PL174115B1 - Kompozycja farmaceutyczna oraz kompozycja weterynaryjna - Google Patents

Kompozycja farmaceutyczna oraz kompozycja weterynaryjna

Info

Publication number
PL174115B1
PL174115B1 PL93316752A PL31675293A PL174115B1 PL 174115 B1 PL174115 B1 PL 174115B1 PL 93316752 A PL93316752 A PL 93316752A PL 31675293 A PL31675293 A PL 31675293A PL 174115 B1 PL174115 B1 PL 174115B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
alkyl
methyl
methylpropyl
branched
Prior art date
Application number
PL93316752A
Other languages
English (en)
Inventor
Phaik-Eng Sum
Ving J. Lee
Raymond T. Testa
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of PL174115B1 publication Critical patent/PL174115B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/28—Nitrogen atoms
    • C07D295/30—Nitrogen atoms non-acylated
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton of a ring being part of a condensed ring system formed by at least four rings, e.g. tetracycline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
    • C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes
    • C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Seasonings (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Moulding By Coating Moulds (AREA)
  • Spinning Or Twisting Of Yarns (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)

Abstract

1. K om pozycja farm aceutyczna zaw ierajaca substancje czynna i dopuszczalny farmakologicznie nosnik, znam ienna tym, ze jako substancje czynna zawiera zwiazek o wzorze 1 lub 2, w których R oznacza chlorowiec wybrany z bromu, chloru, fluoru i jodu, Iub R oznacza grupe -N R 1R 2 a gdy R oznacza grupe - N R 1R 2 i R 1 oznacza wodór, R 2 oznacza grupe metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-etyloetylowa, n-butylowa, 1 -metylopropylowa, 2- m etylopropylowa, lub 1 ,1 -dim etyloetylow a; a gdy R oznacza grupe m etylow a lub etylowa, R 2 oznacza grupe metylowa, etylo- wa, n-propylowa, 1-metyloetylowa, n-butylowa, 1-metylopropyto- w alub 2-metylopropylowa; a gdy R 1 oznacza grupe n-propylowa, R oznacza grupe n-propylowa, 1-metyloetylowa, n-butylowa, 1- metylopropylowa Iub 2-metylopropylowa, a gdy R 1 oznacza grupe 1-metyloetylowa, R 2 oznacza grupe n-butylowa, 1-metylopropylo- wa, Iub 2-metylopropylowa, a gdy R 1 oznacza grupe n-butylowa, R 2 oznacza grupe n-butylow a, 1-m etylopropylow a lub 2-m ety- lopropylow a, a gdy R 1 oznacza grupe 1-metylopropylowa, R 2 oznacza g rupe 1 -m etylopropylow a;...................... 2. Kompozycja weterynaryjna zawierajaca substancje czyn- na oraz dopuszczalny weterynaryjnie nosnik, znam ienna tym, ze jako substancje czynna zawiera zwiazek o wzorze 1 lub 2, których R oznacza chlorowiec wybrany z bromu, chloro, fluoru i jodu j u b R oznacza grupe -N R 1 R 2 a gdy R oznacza grupe -N R1 R 2 i R 1 oznacza wodór, R oznacza grupe metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-etyloetylowa, n-butylowa, 1 -metylopropylowa, 2-metylopropylowa, lub 1,1-dimetyloetylowa; a gdy R oznacza grupe metylowa lub etylowa, R oznacza grupe metylowa, etylowa, n-propylowa, 1 -mety- loetylowa, n-butylowa, 1-metylopropylowa lub 2-metylopropylowa, a gdy R 1 oznacza grupe n-propylowa, R 2 oznacza grupe n-propylo- wa, 1-metyloetylowa, n-butylowa, 1 -metylopropylowa lub 2-mety- lopropylowa, a gdy R 1 oznacza grupe 1-metyloetylowa, R2 oznacza grupe n-butylowa, 1 -m etylopropylow a lub 2 -metylo- propylow a, WZÓR 1 WZÓR 2 Schemat 2 P L 1 7 4 1 1 5 B 1 PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna i weterynaryjna zawierające nowe [4S-(4«, 12a«)]-4-(dimetyloamino)-7-(oodstawione)-9-[(podstawione glicyię)amido]-1,4,4a,5,5a,6,11,l2a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahrdroksy-1,11-diokso-2-naftacenoaarboksamidr, nazywane dalej 7-(oodstawionymi) 9-[(oodstawionrmi glicylojamido]6-demetyio-6-deoksytetracrkiinami, które wykazują aktywność antybiotyczną w stosunku do szerokiego spektrum organizmów, włączając organizmy odporne na tetracykliny, i które są użyteczne jako środki antybiotykowe.
