mint 14; nem-szimmetrikusan diszubsztituált 4-14 szénatomos cikloalkil-aminocsoport, ahol a szubsztituenseken az ossz szénatomszám nem több, mint 14; 2-8 szénatomos azacikloalkil- és szubsztituált 2-8 szénatomos azacikloalkil-csoport, ahol a szubsztituensek jelentése lehet 4-metil-piperidin-, 4-hidroxi-piperidin-, 4-(hidroxi-metilj-piperidin-, 4-(amino-metil)-piperidin-, cisz- 3,4-dime ti 1 -pirrolid ini 1-, transz- 3,4-dimeti 1pirrolidinil-, 2-azabiciklo[2.2.1]hept-2-il-, 7-azabiciklo[2.2. l]hept-7-il-, 2-azabiciklo[2.2.2]okt-2-ilvagy ezen csoportok diasztereomeijei vagy enantiomerjei; szubsztituált 1-azaoxaciklo-alkilcsoport,
HU 211 946 A9 ahol a szubsztituens jelentése lehet 2-(1-3 szénatomos alkilj-morfolinil-, 3-(1-3 szénatomos alkil)izooxazolidinil- vagy tetrahidrooxazinil-csoport; [l,n]-diazabicikloalkil- és szubsztituált [l,n]-diazabicikloalkil-csoport, így például piperazinil-, 2-(l— szénatomos alkilj-piperazinil)-, 4-(1-3 szénatomos alkilj-piperazinil-, 2,4-dimetil-piperazinil-, 4(1—4 szénatomos alkoxij-piperazinil-, 4-(6-10 szénatomos arilj-oxi-piperazinil-, 4-hidroxi-piperazinil-, 2,3-diaza-3-metil-biciklo[2.2.2]okt-2-il-, 2,5-diaza-5,7-dimetil-biciklo[2.2.2]okt-2-ilcsoport, vagy mindezen csoportok diasztereomerjei vagy enantiomerjei; 1-azatiacikloalkil- és szubsztituált 1azatiacikloalkil-csoport, így például tiomorfolinil-,
2-(1-3 szénatomos aikilj-tiomorfolinil- vagy 3-(36 szénatomos cikloalkilj-tiomorfolinil-csoport; Nazolil- vagy szubsztituált N-azolilcsoport, így például 1-imidazolil-, Ι-pirrolil-, 1-pirrazolil-, 3-(1-3 szénatomos alkilj-pirrazolil-, indolil-, 1-(1,2,3-triazolil)-, 4-( 1,2,4-triazolil)-, Ι-tetrazolil-, 2-tetrazolilvagy benzimidazolil-csoport; heterociklusos -metilaminocsoport, így például 2- vagy 3-furil-metilamino-, 2- vagy 3-tienil-metil-amino-, 2-, 3- vagy
4-piridil-metil-amino-, 2- vagy 5-piridazinil-metilamino-, 2-pirrazinil-metilamino-, 2-(imidazolil)metil-amino-, (benzimidazolil)-metil-amino-, vagy (benztiazolil)-metil-aminocsoport; valamint mindezen heterociklusos metil-aminocsoportok szubsztituált változata, ahol a szubsztituensek jelentése lehet egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport; karboxi-(2—t szénatomos alkil)-aminocsoport, így például amino-ecetsav, alfa-aminopropionsav, béla-amino-propionsav, alfa-vajsav vagy béta-amino-vajsav, valamint mindezen vegyületek enantiomerjei; 1,1-diszubsztituált hidrazinocsoport, így például 1,1-dimetil-hidrazino-, N-amino-piperadinil- vagy 1,1-dietil-hidrazinocsoport; 14 szénatomos alkoxi-aminocsoport, ahol a szubsztituens jelentése lehet metoxi-. etoxi-, n-propoxi-, l-metil-etoxi-, η-buloxi-, 2-melil-propoxi- vagy 1,1-dimetil-etoxi-csoport; 3-8 szénatomos cikloalkoxi-amino-csoport, ahol a szubsztituens lehet például ciklopropoxi-, transz-1,2-dimetil-ciklopropoxi-, cisz-1,2-dimetil-ciklopropoxi- vagy ciklobutoxi-csoport, valamint ezen csoportok diasztereomerjei és enantiomerjei; 6-10 szénatomos aril-oxi-aminocsoport, így például fenoxi-amino-, 1-naftil-oxiamino- vagy 2-naftil-oxi-aminocsoport; 7-11 szénatomos aril-alkoxi-aminocsoport, ahol a szubsztituens lehet például benzil-oxi-, 2-fenil-etoxi-, 1-feniletoxi-, 2-(naftil)-metoxi-, l-(naftil-metoxi)- vagy fenil-propoxicsoport; [béta- vagy gamma-(l-3 szénatomos acil-amido)alkil]-aminocsoport, ahol a szubsztituens lehet például 2-(formamido)-etil-, 2(acetamido)-etil-, 2-(propionil-amino)-etil-, 2-(acetamidoj-propil-, 2-(formamido)-propilcsoport vagy mindezen csoportok enantiomerjei; béta vagy gamma-(l-3 szénatomos alkoxij-alkil-aminocsoport, ahol a szubsztituensek jelentése lehet például 2-metoxi-etil-, 2-etoxi-etil-, 2,2-dietoxi-etil-, 2-metoxipropil-, 3-metoxi-propil-, 3-etoxi-propil-, 3,3-dietoxi-propilcsoport, valamint mindezen alkoxi-alkilaminocsoportok enantiomerjei; béta-, gamma- vagy delta-(2-4 szénatomos hidroxi-alkilj-aminocsoport, ahol a szubsztituens lehet például 2-hidroxi-etil-,
3-hidroxi-propil- vagy 4-hidroxi-butilcsoport, vagy
R3 és W együttes jelentése -(CH2)nR5N- általános képletű csoport - ahol n értéke 3—4 - vagy CH2CH(OH)CH2(R5)N- általános képletű csoport, ahol
R5 jelentése hidrogénatom, vagy 1-3 szénatomos acilcsoport, ahol az acilcsoport lehet például formil-, acetil-, propionil- vagy 2-3 szénatomos halogénacilcsoport, így például klór-acetil-, bróm-acetil-, trifluor-acetil-, 3,3,3-trifluor-propionil- vagy 2,3,3trifluor-propionil-csoport,
R6 jelentése hidrogénatom; egyenes vagy elágazó láncú 1-3 szénatomos alkilcsoport, így például metil-, etil-, n-propil- vagy 1-metil-etilcsoport; 6-10 szénatomos arilcsoport, így például fenil- alfa-naftilvagy béta-naftilcsoport; 7-9 szénatomos aralkilcsoport, így például benzil-, 1-fenil-etil-, 2-fenil-etilvagy fenil-propilcsoport; (a) vagy (b) általános képletű öttagú aromás vagy telített heterociklusos csoport - a képletben a Z heteroatom jelentése N, O, S vagy Se amely heterociklusos csoport adott esetben még benzo- vagy piridogyűrűvel kondenzálva is lehet, így például lehet pirrolil-, N-metil-indolil-, indolil-, 2-pirrolidinil-, 3-pirrolidinil-, 2-pirrolinil-, tetrahidrofuranil-, furanil-, benzofúranil-, tetrahidrotienil-, tienil-, benzotienil- vagy szelénazolilcsoport; vagy lehet (c) vagy (d) általános képletű öttagú aromás gyűrű - a képletben a két Z és Z1 heteroatom jelentése N, O, S vagy Se -, amely gyűrűk adott esetben még benzo- vagy piridogyűrűvel kondenzálva is lehetnek, így például lehet imidazolil-, pirazolil-, benzimidazolil-, oxazolil-, benzoxazolil-, indazolil-, tiazolil-, benzotiazolil-, 3-alkil-3H-imidazo[4,5-b]piridil- vagy piridil-imidazolil-csoport, vagy lehet még (ej, (f) vagy (g) általános képletű öttagú, telített gyűrű, amely heteroatomként egy vagy két N, O, S vagy Se heteroatomot és egy valamely szénatomhoz kapcsolódó O heteroatomot tartalmaz - a képletekben A jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkil-, 6 szénatomos aril-, 7-9 szénatomos aralkilcsoport, így például benzil-, 1-fenil-etil-, 2-fenil-etil- vagy fenil-propil-csoport -, és a fenti csoportok jelentése lehet például gamma-butirolaktám, gamma-butirolakton, imidazolidinon- vagy Namino-imidazolidinon-csoport; -(CH2)„COOR8 általános képletű csoport - a képletben n értéke 0—4 és R8 jelentése hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-3 szénatomos alkilcsoport, így például metil-, etil-, n-propil- vagy 1-metil-etilcsoport vagy 6-10 szénatomos arilcsoport, így például fenil-, alfa-naftil- vagy béta-naftil-csoport,
R7 jelentése hidrogénatom; egyenes vagy elágazó láncú 1-3 szénatomos alkilcsoport, így például metil-, etil-, n-propil- vagy 1-metil-etilcsoport; 6-10 szén6
HU 211 946 A9 atomos arilcsoport, így például fenil-, alfa-naftilvagy béta-naftilcsoport; 7-9 szénatomos aralkilcsoport, így például benzil-, 1-fenil-etil-, 2-fenil-etilvagy fenil-propilcsoport; egy (a) vagy (b) általános képletéi öttagú aromás vagy telített heterociklusos csoport - a képletben Z jelentése N, O, S vagy Se és amely csoportok adott esetben még benzo- vagy piridogyűrűvel kondenzálva is lehetnek, így például jelentésük lehet pirrolil-, N-metil-indolil-, indolil-, 2-pirrolidinil-, 3-pirrolidinil-, 2-pirrolinil-, tetrahidrofttranil-, furanil-, benzofúranil-, tetrahidrotienil-, tienil-, benzotienil- vagy szelenazolil-csoport; vagy lehet (c) vagy (d) általános képlett! öttagú aromás gyűrű - a képletben Z vagy Z1 heteroatomok jelentése N, O, S vagy Se -, amely gyűrűk adott esetben még egy benzo- vagy piridogyűrűvel kondenzálva lehetnek, és a jelentésük lehet például imidazolil-, pirazolil-, benzimidazolil-, oxazolil-, benzoxazolil-, indazolil-, tiazolil-, benztiazolil-, 3alkil-3H-imidazo[4,5-b]piridil- vagy piridíl-imidazolil-csoport; vagy lehet (e), (f) vagy (g) általános képletű öttagú telített gyűrű, amely heteroatomként egy vagy két N, O, S vagy Se heteroatomot tartalmaz, valamint még valamely szénatomhoz kapcsolódva egy O heteroatomot - a képletben A jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil-, 6 szénatomos aril-, 7-9 szénatomos aralkilcsoport. így például benzil-, 1-fenil-etil-, 2-fenil-etil- vagy fenil-propil-csoport - és ezen gyűrűk jelentése lehet például gamma-butirolaktám, gamma-butirolakton, imidazolidinon- vagy Namino-imidazolidinon-csoport; lehet tovább egy (CH2)nCOOR8 általános képletű csoport - a képletben n értéke 0-4 és R8 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 1-3 szénatomos alkilcsoport, így például metil-, etil-, n-propil- vagy 1-metil-etil-csoport; továbbá 6-10 szénatomos arilcsoport, így például fenil- vagy alfa-naftil- vagy béta-naftil-csoport; azzal a megkötéssel, hogy R6 és R7 jelentése egyidejűleg nem hidrogénatom, vagy
R6 és R7 jelentése együttesen -(CH2)2B(CH2)2- általános képletű csoport, ahol
B jelentése (CH2)„, ahol n értéke 0 vagy 1, -NH, -N-(l-3 szénatomos) egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, -N-(l-4 szénatomos alkoxi)-csopon, oxigén- vagy kénatom vagy szubsztituált megfelelői, így például L vagy D prolin, etil-(L- vagy D)-prolinát, morfolin, pírrolidin vagy piperidin, valamint a fenti vegyületek gyógyászatiig elfogadható szerves vagy szervetlen sói vagy fémkomplexei.
Különösen előnyösek azok az (I) és (II) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R jelentése halogénatom, így például bróm-, klór-, fluor- vagy jódatom, vagy -NR'R2 általános képletű csoport, és ez utóbbi esetben, ha R1 jelentése hidrogénalom,
R2 jelentése metil-, etil-, η-propil-, 1-metil-etil-, nbutil-, 1-metil-propil-, 2-metil-propil- vagy 1,1dimetil-etil-csoport, és ha
R1 jelentése metil- vagy etil-csoport,
R2 jelentése metil-, etil-, η-propil-, 1-metil-etil-, nbutil-, 1-metil-propil- vagy 2-metil-propil-csoport,
R3 jelentése hidrogénatom; egyenes vagy elágazó láncú 4-6 szénatomos alkilcsoport, így például butil-, izobutil-, pentil-, vagy hexilcsoport; 6-10 szénatomos arilcsoport, így például fenil-, alfa-naftil-, vagy β-naftilcsoport; 7-9 szénatomos aralkilcsoport, így például benzil-, 1-fenil-etil-, 2-fenil-etil- vagy fenil-propil-csoport,
R4 jelentése hidrogénatom, vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, így például metil-, etil-, propil- vagy izopropilcsoport, és ha R3 jelentése nem azonos R4 jelentésével, az aszimmetriás szénatom - azaz a W szubsztituenst hordozó szénatom - konfigurációja lehet racemát (DL) vagy valamely enantimor (L vagy D),
W jelentése 7-12 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporttal monoszubsztituált aminocsoport, ahol a szubsztituens jelentése heptil-, oktil-, nonil-, decil-, undecil- vagy dodecilcsoport, valamint mindezen szubsztituált aminocsoportok diasztereomerjei vagy enantiomerjei; 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú fluor-alkil-aminocsoport, ahol a szubsztituens jelentése lehet 2,2,2-trifluor-etil-, 3,3,3-trifluor-propil-, vagy 2,2-difluorpropilcsoport; 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal monoszubsztituált aminocsoport, ahol a szubsztituens jelentése lehet ciklopropil-, transz-1,2-dimetilciklopropil-, cisz-l,2-dimetil-ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexil-csoport, valamint mindezen szubsztituált aminocsoportok diasztereomerjei és enantiomerjei; [(4-10) szénatomos cikloalkil)-alkil]-csoporttal monoszubsztituált aminocsoport, ahol a szubsztituens jelentése lehet ciklopropil-metil-, ciklopropil-etil- vagy ciklobutil-metilcsoport; 3-10 szénatomos alkenil- vagy -alkinilcsoporttal monoszubsztituált aminocsoport, ahol a szubsztituens lehet például allil-, propinil-, 3-butenil-, 2-butenil- (cisz vagy transz), vagy 2-pentenilcsoport; 7-10 szénatomos aralkil-aminocsoport, ahol a szubsztituens lehet benzil-, 2-fenil-etil-, 1-fenil-etil-, 2-(naftil)-metil-, l-(naftil)-metil- vagy fenil-propil-csoport; egyenes vagy elágazó láncú szimmetrikusan diszubsztituált 6-14 szénatomos alkil-amino-csoport, ahol a szubsztituens lehet di.butil-, diizobutil-, di(szek-butil)- vagy dipentil-csoport; szimmetrikusan diszubsztituált 6-14 szénatomos cikloalkil-amino-csoport, ahol a szubsztituens lehet diciklopropil-, diciklobutil-, diciklopentilvagy diciklopropil-metilcsoport; egyenes vagy elágazó láncú nem-szimmetrikusan diszubsztituált 314 szénatomos alkil-aminocsoport, ahol a szubsztituensek ossz szénatomszáma nem több, mint 14; nem-szimmetrikusan diszubsztituált 4-14 szénatomos cikloalkil-aminocsoport, ahol a szubsztituensek ossz szénatomszáma nem több, mint 14; 2-9 szénatomos azaciklo-alkil- és szubsztituált 2-8 szénatomos azaciklo-alkilcsoport, ahol a szubszti7
HU 211 946 A9 tuens lehet például 4-metil-piperidin-, 4-hidroxi-piperidin-, 4-(hidroxi-metil)-piperidin-, 4-(aminometil)-piperidin-, cisz-3,4-dimetil-pinOlidinil-, transz-3,4-dimetil-pirrolidinil-csoport, valamint mindezen szubsztituált és szubsztituálatlan azacikloalkil-csoportok diasztereomerjei és enantiomerjei; szubsztituált 1-azaoxaciklo-alkilcsoport, ahol a szubsztituens lehet 2-(1-3 szénatomos alkil)-morfolinil- vagy 3-(1-3 szénatomos alkilj-izoxazolidinil-csoport; [l,n]-diazacikloalkil- és szubsztituált [l,n]-diazacikloalkil-csoport, amely lehet piperazinil- 2-(1-3 szénatomos alkil)-piperazinil-, 4-(1-3 szénatomos alkil)-piperazinil-, 2,4-dimetil-piperazinil-, 4-hidroxi-piperazinil-csoport, valamint az említett szubsztituált és szubsztituálatlan csoportok enantiomerjei; 1-azatiacikloalkil- és szubsztituált 1azatiacikloalkil-csoport, amely lehet tiomorfolinilvagy 2-(1-3 szénatomos alkil)-tiomorfolinil-csoport; heterociklusos -metil-aminocsoport, így például 2- vagy 3-furil-metil-amino-, 2- vagy 3-tienil-.
2- vagy 3-tienil-metil-amino-, 2-, 3- vagy 4-pirazinil-metil-amino-, 2-(irnidazolil)-metil-amino-csoport, vagy szubsztituált heterociklusos metil-aminocsoport, ahol a szubsztituens jelentése lehet egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport; 1.1-diszubsztituált hidrazino-csoport, így például 1,1-dimetil-hidrazino-, N-amino-piperidinil- vagy 1,1-dietil-hidrazino-csoport; 1-4 szénatomos alkoxi-aminocsoporl, ahol a szubsztituens lehet például metoxi-, etoxi-. η-propoxi-, 1-metil-etoxi-. n-butoxi-. 2-metil-propoxi- vagy 1,1-dimetiletoxi-csoport; 7-11 szénatomos aril-alkoxi-aminocsoport, ahol a szubsztituens lehet benzil-oxi-, 2-fenil-etoxi-. 1-fenil-etoxi-, 2-naftil-metoxi-, 1-naftilmetoxi- vagy fenil-propoxi-csoport; [béta- vagy gamma-(l-3 szénatomos acil)-amido]-alkil-aminocsoport. ahol a szubsztituens jelentése lehet 2-(formamidü)-etil-. 2-(acetamido)-etil-, 2-(propionilaminol-etil-. 2-(acetamido)-propil-, vagy 2-(formamidol-propilcsoport, valamint mindezen szubsztituált amino-csoportok enantiomerjei; béta- vagy gamma-(l-3 szénatomos alkoxi)-alkil-amino-csoport, ahol a szubsztituens lehet 2-metoxi-etil-, 2etoxi-etil-, 2,2-dietoxi-etil-, 2-metoxi-propil-, 3metoxi-propil-, 3-etoxi-propil-, vagy 3,3-dietoxipropil-csoport, valamint az említett béta- vagy gamma-szubsztituált aminocsoportok enantiomerjei; béta-, gamma- vagy delta-2-4 szénatomos hidroxi-alkil-amino-csoport, ahol a szubsztituens lehet
3- hidroxi-propil- vagy 4-hidroxi-butilcsoport, vagy
R3és W jelentése együttesen -(CH2)n(R5)-N- általános képletű csoport, ahol n értéke 3 vagy 4, vagy CH2CH(OH)CH2(R5)-N- általános képletű csoport, amely képletekben
R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos acilcsoport, így például formil-, acetil- vagy propionil-csoport vagy 2-3 szénatomos halogénacilcsoport, így trifluor-acetil-, 3,3,3-trifluorpropionil- vagy 2,3,3-trifluor-propionil-csoport,
R6 jelentése hidrogénatom; egyenes vagy elágazó láncú 1-3 szénatomos alkilcsoport, így például metil-, etil-, n-propil- vagy 1-metil-etil-csoport; 6-10 szénatomos arilcsoport, így például fenil-, alfa-naftilvagy béta-naftil-csoport; 7-9 szénatomos aralkilcsoport, így például benzil-, l-fenil-etil-, 2-feniletil- vagy fenil-propil-csoport; (a) vagy (b) általános képletű öttagú aromás vagy telített heterociklusos csoport - a képletekben a Z heteroatom jelentése N, O, S, vagy Se - és ezen gyűrűk még egy benzo- vagy piridogyűrűvel kondenzálva lehetnek, így például a jelentésük lehet pirrolil-, N-metil-indolil-, indolil-, 2-pirrolidinil-, 3-pirrolidinil-, 2-pirrolinil-, tetrahidrofuranil-, furanil-, benzofuranil-, tetrahidrotienil-, tienil-, benzotienil- vagy szelenazolil-csoport; vagy (c) vagy (d) általános képletű öttagú aromás gyűrű - a képletben a Z és Z] heteroatomok jelentése N, O, S vagy Se - és amely gyűrűk még adott esetben benzo- vagy piridogyűrűvel kondenzálva is lehetnek jelentésük lehet például imidazolil-, pirazolil-, benzimidazolil-, oxazolil-, benzoxazolil-, indazolil-, tiazolil-, benzotiazolil-, 3alkil-3H-imidazo[4,5-b]piridil- vagy piridil-imidazolil-csoport; vagy -(CHjinCOOR8 általános képletű csoport - a képletben n jelentése 0-4 és R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, így például metil-, etil-, n-propil vagy 1metil-etil-csoport vagy 6-10 szénatomos arilcsoport, így például metil-, etil-, n-propil- vagy 1-metil-etil-csoport vagy 6-10 szénatomos arilcsoport, így például fenil- vagy alfa-naftil- vagy béta-naftilcsoport,
R7 jelentése hidrogénatom; egyenes vagy elágazó láncú 1-3 szénatomos alkilcsoport, így például metil-, etil-, n-propil- vagy 1-metil-etilcsoport; 6-10 szénatomos arilcsoport, így például fenil-, alfa-naftilvagy béta-naftil-csoport; 7-9 szénatomos aralkilcsoport, így például benzil-, l-fenil-etil-, 2-feniletil- vagy fenil-propil-csoport; (a) vagy (b) általános képletű öttagú aromás vagy telített heterociklusos csoport - a képletekben a Z heteroatom jelentése N, O. S vagy Se - amely csoportok még adott esetben benzo- vagy piridogyűrűvel kondenzálva is lehetnek és jelentésük lehet például pirrolil-, N-metil-indolil-, indolil-, 2-pirrolidinil-, 3-pitTolidinil-, 2-pirrolinil-. tetrahidrofuranil-, furanil-, benzofuranil-, tetrahidrotienil-, tienil-, benzotienil- vagy szelenazolil-csoport; vagy (c) vagy (d) általános képletű öttagú aromás gyűrű - a képletekben a Z és Z1 heteroatom jelentése N, O, S vagy Se - és amely gyűrűk még adott esetben egy benzo- vagy piridogyűrűvel kondenzálva is lehetnek és a jelentésük lehet például imidazolil-, pirazolil-, benzimidazolil-, oxazolil-, benzoxazolil-, indazolil-, tiazolil-, benzotiazolil-. 3-alkil-3H-imidazo[4,5-b]piridil- vagy piridil-imidazolil-csoport; vagy -(CH2)„COOR8 általános képletű csoport - a képletben n értéke 0-4 és R8 jelentése hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-3 szénatomos alkilcsoport, így például metil-, etil-, n-propil- vagy 1-metil-etil-cso8
HU 211 946 A9 port; vagy 6-10 szénatomos arilcsoport, így például fenil- vagy alfa-naftil- vagy béta-naftilcsoport; azzal a megkötéssel, hogy R5 és R7 jelentése egyidejűleg nem lehet hidrogénatom, vagy
R6 és R7 együttes jelentése -(CH2)2B(CH2)2- általános képletű csoport, ahol
B jelentése (CH2)n, ahol n értéke 0 vagy 1, -NH, -N- egyenes vagy elágazó láncú (1-3 szénatomos alkilcsoport), -N-{l-4 szénatomos) alkoxicsoport, oxigén- vagy kénatom, vagy szubsztituált megfelelői, így például L- vagy D-prolin, etil-(L- vagy D)-prolinát, morfolin, pirrolidin vagy piperidin, valamint a fenti vegyületek gyógyászatiig elfogadható szerves vagy szervetlen sói vagy fémkomplexei.
Különösen előnyösek azok az (I) és (II) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R jelentése halogénatom, így például brőm-, klórvagy jódatom, vagy -NR'R2 általános képletű csoport, amely képletében R1 jelentése metil- vagy etilcsoport, és R2 jelentése metil- vagy etilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom,
R4 jelentése hidrogénatom, vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport. így például metil- vagy etilcsoport, és ha
R3 jelentése nem azonos R4 jelentésével, az aszimmetriás szénatom - azaz amelyhez a W szubsztituens kapcsolódik - sztereokémiája lehet racemát (DL) vagy valamely enantimor (L vagy D),
W jelentése 7-12 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporttal monoszubsztituált aminocsoport, ahol a szubsztituens jelentése heptil-, oktil-, nonil-, decil-, undecil-, dodecil-csoport, valamint mindezen monoszubsztituált aminocsoportok diasztereomerjei és enantiomerjei; 2 szénatomos fluoralkil-amino-csoport, így például 2,2,2-trifluor-etilvagy 3,3.3-trifluor-propil-csoport; 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal monoszubsztituált aminocsoport, ahol a szubsztituens jelentése lehet ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-csoport, valamint mindezen szubsztituált aminocsoportok diasztereomerjei és enantiomeijei; (4-5 szénatomos cikloalkil)-alkil-csoporttal monoszubsztituált aminocsoport, ahol a szubsztituens lehet ciklopropilmetil- vagy ciklopropil-etilcsoport; 3-4 szénatomos alkenil- vagy -alkinil-csoporttal monoszubsztituált aminocsoport, ahol a szubsztituens lehet allil- vagy propinil-csoport; 2-7 szénatomos azacikloalkil- és szubsztituált 2-7 szénatomos azacikloalkil-csoport, ahol a szubsztituens lehet 4-metil-piperidin-, 4-hidroxi-piperidin- vagy 4-(hidroxi-metil)-piperidincsoport; szubsztituált l-azaoxacikloalkil-csoport, ahol a szubsztituens lehet 2-(1-3 szénatomos alkil)morfolinil-csoport; [l,n]-diazacikloalkil- vagy szubsztituált [l,n]-diazacikloalkil-csoport, így például piperazinil- vagy 4-(1-3 szénatomos alkil)-piperazinil-csoport; 1-azatiacikloalkil- és szubsztituált 1-azatiacikloalkil-csoport, így például tiomorfolinil- vagy 2-(1-3 szénatomos alkil)-tiomorfolinilcsoport; heterociklusos-metil-aminocsoport, így például 2- vagy 3-tienil-metil-amino-, vagy 2-, 3vagy 4-piridil-metil-amino-csoport; 1,1-diszubsztituált hidrazino-csoport, így például 1,1-dimetil-hidrazino-, N-amino-piperidinil-csoport; [béta- vagy gamma-(l-3 szénatomos acil-amido)-alkil]-aminocsoport, ahol a szubsztituens lehet 2-(acetamido)etil-csoport; béta- vagy gamma-(l-3 szénatomos alkoxi-alkil)-aminocsoport, ahol a szubsztituens lehet 2-metoxi-etil-, 2-etoxi-etil-, 2,2-dietoxi-etil-, 2metoxi-propil- vagy 3-metoxi-propilcsoport; béta-, gamma- vagy delta-2-4 szénatomos hidroxi-alkilaminocsoport, így például 4-hidroxi-butil- vagy 3hidroxi-propilcsoport, vagy
R3 és W jelentése együttesen -(CH2)n(R5)-N- általános képletű csoport - ahol n jelentése 3 és R5 jelentése hidrogénatom, trifluor-acetil-csoport,
R6 jelentése hidrogénatom; egyenes vagy elágazó láncú 1-3 szénatomos alkilcsoport, így például metil-, etil-, n-propil-vagy 1-metil-etil-csoport;
R7 jelentése hidrogénatom; 1-3 szénatomos alkilcsoport, így például metil-, etil-, n-propil- vagy 1-metil-etil-csoport, azzal a megkötéssel, hogy R6 és R7 egyidejűleg nem lehet hidrogénatom, vagy
R6 és R7 jelentése együttesen -(CH2)2B(CH2)2- általános képletű csoport, ahol
B jelentése (CH2)„ - ahol n értéke 0 vagy 1 —NH, -N-0-3 szénatomos) egyenes vagy elágazó láncú alkil-, -N-(l—4 szénatomos) alkoxicsoport, oxigénvagy kénatom vagy szubsztituált megfelelői, így például L vagy D prolin, etil-L- vagy D-prolinát, morfolin, pirrolidin vagy piperidin, valamint a fenti vegyületek gyógyászatiig elfogadható szerves vagy szervetlen sói vagy fémkomplexei.
A találmány oltalmi körébe tartoznak továbbá a fenti (I) és (II) általános képletű vegyületek előállításához alkalmas intermedierek is. Ezeket az intermediereket a (III) általános képlettel írjuk le, amely képletben Y jelentése (CH2)„X általános képletű vegyület, amely képletben n értéke 0-5,
X jelentése halogénatom, így például bróm-, klór-, fluor- vagy jódatom,
R jelentése halogénatom, így például bróm-, klór-, fluor- vagy jódatom, vagy NR'R2 általános képletű csoport, amely képletben, ha
R1 jelentése hidrogénatom,
R2 jelentése metil-, etil-, η-propil-, l-metil-etil-, nbutil-, 1-metil-propil-, 2-metil-propil- vagy 1,1dimetil-etil-csoport, és ha
R1 jelentése metil- vagy etilcsoport,
R2 jelentése metil-, etil-, η-propil-, l-metil-etil-, nbutil-, 1-metil-propil-, vagy 2-metil-propil-csoport, és ha
R1 jelentése n-propil-csoport,
R2 jelentése η-propil-, l-metil-etil-, η-butil-, 1-metil-propil- vagy 2-metil-propil-csoport, és ha
R1 jelentése 1 -metil-etil-csoport,
R2 jelentése η-butil-, 1-metil-propil-csoport vagy
2-metil-propil-csoport, és ha R1 jelentése n-butil-csoport,
HU 211 946 A9
R2 jelentése η-butil-, 1-metil-propil- vagy 2-metilpropil-csoport, és ha
R1 jelentése l-metil-propilcsoport,
R2 jelentése 2-metil-propilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú
4-8 szénatomos alkilcsoport, így például butil-, izobutil-, pentil-, hexil-, heptil- vagy oktilcsoport; alfamerkapto-( 1 -4 szénatomos alkilj-csoport, így például merkapto-metil-, alfa-merkapto-etil-, alfa-merkapto-l-metil-etil- vagy alfa-merkapto-propilcsoport; alfa-hidroxi-1-4 szénatomos alkilcsoport, így például hidroxi-metil-, alfa-hidroxi-etil-, alfa-hidroxi-l-metil-etil- vagy alfa-hidroxi-propil-csoport; karboxil-1-8 szénatomos alkilcsoport; 6-10 szénatomos arilcsoport, így például fenil-, alfa-naftilvagy béta-naftil-csoport; szubsztituált 6-10 szénatomos arilcsoport, ahol a szubsztituens hidroxi-, halogén-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trihalogén-1-3 szénatomos alkil-. nitro-, amino-, ciano-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-3 szénatomos alkil-aminovagy karboxil-csoport; 7-98 szénatomos aralkilcsoport, így például benzil-, 1 -fenil-etil-, 2-fenil-etilvagy fenil-propilcsoport; szubsztituált 7-9 szénatomos aralkilcsopon, ahol a szubsztituensek lehet halogénatom. 1-4 szénatomos alkil-, nitro-. hidroxi-, amino-, mono- vagy diszubsztituált 1-4 szénatomos alkil-amino-, 1—4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, ciano- vagy karboxil-csoport,
R4 jelentése hidrogénatom, vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, így például metil-, etil-, propil-. izopropil-, butil-. izobutil-, pentil- vagy hexil-csoport. és ha R3 jelentése nem azonos R4 jelentésével, az aszimmetriás szénatom - azaz a W szubsztituenst hordozó szénatom - sztereokémiája lehet racemát (DL) vagy valamely (L vagy D), valamint a fenti vegyületek gyógyászalilag elfogadható szerves vagy szervetlen sói vagy komplexei.
Előnyösek azok a (III) általános képletű vegyületek
- amelyek képletében
Y jelentése (CH2)„X általános képletű csoport, ahol n értéke 0-5,
X jelentése halogénatom, így például bróm-, klór-, fluor- vagy jódatom,
R jelentése halogénatom, így például bróm-, klór-, fluor- vagy jódatom, vagy NR'R2 általános képletű csoport, amely képletben, ha
R1 jelentése hidrogénatom,
R2 jelentése metil-, etil-, η-propil-, 1 -metil-etil-, nbutil-. 1-metil-propil-, 2-metil-propil- vagy 1,1dimetil-etil-csoport, és ha
R1 jelentése metil- vagy etilcsoport,
R2 jelentése metil-, etil-, η-propil-, 1-metil-etil-, η-butil-, 1-metil-propil-, vagy 2-metil-propilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 4-8 szénatomos alkilcsoport, így például butil-, izobutil-, pentil-, hexil-, heptil- vagy oktilcsoport; alfa-hidroxi-1-4 szénatomos alkilcsoport, így például hidroxi-metil-, alfa-hidroxi-etil-, alfa-hidroxi1-metil-etil- vagy alfa-hidroxi-propilcsoport; karboxil-1-8 szénatomos alkilcsoport; 6-10 szénatomos arilcsoport, így például fenil-, alfa-naftil- vagy béta-naftilcsoport; szubsztituált 6-10 szénatomos arilcsoport, ahol a szubsztituens lehet hidroxi-, halogén-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy karboxil-csoport; 7-9 szénatomos arai ki le söpört, így például benzil-, 1-feniletil-, 2-fenil-etil- vagy fenil-propil-csoport; szubsztituált 7-9 szénatomos aralkilcsopon, ahol a szubsztituens lehet halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1—4 szénatomos alkil-szulfonil-ciano- vagy karboxil-csoport,
R4 jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport. így például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, vagy izobutilcsoport, és ha
R3 jelentése nem azonos R4 jelentésével, akkor az aszimmetriás szénatom - azaz a W szubsztituenst hordozó szénatom- sztereokémiája lehet racemát (DL) vagy valamely enantimor (L vagy D), valamint a fenti vegyületek gyógyászatilag elfogadható szerves vagy szervetlen sói vagy fémkomplexei.
Különösen előnyösek azok a (III) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
Y jelentése (CH2)„X általános képletű csoport, ahol n értéke 0-5,
X jelentése halogénatom, így például bróm-, klór-, fluor- vagy jódatom,
R jelentése halogénatom, így például bróm-, klór-, fluor- vagy jódatom, vagy NR'R2 általános képletű csoport, amely képletben, ha
R' jelentése hidrogénatom,
R2 jelentése metil-, etil-, η-propil-, 1-metil-etil-, nbutil-, Ι-metil-propil-, 2-metil-propil- vagy 1,1dimetil-etil-csoport, és ha
R1 jelentése metil- vagy etilcsoport.