Substancją czynną kompozycji według wynalazku są związki o wzorach 1 i 2, w których R oznacza chlorowiec wybrany z bromu, chloru, fluoru i jodu; lub R = -NR1R, a gdy R =-NR1R2 i Ri = wodór, R2 = grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-metyloetylowa, n-butylową, i-metyioorooylowa, 2-metrlooroerlowa, lub i, i-dimetyloetylowa; a gdy Ri = grupa metylowa lub etylowa, R2 = grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-metyioetylowa, n-butylową, 1-motyloorooylowa lub 2-metyloproprlowa; a gdy R i = grupa n-orooylowa, R2 = grupa n-propylowa, 1-motyloetylowa, n-butylowa, 1-metylępropriowa lub 2-metyloorooylowa, a gdy Ri = grupa 1-metyloetylowa, R2 = grupa n-butylowa, i-metylępropylowa lub 2-metyloproeylowa; a gdy Ri = grupa n-butylową, R2 = grupa n-butylowa, 1-metylooręprlowa lub 2-metylęproeylowa; a gdy Ri = grupa 1-metylopropylowa, R2 = grupa 2-metylooropylowa; R3 oznacza podstawnik wybrany z wodoru; grupy (C4-Cs^kilowej o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu wybranej z grupy butylowej, izobutylęwej, pentylowej', heksylowej', heotyiowej i oktylowej; z grupy α-merkaoto(Cl-C4)alkilowej wybranej z grupy merkaptometylowoj, «-merkaptoetylowej, α-merkaoto-1-metyloetylowej i α-merkaptopropylowej; z grupy a-hydroksy(C1-C4Alkilowej wybranej z grupy hydroksymetylowej, α-eydroksyetylowej, α-erdroksy-1-metyloetylowee i α-hydsęksyosoprlowej; z grupy karboksylo(C1-C8)alkilowej; grupy (C6-Clo)asylowej wybranej z grupy fenylowej, α-naftylowej i β-naftylowej; podstawionej grupy (C6-Clo)asylęwej (podstawnik wybrany z grupy hydroksylowej, chlorowca, grupy (Cl-C4)a'lkoksrlowej', tricelorowcę(ClC3)alkiiowej', nitrowej, aminowej, cyjanowej, (Cl-C4)alkoksrkarbęnrlowej, (Cl-C3)aikilęaminowej i karboksylowej);
z grupy (C7-C9 )asyloaikiiowej wybranej z grupy benzylowej, 1-fenrloetylowej, 2-feny· loetylowej i fenrlooroeylowej; podstawionej grupy (C 7-C9)asrloalkilowej (podstawnik wybrany z grupy chlorowcowej, (C1-C4)alkilowej, nitrowej, hydroksylowej, aminowej', mono- lub di-podstawionej (C1-C4)alkiioaminowej, (Cl-C4)alkoksyiowej', (C1-C4)alkilosulfonylowej, cyjanowej i karboksylowej); R4 oznacza podstawnik wybrany z wodoru i grupy (C1-C6)alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, propylowej, izopropylowej, butylowej, izobutylowej, penisowej i eeksyięwoj; gdy R3 nie równa się R4 stereęceemia węgla asymetrycznego (to jest węgla z podstawnikiem W) może dawać racemat (DL) lub indywidualne enancjomery (L lub D);
W oznacza podstawnik wybrany z grupy hydroksyloaminowej; grupy aminowej monępędstawionej' grupą (C7-C12)alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, podstawnik wybrany z grupy eeptylowej, oktylowej, nonylowej, decylowej, undecylowej, dodocriowej' i diastereoizomerów oraz enancjomerów tej grupy aminowej monopodstawionej grupą alkilową o rozgałęzionym łańcuchu; grupy fluoroalkiloaminowej o prostej' lub rozgałęzionej grupie (C1-C4 )alkilowej wybranej z grupy trifluorometylowej, 2,2,2-tsifluęrootylowej, 3,3,3-trifluoropropylowej, 3,3,3,2,2-pentafluorooropyiowej, 2,2-di-fluoroproprlęwej, 4,4,4-trifluorobutylowej i 3,3-difluorobutylowej; grupy aminowej monopodsta^wionoj' grupą (C3-C8)cykloalkilową, podstawnik wybrany z grupy cykloprooylowej, trans-1,2-dimetylocyklooropylowej, cis-1,2-dimetylocyklooropylowej, crklobutylęwej, crkiopentyiowoj', crkloheksylowej, cykloheptylowej, cyklooktylęwej', bicrkio[2.2.1]-eept-2-ylowej, bicrklo[2.2.2]okt-2-riowej i diastereoizomorów i enancjomerów tej grupy aminowej monopodstawionej grupą (C3-C8)cykloalkilową; grupy aminowej monooodstawionoj grupą (C4-Clo)cykloalkiloaikiiową, podstawnik wybrany z grupy (crkloproprlo)metylowej, (crklopsooylo)etylowej', (crklobutrio)metyiowej', (trans-2-metriocykioprooyio)metriowej i (cis-2-metylocyklobutylo)metylowej;