R2 jelentése metil-, etil-, η-propil-, Ι-metil-etil-, n-butil-, 1-metil-propil-, vagy 2-metil-propil-csoport, R? jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 4-6 szénatomos alkilcsoport, így például butil-, izobutil-, pentil- vagy hexil-csoport; 6-10 szénatomos arilcsoport, így például fenil-, alfa-naftil- vagy béta-naftil-csoport; 7-9 szénatomos aralkil-csoport, így például benzil-, 1-fenil-etil-, 2-fenil-etil- vagy fenil-propil-csoport;
R4 jelentése hidrogénatom, vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, így például metil-, etil-, propil- vagy izopropil-csoport, és ha
R3 jelentése nem azonos R4 jelentésével, akkor az aszimmetriás szénatom - azaz a W szubsztituenst hordozó szénatom - sztereokémiája lehel racemát (DL) vagy valamely enantimor (L vagy D), valamint a fenti vegyületek gyógyászatilag elfogadható szerves vagy szervetlen sói vagy fémkomplexei.
Egészen különösen előnyösek azok a (ΠΙ) általános képletű vegyületek. amelyek képletében Y jelentése (CH2)„X általános képletű csoport, ahol n értéke 0-5,
X jelentése halogénatom, így például bróm-, klór-, fluor- vagy jódatom,
R jelentése halogénatom, így például bróm-, klór-,
HU 211 946 A9 fluor- vagy jódatom, vagy NR'R2 általános képlelű csoport, amely képletben, ha R1 jelentése metil- vagy etilcsoport,
R2 jelentése metil- vagy etilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom,
R4 jelentése hidrogénatom, vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport, így például metil- vagy etil-csoport, és ha
R3 jelentése nem azonos R4 jelentésével, az aszimmetriás szénatom - azaz a W szubsztituenst hordozó szénatom - sztereokémiája lehet racemát (DL) vagy valamely enantimor (L vagy D), valamint a fenti vegyületek gyógyászatilag elfogadható szerves vagy szervetlen sói vagy fémkomplexei.
A találmány szerinti új vegyületeket könnyen előállíthatjuk az A reakcióvázlat szerinti reakciósorral.
Egy előnyös módszer szerint az (3) általános képletnek megfelelő 7-(szubsztituált)-9-[(szubsztituált glicil)-amido]-6-dezmetil-6-dezoxitetraciklin-származékokat vagy azok ásványi savval alkotott sóját az A reakcióvázlat szerint állítjuk elő. Ennél az eljárásnál ismert intermediereket alkalmazunk, amelyeket könynyen előállíthatunk a kereskedelmi forgalomban kapható (IV) általános képletű halogén-acil-halogenid-vegyületek, - Y, R3 és R4 jelentése a fenti és Q jelentése halogénatom. így például bróm-, klór-, jód- vagy fluoratom - és egy (1) képletű 9-amino-7-(szubsztituált)-6dezmetil-6-dezoxitetraciklinnel vagy annak ásványi savval alkotott sójával való reakcióval, amikoris a (2) képletű egyenes vagy elágazó láncú 9-[(halogén-acil)amido]-7-(szubsztituált)-6-dezmetil-6-dezoxitetraciklin-vegyületel vagy annak ásványi savval képzett sóját nyerjük közel kvantitatív kihozatallal. Ezen (2) általános képlelű intermediert ezután a legkülönbözőbb féle nukleofil vegyülettel, különösen aminnal reagáltathatjuk, amelyeket a WH általános képlettel írunk le - a képletben W jelentése a fenti -, amikoris az új, (3) képletnek megfelelő találmány szerinti 7-(szubsztituált)-9-[(szubsztituált glicil)-amido]-6-dezmetil-6-dezoxitetraciklin-vegyületeket nyerjük.
Az A reakcióvázlat szerint az (1) képletű 9-amino7-(szubsztituált)-6-dezmetil-6-dezoxitetraciklint vagy ásványi savval alkotott sóját
a) elkeverjük valamely következő poláros aprotikus oldószerrel: l,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2-(lH)pirimidon (továbbiakban DMPU), hexametil-foszforamid (továbbiakban HMPA), dimetil-formamid, dimetil-acetamid-, N-metil-pirrolidon, 1,2-dimetoxi-etán vagy ezek valamely ekvivalense;
b) egy valamely következő inért oldószerrel: acetonitril, metilén-klorid, tetrahidrofurán, kloroform, szén-tetraklorid, 1,2-diklór-etán, tetraklór-etán, dietil-éter, terc-butil-metil-éter, izopropil-éter vagy ezek valafnely ekvivalense,
c) és valamely következő bázissal: nátrium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonál, nátrium-acetát, kálium-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát, trietilamin-, cézium-karbonát, lítium-karbonát vagy ezek hidrogén-karbonát ekvivalensei, és dl egy (IV) általános képletű egyenes vagy elágazó láncú halogén-acil-halogenid-vegyülettel - a képletben Y, R3, R4 és O jelentése a fenti így például a bróm-acetil-bromiddal, klór-acetil-kloriddal, 2bróm-propionil-bromiddal vagy ezek valamely ekvivalensével, és az Y és Q halogénatomok lehetnek azonosak vagy különbözőek és bármelyik lehet bróm-, jód-, klór- vagy fluoratom, továbbá Y jelentése lehet még (CH2)„X általános képletű csoport, ahol n értéke 0-5 és X jelentése halogénatom,
e) és a kapott keveréket 0,5-5 órán át szobahőmérséklet és a reakcióelegy visszafolyatási hőmérséklete közötti hőmérsékleten melegítjük, amikoris a (2) általános képletű 9-[(halogén-acil)-amido-7(szubsztituált)-6-dezmetil-6-dezoxitetraciklint vagy annak ásványi savval képzett sóját nyerjük.
Az így nyert (2) általános képletű intermediert vagy ásványi savval alkotott sóját ezután inért atmoszférában, így például hélium-, argon- vagy nitrogénatmoszférában
a) egy WH általános képletű nukleofillel reagáltatjuk, így például egy aminnal, egy szubsztituált aminnal vagy ezek valamely ekvivalensével, így például metil-aminnal, dimetil-aminnal, etil-aminnal, n-butil-aminnal, propil-aminnal vagy n-hexil-aminnal,
b) egy valamely következő poláros-aprotikus oldószerben: DMPU, HMPA, dimetil-formamid, dimetil-acetamid, N-metil-pirrolidon vagy 1,2-dimetoxi-metán,
c) 0,5-2 órán át szobahőmérséklet és a reakcióelegy visszafolyatási hőmérséklete közötti hőmérsékleten, amikoris a (3) általános képletű 7-(szubsztituált)-9-[(szubsztituált glicil)-amido]-6-dezmetil-6dezoxitetraciklin-vegyületeket vagy ezek ásványi savval képzett sóját nyerjük.
A B reakcióvázlat szerint eljárva a (3) általános képletű vegyületeket N-alkilezzük formaldehid és/vagy egy primer amin, így például metil-amin, etilamin, benzil-amin, metil-glicinát (L vagy D)alanin, (L vagy D)lizin, vagy ezek szubsztituált megfelelője jelenlétében vagy egy szekunder amin, így például morfolin, pirrolidin, piperidin vagy ezek szubsztituált megfelelője jelenlétében, amikoris a megfelelő (4) általános képletű Mannich bázis adduktumot nyerjük.
A 7-(szubsztituált)-9-[(szubsztituált glicil)-amido]6-dezmetil-6-dezoxitetraciklin-vegyületeket előállíthatjuk valamely következő fémmel alkotott fémkomplexeik formájában is: alumínium, kalcium, magnézium, mangán vagy komplex sóik formájában, a szervetlen vagy szerves sókat és a megfelelő Mannich bázis adduktumokat szakember számára ismert eljárásokkal nyerjük (Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 411-415, 1989). Szakember számára ismert, hogy a megfelelő sót azok fizikai és kémiai stabilitásának, folyósságának, higroszkóposságának alapján választjuk ki. A 7-(szubsztituált)-9-[(szubsztituált glicil)-amido]-6-dezmetil-6-dezoxitetraciklin-vegyületeket előnyösen valamely következő szervetlen savval: sósav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, foszforsav, salétromsav vagy kénsav, vagy valamely következő szerves savval: ecetsav, benzoesav. citromsav, ciszteinsav vagy más aminosav, fu11
HU 211 946 A9 mársav, glikolsav, maleinsav, borostyánkősav, borkősav, alkil-szulfonsav vagy aril-szulfonsav, alkotott sója formájában nyerjük. A felhasznált sav sztöchiometrikus mennyiségétől függően a sóképzés a C(4)-dimetilaminocsoporton (1 ekvivalens sav) vagy mind a C(4)dimetil-aminocsoporton, mind a W csoporton (2 ekvivalens sav) megy végbe. A sók különösen előnyösek orális vagy parenterális adagolásnál.
Néhány fentiekben ismertetett vegyület aszimmetriás centriummal rendelkezik a W szubsztituenst hordozó szénatomnál. Ennek megfelelően ezek a vegyületek legalább két sztereoizomer formában fordulhatnak elő. A találmány oltalmi körébe tartoznak ennek megfelelően a sztereoizomerek racém keverékei, valamint az összes sztereoizomerek, akár mentesek más sztereoizomertől, 15 vagy bármilyen arányban a két enantiomer keverékét tartalmazzák. Bármely vegyület abszolút konfigurációját az ismert röntgendiffrakciós vizsgálattal határozzuk meg.
A tetraciklocsoport sztereokémiái centrumai (azaz a C-4. C—ta. C-5a és C-l 2a centrumok) a reakció folyamán intaktak maradnak.
Biológiai vizsgálatok
Az antibakteriális hatás in vitro meghatározása (I. táblázat)
A minimális gátlási koncentrációt (MIC), azaz azt a legalacsonyabb koncentráció értéket, amely még gátolja a vizsgált mikroorganizmus szaporodását, az agar-hígításos módszerrel határoztuk meg, lyukanként 0,1 ml Muller-Hinton II agar (Baltimore Biological Laboratories) 30 tápközeg alkalmazásával. 1-SxlO3 CFU/ml inokulátum sűrűséget és 21-0,004 pg/ml antibiotikum koncentrációt alkalmaztunk. Az MIC értéket 35 ’C hőmérsékleten 18 órán át levegős inkubátorban végzett inkubálás után határoztuk meg. A vizsgált mikroorganizmusok között voltak 35 törzsek, amelyek érzékenyek tetraciklinre, valamint genetikailag meghatározott törzsek, amelyek tetraciklinnel szemben rezisztensek, annak következtében, hogy nem képesek bakteriális riboszómát megkötni (tetM).
E. coli in vitro protein transzlációs rendszer (II. táblázat)
In vitro, sejtmentes protein transzlációs rendszert állítottuk elő E. coli MRE 600 törzsből (tetraciklin 5 érzékeny) származó extraktum alkalmazásával és előállítottuk az MRE 600 tetM determinánsát tartalmazó származékot [J. M. Pratt, Coupled Transcription-translation in Prokaryotic Cell-free Systems, Transcription and Translation, a Practical Approach (B. D. Hames és 10 S. J. Higgins, kiadók)].
A fentiek szerinti rendszem alkalmazásával vizsgáltuk a találmány szerinti tetraciklin-vegyületek azon képességét, hogy hogyan gátolják a protein szintézist in vitro. Minden 10 μΐ térfogatú minta a következőket tartalmazza: S30 extraktum (teljes extraktum), amelyet tetraciklin érzékeny sejtekből vagy izogén tetraciklinrezisztens (tetM) törzsekből nyertünk, alacsony molekulalömegű komponens, amely a transzkripcióhoz és transzlációhoz szükséges (azaz ATP és GTP), 19 ami20 nosavból álló keverék (metionin nélkül), 35S-jelzett metionin, DNS templát (vagy pBR322 vagy pUC119) és vagy DMSO (kontroll) vagy az új vizsgálandó tetraciklin-vegyület DMSO-ban oldva.
A mintákat 30 percen át 37 C hőmérsékleten 25 inkubáltuk, az időt az S30 extraktum, mint utolsó komponens, beadagolásától számítottuk. 30 perc elteltével 2,5 pl mennyiségű mintát kivettünk és elkevertük 0,5 ml 1 n nátrium-hidroxiddal az RNS és tRNS roncsolására. Ezután 2 ml 25%-os triklór-ecetsavat adagoltunk és a keveréket szobahőmérsékleten 15 percen át inkubáltuk. A triklór-ecetsavval kicsapott anyagot Whatman GF/C szűrőn elválasztottuk, 10%-os triklór-ecetsavval mostuk, a szűrletet szárítottuk, és meghatároztuk a radioaktivitást, amely jelzi a 35S-metionin beépülését a polipeptidbe, a számlálást ismert folyadék szcintillációs módszerrel végeztük,
A protein szintézis százalékos gátlását (P.I.) a következő összefüggéssel számoltuk:
P.I. = 100Az új tetraciklin-vegyületet tartalmazó minta radioaktivitása
A DMSO kontroll mén radioaktivitása
Antibakteriális hatás in vivő vizsgálata A találmány szerinti tetraciklin-vegyületek terápiás hatását Staphylococcus aureus Smith törzs (tetraciklin érzékeny) által okozott akut, halálos fertőzésekkel szemben határoztuk meg. CD-I törzshöz tartozó nőstény 2O±2 g tömegű egereket (Charles River Laboratories) intraperitoneális injekció formájában adagolt baktériummal (sertés mucín-ban szuszpendálva) megfertőztük, a baktériumot olyan mennyiségben adagoltuk, amely a nem-kezeit kontrolioknál 24-48 órán belül pusztulást eredményezett. Az antibakteriális szert 0,5 ml mennyiségű 0,2%-os vizes agar hordozóban szubkután vagy orálisan adagoltuk 30 perccel a fertőzés után. Orális adagolás esetén az állatokat a fertőzést megelőzően 5 órával és a fertőzés után 2 órán át éhezlettük. Azonos mennyiségű dózissal 5 egeret kezeltünk.
A közepes hatásos dózis (ED50) meghatározásához három különböző vizsgálatból származó 7 napos túléléseket alkalmaztuk.
Vizsgálati eredmények
A találmány szerinti vegyületek antibakteriális hatással rendelkeznek a tetraciklin érzékeny és rezisztens Gram pozitív és Gram negatív baktériumok széles skálájával szemben, különösen a következő törzsekkel szemben: tetM és TetD rezisztens determinánsokat tartalmazó E. coli, S. aureus és E. faecalis; tetB és tetD rezisztens determinánsokat tartalmazó E coli. Különösen kiemelendők az I. táblázat szerinti D, G, és K vegyületek, amelyek igen kiváló in vitro aktivitást mutatnak a tetM rezisztens determinánst tartalmazó tetraciklin rezisztens törzsekkel szemben [így például (S.
HU 211 946 A9 aureus UBMS 88-5, S. aureus UBMS 90-1 és 90-2, E. coli UBMS 89-1 és 90-4)], valamint a tetB rezisztens determinánsokat tartalmazó tetraciklin rezisztens törzsekkel szemben [így például (E. coli UBMS 88-1 és E. coli TN10C tetB)]. Ezen vegyületek ugyancsak jó aktivitásúak az E. coli tetA, E. coli tetC és E. coli tetD törzsekkel szemben és ugyanolyan hatásosak, mint a minociklon az érzékeny törzsekkel szemben és hatásosabbak, mint a moniciklin számos utóbbi időben izolált baktériummal szemben (I. táblázat).
A minociklint és a B, C, D, G és H vegyöleteket in vitro vizsgáltuk azon képességükre, hogy hogyan képesek a protein szintézist gátolni, amely vagy a vad típuson vagy a tetM-védett riboszómákon megy végbe kapcsolt transzkripciós és transzlációs rendszerek alkalmazásával. Mindegyik vizsgált vegyületről megállapítottuk, hogy határosán gátolják a protein szintézist, amely azonos aktivitású vad típusú riboszómákon megy végbe. A minociklin nem képes a tetM-védett riboszómákon végbemenő protein szintézis gátlására. Ezzel szemben a B, C, D, G és H vegyületek hatásosan gátolják a tetM-védett riboszómákon végbemenő protein szintézist (II. táblázat).
A B, C, D, G és H vegyületek reverzibilisen kötődnek a kívánt helyen (riboszómán), mivel a bakteriális növekedés folytatódik, amikor a vegyületeket mosással a tenyészetből eltávolítottuk. Ily módon ezen vegyieteknek a bakteriális növekedést gátló hatása közvetlen következménye annak, hogy a riboszómán a protein szintézist gátolni képesek.
A G vegyület aktivitását a tetraciklin érzékeny mikroorganizmusokkal szemben in vivő is kimutattuk, ennél a vizsgálatnál S. aureus Smith törzseket fertőztünk meg és a hatást 1-2 mg/kg ED50 mennyiségnél vizsgáltuk. ha a vizsgálandó vegyületeket intravénásán adagoltuk, és 4-8 mg/kg ED50 értékekkel, ha a kezelést orálisan végeztük.
A D, G és K vegyületek megnövekedett hatását in vitro mutattuk ki, izogén törzsekkel szemben, amelyekbe rezisztens determinánsokat, így például tetM és tetB determinánsokat klónoztunk (I. táblázat), valamint vizsgáltuk ezen vegyületek protein szintézisre kifejtett gátló hatását tetM riboszómákon (II. táblázat).
Mint az az I és II táblázatokból kitűnik, a találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók igen fontos állatgyógyászati betegségek kezelésére vagy megelőzésére, így például a következő esetekben: hasmenés, a vizeletvezető rendszerben előforduló fertőzések, különböző bőrfertőzések, fül, orr és torok fertőzések, sebfertőzések, mastitis és más hasonlók.
A következőkben összefoglaljuk a táblázatokban betűjelöléssel megadott vegyületek kémiai nevét.
A [7S-(7alpha,10aalfa)]-N-[9-(amino-karbonil)-4,7bisz(dimetil-amino)-5,5a,6,6a,7,10,1 Oa, 12-oktahidro-1,8,10a, 11 -tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacenil]-l-(trifluor-acetil)-2-pirrolidin-karboxamid-dihidroklorid
B [4S-(4alfa,12aalfa)]-4,7-bisz(dimetil-amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-9-[[[(2-(metoxi-etil)-amino]-acetil]-amino]-1,11 -dioxi-2-naftacén-karboxamid dihidroklorid
C [4S-(4-alfa, 12aalfa)]-9-[[[(2,2-dietoxi-etil]-amino]acetil]-amino]-4,7-bisz(dimetil-amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi- 1,11 -dioxi-2-naftacén-karboxamid-dihidroklorid
D [4S-(4-alfa, 12aalfa)]-4,7-bisz(dimetil-amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-! ,1 l-dioxo-9-[[(2-profenil-amino)-acetil]amino]-2-naftacén-karboxamid-dihidroklorid
E [4S-(4alfa,12aalfa)]-4,7-bisz(dimetil-amino>1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi- 1,11 -dioxo-9- [ [[(2-piridinil-metil)-amino]acetil)-amino-2-naftacén-karboxamid-dihidroklorid
F [7S-(7-alfa,10aalfa)l-N-[9-(amino-karbonil)-4,7bisz(dimetil-amino)-5,5a,6,6a,7,10,1 Oa, 12-oktahidro-1,8-1 Oa, 11 -tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacenil]-4-thiomorpholin-acetamid-dihidroklorid
G [7S-(7alfa,10aalfa)]-N-[9-(amino-karbonil)-4,7bi sz(dimetil-amino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahidro-1,8,1 Oa, 11 -tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacenil]-4-metil-l-piperidine-acetamid-dihidroklorid
H [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4,7-bisz(dimetil-amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-9-[[[(3-metoxi-propil)-amino]-acetil]-amino]-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid-dihidroklorid
I 7[7S-(7alfa,10aalfa)]-N-[9-(amino-karbonil)-4,7bisz(dimetil-amino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahidro-1,8,10a, 11 - tetrahidroxi -10,12-dioxo-2-naftacenil ]-4-metil-1 -piperazin-acetamid-dihidroklorid
J [4S-(4alfa,12aalfa)]-4,7-bisz(dimetil-amino)-9[[(heptil-amino)-acetil]-amino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2naftacén-karboxamid-dihidroklorid
K [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[[(ciklopropil-metil)-amino]-acetil]-amino)-4,7-bisz(dimetiI-amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,1 l-dioxo-2-naftacén-carboxamide-dihidroklorid
L [4S-(4alfa,12aalfa)]-4,7-bisz(dimetil-amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-9-[[(undecil-amino)-acetil)amino)-2-naftacén-karboxamid-dihidroklorid
M [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[(bróm-acetil)-amino]-4,7bisz(dimetil-amino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamid-dihidroklorid
N Tetraciklin
O Minociklin
P [4S-(4alfa, 12aalfa)] -4,7-bisz(dimetil-amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-9-[[[(2-hidroxi-etil)-amino]-acetil]-amino]1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid-monohidroklorid
Q [4S-(4alfa, 12aalfa)] -4,7-bisz(dimetil-amino)1,4,4a,5,5a,6,1 l,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetra13
HU 211 946 A9 hidroxi-9-[[((2-hidroxi-etil)-metil-amino]-acetil]amino-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid R [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4,7-bisz(dimetil-4-amino-1 amino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro3,10,12,12a-tetrahidroxi-9-[[[(4-(hidroxi-butil)- 5 amino]-acetil]-amino]-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid
S [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4,7-bisz(dimetil-amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-l,ll-dioxo-9-[[[2,2,2-trifluor-etil]-amino]- 10 acetil]-amino-2-naftacén-karboxamid
T [4S-(4alfa,12aalfa)]-4,7-bisz(dimetil-amino)-9[[[(2-fluor-etil)-amino]-acetil]-amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid
U [4S-(4alfa,12aalfa)]-4,7-bisz(dimetil-amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12-12a-tetrahidroxi-1,1 l-dioxo-9-[[[[2-(l-piperidimI)-etíl]-ami no]-acetil]-amino]-2-naftacén-karboxamid V [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4,7-bisz(dimetil-amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-9-[[[metil-2-propinil-amino]-acetil]-amino]-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid W [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4,7-bisz(dimetil-amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-hidroxi-1,11 -dioxo-9-[[( 1-piperidinil-amino)-acetil]-amino]-2-naftacén-karboxamid X [4S-(4alfa,12aalfa)]-4,7-bisz(dimetil-amino)1,4,4a,5,5a.6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,1 l-dioxo-9-[[[(fenil-metoxi)-ainino]-ace15 til]-amino]-2-naftacén-karboxamid
1. táblázat
7-(szubsztituált)-9-l(szubsztituált glicil)-amido]-6-dezmetil-6-dezoxitetracMin-vegyületekanlibakteriális hatása MIC (\xg/mt)
Mikroor- ganizmus | Vegyület | |||||||||||||||||||||||
A | B | 1 c | D | E | G | Η I | J | K | — L | M | N | O | P | Q | R | S | T | U | V | W | X | |||
E. coli UBMS 88-1 Tét B | 8 | 2 | 16 | 1 | 16 | >32 | 2 | 2 | 8 | 2 | 0,5 | 32 | >32 | >32 | 16 | >32 | 32 | >32 | 32 | 16 | >32 | >32 | >32 | >32 |
E. coli J3272 Tét sens. | 8 | 2 | 8 | 0.5 | NT | >32 | 1 | 1 | NT | NT | NT | NT | 16 | 0,5 | 0,5 | NT | NT | NT | NT | NT | NT | NT | NT | NT |
E. coli MC 4100 Tét sens. | NT | NT | NT | NT | 2 | NT | NT | NT | 1 | 1 | 0,12 | 2 | NT | NT | NT | 4 | 4 | 8 | 16 | 2 | 4 | 32 | 32 | 4 |
E. coli PRPI Tét A | >32 | 8 | >32 | 8 | 32 | >32 | 2 | 4 | 16 | 2 | 4 | 32 | >32 | 32 | 4 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 |
E. coli MC 4100 TN10C Tel B | 8 | 2 | 8 | 1 | NT | >32 | 2 | 2 | NT | NT | NT | NT | >32 | >32 | 8 | >32 | >32 | >32 | >32 | 16 | 32 | >32 | >32 | >32 |
E. coli J3272 TetC | 8 | 4 | 16 | 1 | 16 | >32 | 1 | 1 | 8 | 2 | 0.5 | 32 | >32 | >32 | 2 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | 16 | >32 | >32 | >32 |
E. coli UBMS 89-1 Tét M | 8 | 2 | 4 | 0,5 | 8 | >32 | 0,5 | 2 | 8 | 0,5 | 0,5 | 16 | 4 | 8 | 8 | >32 | 32 | 32 | 32 | 8 | 16 | >32 | >32 | 16, |
E. coli UBMS 89-2 Tét sens. | 8 | 2 | 8 | 0,5 | 16 | >32 | 2 | 1 | 8 | 2 | 0,5 | 16 | 32 | 1 | 0,5 | >32 | 32 | 32 | >32 | 16 | 32 | >32 | >32 | >32 |
E. coli J2I75 | 8 | 2 | 8 | 0,5 | 16 | >32 | 1 | 1 | 8 | 2 | 0,5 | 16 | 32 | 1 | 0,5 | 32 | 32 | 32 | >32 | 16 | 32 | >32 | >32 | >32 |
I
HU 211 946 A9
Mikroor- ganizmus | Vegyület | |||||||||||||||||||||||
A | B | C | D | E | F | G | H | 1 | 3 | K | L | M | N | O | P | Q | R | S | T | U | V | W | X | |
E. coli BAJ9003 IMP MŰT E. coli UMBS 90-4 Tel M | 1 NT | 0,25 2 | 0,5 4 | 0,12 0,5 | 1 8 | 0,5 >32 | 0,12 1 | 0,12 1 | 0,5 8 | 0,25 2 | 0,12 0,5 | 1 32 | 0,25 NT | 0,25 16 | 0,3 >32 | 2 32 | 2 16 | 4 32 | 1 >32 | 1 8 | 2 16 | 4 >32 | 16 >32 | 1 >32 |
E. coli UBMS 90-5 E. coli #311 (MP) | 4 8 | 2 2 | 8 8 | 0,5 0,5 | 16 8 | >32 >32 | 2 1 | 1 1 | 8 8 | 2 2 | 0,5 0,5 | 16 8 | 16 8 | 1 1 | 0,5 0,25 | 32 16 | 32 32 | 32 32 | >32 >32 | 16 16 | 16 16 | >32 >32 | >32 >32 | >32 16 |
E. coli AT- CC25922 E. coli 13272 Tét D | 8 2 | 2 | 8 4 | 0,5 0,25 | 8 8 | 32 16 | 1 0,25 | 1 0,5 | 8 4 | 2 2 | 0,5 0,25 | 8 32 | 16 32 | 0,5 >32 | 0,5 8 | 16 16 | 32 32 | 32 8 | >32 >32 | 8 8 | 16 8 | >32 >32 | >32 >32 | 16 16 |
S. mari- escens FPOR 8733 X. maltophilia NEMC 87210 | >32 | >32 | >32 | 8 | >32 | >32 | 16 | 16 | >32 | 16 | 8 | >32 | >32 | 32 | 2 | >32 >32 | 16 8 | 8 8 | >32 16 | >32 16 | >32 16 | >32 32 | >32 >32 | >32 16 |
Ps. acruginosa ATCC 27853 S. aureus NEMC 8769 | >32 1 | >32 0,5 | >32 0,25 | 16 0.12 | >32 8 | >32 0.25 | 32 0,12 | 32 0,25 | >32 0,5 | >32 nem nö- vek- szik | 16 1 | >32 0,5 | >32 0,12 | — 8 0,03 | 8 <0,0 5 | >32 4 | >32 8 | >32 8 | >32 4 | >32 4 | >32 8 | >32 4 | >32 >32 | >32 1 |
S. aureus UBMS 88-4 S. aureus UBMS 88-5 Tét M | 4 4 | 0,5 1 | 1 1 | 0,25 0,25 | 8 8 | 1 1 | 0,5 0,5 | 1 0,5 | 2 4 | 0,5 0,5 | 0,5 1 | 0,5 16 | 0,5 1 | 0,06 >32 | 0,03 4 | 8 32 | 8 16 | 8 32 | 4 8 | 4 4 | 8 16 | 4 8 | >32 >32 | 1 2 |
S. aureus UBMS 88-7 Tét K S. aureus UBMS 90-1 Tét M | 16 8 | 16 2 | 8 1 | 8 0,5 | 32 8 | 4 1 | 0,5 0,5 | 8 2 | 16 8 | 1 1 | 4 1 | 2 16 | 2 1 | >32 32 | 0,12 4 | 32 32 | 32 32 | 32 32 | 32 16 | >32 4 | 16 32 | 32 16 | >32 >32 | 4 2 |
HU 211 946 A9
Mikroor- ganizmus | Vegyület | |||||||||||||||||||||||
A | B | C | D | E | F | G | H | I | J | K | L | M | N | O | P | Q | R | S | T | u | V | W | X | |
S. aureus UBMS 90-3 | 1 | 0,5 | 0,5 | 0,25 | 4 | 1 | 0,5 | 0,5 | 2 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,06 | 0,03 | 8 | 8 | 8 | 4 | 2 | 8 | 4 | 16 | 1 |
S. aureus UBMS 90-2 Tét M | 2 | 0,5 | 1 | 0,25 | 8 | 1 | 0,5 | 0.5 | 2 | 0,5 | 0,5 | 4 | 0,5 | 32 | 2 | 16 | 16 | 16 | 4 | 4 | 8 | 8 | >32 | 2 |
S. aureus ÍVES 2943 | 16 | 32 | 8 | 8 | >32 | 4 | 0,5 | 16 | >32 | 0,5 | 8 | 16 | 4 | >32 | 2 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | 8 |
S. aureus ROSE (MP) | 32 | 32 | 16 | 8 | >32 | 8 | 1 | 16 | >32 | 2 | 8 | 16 | 8 | >32 | 0,5 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | 16 |
S. aureus SMITH (MP) | 2 | 0,5 | 0,5 | 0,12 | 4 | 0,5 | 0,5 | 0.5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0.5 | 0,5 | 0,06 | 0,03 | 4 | 8 | 8 | 1 | 1 | 8 | 4 | 16 | 0,5 |
S. aureus ÍVES 1 983 | 16 | 32 | 16 | 8 | >32 | 4 | 0,5 | 16 | >32 | 1 | 8 | 16 | 4 | >32 | 2 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | >32 | 8 |
S. aureus ATCC 29213 | 4 | 1 | 0.25 | 8 | 1 | 0.5 | 1 | 2 | 0,5 | 1 | 1 | 0,5 | 0,06 | 0,03 | 8 | 16 | 16 | 4 | 4 | 8 | 4 | 32 | 1 | |
S.hemolyticus AVHAH 88- 3 | 8 | 2 | 2 | 0,5 | 16 | 4 | 1 | 2 | 16 | 2 | 2 | 8 | 2 | 0,5 | 0,12 | 32 | 16 | 32 | 16 | 8 | 32 | 32 | >32 | 4 |
Entero- coccus 12 201 | 0,5 | 0.5 | 1 | 0,25 | 4 | 1 | 0,25 | 0,5 | 2 | 0,5 | 0.25 | 4 | 1 | 32 | 8 | 8 | 4 | 8 | 4 | 2 | 8 | 8 | >32 | 4 |
E. faccalts ATCC 29212 | 2 | 0,25 | 0.5 | 0,12 | 2 | 0.25 | 0.12 | 0,25 | 1 | 0,25 | 0.25 | 2 | 0,5 | 8 | 1 | 4 | 4 | 8 | 2 | 1 | 8 | 4 | >32 | 1 |
NT = nem vizsgált
II. táblázat
Transzkripciós és transzlációs érzékenység in vitro tetraciklin vegyületekkel szemben
Vegyület | Konc, | %-us inhibíció | |
Vad típusú S30 | TetM S30 | ||
1,0 mg/ml | 98 | 97 | |
B | 0,25 mg/ml | 96 | 95 |
0,06 mg/ml | 92 | 91 | |
1.0 mg/ml | 98 | 96 | |
C | 0,25 mg/ml | 95 | 84 |
0,06 mg/ml | 88 | 65 | |
1,0 mg/ml | 99 | 98 | |
D | 0,25 mg/ml | 98 | 96 |
0,06 mg/ml | 93 | 83 | |
1.0 mg/ml | 99 | 99 | |
G | 0,25 mg/ml | 97 | 92 |
0,06 mg/m] | 90 | 83 |
%-os inhibíció
Vegyület | Konc. | Vad típusú S30 | TetM S30 |
1.0 mg/ml | 99 | 98 | |
H | 0,25 mg/ml | 96 | 94 |
0,06 mg/ml | 88 | 85 | |
1,0 mg/ml | 98 | 68 | |
O | 0,25 mg/ml | 89 | 43 |
0,06 mg/ml | 78 | 0 |
A találmány szerinti vegyületeket antibakteriális szerként gyógyszerkészítmények formájában is alkalmazhatjuk, ezeknél a hatóanyagot egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal, így például oldószerrel, hígítóanyaggal vagy hasonlóval keverjük el és adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk. Ezek lehetnek orális adagolásúak, így például tabletták, kapszulák, diszpergálható porok, granulátumok vagy szuszpenziók, amelyek például 0,05-5%
HU 211 946 A9 szuszpendálószert tartalmaznak, lehetnek továbbá szirupok, amelyek például 10-50% cukrot tartalmaznak vagy elixírek, amelyek például 20-50% etanolt vagy hasonló anyagot tartalmaznak. A készítmények lehetnek parenterális adagolásúak, így például lehetnek steril injekciózható oldatok vagy szuszpenziók, amelyek 0,05-5% szuszpendálószert tartalmaznak, például izotóniás közegben. Ezen gyógyászati készítmények tartalmazhatnak például 25-90% aktív hatóanyagot valamely hordozóanyaggal elkeverve, általában a hatóanyag-tartalom 5% és 60 tömeg% közötti érték.
A találmány szerinti hatóanyagok hatásos mennyisége például 2 mg/testtömeg kg és 100 mg/testtömeg kg között van, ezt 1-5 alkalommal adagoljuk naponta valamely ismert módon, így például orálisan, parenterálisan (szubkután, intravénásán), intramuszkulárisan, intrasternálisan vagy infúzió útján), továbbá topikálisan vagy rektálisan, egységdózisok formájában, amelyek még ismert, nem toxikus, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokat, adjuvánsokat és szaporítóanyagokat tartalmaznak. Nyilvánvaló azonban, hogy az adott dózis és a dózisok adagolási gyakorisága egy adott betegnek számos faktortól függ, így például az adott vegyület hatásosságától, metabolikus stabilitásától. a hatás időtartamától, továbbá a beteg korától, tömegétől, általános egészségi állapotától, nemétől, az alkalmazott étrendtől, az adagolás módjától és idejétől, a kiválasztás sebességétől, a hatóanyag kombinációtól, valamint az állapot komolyságától, valamint egyéb más faktoroktól.
A találmány szerinti hatóanyagokat adagolhatjuk orálisan, valamint intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután. Szilárd hordozóanyagként például a következőket alkalmazhatjuk: keményítő, laktóz, dikalcium-foszfát, mikrokristályos cellulóz, szacharóz vagy kaolin, folyékony hordozóanyagként a következők jöhetnek számításba: steril víz, polietilénglikol, nem-ionos felületaktív anyagok, étkezésre alkalmas olajok, így például kukorica-, mogyoró- vagy szezámolaj, ezeket a hatóanyagtól és a kívánt adagolási formától függően választjuk meg. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények előnyösen még különböző adjuvánsokat is tartalmazhatnak, így például ízesítő, színező, konzerváló, valamint antioxidáns hatású szereket, továbbá például vitaminokat, így például E-vitamint, aszkorbinsavat, valamint BHT-t és BHA-t.