174 115 grupy aminowej monopodstawionej grupą (C3-C1o)alkenylową i alkinylową, podstawnik wybrany z grupy allilowej, 3-butenylowej, 2-butenylowej (cis lub trans), 2-pententylowej, propynylowej, 4-oktenylowej, 2,3-dimetylo-2-butenylowej, 3-metylo2- butenylowej, 2-cyklopentenylowej i 2-cykloheksenylowej; grupy aminowej monopodstawionej grupą (C6^-C;o)arylową, wybrany podstawnik z grupy fenylowej i naftylowej; grupy (C7-C1o)aryloalkiloaminowej, podstawnik wybrany z grupy benzylowej, 2-fenyloetylowej, 1-fenyloetylowej, 2-(naftylo)metylowej, l-(naftylo)metylowej i fenylopropylowej; grupy aminowej monopodstawionej grupą (C6-C1o)-arylową, podstawnik wybrany z grupy (C1-C5 )acylowej, (C1-C5)acyloaminowej, (C1-C4)alkilowej, mono- lub di-podstawionej (CrCsjalkiloaminowej, (C1-C4)alkoksylowej, (C1-C4)alkoksykarbonylowej, (C -C4)alkilosuifonylowej, aminowej, karboksylowej, cyjanowej, chlorowca, grupy hydroksylowej, nitrowej i trichlorowco(C1-C3 )alkilowej;
symetrycznej dipodstawionej (CF-Cujalkiloaminowej o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, podstawnik wybrany z grupy dibutylowej, diizobutylowej, di-sec-butylowej, dipentylowej, diizopentylowej, di-sec-pentylowej, diheksylowej, diizoheksylowej i di-sec-heksylowej; grupy symetrycznie dipodstawionej (C6-C14)cykloalkiloaminowej, podstawnik wybrany z grupy dicyklopropylowej, dicyklobutylowej, dicyklopentylowej, di(dicyklopropylo)metylowej, dicykloheksylowej i dicykloheptylowej; grupy niesymetrycznie dipodstawionej (C3-C14)alkiloaminowej o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, w której całkowita ilość węgli w podstawnikach jest nie większa niż 14;
niesymetrycznie dipodstawionej grupy (C4-C14 )cykloalkiloaminowej, w której całkowita ilość węgli w podstawnikach jest nie większa niż 14; grupy (C 2-Cs)azacykloalkilowej i podstawionej (C2-C8)azacykloalkilowej, podstawnik wybrany z grupy
4-metylopiperydynowej, 4-hydroksypiperydynowej, 4-(hydroksymetylo)piperydynylowej,
4-(ammometylo)pipeiydynowej, cis-3,'^^^-^ii^u^'^t^llo^i]^(^dli^}^]^Ą^ll^\^e^jjt^rans-3,‘4-idimetyiopirolidynylowej, 2-azabicyklo[2.1.1]heks-2-ylowej, 5-azabicyklo[2.1.1]heks-5-y]owej, 2-azabicyklo[2.2.1]-hept-2-ylowej, 7-azabicyklo[2.2.1]hept-7-ylowej, 2-azabicyklo[2.2.2]okt-2-ylowej i diastereoizomery i enancjomery tej grupy (C2-C8)azacykloalkilowej i podstawionej
1- azaoksacykloalkilowej, podstawnik wybrany z grupy 2-(C1-C3)alkilomoi^fc^^^^ylowej,
3- (C1-C3)alkiloizoksazolidynylowęj, tetrahydroksazynylowej i 3,4-dihydroksyoksazynylowej;
grupy^FnJdiazacykloalkilowej i podstawionej [Fn^diazacykloalkilowej wybranej z grupy piperazynylowej, 2-(Cl-C3)alkilcpiperazynylcwej, 4-(Cl-C3)alkilopiperazynylcwej,
2.4- dimety]cpiperazyny]cwej, 4-(Cl-C4)alkcksypiperazyny]owej, 4-(C6-Ćio)aryloksypiperazynylowej, 4-hydrllksypiperazynyklwej, 2,5-diazabicyk]c[2.2.1]hept-2-y]owej, 2,5diaza-5-metyklbicyk]o-[2.2.1]-hept-2-yklwej, 2,3-dlaza-3-metylobicyklc[2.2.2]okt-2-ylowej,
2.5- diaz.a-5,7-dimetyk)bicyklo[2.2.2']okt-2-ylowej i diastereoizomery lub enancjomery tej grupy [1,n]-diazacykloalkilowej i podstawionej [ 1,n]-diazacyklcalkilcwej; grupy 1-azatiacykkca]kikcwej i podstawionej i-azatiacykloalkilowej wybranej z grupy tiamor^i^olir^ylowej,
2- (C1-C3^lkilotiomorfolinylowej i 2-(C3-C6)cykloalkilotiomorfolmylowej; grupy N-azolilowej i podstawionej N-azolilowej wybranej z grupy 1-imidazohlowej, 3-(Cl-C3)alkllc-1-imidazolilowej, 3-(C;-C3)a]kilo-1-imidazcllilowej, i-pirc]ilcwęj, 2-(C1-C3)alkilo-1-pno>lilowej,
3- (C1-C3)alkilo-1-pirolilowej, 1-pirazolilowej, 3-(Cl-C3)alkilc-i-pirazc]ilowej, indolilowej, 1-('1,-2,3-triazolilowej), 4-(C;-C3)a]kik.l-1-(F2,3-triaz(clilowej), 5-(C) -C;3)alk.ilo-1-(1,2,3-trićizolilowej), 4-(1,2,4-triazolilowej), 1-tetrazolilowej, 2-tetrazolilowej i benzimidazolilowej;
grupy(heterocyklo)aminowej w której heterocykl wybrany jest z grupy 2- lub
3- furanylowej, 2- lub 3-tienylowej, 2-, 3- lub 4-pirydylowej, 2- lub 5-pirydazynylowej, 2-pirazynylowej, 2-(imidazolilowej), (benzimidazolilowej), i-(benzctiazolilowej) i podstawionej grupy (heterocyklo^minowej (podstawnik wybrany z grupy (C1-C6)alkilowej o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu); grupy (heterccyklo)mety]caminowej wybranej z grupy 2- lub 3-furylcmetylcamlnowej, 2- lub 3-tienylometylcamlnowej, 2-, 3- lub
4- pirydylometyloaminowej, 2- lub 5-pirydazynylometyloamincwej, 2-pirazynylometyloammowej, 2-(imidazolilo)mety]camincwej, (benzimidazolilo)metyloamincwej, i (benzctiazclilo)metyloamincwej, i podstawionej grupy (heterocykl^metyloaminowej (podstawnik wybrany z grupy (C1-C6)alkilowej o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu);