Az előállíthatóság és adagolás egyszerűsége szempontjából különösen előnyösek a szilárd készítmények, így például a tabletták, valamint a szilárd anyaggal és folyadékkal töltött kapszulák. A találmány szerinti vegyületek orálisan adagolása különösen előnyös.
A találmány szerinti vegyületeket parenterálisan vagy intraperitoneálisan is adagolhatjuk. Eme a célra oldatokat vagy szuszpenziókat készítünk akár a szabad bázisból, akár azok gyógyászatilag elfogadható sóiból, glicerinnel, különböző folyadékokkal, polietilénglikolokkal, vagy ezek olajos keverékeivel. Normál tárolási körülmények között a készítmények még konzerváló szereket is tartalmaznak a mikroorganizmusok szaporodásának meggátlására.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények alkalmas formái még a különböző injekciózható oldatok, ezek közé tartoznak a steril vizes oldatok vagy diszperziók, valamint a steril porok, amelyeket steril, injekciózható oldatokká vagy diszperziókká alakítunk. Mindegyik esetben a készítményeknek sterileknek, valamint olyan mértékig folyékonynak kell lenni, hogy könnyen injekciózhatók legyenek. Továbbá, a készítményeknek a gyártás, valamint a tárolás körülményei között stabilnak kell lenni, és ellenállónak kell lenni mikroorganizmusok, így például baktériumok és gombák szennyező hatásával szemben. A hordozóanyag lehet oldószer vagy diszpergálő közeg, így például valamely következő anyag: víz, etanol, poliolok (például glicerin, propilénglikol, valamint folyékony polietilénglikol), valamint ezek megfelelő keveréke, továbbá növényi olajok.
A találmányt közelebbről a következő, nem korlátozó példákkal illusztráljuk.
1. példa [4S-(4-alfa, 12aalfa) ]-9-[ (Klór-acetil)-amino ]-4,7bisz(dimetil-amino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-okiahidm-3,10.12,12a-tetrahidroxi-l, II -dioxo-2-nafiacénkarboxamid-dihidroklorid
0,334 g 9-amino-4,7-(dimetil-amino)-6-dezmetil-6dezoxi-tetraciklin-diszulfátot tartalmazó oldathoz szobahőmérsékleten ml l,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(lH)pirimidinont (DMP), 2 ml acetonitril, valamint 0,318 g nátrium-karbonátot adagolunk. A kapott keveréket 5 percen át kevetjük, majd hozzáadunk 0,068 g klór-acetil-kloridot, a kapott keveréket 30 percig keverjük, majd szüljük és a szűrletet cseppenként 100 ml dietil-éterhez adagoljuk, amely még 1 ml dietil-éterben oldott 1 mól sósavat is tartalmaz. A kapott szilárd anyagot elválasztjuk, szárítjuk, így 0,340 g cím szerinti intermediert kapunk.
MS (FAB): m/z (M+H).
2. példa [4S-(4-alfa,J2aalfa)]-9-[ (Bróm-acelil)-amino ]-4,7bisz(dimetil-amino)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahidro-3,10,12,I2a-tetrahidmxi-l,lI-dioxo-2-nafiacénkarboxamid-dihidroklorid
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, 6,68 g 9-amino-4,7-(dimetil-amino)-6-dezmetil-6-dezoxi-tetraciklin -diszulfát, 50 ml DMPU, 30 ml acetonitril, 6,68 g nátrium-karbonát és 0,215 g bróm-acetil-bromid alkalmazásával. Ily módon 5,72 g kívánt intermediert nyerünk.
MS (FAB): m/z 593 (M+H).
3. példa [4S-(4-alfa,12aalfa)}-9-[(2-Bróm-l-oxo-propil)amino]-4,7-bisz(dimetil-amino)l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-okiahidro-3,10,12,12a-tetrahidmxi-l,ll-dioxo-2-naftacén-karboxamid-szulfát A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő 1 g 9-amino-4,7-(dimetil-amino)-6dezmetil-6-dezoxi-tetraciklin-diszulfát, 1 g nátriumkarbonát és 0,648 g 2-bróm-propionil-bromid felhasználásával, így 0,981 g kívánt terméket nyerünk.
MS (FAB): m/z 607 (M+H).
HU 211 946 A9
4. példa
Í4S-(4-alfa,12aaifa)]-9-[(4-Bróm-l-oxo-butil)amino]-4,7-bisz(dimetil-amino)],4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahidm-3,10,12,12a-tetrahidroxi-l,I]-dioxo-2-naftacén-karboxamid-dihid- 5 rokloríd
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő 1,34 g 9-amino-4,7-(dimetil-amino)6-dezmetil-6-dezoxi-tetraciklin-diszulfát, 1,3 g nátrium-karbonát, 24 ml DMPO, 8 ml acetonitril és 0,389 g 4-bróm-butiril-klorid felhasználásával. Ily módon 1,45 g kívánt terméket nyerünk.
5. példa l7S-(7-alfa, !0aaifa)]-N-{9-(Amino-karbonil)-4,7bisz(dimetil-amino)-5,5a,6,7,10,10a,l2-oktahidro1,8,10a, ll-tetrahidmxi-10, 12-dioxo-2-nafiacenil]1 -trifluor-acetil-)-2-pirrolidin-karboxamid-dihidroklorid
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő 0,334 g 9-amino-4,7-(dimetil-amino)-6-dezmetil-6-dezoxi-tetraciklin-diszulfát, 10 ml DMPO, 2 ml acetonitril, 0,34 g nátrium-karbonát és 7,5 ml 0,1 mólos (S>—(-)-N-trifluor-acetil)-prolil-klo10 rid felhasználásával, amikoris 0,292 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
MS (FAB): m/z 666 (M+H).
6. példa
14S-(4-alfa, 12aalfa) ]-9-[[ [( ciklopropil-metil)-amino]-acetil]-amino]~4,7-bisz(dimetil-amino)l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahidm-3,10,12,12a-tetrahidmxi-l,ll-dioxo-2-naftacén-karboxamid-dihidroklorid
0,2 g 2. példa szerinti vegyületet elkeverünk 0,5 g (amino-metil)-ciklopropánnal és 5 ml DMPU-val argonatmoszférában és a keveréket szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután a felesleges amint vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot kis menynyiségű metil-alkohollal hígítjuk, a hígított keveréket cseppenként dietil-étert és 5 ml 2-propanolt tartalmazó keverékhez adagoljuk. A keverékhez ezután 1 mólos dietil-éteres sósavat adagolunk, amíg szilárd anyag válik ki. A kapott szilárd anyagot elválasztjuk, szárítjuk, így 0,45 g kívánt terméket nyerünk. MS (FAB): m/z 584 (M+H).
A fenti 6. példában leírtak szerint állítjuk elő a következő 7-16. példa szerinti vegyületeket.
Példa száma | Név | Kiind. vegy. Előáll, pld.sz. | Reagens | Visszafoly. idő | MS (FAB): m/z |
7 | [4S-(4alfa,l 2aalfa)]-9-[[ [(2.2-Dietoxi-etil)-ami no)-acetil]-amino]-4,7-bisz(dimetil-amino)1,4.4a,5,5a,6,11.12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid-dihidroklorid | 2 vagy 1 | 2,2-Dietoxi- -etil-amin | 3 óra | 646 (M+H) |
8 | -[4S-(4alfa.l2aalfa)]-4,7-bisz(dimetil-amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-9-[[[-(metoxi-etil-amino]-acetil)-amino]-I,l 1-dioxo-2-naftacén-karboxamid-dihidroklorid | 2 vagy 1 | 2-Metoxi- etil-amin | 2 óra | 588 (M+H) |
[4S-(4alfa,l 2aalfa)]-4,7-bisz(dimetil-amino)1,4,4a,5,5a,6,11. 12a-oklahidro-3,l 0,12,12a-tetrahidroxi-1,1 l-dioxo-9-[[(2-propenil-amino)-acetil]-amino)2-naftacén-karboxamid-dihidroklorid | 2 vagy 1 | Allil-amin | 2 óra | 570 (M+H) | |
10 | [4S-(4alfa.l2aalfa)]-4.7-bisz(dimetil-amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,l 0,12,12a-tetrahidroxi-9-([((3-metoxi-propil)-amino]-acetil]-amino]-l, 11 dioxo-2-naftacén-karboxamid-dihidroklorid | 2 vagy 1 | 3-Metoxi- -propil-amin | 2 óra | 602 (M+H) |
11 | [7S-(7alfa,10aalfa)]-N-[9-(Aminokarbonil)-4,7- bisz(dimetil-amino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,l 2-oktahidro1 ,e, 10a. 11 -tetrahidroxi-butil-10,12-dioxo-2-naftacenil]-4-tiomorfolin-acetamid-dihidroklorid | 2 | Tiomorfolin | 3 óra | 616 (M+H) |
12 | |7S-(7alfa,10aalfa)]-N-[9-(Amino-karbonil)-4,7bisz(dimetil-amino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahidro1,8.10a, 11 -tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacenil]-4metil-1 -piperidin-acetamid-dihidroklorid | 2 | 4-Metil-pi- peri-piperi- din | 2 óra | 612 (M+H) |
13 | [7S-(7alfa,10aalfa)]-N-[9-(Aminokarbonyl)-4,7bisz(dimetil-amino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahidro1 ,e, 10a, 11 -tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftaceni l]-4metil-l-piperazin-acetamid-dihidroklorid | 2 | 4-Metil-1 -piperazin | 0,75 óra | 613 (M+H) |
.4 | [4S-(4alfa,12aalfa)]-4,7-bisz(dimetil-amino)-9-[[(heptil-amino)-acetil]-amino]-l,4,4a,5,5a,6,l l,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid-dihidroklond | 2 | N-Heptil- amin | 2 óra | 628 (M+H) |
HU 211 946 A9
Példa száma | Név | Kiind. vegy. Előáll, pld.sz. | Reagens | Visszafoly. idő | MS (FAB): m/z |
15 | [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4,7-bisz(dimetil-amino)1,4,4a, 5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-9-[[(undecil-amino)-acetil]-amino]-2naftacén-karboxamid-dihidroklorid | 2 | Undecil- amin | 3,5 óra | 684 (M+H) |
16 | [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4,7-bisz(dimetil-amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-9-[[[(2-piridinil-metil)-amino]-acetil]amido]-2-naftacén-karboxamid-dihidroklorid | 2 | 2-(amino- metil)-piri- din | 1,5 óra | 621 (M+H) |
17. példa [4S-(4-alfa,l 2aalfa) J-4,7-bisz(dimetil-amino)1,4,4a,5,5a,6,]l,12a-oktahidm-3,]0,12,12a-tetrahidmxi-9-[[[(2-hidroxi-etil)-amino]-acetil]-amino]-l,ll-dioxo-2-nafiacén-karboxamid-monohidroklorid
0.1 g 7A. példa szerinti vegyületet feloldunk 2 ml 1,3-dimetil-2-imidazolidinonban és hozzáadunk
0,70 ml 2-amino-l-etanolt. Az oldatot szobahőmérsékleten 20 percen át keverjük, majd hozzáadunk 100 ml dietil-étert és a kiváló csapadékot elválasztjuk. így 0,055 g kívánt terméket nyerünk.
MS (FAB): m/z 574 (M+H).
A fenti 17. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a következő 18-24. példa szerinti vegyületeket.
Példa száma | Név | Kiind. vegy. Előáll, pld.sz. | Reagens | Visszafoly. idő | MS (FAB): m/z |
18 | [4S-(4alfa,12aalfa)]-4,7-bisz(dimetil-amino)1,4,4a,5,5a,6,l 1,12a-oktahidro-3,10,12,12atetrahidroxi-9-([((2-hidroxi-butil-etil)-metilamino]-acetill-amino]-l,l l-dioxo-2-naftacénkarboxamid | 7A. | 4-metil-amino1 -butanol | 0,5 óra | 588 (M+H) |
19 | [4S-(4alfa,12aalfa)]-4,7-bisz(dimetil-amino)1,4,4a,5,5a,6.11,12a-oktahidro-3,10,12,12atetrahidroxi-9-[[[(4-(hidroxi-butil)-amino]acetil J-amino J-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid | 7A. | 4-amino-l-bu- tanol | 0,5 óra | 602 (M+H) |
20 | [4S-(4alfa,12aalfa)]-4.7-bisz(dimetilamino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahidro-3, 10,12,12 atetrahidroxi-1,1 l-dioxo-9-[[(2,2,2-trifluoretil)-amino]-acetil]-2-naftacén-karboxamid | 7A. | 2,2,2-trifluor- metil-amin | 2 óra | 612 (M+H) |
21 | [4S-(4alfa,12aalfa)]-4,7-bisz(dimetil-amino)9-[[[<2-fluor-eti))-amino)-acetil]-amino]1,4,4a,5,5a,6.11,12a-oktahidro-3,10,12,12atetrahidroxi-9-[[[(2-hidroxi-butil-etil)-metilamino]-acetil]-amino]-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamid | 7A. | 2-fluor-etil- amín | 2 óra | 576 (M+H) |
22 | [4S-(4alfa,12aalfa)]-4,7-bisz(dimetil-amino)1,4,4a,5,5a,6,! 1,12a-oktahidro-3,10,12,12atetrahidroxi-1,11 -di oxo-9 - [[ [ [ 2-(1 -piperidinyl)etil]amino)acetil]-amino]-2-naftacénkarboxamid | 7A. | l-(2-amino- etil)-pirrolidin | 2 óra | 627 (M+H) |
23 | [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4,7-bisz(di-metil-amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12atetrahidroxi-9-([[metil-2-propinil-amino)-acetil]-amino]-l,ll-dioxo-2-naftacén-karboxamid | 7A. | N-metil-pro- pargil-amine | 2 óra | 581 (M+H) |
24 | [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4,7-bisz(di-metil-amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,l 2,12atetrahidroxi-1,11 -dioxo-9-[ [(1 - piperidinil amino)-acetil]-amino]-2-naftacén-karboxamid | 7A. | 1-amino-pi peridin | 2 óra | 613 (M+H) |
HU 211 946 A9
25. példa [4S-(4-alfa, 12aalfa) ]-4,7-Bisz( dimetil-amino)I,4,4a,5,5a,6,U,]2a-oktahidro-3,]0J2,12a-tetrahidroxi-],]J-dioxo-9-[ [[(fenil-metoxi)-amino ]-acetilI-amino]-2-naftacén-karboxamid
0,5 g O-benzil-hidroxil-amint elkeverünk 2,5 ml l,3-dimetil-2-imidazolidinonnal és hozzáadunk 0,8 g nátrium-hidrogén-karbonálot. A kapott keveréket szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, szűrjük, majd a szűrletet 0,7 g 7A. példa szerinti termékkel elkeverjük. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd hozzáadunk 100 ml dietil-étert, a kiváló csapadékot elválasztjuk, majd szárítjuk, ily módon 0,9 g kívánt terméket nyerünk.