174 115 grupy karboksy(C2-C4)-alkiloaminowej wybranej z kwasu aminooctowego, a-aminopropionowego, kwasu /haminopropionowego, kwasu a-masłowego, kwasu /?taminomaslowego i enancjomery tej grupy karboksy^^ )alkiloaminowej;
grupy i,.i-dipodstawionej hydrazynowej wybranej z grupy i,i-dimetylohydrazynowej, NtaminopipeIydynylowej, i,i-dietylohydrazynowej iN-aminopirolidynylowej; (Ci-C^alkoksyaminowej, podstawnik wybrany z grupy metok^sylowej, etoksylowej, n-propoksylowej,
1- metyloetoksylowej, n-butoksylowej, 2tmetylopropoksylowej i i,i-dimetyloetoksylowej; grupy (C3-C8)cykloalkoksyaminowej wybranej z grupy cyklopropoksylowej, trans-i-idimetylocyklepropoksylowej, cis-i,2-dimetylocyklopropoksylowej, cyklobutoksylowej, cyklopentoksylowej, cykloheksoksylowej, cykloheptoksylowej, cyklooktyoksylowęj, bicyklo[2.2.1]heat-2tyloksylowej, bicyklo[2.2.2]okt-2-yloksylowej i diastereoizomery oraz enancjomery tej grupy (C3-C8)cykloalkoksyaminowej; grupy (Cs-Ciojaryloksyammowej wybranej z grupy fenoksyaminowej, i-naftyloksyaminowej i 2-naftyloksyaminowej;
grupy (C7 tCll)aryloalkoksyaminowej, podstawnik wybrany z grupy benzyloksylowej,
2- fenyloetoksylowej, i-fenyloetoksylowej, 2-(naftylo)metoksylowej, l-(naftylo)metoksylot wej i fenylopropoksylowej, grupy β lub y-(Ci-C3)acyłoamido alkiloaminowej, podstawnik wybrany z grupy 2-(formamido)etylewej, 2-(acetamido)etylowej, 2-(propionyloamidojetylowej, 2t(acetamide)propylowej, 2t(formamido)propyloweJ i enancjomery tej grupy β lub /-(Ci^jacyloamido alkiloaminowej; grupy β lub y-(Ci-C3)alkoksyalkiloammowej o podstawniku wybranym z grupy 2-metoksypropylowej, 2tmetoksyetylowej, 2-etoksyetylot wej, 2,2tdietoksyetylowej, 3-metoksypropylowej, 3-etoksypropylowej, 3,3-1ϊ2toksypropylowej i enancjomery tej grupy β lub γ-(Ći-C3)alkoksyaminowęj; grupy β lub γ, lub ó-(C2-C4)hydroksyalkiloaminowej, podstawnik wybrany z grupy 2-hydroksyetylowej, 2-hydroksyproa^ylowej, 3-hydroksypropYlowej i 4-hydroksybutylowej; lub R.3 i W wzięte razem są wybrane z grupy -(^^Ν-, n=3-4, i grupy -CH2ĆH(OH)ĆH2(R5)Nt, w którym R5 jest wybrany z wodoru i grupy (Ćl-C3)acylowej, acyl wybrany z grupy formylowej, acetylowej, propionylowej i (C2-Ć3)chlorowcoacylowej wybranej z grupy chloroacetylowej, bromoacetylowej, tritluoroacetylowej, 3,3,3-ΐrifluoroaropionylowej i 2,3,3-trifluoropropionylowejr6 oznacza podstawnik wybrany z wodoru; grupy (Ci-C3)alkilowej o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej lub i-metyloetylowej; grupy (C^-Ciojarylowej, wybranej z grupy fenylowej, α-naftylowej lub β-naftylowej; grupy ^-C-jjaryloalkilowej, takiej jak benzylowa, i-fenyloetylowa, 2tfenyloetylowa lub fenylopropylowa; grupy heterocyklicznej, wybranej z pięcioczłonowego, aromatycznego lub nasyconego pierścienia z jednym heteroatomem Z = O, N, S lub Se, ewentualnie ze sprzężonym z nim pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 3 lub 4, takiej jak grupa airolilowa, N-metyloindolilowa, indolilowa, 2-pirolidynylowa, 3-pirolidynylowa, 2tpirolinylowa, tetrahydrofuranylowa, furanylowa, benzofuranylowa, tetrahydrotienylowa, tienylowa, benzotienylowa lub selenazolilowa, łub wybranej z pierścienia pięcioczłonowego aromatycznego z dwoma heteroatomami Z lub Zi = N, O, S lub Se, ewentualnie ze sprzężonym z nią pierścieniem benzenowym lub pirydynowym o wzorze 5 lub 6, takiej jak grupa imidazolilowa, pirazolilowa, benzimidazolilowa, oksazolilowa, benzoksazDlilowa., rndazolilowa, tiazolilowa, benzotiazolilowa, 3-alkilo-3H-imidazo-[4,5-b]pirydylowa lub pirydyloimidazolilowa, lub wybranej z pięcioczłonowego nasyconego pierścienia z jednym lub dwoma heteroatomami N, O, S lub Se w sąsiedztwie których jest heteroatom tlenu, o wzorze 7,8 lub 9 (podstawnik A wybrany jest z wodoru); grupy (Ci-C4 )alkilowej o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu; grupy Ć6-arylowej; podstawionej Ch-a^owej (podstawnik wybrany z grupy chlorowcowej, (Cl-Ć4)alkoksylkoweJ, trichlorowco(Cl-Ć3)alkilowej, nitrowej, aminowej, cyjanowej, (Cl-C4)alkeksykarb-nyk-weJ, (Ci-Ci^alkiloammowej lub karboksylowej; grupy (C7-C9 )aryloalkilowej wybranej z grupy benzylowej, i-fenyloetylowej, 2tfęnyloetylowej lub fenylopropylowej) takiej jak γ-butyrolaktam, γ-butyrolakton, imidazolidynon lub Ntamineimidazolidynon, lub wybranej z sześcioczłenowego pierścienia aromatycznego z jednym do trzech heteroatomów N, takiej jak grupa pirydylowa, airydazynylowa, pirazynylowa, sym-triazynylowa, un-sym-triazynylowa, pirymidynylową
174 115 lub (Ci-C3)alkilotiopirydazynylowa, lub z sześcioczłonowego pierścienia nasyconego z jednym lub dwoma heteroatomami N, O, S lub Se, w sąsiedztwie których jest heteroatom O, takiej jak 2,3-diokso-l-piperazynylowa, 4-etylo-2,3-diokso-l-piperazynylowa,
4-metylo-2,3-dioksopiperazynylowa, 4-cyklopropylo-2-diokso-©piperazynylowa, 2-dioksomorfolinylowa, 2-dioksotiomorfolinylowa; lub grupy -(CtUjnCOOR8 gdzie n=0-4, a R8 oznacza podstawnik wybrany z wodoru; prostołaócuchowej lub rozgałęzionej grupy (Ci-C3)alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej lub 1-metyloetylowej; lub grupy (Có-Cio)arylowej wybranej z grupy fenylowej, α-naftylowej, lub /©naftylowej;
R4 oznacza podstawnik wybrany z wodoru; grupy (Ci-C3)alkilowej o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej lub 1-metyloetylowej; grupy (Có-Cio)arylowej wybranej z grupy fenylowej, α-naftylowej lub /©naftylowej; grupy (Cy-Cęjaryloalkilowej takiej jak benzylowa, ©fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa; grupy heterocyklicznej wybranej z pięcioczłonowego aromatycznego lub nasyconego pierścienia z jednym heteroatomem Z = N, O, S lub Se, ewentualnie ze sprzężonym z nim pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 3 lub 4, takiej jak grupa pirolilowa, N-metyloindolilowa, indolilowa, 2-pirolidynylowa, 3-pirolidynylowa, 2-pirolinylowa, tetrahydrofuranylowa, furanylowa, benzofuranylowa, tetrahydrotienylowa, tienylowa, benzotienylowa lub selenoazolilowa, lub z pięcioczłonowego pierścienia aromatycznego z dwoma heteroatomami Z lub Z1 = N, O, S lub Se, ewentualnie ze sprzężonym z nimi pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 5 lub 6, takiej jak grupa imidazolilowa, pirazolilowa, benzimidazolilowa, oksazolilowa, benzoksazolilowa, indazolilowa, tiazolilowa, benzotiazolilowa, 3-alkilo-3H-imidazo[4,5-b]pirydylowa lub pirydyloimidazolilowa, lub grupy heterocyklicznej wybranej z pięcioczłonowego nasyconego pierścienia z jednym lub dwoma heteroatomami N, O, S, lub Se w sąsiedztwie których jest heteroatom tlenu, o wzorze 7, 8 lub 9 (podstawnik A wybrany jest z wodoru); grupy (Ci-C4)alkilowej o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu;
grupy CL-arylowej; podstawionej Có-arylowej (podstawnik wybrany z grupy chlorowcowej, (Ci-C4)alkoksylowej, trichlorowco(Ci-C3)alkilowej, nitrowej, aminowej, cyjanowej, (Ci-C4)alkoksykarbonylowej, (Ci-C3)alkiloaminowej lub karboksylowej;
grupy (Cy-Cęjaryloalkilowej wybranej z grupy benzylowej, ©fenyloetylowej, 2-fenyloetylowej lub fenylopropylowej) takiej jak y-butyrolaktam, y-butyrolakton, imidazolidynon lub N-aminoimidazolidynon, lub grupy wybranej z sześcioczłonowego pierścienia aromatycznego z jednym do trzech heteroatomów azotu, takiej jak grupa pirydylowa, pirydazynylowa, pirazynylowa, sym-triazynylowa, un-sym-triazynylowa, pirymidynylowa lub (Ci-C3)alkilotiopirydazynylowa, lub grupy heterocyklicznej wybranej z sześcioczłonowego pierścienia nasyconego z jednym lub dwoma heteroatomami N, O, S lub Se, w sąsiedztwie których jest heteroatom O, takiej jak 2,3-diokso-©piperazynylową, 4-etylo-2,3-diokso-©piperazynylową,
4-metylo-2,3-dioksopiperazynylowa, 4-cyldopropylo-2-diokso-l-piperazynylowa, 2-dioksomorfolinylowa, 2-dioksotio-morfolinylowa; lub grupy -(CH2)nCOOR gdzie n=0-4, a R8 oznacza podstawnik wybrany z wodoru; prostołańcuchowej lub rozgałęzionej grupy (Ci-C3)alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej lub 1-metyloetylowej; lub grupy (Q,-Cio)arylowej wybranej z grupy fenylowej, α-naftylowej, lub /©naftylowej; pod warunkiem, że Ró i R7 nie mogą być jednocześnie oba wodorami; lub R6 i R7 razem wzięte oznaczają grupę -(CH2)2B(CH2)2-, w której B wybrany jest z grupy (CH2)n a n=0-l, grupy -NH, grupy -N(Ci-C3)alkilowej (prostej lub rozgałęzionej), grupy -N(Ci-C4)alkoksylowej, tlenu, siarki lub podstawionych grup pokrewnych wybranych z (L lub Djproliny, estru etylowego kwasu pirolidynokarboksylowego-2 (L lub D), morfoliny, pirolidyny lub piperydyny; i farmakologicznie akceptowane sole organiczne i nieorganiczne lub kompleksy metali.