Claims (19)
1. (I) és (II) általános képletű együletek, valamint gyógyászatilag elfogadható szerves és szervetlen sói és fémkomplexei - a képletben
R jelentése halogénatom, így például bróm-, klór-, fluor- vagy jódatom. vagy -NR'R2 általános képletű csoport, és ha R jelentése -NR'R2 általános képletű csoport és
R1 jelentése hidrogénatom,
R2 jelentése metil-, etil-, η-propil-, Ι-metil-etil-, nbutil-, 1-metil-propil-, 2-metil-propil- vagy 1,1dimetil-etil-csoport, és ha
R1 jelentése metil- vagy etilcsoport,
R2 jelentése metil-, etil-, η-propil-, Ι-metil-etil-, nbutil-, 1-metil-propil-, vagy 2-metil-propil-csoport, és ha
R' jelentése n-propil-csoport,
R2 jelentése η-propil-, 1 -melil-etil-, η-butil-, 1-metil-propil-, vagy 2-metil-propil-csoport, és ha R1 jelentése 1-metil-etilcsoport,
R2 jelentése η-butii-, 1-metil-propil- vagy 2-metilpropil-csoport, és ha R1 jelentése n-butilcsoport,
R2 jelentése η-butil-, 1-metil-propil-, vagy 2-metilpropil-csoport, és ha R1 jelentése l-metil-propil-csoport,
R2 jelentése 2-metil-propil-csoport,
R' jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 4-8 szénatomos alkilcsoport, így például butil-, izobulil-, pentil-, hexil-, heptil- vagy oktil-csöpört; alfa-merkapto-1-4 szénatomos alkilcsoport, így például merkapto-metil-, alfa-merkapto-etil-, alfamerkapto-l-metil-etil- vagy alfa-merkapto-propilcsoport; alfa-hidroxi-1-4 szénatomos alkilcsoport, így például hidroxi-metil-, alfa-hidroxi-etil-, alfahidroxi-l-metil-etil- vagy alfa-hidroxi-propil-csoport; karboxil-1-8 szénatomos alkilcsoport; 6-10 szénatomos arilcsoport, így például fenil-, alfa-naflil- vagy béta-naftilcsoport; szubsztituált 6-10 szénatomos arilcsoport, ahol a szubsztituensek jelentése például hidroxi-, halogén-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trihalogén-1-3 szénatomos alkil-, nitro-, amino-, ciano-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-,
1-3 szénatomos alkil-amino- vagy karboxi-csoport; 7-9 szénatomos aralkilcsoport, így például benzil-,
1-fenil-etil-, 2-fenil-etil- vagy fenil-propil-csoport; szubsztituált 7-9 szénatomos aralkilcsoport, ahol a szubsztituensek jelentése lehet halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, nitro-, hidroxi-, amino-, monovagy diszubsztituált 1-4 szénatomos alkil-amino-,
1- 4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, ciano- vagy karboxilcsoport,
R4 jelentése hidrogénatom, vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, így például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, pentil- vagy hexilcsoport, és ha R3 jelentése nem azonos R4 jelentésével, az aszimmetriás szénatom - azaz a W szubsztituenst hordozó szénatom - sztereokémiája lehet racemát (DL) vagy valamely enantimor (L vagy D),
W jelentése hidroxil-amino-, vagy 7-12 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú monoszubsztituált aminocsoport, ahol a szubsztituens jelentése heptil-, oktil-, nonil-, decil-, undecil- vagy dodecilcsoport, valamint ezen csoportok diasztereomerjei vagy enantiomerjei; 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú fluor-alkil-aminocsoport, így például trifluor-metil-, 2,2,2-trifluor-etil-, 3,3,3-trifluorpropíl-. 3,3,3,2,2-pentafluor-propiI-, 2,2-difluorpropil-. 4,4,4-trifluor-butil-, vagy 3,3-difluor-butilcsoport; 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal monoszubsztituált aminocsoport, ahol a szubsztituens lehet ciklopropil-, transz-1,2-dimetil-ciklopropil-, cisz-l,2-dimetil-ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, ciklooktil-, biciklo[2.2.2]hept-2-il-, biciklo[2.2.2]okt-2-ilcsoport, valamint ezen csoportok diasztereomerjei és enantiomerjei; [(4-10 szénatomos cikloalkil]-alkil-csoporttal monoszubsztituált aminocsoport, ahol a szubsztituensek jelentése lehet ciklopropil-meti!-, ciklopropil-etil-, ciklobutil-metil-, (transz-2-metilciklopropilj-metil- vagy (cisz-2-metil-ciklobutil)metil-csoport; 3-10 szénatomos alkenil- vagy -alkinil-csoporttal monoszubsztituált aminocsoport, ahol a szubsztituens lehet például allil-, 3-butenil-,
2- butenil- (cisz vagy transz), 2-pentenil-, propinil-, 4-oktenil-, 2,3-dimetil-2-butenil-, 3-metil-2-butenil-, 2-ciklopentenil- vagy 2-ciklohexenil-csoport; 6-10 szénatomos arilcsoporttal monoszubsztituált aminocsoport; ahol a szubsztituens lehet fenil- vagy naftilcsoport; 7-10 szénatomos aralkil-aminocsoport, ahol a szubsztituens lehet például benzil-, 2fenil-etil-, 1-fenil-etil-, 2-(naftil)-metil-, l-(naftil)metil- vagy fenil-propil-csoport; szubsztituált 6-10 szénatomos arilcsoporttal monoszubsztituált aminocsoport, ahol a szubsztituens lehet például 1-5 szénatomos acil-, 1-5 szénatomos acil-amino-, 1-4 szénatomos alkil-, mono- vagy diszubsztituált 1-4 szénatomos alkil-amino-, 1-4 szénatomos alkoxi-, i-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, amino-, karboxi-, ciano-, halogén-, hidroxi-, nitro- vagy trihalogén-1-3 szénatomos alkilcsoport; egyenes vagy elágazó láncú szimmetri20
HU 211 946 A9 kusan diszubsztituált 6-14 szénatomos alkil-aminocsoport, ahol a szubsztituens lehet például butil-, diizobutil-, di(szek-butil)-, dipentil-, diizopentil-, di(szek-pentil)-, dihexil-, diizohexil- vagy di(szekhexil)-csoport; szimmetrikusan diszubsztituált 614 szénatomos cikloalkil-aminocsoport, ahol a szubsztituens lehet például diciklopropil-, diciklobutil-, diciklopentil-, di(diciklopropil)-metil-, diciklohexil- vagy dicikloheptil-csoport; egyenes vagy elágazó láncú nem-szimmetrikusan diszubsztituált
3- 14 szénatomos alkil-aminocsoport, ahol a szubsztituensek ossz szénatomszáma nem több, mint 14; nem-szimmetrikusan diszubsztituált 4-14 szénatomos cikloalkil-aminocsoport, ahol a szubsztituenseknél az ossz szénatomszám nem több, mint 14; 2-8 szénatomos azacikloalkil- és szubsztituált
2-8 szénatomos azacikloalkil-csoport, ahol a szubsztituensek jelentése lehet 4-metil-piperidin-,
4- hidroxi-piperidin-, 4-(hidroxi-metil)-piperidin-, 4-(amino-metil)-piperidin-, cisz-3,4-dimetil-pirrolidinil-, transz-3,4-dimetil-pirrol]dinil-, 2-azabiciklo[2.1.1 ]hex-2-il-, 5-azabiciklo(2.1.1]hex-5-il-, 2azabiciklo[2.2.1]hept-2-il-, 7-azabiciklo[2.2.1]hept-7il-, 2-azabiciklo(2.2.2]okt-2-il-csoport, valamint az említett szubsztituált és szubsztituálatlan 2-8 szénatomos azabicikloalkil-csoportok diasztereomerjei és enantiomerjei; szubsztituált 1-azaoxacikloalkilcsoport. ahol a szubsztituens jelentése lehet 2-(1-3 szénatomos alkilj-morfolinil-, 3-(1-3 szénatomos alkilj-izoxazolidinil-, tetrahidrooxazinil- vagy 3,4dihidrooxazinil-csoport; [ 1 ,n]-diazacikloalkil- vagy szubsztituált [l,n]-diazacikloalkil-csoport, így például pepirazinil-, 2-(1-3 szénatomos alkilj-piperazinil-, 4-(1-3 szénatomos alkilj-piperazinil-, 2,4-dimetil-piperazinil-, 4-(1-4 szénatomos alkoxi)-piperazinil-, 4-(6-10 szénatomos aril)-oxi-piperazinil-, 4-hidroxi-piperazinil-, 2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept2- il-, 2,5-diaza-5-metil-biciklo[2.2.1]hept-2-il-, 2,3diaza-3-metil-biciklo[2.2.2]okt-2-il-, 2,5-diaza-5,7dimetil-biciklo[2.2.2]okt-2-ilcsoport, valamint az említett szubsztituált vagy szubsztituálatlan [l,n]diazacikloalkil-csoportok diasztereomerjei vagy enantiomerjei; 1-azatiacikloalkil- vagy szubsztituált 1-azatiacikloalkil-csoport, így például tiomorfolinil-, 2-(1-3 szénatomos alkilj-tiomorfolinil- vagy
3- (3-6 szénatomos cikloalkil)-tiomorfolinil-csoport; N-azolil- vagy szubsztituált N-azolilcsoport, így például 1-imidazolil-, 2-(1-3 szénatomos alkil)Ι-imidazoliI-, 3-(1-3 szénatomos alkil)-1-imidazolil-, 1 -pirrolil-, 2-(1-3 szénatomos alkil)-l-pirrolil-,
3- (1-3 szénatomos alkil)-1 -pirrolil-, 1-pirazolil-, 3(1-3 szénatomos alkil)-l-pirazolil-, indolil-, 1(1,2,3-lriazolil)-, 4-(1-3 szénatomos alkil)-1-(1,2,3triazolil)-, 5-(1-3 szénatomos alkil)-1-(1,2,3-triazolil)-, 4-( 1,2,4-triazolil)-, 1-tetrazolil-, 2-tetrazolilvagy benzimidazolil-csoport; heterociklusos-amino-csoport, ahol a heterociklusos gyűrű lehet például 2- vagy 3-furanil-, 2- vagy 3-tienil-, 2-, 3- vagy
4- piridil-. 2- vagy 3-piridazinil-, 4-pirazinil-, 2-imidazolil-, benzimidazolil- vagy benztiazolil-csoport;
szubsztituált heterociklusos aminocsoport, ahol a szubsztituens lehet egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport; heterociklusos metil-aminocsoport, így például 2- vagy 3-fiiriI-metil-amino-, 2- vagy 3-tienil-metil-amino-, 2-, 3- vagy 4-piridilmetil-amino-, 2- vagy 5-piridazinil-metil-amino-, 2pirazinil-metil-amino-, 2-(imidazolil)-metil-amino-, benzimidazolil-metil-amino-, valamint benztiazolil-metil-amino-csoport; szubsztituált heterociklusos metil-aminocsoport, ahol a szubsztituens jelentése lehet egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport; karboxi-(2-4 szénatomos alkil)aminocsoport, így például amino-ecetsav, alfa-amino-propionsav, béta-amino-propionsav, alfa-vajsav, béta-amino-vajsav, valamint ezen vegyületek enantiomerjei; 1,1-diszubsztituált hidrazino-csoport, így például 1,1-dimetil-hidrazino-, N-amino-piperidinil-, 1,1-dietil-hidrazino- vagy N-amino-pirrolidinil-csoport; 1-4 szénatomos alkoxi-aminocsoport, ahol a szubsztituens jelentése lehet metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, 1-metil-etoxi-, η-butoxi-, 2-metil-propoxi- vagy 1,1-dimetiI-etoxi-csoport; 3-8 szénatomos cikloalkoxi-amino-csoport, ahol a szubsztituens lehet ciklopropoxi-, transz-1,2-dimetil-ciklopropoxi-, cisz-l,2-dimetil-ciklopropoxi-, ciklobutoxi-, ciklopentoxi-, ciklohexoxi-, cikloheptoxi-, ciklooktoxi-, biciklo[2.2.1]hept-2-il-oxi-, biciklo[2.2.2]okt-2-il-oxi-csoport, valamint az említett csoportok diasztereomeijei és enantiomerjei; 6-10 szénatomos aril-oxi-aminocsoport, így például fenoxi-amino-, 1-naftil-oxi-amino- vagy 2-naftil-oxiaminocsoport; 7-11 szénatomos aril-alkoxi-aminocsoport, így például benzil-oxi-, 2-fenil-etoxi-, 1fenil-etoxi-, 2-(naftil)-metoxi-, l-(naftil-metoxi)vagy fenil-propoxicsoport; (béta- vagy gamma-(l3 szénatomos acil)-amido]-alkil-aminocsoport, ahol a szubsztituens lehet például 2-(formamido)-etil-, 2-(acetamido)-etil-, 2-(propionil-amido)-etil-, 2(acetamido)-propil-, 2-(formamido)-propilcsoport vagy ezen csoportok enantiomerjei; béta- vagy gamma-(l-3 szénatomos alkoxi)-alkil-aminocsoport, ahol a szubsztituens lehel például 2-metoxietil-, 2-etoxi-etil-, 2,2-dietoxi-etil-, 2-metoxi-propil-, 3-metoxi-propil-, 3-etoxi-propil-, 3,3-dietoxipropil-csoport, valamint az említett csoportok enantiomerjei; béta-, gamma- vagy delta-(2—4 szénatomos hidroxi-alkil)-aminocsoport, ahol a szubsztituens lehet például 2-hidroxi-etil-, 2-hidroxi-propil-, 3-hidroxi-propil- vagy 4-hidroxi-butil-csoport, vagy
R3 és W jelentése együttesen -(CH2)n(R5)-N- általános képletű csoport - ahol n értéke 3 vagy 4, vagy lehet - CH2CH(OH)CH2(R5)N- általános képletű csoport, ahol
R5 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos acilcsoport, így például formil-, acetil-, propionilcsoport vagy lehet 2—3 szénatomos halogénacilcsoport, így például klór-acetil-, bróm-acetil-, trifluor-acetil-, 3,3,3-trifluor-propionilvagy 2,3,3-trifluor-propionil-csoport,
HU 211 946 A9
R6 jelentése hidrogénatom; egyenes vagy elágazó láncú 1-3 szénatomos alkilcsoport, így például melil-, etil-, n-propil- vagy 1-metil-etil-csoport; 6-10 szénatomos arilcsoport, így például fenil-, alfa-naftilvagy béta-naftilcsoport; 7-9 szénatomos aralkilcsoport, így például benzil-, 1-fenil-etil-, 2-fenil-etilvagy fenil-propilcsoport; egy (a) vagy (b) általános képletű Z heteroatomként N, O, S vagy Se atomot tartalmazó öttagú aromás vagy telített gyűrű, amely adott esetben egy kondenzált benzo- vagy piridogyűrűt is tartalmazhat, így például lehet pirrolil-, Ν-metil-indolil-, indolil-, 2-pirrolidinil-, 3-pirrolidinil-, 2-pirrolinil-, tetrahidrofuranil-, furanil-, benzofuranil-, tetrahidrotienil-, tienil-, benzotienilvagy szelénazolil-csoport; vagy egy (c) vagy (d) általános képletű - a képletekben Z vagy Z1 heleroatom jelentése N, O, S vagy Se - öttagú aromás gyűrű, amely adott esetben még benzo-, vagy piridogyűrűvel kondenzálva van, így például lehet imidazolil-, pirazolil-, benzimidazolil-, oxazolil-, benzoxazolil-. imidazolil-, tiazolil-, benzotiazolil-, 3alkil-3H-imidazo[4,5-b]piridil- vagy piridil-imidazolil-csoport; vagy egy (e), (f) vagy (g) általános képletű öttagú, telített heterociklusos gyűrű, amely heteroatomként N, O, S vagy Se heteroatomot és egy a gyűrűhöz kapcsolódó oxigén heteroatomot tartalmaz - a képletekben A jelentése hidrogénatom. egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, 6 szénatomos arilcsoport, szubsztituált 6 szénatomos arilcsoport, ahol a szubsztituensek jelentése lehet halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxi-, trihalogén-1—4 szénatomos alkil-, nitro-, amino-, ciano-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-3 szénatomos alkil-amino- vagy karboxicsoport,
A jelentése lehet továbbá még 7-9 szénatomos aralkilcsoport, így például benzil-, 1-fenil-etil-, 2-feniletil- vagy fenil-propilcsoport, így például ezen csoportok jelentése lehet gamma-butirolaktám, gamma-butirolakton, imidazolidinon- vagy N-aminoimidazolidinon-csoport; lehet továbbá hattagú aromás gyűrű, amely 1-3 nitrogén heteroatomot tartalmaz, így például lehet piridil-, piridazinil-, pirazinil-, sym-triazinil-, nem-sym-triazinil-, pirimidinilvagy 1-3 szénatomos alkil-tio-piridazinil-csoport; lehet továbbá hattagú telített gyűrű, amely heteroatomként egy vagy két N, O, S vagy Se heteroatomot és egy a gyűrűhöz kapcsolódó O heteroatomot tartalmaz, így például lehet 2,3-dioxo-l-piparizinil-,
4-etil-2,3-dioxo-1 -piperazinil-, 4-metil-2,3-dioxo1 -piperazinil-, 4-ciklopropil-2-dioxo-l-piperazinil-, 2-dioxo-morfolinil-, 2-dioxo-tiomorfolinil-csoport; vagy lehet -ÍCH2)„COOR8 általános képletű csoport, ahol n értéke 0-4 és R8 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 1-3 szénatomos alkilcsoport, így például metil-, etil-, n-propil- vagy 1-metil-etilcsoport vagy 6-10 szénatomos arilcsoport, így például fenil-, alfa-naftil- vagy béta-naftilcsoport,
R7 jelentése hidrogénatom; egyenes vagy elágazó láncú 1-3 szénatomos alkilcsoport, így például metil-, etil-, n-propil- vagy 1-metil-etil-csoport; 6-10 szénatomos arilcsoport, így például fenil-, alfa-naftilvagy béta-naftilcsoport; 7-9 szénatomos aralkilcsoport, így például benzil-, 1-fenil-etil-, 2-fenil-etilvagy fenil-propil-csoport; egy (a) vagy (b) általános képletű öttagú aromás vagy telített heterociklusos csoport, amely heteroatomként egy N, O, S vagy Se heteroatomot tartalmaz és adott esetben még egy benzo- vagy piridogyűrűt is tartalmaz kondenzálva - a képletben Z jelentése N, O, S vagy Se -, így például lehet pirrolil-, Ν-metil-indolil-, indolil-, 2pirrolidinil-, 3-pinolidinil-, 2-pirrolinil-, tetrahidrofuranil-, furanil-, benzofuranil-, tetrahidrotienil-, tienil-, benzotienil- vagy szelenazolil-csoport; vagy lehet egy (c) vagy (d) általános képletű öttagú aromás gyűrű, amely heteroatomként két N, O, S vagy Se atomot tartalmaz és adott esetben még egy benzo- vagy piridogyűrűvel is kondenzálva van - a képletben Z vagy Z1 jelentése N, O, S vagy Se -, gy Például lehet imidazolil-, pirazolil-, benzimidazolil-, oxazolil-, benzoxazolil-, indazolil-, tiazolil-, benzotiazolil-, 3-alkil-3H-imidazo[4,5-b]piridilvagy piridil-imidazolil-csoport; vagy lehet egy (e), ff) vagy (g) általános képletű telített gyűrű, amely heteroatomként egy vagy két N. O, S vagy Se heteroatomot és a gyűrűhöz kapcsolva O heteroatomot is tartalmaz - a képletben A jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkil-, 6 szénatomos aril-, szubsztituált 6 szénatomos arilcsoport, ahol a szubsztituensek jelentése lehet halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxi-, trihalogén-1-3 szénatomos alkil-, nitro-, amino-, ciano-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-3 szénatomos alkil-amino- vagy karboxicsoport, Ajelentése lehet továbbá 7-9 szénatomos aralkilcsoport, így például benzil-, 1-fenil-etil-, 2-fenil-etil- vagy fenil-propilcsoport, e csoportok jelentése lehet például gammabutirolaktám, gamma-butirolakton, imidazolidinonvagy N-amino-imidazolidino-csoport; lehet továbbá egy hattagú aromás gyűrű, amely 1-3 nitrogénatomot tartalmaz, így például lehet piridil-, piridazonil-, pirazinil-, sym-triazinil-, nem-sym-triazinil-, pirimidinil- vagy 1-3 szénatomos alkil-tio-piridazinil-csoport vagy lehet egy hattagú telített gyűrű, amely heteroatomként egy vagy két N, O, S vagy Se heteroatomot és a gyűrűhöz kapcsolva O heteroatomot is tartalmaz, így például lehet 2,3-dioxo-1-piperazinil-, 4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinil-, 4metil-2,3-dioxo-l-piperazinil-, 4-ciklopropil-2-dioχο-1-piperazinil-, 2-dioxo-morfolinil- vagy 2-dioxo-tio-morfolinilcsoport; lehet továbbá (CH2)„COOR8 általános képletű csoport, ahol n értéke 0-4 és R8 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 1-3 szénatomos alkilcsoport, így például metil-, etil-, n-propil- vagy 1 -meti 1-etilcsoport; vagy lehet továbbá 6-10 szénatomos arilcsoport, így például fenil- vagy alfa-naftil- vagy béta-naftilcsoport; azzal a megkötéssel, hogy R6 és R7 jelentése egyidejűleg nem lehet hidrogénatom, vagy