Korzystnymi związkami są związki o wzorach 1 i 2, w których: R oznacza podstawnik wybrany z bromu, chloru, fluoru i jodu; lub R = -NR1R2 i gdy R = -NR1R2 i R1 = wodór, R2 = grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-metyloetylowa, n-butylowa, 1 -metylopropylowa, 2-metylopropylowa, lub 1,1-dimetyloetylowa; a gdy R1 = grupa metylowa lub etylowa, R2 = grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-metyloetylowa, n-butylowa, ©metylopropylowa lub 2-metylopropylowa; R3 oznacza podstawnik wybrany z wodoru;
i4 i74 ii5 prostej lub rozgałęzionej grupy (C4-C8)alkilowej wybranej z grupy butylowej, izobutylowej, pentylowej, heksylowej, hoptykiwej i oktylowej; grupy α-hydroksr(Cl-C4)alkilowej wybranej z grupy hrdroksymetylowej, α-hydroksyetylowej, a-hydroksy-i -metyloetylowoj i α-hydroksyprooriowej; z grupy karboksylo^^C 8 )alkilowej; grupy (C 6-C1o)arylowej wybranej z grupy fenylowej, α-naftylowej i β-naftylowej; podstawionej grupy (C6-C1o)arylowej (podstawnik wybrany z grupy hydroksylowej, chlorowca, grupy (C1-C4)alkoksylowej, (C1C4 )alkoksrkasbonyiowej i karboksylowej);
grupy (C7-C9)asrlęalkilowej wybranej z grupy benzylowej, 1-fenyloetylęwej, 2-fenyioetyiowej i fenriopsopyiowej; podstawionej grupy (C7-C9)aryloalkilowej (podstawnik wybrany z chlorowca, grupy (Cl-C4)aikiiowej, (Cl-C4)aikoksylęwej, (Ci-C4)aikiiosuil'onyiowej, cyjanowej i karboksylowej);
R4 jest wybrany z wodoru i grupy (Cl-C4)alkilowoj wybranej z grupy metylowej, etylowej, propylowej, izopropylowej, butylowej i izobutylowej; gdy R3 nie jest równe r4 stereochemia węgla asymetrycznego (to jest węgla z podstawnikiem W) może dawać racemat (DL) lub indywidualne enancjomery (L lub D); W oznacza podstawnik wybrany z grupy hydroksyloaminowej; grupy aminowej monopodstawionej grupą (C7-C12)alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, podstawnik wybrany z grupy heptylowej, oktylowej, nonylowej, decylowej, un-decylowej, dodecrlowej i diasteseoizomesów oraz enancjomesów tej grupy aminowej monopodstawionej grupą alkilową o rozgałęzionym łańcuchu; grupy fluoroalkiloaminowej o prostej lub rozgałęzionej grupie (C1-C4)alkilowej wybranej z grupy tsifluosęmetylowej, 2,2,2-trifluoroetylowej, 3,3,3-tsifluosopsooyiowej, 3,3,3,2,2-pentafluosoori)priowej, 2,2-difluosopsopylowej, 4,4,4-trifluęrobutylęwej i 3,3-difluorobutylowej; grupy aminowej monopodstawionej grupą (C3-C6)crklęalkilęwą, podstawnik wybrany z grupy cykloosoprlowej, trans-1,2-dimetylocykloosopyiowej, cis-1,2-dimetylocrkloprooylowej, crk4obutylowej, cyklooentylowej, crkloheksylowej, cykloheptriowej, cyklooktylowej, bicykio[2.2.1]-hept-2-ylowej, bicrklo[2.2.2]okt-2-rlowej i diastereoizomerów i enancjomerów tej grupy aminowej monopodstawionej grupy (C3-C8)-cykloalkilową; grupy aminowej monępodstawionej grupą (C4-Clo)crkloaikiioalkiiową, podstawnik wybrany z grupy (cykloosoprlo)metylowej, (cykloosopylo)etylowej, (cyklobutylo)metylowej, (trans-2-metyiocykloproorlo)metylęwej' i (cis-2-metylocyklobutylo)metylowej;
grupy aminowej monęoodstawionej grupą (C3-C1o)alkenylową i alkinylową, podstawnik wybrany z grupy allilowej, 3-butenyiowej, 2-butenriowej (cis lub trans), 2-oentylowej, osęeynrlowej, 4-ęktenrlowej 2,3-dimetyio-2-butenylowoj, 3-metylo-2-butenylowej, 2-cyklopentenylowej i 2-crkloheksenylowej; grupy aminowej męnooodstawionej grupą (C6-C1o)arylową, podstawnik wybrany z grupy fenylowej i naftylowej; grupy (C7-Clo)asyioaikiloaminowej, podstawnik wybrany z grupy benzylowej, 2-fenyloetylowej, ^fenyloetylowej, 2-(naftylę)metylowej, 1-(nafty|ę)metylowej i fenrloproprlowej; grupy aminowej monopodstawionej grupą (C6-Clo)asylową, podstawnik wybrany z grupy (C1-C5)acylowej, (Cl-C5)acrloaminowej, (C1-C4)alkilowej, mono lub dipodstawionej (Cl-C8)alkilęaminowej, (Cl-C4)alkoksrlowej, (C1-C4)alkoksykarbonylowej, (Cl-C4)aikilosulfonrlęwej, aminowej, karboksylowej, cyjanowej, chlorowca, grupy hydroksylowej, nitrowej i trichlęrowco(Cl-C3)alkiiowej i symetrycznej dipodstawionej (Cć-C^alkiloaminowej o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, podstawnik wybrany z grupy dibutylowej, diizobutylowej, di-sec-butylowej, dipentylowej, diizopentylowej, di-sec-oentylowej, diheksylowej, diizoheksylowej i di-sec-heksylowej;
grupy symetrycznie dioodstawięnej (C6-Cl4)crkloalkiloaminowej, podstawnik wybrany z grupy dicykloproorlowej, dicrklobutylowej, dicyklopentylowej, di(dicrklopsoprlo)metylowej, dicykloheksylowej i di-cykloheptylowej, grupy niesymetrycznie dioodstawionej (C3-Cl4)alkiloaminęwej o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, w której całkowita ilość węgli w podstawnikach jest nie większa niż 14; niesymetrycznie dioodstawionej grupy (C4-C14)cykloalkiioammowej, w której całkowita ilość węgli w podstawnikach jest nie większa niż 14; grupy (C2-C8)azacrkioaikiiowej i podstawionej (C2-C8)azacrkloalkilowej, podstawnik wybrany z grupy 4-metylopipeIydrnowej, 4-hrdroksypipesydrnowej, 4-(hydroksrmetrlę)pipesydrnowej, 4-(aminometylo)pieelydynowej, cis-3,4-dimetriopiso!idynyiowej,
174 115 lransi3,4-0lmetylopiroiidynolowot', 2iazaplporlo\2.1.1]hers-2iylowej, 5-zzzPicoi klo\2.1.1]0oki-5-ylowej', 2iazaPlcorln\2.2.1]-hozl-2-ylowej, 7-zzaPlcykln\2.2.1]hopti7i oIowoS, 2iazzPicykln-\2.2.2]okt-2-ylowet i Oizsloaeoizomoro i onaaclomery tej grupy (C2-C8)zzzcykloalkilowoj' i zo0stawio5et 1-aazoksacokloalrllowoj, podstawnik wyPrzny z grupy 2i(CliC3)alrllomoreolinylowet, 3i(Cl-C3)zlkilolzokszzolidonolowej, tolrz0odrooksazo5olowej i 3,4-dihodrorsoorsazonolowoj; grupo[1,5]diaazcokloalkllowoj i podstawionej [1,n]-0lazzcorlozlkllowoj wybranej z grupy plporaznnyliioΌj, 2-(Cl-C3)alkllOi Zizoazoo'5olowej, 4i(Cl-C3)zlkilozipertonnylowej', 2,4-dimeΐykipiporaan5ylowej, 4i(CliC4)alkorsopizorazonolowoj', 4-(C6-Clo)aryloksyziperazonnlowot', 4-hn0roksnplperaίonylowej,
2,5-dlazaPlcokln[2.2.1]ihept-2-olowoj, 2,5i0izzai5-melyioPlcyklo\2.2.1]-hept-2-ylowej',
2,3-diaza-3-mo1ylobicyklo[2.2.2]okt-2-ylowej, 2,5iOiaza-5,7-dlmelyloPicyklo\2.2.2]orOi2i ylowot i OizstoroiJiznmery lub enznclomory top grupy [1,n]OiaazcorloalklInwet i poOstao^onoj [1,n]0izzzcorlozllkllowoj;
grupy 1-zzzlizcokloalkilowej i podstawionej 1-azaliacokloalkilowej wybranej z grupy tiamorfolinylowoj, 2-(Cl-C3)alrllotlomorfolmylowoj i 3-(C3-C6)cyrlozlkilotinmorfolinylowet; grupy N-azolilowet i zodstawlonot NiZzolilowej wybranej z grupy 1-imidazolilowej, 2i(Cl-Cn)zlrllOi1iimi0azs)lilowoj, 3-(Cl-C3)alkilo-1iinedazolllowej, 1-pirolilowoj, 2-(Cl-C3)alrllo-1izlaolilowet, 3i(Cl-C3)alrilOi1-zlrolllowet, 1-pirzaolilowet, 3i(Cl-Cn)zlrilo-1-plraa^olilowej, indolilowoj, 1-(l,2,3itriazolilowote, 4-(C1-C3)zikilo-1-(1,2,3-triazolilowoj), 5-(Cl-Cn)alrilo1- (1,2,3-trlaznlllnwot), 4-(1,2,4-triazolilowoj), 1-tolrazolilowej, 2-telrazolilowot i Ponzimidzzoliiowej; grupy(Ooterocyrlo)aminowoj w której Οο^η^-ΙΙ wybrany jest z gruzo 2- lub 3ieuranolnwej, 2- lup 3-tienylowoj, 2-, 3- lub 4izlao0olowoj, 2- lub 5-zirydazonnlowet, 2iplrZi znaylowej, 2i(imidzaollloweje, (Pe5aimii^cZ^^lOin^o^oj), 1i(Penzotiazolllowej) i zodslawio50j' grupy (0olero^yrlo)zmi5owet (podstawnik wyprany z grupy (Cl-C6)z]kllnwet o zrnstym lup rozgałęzionym łańcuchu);
grupy (hotorocyrlo)motoΊozmi5owej wybrano, z gruzn 2- lup 3ifwrylomotyloami5owoj, 2- lub 3-tiennlometyloami5owej, 2-, 3- lub 4-pirydylometyloammowej, 2- lub 5izirydazynylometylnzmlnowej, 2-pirazynylometylozminowoj, 2i(imidzzollloemetylozminowej, (Ponzlmldaoolllo)metyloamlnowej, i (PenzoOlazolilo)metyloaminowej, i podstawionej' grupy (Ooteaocn'rlo)metnlozmieJJwet (znditzw5ik wyprany z orΓzn (C1-C6)zikUowoj o prostym lwP rozgałęzionym łańcuchu; grupy karPoksn(C2-C4)alrllozmlnowej wybranej z kwzsu zminooctowego, αiZmmnpropionowogo, kwasu jt-zmmnproplnnowego, kwzsu α-masłowego, kwzsu βiZml5omzsłowego i enancjomery toj grupy karPorsn(C2-C4)zlkiloaminnwej'; grupy 1,1i0izo0slawionoj hyOrazynowoj wybranej z grupy 1,1-dimolylohydrazynowoj, Niammopiperndy5ylowej, 1,1-diolylo0n0razynowoj i N-ammopiroliolynylsiwet;