HU 211 946 A9
R6 és R7 jelentése együttesen -(CHJnBCCHjjj- általános képletű csoport, amely képletben B jelentése (CH2)„ és n értéke 0-1, -NH, -N-(l-3 szénatomos) egyenes vagy elágazó láncú alkil-, -N-(l-4 szénatomos) alkoxicsoport, oxigén- vagy kénatom vagy szubsztituált megfelelői, így például L vagy D prolin, etil-(L- vagy D)-prolinát, morfolin, pirrolidin vagy piperidin.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható szerves vagy szervetlen sói vagy fémkomplexei - a képletben
R jelentése halogénatom, így például bróm-, klórvagy jódatom, vagy -NR’R2 általános képletű csoport, amely képletben
R1 jelentése metil- vagy etilcsoport, és R2 jelentése metil- vagy etil-csoport,
R3 jelentése hidrogénatom,
R4 jelentése hidrogénatom, vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport, így például metil- vagy etil-csoport, és ha
R3 jelentése nem azonos R4 jelentésével, az aszimmetriás szénatom - azaz amelyhez a W szubsztituens kapcsolódik - sztereokémiája lehet racemát (DL) vagy valamely enantimor (L vagy D),
W jelentése 7-12 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporttal monoszubsztituált aminocsoport, ahol a szubsztituens jelentése heptil-, oktil-, nonil-, decil-, undecil-, dodecilcsoport, valamint mindezen monoszubsztituált aminocsoportok diasztereomerjei és enantiomerjei; 2 szénatomos fluoralkil-aminocsoport, így például 2,2,2-trifluor-etilvagy 3,3,3-trifluor-propil-csoport; 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal monoszubsztituált aminocsoport, ahol a szubsztituens jelentése lehet ciklopropil-. ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexilcsoport, valamint mindeze szubsztituált aminocsoportok diasztereomerjei és enantiomerjei; (4-5 szénatomos cikloalkiD-alkilcsoporttal monoszubsztituált aminocsoport. ahol a szubsztituens lehet ciklopropilmetil- vagy ciklopropil-etilcsoport; 3-4 szénatomos alkenil- vagy -alkinil-csoporttal monoszubsztituált aminocsoport, ahol a szubsztituens lehet allil- vagy propinil-csoport; 2-7 szénatomos azacikloalkil- és szubsztituált 2-7 szénatomos azacikloalkil-csoport, ahol a szubsztituens lehet 4-metil-piperidin, 4-hidroxi-piperidin- vagy 4-(hidroxi-metil)-piperidincsoport; szubsztituált 1-azaoxacikloalkil-csoport, ahol a szubsztituens lehet 2-(1-3 szénatomos alkil)morfolinil-csoport; [l,n]-diazacikloalkil- vagy szubsztituált [l,n]-diazacikloalkil-csoport, így például piperazinil- vagy 4-(1-3 szénatomos alkil)-piperazinil-csoport; 1-azatiacikloalkil- és szubsztituált 1-azatiacikloalkil-csoport, így például tiomorfólinil- vagy 2-(1-3 szénatomos alkil)-tiomorfolinilcsoport; heterociklusos-metil-aminocsoport, így például 2- vagy 3-tienil-metil-amino-, vagy 2-, 3vagy 4-piridil-metil-aminocsoport; 1,1-diszubsztituált hidrazino-csoport, így például 1,1 -dimetil-hidrazino-, N-amino-piperidinil-csoport; [béta- vagy gamma (1-3 szénatomos acil-amido)-alkil]-aminocsoport, ahol a szubsztituens lehet 2-(acetamido)etilcsoport; béta- vagy gamma-(l-3 szénatomos alkoxi-alkil)-aminocsoport, ahol a szubsztituens lehet 2-metoxi-etil-, 2-etoxi-etil-, 2,2-dietoxi-etil-, 2-metoxi-propil- vagy 3-metoxi-propilcsoport; béta-, gamma- vagy delta-2-4 szénatomos hidroxi-alkilaminocsoport, így például 4-hidroxi-butil- vagy 3hidroxi-propil-csoport, vagy
R3 és W jelentése együttesen -(CH2)„(R5)-N- általános képletű csoport - ahol n jelentése 3 és R5 jelentése hidrogénatom, trifluor-acetil-csoport,
R6 jelentése hidrogénatom; egyenes vagy elágazó láncú 1-3 szénatomos alkilcsoport, így például metil-, etil-, n-propil- vagy 1-metil-etil-csoport;
R7 jelentése hidrogénatom; 1-3 szénatomos alkilcsoport, így például metil-, etil-, n-propil- vagy 1-metil-etilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy R6 és R7 egyidejűleg nem lehet hidrogénatom, vagy
R6 és R7 jelentése együttesen -(CH2)2B(CH2)2- általános képletű csoport, ahol
B jelentése (CH2)„ - ahol n értéke 0 vagy 1, -NH, —N—(1—3 szénatomos) egyenes vagy elágazó láncú alkil-, (1-4 szénatomos) alkoxicsoport, oxigénvagy kénatom vagy szubsztituált megfelelői, így például L vagy D prolin, etil-(L- vagy D)-prolinát, morfolin, pirrolidin vagy piperidin.
3. (Π1) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sói vagy fémkomplexei - a képletben
Y jelentése (CH2)nX általános képletű vegyület, amely képletben n értéke 0-5,
X jelentése halogénatom, így például bróm-, klór-, fluor- vagy jódatom,
R jelentése halogénatom, így például bróm-, klór-, fluor- vagy jódatom, vagy NR’R2 általános képletű csoport, amely képletben, ha
R1 jelentése hidrogénatom,
R2 jelentése metil-, etil-, η-propil-, 1-metil-etil-, nbutil-, 1-metil-propil-, 2-metil-propil- vagy 1,1dimetil-etil-csoport, és ha
R1 jelentése metil vagy etilcsoport,
R2 jelentése metil-, etil-, η-propil-, 1-metil-etil-, nbutil-, 1-metil-propil- vagy 2-metil-propil-csoport, és ha
R1 jelentése n-propil-csoport,
R2 jelentése η-propil-, 1-metil-etil-, η-butil-, 1-metil-propil-, vagy 2-metil-propil-csoport, és ha
R1 jelentése 1-metil-etil-csoport,
R2 jelentése η-butil-, 1-metil-propil-csoport vagy
2-metil-propil-csoport, és ha
R1 jelentése n-butilcsoport,
R2 jelentése η-bulil-, 1-metil-propil-, vagy 2-metilpropil-csoport, és ha
R1 jelentése 1-metil-propil-csoport,
R2 jelentése 2-metil-propil-csoport,
R3 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 4-8 szénatomos alkilcsoport, így például butil-, izobutil-, pentil-, hexil-, heptil- vagy oktil-csoport; alfa-merkapto-(l-4 szénatomos alkilj-csoport, így
HU 211 946 A9 például merkapto-metíl-, alfa-merkapto-etil-, alfamerkapto-1-metil-etil- vagy alfa-merkapto-propilcsoport; alfa-hidroxi-1-4 szénatomos alkilcsoport, így például hidroxi-metil-, alfa-hidroxi-etil-, alfahidroxi-1-metil-etil- vagy alfa-hidroxi-propil-csoport; karboxil-1-8 szénatomos alkilcsoport; 6-10 szénatomos arilcsoport, így például fenil-, alfa-naftil- vagy béta-naftilcsoport; szubsztituált 6-10 szénatomos arilcsoport, ahol a szubsztituens hidroxi-, halogén-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trihalogén1-3 szénatomos alkil-, nitro-, amino-, ciano-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-3 szénatomos alkilamino- vagy karboxil-csoport; 7-9 szénatomos aralkilcsoport, így például benzil-, 1-fenil-etil-, 2fenil-etil- vagy fenil-propil-csoport; szubsztituált 7-9 szénatomos aralkilcsoport, ahol a szubsztituens lehet halogénalom, 1-4 szénatomos alkil-, nitro-, hidroxi-, amino-, mono- vagy diszubsztituált 1—4 szénatomos alkil-amino-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1—4 szénatomos alkil-szulfonil-, ciano- vagy karboxilcsoport.
R4 jelentése hidrogénatom, vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, így például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, pentil- vagy hexilcsoport, és ha R3 jelentése nem azonos R4 jelentésével, az aszimmetriás szénatom - azaz a W szubsztituenst hordozó szénatom - sztereokémiája lehet racemát (DL) vagy valamely enantimor (L vagy D).
4. A 3. igénypont szerinti vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható szerves vagy szervetlen sói vagy fémkomplexei - a képletben
Y jelentése (CH2)nX általános képletű vegyület, ahol n értéke 0-5.
X jelentése halogénatom, így például bróm-. klór-, fluor- vagy jódatom,
R jelentése halogénatom, így például bróm-, klór-, fluor- vagy jódatom, vagy NR-1R2 általános képletű csoport, amely képletben, ha
R1 jelentése metil- vagy etilcsoport.
R2 jelentése metil- vagy etil-csoport,
R3 jelentése hidrogénatom
R4 jelentése hidrogénatom, 1-2 szénatomos alkilcsoport, így például metil- vagy etil-csoport, és ha
R’ jelentése nem azonos R4 jelentésével, az aszimmetriás szénatom - azaz a W szubsztituenst hordozó szénatom - sztereokémiája lehet racemát (DL) vagy valamely enantimor (L vagy D).
5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek következő savakkal képzett sói vagy komplexei; sósav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, foszforsav, salétromsav. kénsav, ecetsav, benzoesav, citromsav, ciszteinsav, fumársav, glükolsav, maleinsav, borostyánkősav, borkősav. alkil-szulfonsav, aril-szulfonsav, ill. alumínium, kalcium, vas, magnézium vagy mangán.
6. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó következő vegyületek [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[((ciklopropil-metil)-amino]acetil]-amino)-4,7-bisz(dimetil-amino)1,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamide-dihidroklorid [4S-(4aIfa,12aalfa)]-9-[[[(2,2-dietoxi-etil)-amino]-acetil]-amino]-4,7-bisz(dimetil-amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid-dihidroklorid [4S-(4alfa, 12aalfa)] -4,7 -bisz(dimetil-amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-9-[[((2-hidroxi-etil)-metil]-amino]-acetil]-amino1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid-dihidroklorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4,7-bisz(dimetiI-amino)1,4,4a,5,5a,6,l 1,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-9-[[(2-profenil-fenil-amino)-acetil]-amino]-2-naftacén-karboxamid-dihidroklorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4,7-bisz(dimetil-amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,l 0,12,12a-tetrahidroxi-9-[[[(3-metoxi-propil)-amino]-acetil]-amino]-l,lldioxo-2-naftacén-karboxamid-dihidroklorid [7S-(7alfa,10aalfa)]-N-[9-(amino-karbonil)-4,7bisz(dimeti l-amino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahidro1,8,10a, 11 -tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacenil]-4-tiomorfolin-acetamid-dihidroklorid [7S-(7alfa,10aalfa)]-N-[9-(amino-karbonil)-4,7bisz(dimetil-amino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahidro1,8,10a, 11 -tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacenil]-4metil-1 -piperidin-acetamid-dihidroklorid [7S-(7alfa,10aalfa)]-N-[9-(amino-karbonil)-4,7bisz(dimetil-amino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahidro1,8,10a, 11 -tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacenil]-4metil-1 -piperazin-acetamid-dihidroklorid [4S-(4alfa,12aalfa)]-4,7-bisz(dimetil-amino)-9-[[(heptil-amino)-acetil]-amino)-l,4,4a,5,5a,6,l l,12a-oktahid ro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid-dihidroklorid [4S-(4alfa,12aalfa)]-4,7-bisz(dimetil-amino)1,4,4a,5,5a,6,11.12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,1 l-dioxo-9-[[(undecil-amino)-acetil]-amino]-2naftacén-karboxamid-dihidroklorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4,7-bisz(dimetil-amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-9-[[[(2-piridinil-metil)-amino]-acetil]amino-2]-naftacén-karboxamid-dihidroklorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4,7-bisz(dimetil-amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-9-[[[(2-hidroxi-etil)-amino]-acetil]-amino]-1,11dioxo-2-naftacén-karboxamid-monohidroklorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4,7-bisz(dimetil-amino)1,4,4a, 5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-9-[[[(2-(hidroxi-etil)-metil-amino]-acetil]-amino]1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid [4S-(4alfa,12aalfa)]-4,7-bisz(dimetil-amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-9-[[[(4-hidroxi-butil)-amino]-acetil]-amino]-l ,11dioxo-2-naftacén-karboxamid [4S-(4alfa,12aalfa)]-4,7-bisz(dimetil-amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-9-[[[(2,2,2-trifluor-etil)-amino]-acetilJaminoj-naftacén-karboxamid [4S-(4alfa,12aalfa)]-4,7-bisz(dimetil-amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-9-[[[2,2,2-trifluor-elil)-amino]-acetil]amino-2-naftacén-karboxamid [4S-(4alfa,12aalfa)]-4,7-bisz(dimetil-amino)-9-[[[(2fluor-etil)-amino]-acetil]-amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,1 l-dioxo-2-naftacén-karboxamid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4,7-bisz(dimetil-amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-9-[[[[2-(piperidinil)-etil]-amino]-acetil]amino]-2-naftacén-karboxamid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4,7-bisz(dimetil-amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-9-[[[metil-2-propinil-amino]-acetil]-amino]-l,lldioxo-2-naftacén-karboxamid [4S-(4alfa,12aalfa)]-4,7-bisz(dimetil-amino)1.4,4a, 5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,1 l-dioxo-9-[[( l-piperidinil-amino)-acetil]-amin]2-naftacén-karboxamid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4,7-bisz(dimetil-amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-l,ll-dioxo-9-[[[(fenil-metoxi)-amino]-acetil]-amino]-2-naftacén-karboxamid.
7. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képlete vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható szerves és szervetlen sói vagy fémkomplexei előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 3. igénypont szerinti (III) általános képletű vegyületet vagy szerves vagy szervetlen sóját, vagy fémkomplexét egy WH általános képletű - W jelentése az 1, igénypont szerinti - nukleofil vegyülettel reagáltatjuk poláros-aprotikus oldószerben és inért atmoszférában.
8. Eljárás a 3. igénypont szerinti (III) általános képletű vegyületek, valamint szerves vagy szervetlen sói vagy fémkomplexei előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (1) képletű 9-amino-7-(szubsztituált)-6dezmetil-6-dezoxitetraciklin-vegyületet vagy szerves vagy szervetlen sóját vagy fémkomplexéi egy (IV) általános képletű egyenes vagy elágazó láncú halogén-acil-halogeniddel reagáltatjuk - a képletben Y, R1 és R4 jelentése az 1. igénypont szerinti, és Q jelentése halogénatom - inért oldószer, poláros, aprotikus oldószer és egy bázis jelenlétében.
9. Eljárás melegvérű állatoknál bakteriális fertőzések megakadályozására, azzal jellemezve, hogy az állatnak gyógyászatilag hatásos mennyiségben, valamely, 1. igénypont szerinti vegyületet adagolunk.
10. Gyógyszerkészítmény, amely gyógyászatilag hatásos mennyiségben valamely, 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal együtt.
11. Állatgyógyászati készítmény, amely gyógyászatilag hatásos mennyiségben valamely, 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal együtt.
12. Eljárás melegvérű állatoknál TetM és TetK rezisztens determinánsokat tartalmazó baktériumok által okozott bakteriális fertőzések megakadályozására, azzal jellemezve, hogy az állatnak gyógyászatilag hatásos mennyiségben valamely, 1. igénypont szerinti vegyületet adagolunk.
13. Anyag vagy készítmény melegvérű állatoknál bakteriális fertőzések megakadályozásához, kezeléséhez vagy gyógyításához történő alkalmazásra, amely anyag vagy készítmény valamely, 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz és amely alkalmazás során az állatnak az említett anyag vagy készítmény gyógyászatilag hatásos mennyiségét adagoljuk.
14. Új vegyületek a leírásban foglaltak szerint.
15. Új eljárás vegyületek előállítására a leírásban foglaltak szerint.
16. Új eljárás bakteriális fertőzések megakadályozására a leírásban foglaltak szerint.
17. Új gyógyszerkészítmény a leírásban foglaltak szerint.
18. Új állatgyógyászati készítmény a leírásban foglaltak szerint.
19. Anyag és készítmény kezelési eljárásnál történő új alkalmazásra a leírásban foglaltak szerint.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/928,589 US5328902A (en) | 1992-08-13 | 1992-08-13 | 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU211946A9 true HU211946A9 (en) | 1996-01-29 |
Family
ID=25456485
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9302330A HUT64943A (en) | 1992-08-13 | 1993-08-12 | 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)-amino]-6-desmethyl-6-desoxy-tetracyclines, pharmaceutical preparatives containing them and methods for producing them |
HU95P/P00629P HU211946A9 (en) | 1992-08-13 | 1995-06-30 | 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9302330A HUT64943A (en) | 1992-08-13 | 1993-08-12 | 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)-amino]-6-desmethyl-6-desoxy-tetracyclines, pharmaceutical preparatives containing them and methods for producing them |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US5328902A (hu) |
EP (1) | EP0582788B1 (hu) |
JP (1) | JP3583449B2 (hu) |
KR (1) | KR100309539B1 (hu) |
CN (1) | CN1034216C (hu) |
AT (1) | ATE168992T1 (hu) |
AU (1) | AU674690B2 (hu) |
CA (1) | CA2103836C (hu) |
CZ (1) | CZ288152B6 (hu) |
DE (1) | DE69319976T2 (hu) |
DK (1) | DK0582788T3 (hu) |
ES (1) | ES2119831T3 (hu) |
FI (1) | FI115523B (hu) |
HK (1) | HK1009598A1 (hu) |
HU (2) | HUT64943A (hu) |
IL (3) | IL119118A (hu) |
LV (1) | LV12358B (hu) |
MX (1) | MX9304647A (hu) |
NO (1) | NO302359B1 (hu) |
NZ (1) | NZ248357A (hu) |
PH (1) | PH30007A (hu) |
PL (3) | PL174116B1 (hu) |
RU (1) | RU2125986C1 (hu) |
SG (1) | SG47559A1 (hu) |
SK (1) | SK281705B6 (hu) |
ZA (1) | ZA935894B (hu) |
Families Citing this family (67)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
USRE40183E1 (en) | 1991-10-04 | 2008-03-25 | Wyeth Holdings Corporation | 7-Substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
US5494903A (en) * | 1991-10-04 | 1996-02-27 | American Cyanamid Company | 7-substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
US5442059A (en) * | 1992-08-13 | 1995-08-15 | American Cyanamid Company | 9-[(substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
SG47520A1 (en) * | 1992-08-13 | 1998-04-17 | American Cyanamid Co | New method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline |
US5284963A (en) * | 1992-08-13 | 1994-02-08 | American Cyanamid Company | Method of producing 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)-amidol]-6-demethyl-6-deoxytetra-cyclines |
US5420272A (en) * | 1992-08-13 | 1995-05-30 | American Cyanamid Company | 7-(substituted)-8-(substituted)-9-](substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
US5371076A (en) * | 1993-04-02 | 1994-12-06 | American Cyanamid Company | 9-[(substituted glycyl)amido]-6-(substituted)-5-hydroxy-6-deoxytetracyclines |
EP0745065A1 (en) * | 1994-02-17 | 1996-12-04 | Pfizer Inc. | 9-(substituted amino)-alpha-6-deoxy-5-oxy tetracycline derivatives, their preparation and their use as antibiotics |
US5675030A (en) * | 1994-11-16 | 1997-10-07 | American Cyanamid Company | Method for selective extracting a 7-(hydrogen or substituted amino)-9- (substituted glycyl) amido!-6-demethyl-6-deoxytetracycline compound |
US5843925A (en) * | 1994-12-13 | 1998-12-01 | American Cyanamid Company | Methods for inhibiting angiogenesis, proliferation of endothelial or tumor cells and tumor growth |
US20020123637A1 (en) * | 1998-01-23 | 2002-09-05 | Stuart B. Levy | Pharmaceutically active compounds and methods of use thereof |
EP1666454B1 (en) * | 1999-09-14 | 2011-09-07 | Trustees Of Tufts College | Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries |
US8106225B2 (en) * | 1999-09-14 | 2012-01-31 | Trustees Of Tufts College | Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries |
US6946118B1 (en) * | 1999-09-14 | 2005-09-20 | Orapharma, Inc. | Formulations for treating or preventing mucositis |
EP1272459B1 (en) * | 2000-03-31 | 2007-06-27 | Trustees Of Tufts College | 7- and 9-carbamate, urea, thiourea, thiocarbamate, and heteroaryl-amino substituted tetracycline compounds |
US20020128238A1 (en) * | 2000-06-16 | 2002-09-12 | Nelson Mark L. | 7-phenyl-substituted tetracycline compounds |
US20020132798A1 (en) * | 2000-06-16 | 2002-09-19 | Nelson Mark L. | 7-phenyl-substituted tetracycline compounds |
CZ2003343A3 (cs) * | 2000-07-07 | 2003-05-14 | Trustees Of Tufts College | 7-Substituované tetracyklinové sloučeniny |
HU229577B1 (en) | 2000-07-07 | 2014-02-28 | Tufts College | 9-substituted minocycline derivatives |
US7094806B2 (en) * | 2000-07-07 | 2006-08-22 | Trustees Of Tufts College | 7, 8 and 9-substituted tetracycline compounds |
EA201000388A1 (ru) * | 2001-03-13 | 2010-10-29 | Пэрэтек Фамэсьютикэлс, Инк. | Замещенные соединения тетрациклина (варианты), фармацевтическая композиция и способ лечения чувствительного к тетрациклину состояния субъекта |
WO2002072506A2 (en) | 2001-03-13 | 2002-09-19 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 7-pyrollyl tetracycline compounds and methods of use thereof |
US7553828B2 (en) * | 2001-03-13 | 2009-06-30 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 9-aminomethyl substituted minocycline compounds |
EP1241160A1 (en) * | 2001-03-13 | 2002-09-18 | Glaxo Group Limited | Tetracycline derivatives and their use as antibiotic agents |
EP2329828A1 (en) | 2001-07-13 | 2011-06-08 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Tetracyclines for the treatment of ischaemia |
US20060194773A1 (en) * | 2001-07-13 | 2006-08-31 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Tetracyline compounds having target therapeutic activities |
AU2002365120A1 (en) * | 2001-08-02 | 2003-07-15 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Medicaments |
JP2005514410A (ja) * | 2002-01-08 | 2005-05-19 | パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 4−デジメチルアミノテトラサイクリン化合物 |
EA013819B1 (ru) * | 2002-03-08 | 2010-08-30 | Паратек Фармасьютикалс, Инк. | Аминометилзамещенные тетрациклиновые соединения |
JP2005520846A (ja) | 2002-03-21 | 2005-07-14 | パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 置換されたテトラサイクリン化合物。 |
US20040029843A1 (en) * | 2002-06-20 | 2004-02-12 | Orapharma, Inc. | Rapidly disintegrating formulations for treating or preventing mucositis |
CA2492273C (en) | 2002-07-12 | 2013-02-05 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 3, 10, and 12a substituted tetracycline compounds |
ES2338789T3 (es) * | 2003-06-18 | 2010-05-12 | Tranzyme Pharma Inc. | Antagonistas macrociclicos del receptor de motilina. |
US20060287283A1 (en) * | 2003-07-09 | 2006-12-21 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Prodrugs of 9-aminomethyl tetracycline compounds |
EP2298322A3 (en) | 2003-07-09 | 2011-05-11 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tetracycline compounds |
UA83266C2 (en) | 2003-12-08 | 2008-06-25 | Уайет | Oxazole derivatives of tetracyclines |
US7786099B2 (en) * | 2004-01-15 | 2010-08-31 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Aromatic a-ring derivatives of tetracycline compounds |
US8466132B2 (en) | 2004-10-25 | 2013-06-18 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tetracycline compounds |
EP1805134B1 (en) | 2004-10-25 | 2012-06-20 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 4-aminotetracyclines and methods of use thereof |
PA8652001A1 (es) | 2004-11-05 | 2006-10-13 | Wyeth Corp | Metabolitos glucuronidos de tigeciclina y epimeros de los mismos |
US8088755B2 (en) * | 2005-02-04 | 2012-01-03 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 11a, 12-derivatives of tetracycline compounds |
CN101119964A (zh) | 2005-02-15 | 2008-02-06 | 惠氏公司 | 9-经取代四环素 |
AR057649A1 (es) | 2005-05-27 | 2007-12-12 | Wyeth Corp | Formas solidas cristalinas de tigeciclina y metodos para preparar las mismas |
AR057034A1 (es) * | 2005-05-27 | 2007-11-14 | Wyeth Corp | Metodos para purificar tigeciclina |
AR057033A1 (es) * | 2005-05-27 | 2007-11-14 | Wyeth Corp | Tigeciclina y metodos para preparar 9-nitrominociclina |
AR057032A1 (es) * | 2005-05-27 | 2007-11-14 | Wyeth Corp | Tigeciclina y metodos de preparacion |
AR057324A1 (es) * | 2005-05-27 | 2007-11-28 | Wyeth Corp | Tigeciclina y metodos para preparar 9-aminominociclina |
JP2009502809A (ja) * | 2005-07-21 | 2009-01-29 | パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 10−置換テトラサイクリンおよびその使用方法 |
AU2006331688A1 (en) * | 2005-12-22 | 2007-07-05 | Wyeth | Oral formulations comprising tigecycline |
RU2008121238A (ru) * | 2005-12-22 | 2010-01-27 | Вайет (Us) | Способы лечения инфекций желудочно-кишечного тракта с применением тайгециклина |
CN101489987A (zh) * | 2006-04-17 | 2009-07-22 | 特瓦制药工业有限公司 | 四环素衍生物的分离 |
US8198470B2 (en) * | 2006-04-24 | 2012-06-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline form II of tigecycline and processes for preparation thereof |
ES2622356T3 (es) * | 2006-04-24 | 2017-07-06 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Formas cristalinas de tigeciclina y procesos para su preparación |
AU2007249695A1 (en) | 2006-05-15 | 2007-11-22 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Methods of regulating expression of genes or of gene products using substituted tetracycline compounds |
WO2007147133A1 (en) * | 2006-06-15 | 2007-12-21 | Serenex, Inc. | Stabilized tetracycline compositions |
EP2086926A2 (en) * | 2006-11-29 | 2009-08-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline forms of tigecycline and processes for preparation thereof |
EP2084126A1 (en) * | 2006-11-30 | 2009-08-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for preparation of 9-haloacetamidominocyclines |
FR2912133B1 (fr) * | 2007-02-01 | 2009-04-24 | Univ Grenoble 1 | Nouveaux derives indoliques,leurs procedes de preparation et leurs utilisations notamment en tant qu'antibacteriens |
EP2114865A1 (en) * | 2007-03-01 | 2009-11-11 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for purification of tigecycline |
WO2009032326A1 (en) * | 2007-09-07 | 2009-03-12 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | New tetracycline derivatives as antiinfective agents |
US8518912B2 (en) | 2007-11-29 | 2013-08-27 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Phosphonic acid derivates and their use as P2Y12 receptor antagonists |
SI2323972T1 (sl) | 2008-08-08 | 2013-11-29 | Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. | C7-fluoro substituirane tetraciklinske spojine |
EP2427425B1 (en) | 2009-05-08 | 2017-03-08 | Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. | Tetracycline compounds |
CA2772386C (en) | 2009-08-28 | 2017-09-19 | Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. | Tetracycline compounds |
WO2013013504A1 (zh) * | 2011-07-26 | 2013-01-31 | 山东亨利医药科技有限责任公司 | 替加环素衍生物 |
EA031523B1 (ru) | 2012-08-31 | 2019-01-31 | Тетрафейз Фармасьютикалс, Инк. | Тетрациклиновые соединения |
MA46567A (fr) | 2016-10-19 | 2019-08-28 | Tetraphase Pharmaceuticals Inc | Formes cristallines de l'éravacycline |
Family Cites Families (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
USRE26271E (en) * | 1967-09-26 | Reductive alkylation process | ||
US2482055A (en) * | 1948-02-11 | 1949-09-13 | American Cyanamid Co | Aureomycin and preparation of same |
US2997471A (en) * | 1958-08-18 | 1961-08-22 | Bristol Myers Co | Tetracycline derivatives |
US3007965A (en) * | 1959-02-13 | 1961-11-07 | American Cyanamid Co | New tetracyclines produced by streptomyces aureofaciens |
US3043875A (en) * | 1959-10-22 | 1962-07-10 | Pfizer & Co C | Halogenated tetracycline derivatives and processes for their preparation |
FR1430859A (hu) * | 1960-05-23 | 1966-05-25 | ||
US3338963A (en) * | 1960-10-28 | 1967-08-29 | American Cyanamid Co | Tetracycline compounds |
US3829453A (en) * | 1961-08-18 | 1974-08-13 | Pfizer | Octahydroanthracene-2-aminoacetic acids and esters and mixed anhydrides thereof |
US3697552A (en) * | 1961-08-18 | 1972-10-10 | Pfizer | Anthracyclidine-acetic acid derivatives |
US3509184A (en) * | 1961-08-18 | 1970-04-28 | Pfizer & Co C | Anthracyclidine-acetic acid derivatives |
US3862225A (en) * | 1961-08-18 | 1975-01-21 | Pfizer | D-ring substituted tetracyclines |
US3772363A (en) * | 1961-08-18 | 1973-11-13 | Pfizer | 3,4,10-trioxo octahydroanthracene-2-aminoacetic acids and derivatives thereof |
US3502696A (en) * | 1961-08-18 | 1970-03-24 | Pfizer & Co C | Antibacterial agents |
US3360557A (en) * | 1963-05-10 | 1967-12-26 | American Cyanamid Co | 9-hydroxytetracyclines and a process of preparing same |
USRE26253E (en) * | 1963-05-17 | 1967-08-15 | And z-alkylamino-g-deoxytetracycline | |
US3341585A (en) * | 1966-05-06 | 1967-09-12 | American Cyanamid Co | Substituted 7-and/or 9-amino-6-deoxytetracyclines |
US3515731A (en) * | 1966-06-17 | 1970-06-02 | Pfizer & Co C | Antibacterial agents |
US3849493A (en) * | 1966-08-01 | 1974-11-19 | Pfizer | D-ring substituted 6-deoxytetracyclines |
US3345410A (en) * | 1966-12-01 | 1967-10-03 | American Cyanamid Co | Substituted 7- and/or 9-amino tetracyclines |
US3360561A (en) * | 1967-06-19 | 1967-12-26 | American Cyanamid Co | Nitration of tetracyclines |
US3518306A (en) * | 1968-02-19 | 1970-06-30 | American Cyanamid Co | 7- and/or 9-(n-nitrosoalkylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
US4806529A (en) * | 1982-11-18 | 1989-02-21 | Trustees Of Tufts College, Tufts University | Tetracycline activity enhancement |
US5281628A (en) * | 1991-10-04 | 1994-01-25 | American Cyanamid Company | 9-amino-7-(substituted)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
PT536515E (pt) * | 1991-10-04 | 2002-05-31 | American Cyanamid Co | Novas 7-substituido-9-(amino substitido)-6-desmetil-6-desoxitetraciclinas |
US5284963A (en) * | 1992-08-13 | 1994-02-08 | American Cyanamid Company | Method of producing 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)-amidol]-6-demethyl-6-deoxytetra-cyclines |
-
1992
- 1992-08-13 US US07/928,589 patent/US5328902A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-05-12 ES ES93107717T patent/ES2119831T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-12 AT AT93107717T patent/ATE168992T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-05-12 SG SG1996002832A patent/SG47559A1/en unknown
- 1993-05-12 DE DE69319976T patent/DE69319976T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-12 DK DK93107717T patent/DK0582788T3/da active
- 1993-05-12 EP EP93107717A patent/EP0582788B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-01 CN CN93108134A patent/CN1034216C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-08-02 MX MX9304647A patent/MX9304647A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-08-05 CZ CZ19931599A patent/CZ288152B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-08-09 NZ NZ248357A patent/NZ248357A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-08-11 CA CA002103836A patent/CA2103836C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-08-11 JP JP21907393A patent/JP3583449B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-08-11 PH PH46666A patent/PH30007A/en unknown
- 1993-08-12 NO NO932869A patent/NO302359B1/no unknown
- 1993-08-12 IL IL119118A patent/IL119118A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-08-12 KR KR1019930015644A patent/KR100309539B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-08-12 RU RU93042474A patent/RU2125986C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-08-12 PL PL93300063A patent/PL174116B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-08-12 ZA ZA935894A patent/ZA935894B/xx unknown
- 1993-08-12 IL IL106673A patent/IL106673A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-08-12 HU HU9302330A patent/HUT64943A/hu unknown
- 1993-08-12 FI FI933565A patent/FI115523B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-08-12 AU AU44612/93A patent/AU674690B2/en not_active Ceased
- 1993-08-12 PL PL93316753A patent/PL173904B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-08-12 PL PL93316752A patent/PL174115B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-09-08 SK SK856-93A patent/SK281705B6/sk unknown
-
1994
- 1994-02-24 US US08/201,306 patent/US5401729A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-02 US US08/205,009 patent/US5380888A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-12 US US08/304,731 patent/US5466684A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-13 US US08/304,913 patent/US5495031A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-06-30 HU HU95P/P00629P patent/HU211946A9/hu unknown
-
1996
- 1996-08-22 IL IL11911896A patent/IL119118A0/xx unknown
-
1998
- 1998-09-04 HK HK98110470A patent/HK1009598A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-07-26 LV LVP-99-112A patent/LV12358B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU211946A9 (en) | 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines | |
EP0582829B1 (en) | 9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines as antibiotic agents | |
US5457096A (en) | 7-(substituted)-8-(substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines | |
JP3639313B2 (ja) | 新規な7−(置換)−8−(置換)−9−(置換アミノ)−6−デメチル−6−デオキシテトラシクリン類 | |
HU211343A9 (hu) | 7-(Szubsztituált)-8-(szubsztituált)-9-[(szubsztituált-glicil)-amido]- 6-dezmetil-6-dezoxitetraciklin-vegyületek |