(CliC4)zlkorsnzminowoj', podstawnik wyprany z grupy melorsylnoΌj, etor^sylowej,
5-zropoksylowej, 1-motylootorsylooΌj, 5-Pulorsylowej, 2-molylopropoksylowej i 1,1-01λοtylootoksylowoj; grupy (C 3-Cs )cykloalknksnzmlnowej wybranej z grupy cyk^ozrnpoksylowoj, taans-1-2-0imotylocyklopropoksylowet, clii1,2-0imetnlncyklnpτopoksylowej', cyklobulorsnlowej, cyklopenloksylowej, cnkloOeksorsnlowet, cyklnheztoksylowej, cyklooklnloruylnwej, Picyrlo[2.2.1]Oopt-2-yloksnlowoj, Picyrlo[2.2.2]orl-2-ylnruolowet i diasteaoolaomoro oraz enzacjomery tej grupy (C3-n8)cnklozlkoriyammowot; grupy (C6-Clo)zrnloru0i aminowej wybranej z grupy eonokiyamlnowoj, 1-5af07lolrsyaIemowoj i 2-naOOyloruyzmiaowoj'; grupy (C7-Cll)aryksalkiJksy;imms)wej, podstawnik wyprany z grupy PenzoΊoksylowo’J, 2-0ο5οloetoksylowet, 1-fonnlootoksylowoj, 2-(nzflylo)metoruylowej', 1-(naftylo)metoksylowoj i fonylozrozokiylowet, grupy [β luby-(Cl-C3)acylozmldo]zlkilnami5Owej', poOslzwmk wybrany z grupy 2-(formami0o)etylnwej', 2-(acotamiOn)etylowej, 2-(zrozionnloamldo)-etylowoj,
2- (acetzmldo)zrozylowoj, 2-(formzmldo)zrozylowej i onancjomoro tej grupy \β lub y-(Cl-C3)acyi lozml0olzlrllozmi5owej;
grupy β luP y-(CliC3)zlkorsyalklloaminowet o zodslzw5lku wybranym z grupy 2-λοlorsozropoloweJ, 2-motorsyo'lylowos, 2-etorsnel^ylowet, 2,2-dlotorsyolylowej, 3imols>rsypropyloweS, 3-etorsypaoj^ylowoj, 3,3-diolokinzropylowoj i enancjΌmern tej grupy β lup y-(nl-C3)alkoksyzmi5owej; grupy β lub γ, lup ^-(C2-C4)hndrokiyzlkllozminowet, zoditawi
174 115 nik wybrany z grupy 2-hydroksyetylowej, 2-hydroksypropylowej, 3-hydroksypropylow'ej i
4-hydroksybutylowej;
lub R3 i W wzięte razem są wybrane z grupy -(CH^n^jN-, n=3-4, i grupy -CH2CH(OH)CH2(R5)N-, w którym R5jest wybrany z wodoru i grupy (C1-C3)acylowej, acyl wybrany z grupy formylowej, acetylowej, propionylowej i (C2-C3)ch]orowcoacy]owej wybranej z grupy chlcrcwcety]cwej, bromoacetylowej, trifluoroacetylowej, 3,3,3-trifluoropropionylowej i 2,3,3-trifluoropropionylowej; R6 oznacza podstawnik wybrany z wodoru; grupy (C1-C3)alkilowej o prostym rozgałęzionym łańcuchu, wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej lub 1-metyloetylowej; grupy (C6-C1o)arylowej, wybranej z grupy fenylowej, a-naftylowej lub β-naftylowej; grupy (C7-C9)aryloalkilowej, takiej jak benzylowa, 1-fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa; grupy heterocyklicznej, wybranej z pięcioczłonowego, aromatycznego lub nasyconego pierścienia z jednym heteroatomem Z = O, N, S lub Se, ewentualnie ze sprzężonym z nim pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 3 lub 4, takiej jak grupa pirolilowa, N-metyloindolilowa, indolilowa, 2-pirolidynylowa, 3-pirolidynylowa, 2-pirolinylowa, tetrahydrofuranylowa, furanylowa, benzofuranylowa, tetrahydrotienylowa, tienylowa, benzotienylowa lub selenazolilowa, lub wybranej z pierścienia pięcicczłcncwegc aromatycznego z dwoma heteroatomami Z lub Z1 = N, O, S lub Se, ewentualnie ze sprzężonym z nią pierścieniem benzenowym lub pirydynowym o wzorze 5 lub 6, takiej jak grupa imidazolilowa, pirazolilowa, berzimidazclilowa, oksazolilowa, benzoksazohlowa, indazolilowa, tiazolilowa, benzotiazolilowa, 3-alkilo-3H-imidazo[4,5-b]pirydylowa lub pirydyloimidazolilowa, lub wybranej z pięcicczłoncwego nasyconego pierścienia z jednym lub dwoma heteroatomami N, O, S lub Se w sąsiedztwie których jest heteroatom tlenu, o wzorze 7, 8 lub 9 (podstawnik A wybrany jest z wodoru); grupy (CrCUjalkilowej o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu; grupy Có-arylowej;
podstawionej Có-arylowej (podstawnik wybrany z grupy chlorowcowej, (C1-C4)alkoksylowej, trichlorowco(C1-C3)alknowej, nitrowej, aminowej, cyjanowej, (C1-C.4)alkoksykarbonylowej, (Cl-C3)alkllcamincwej lub karboksylowej; grupy (C7-C9)arylcalkilcweJ wybranej z grupy benzylowej, 1-fenyloetylowej, 2-fenyloetylowej lub fenyloprop^ylowej) takiej jak γ-butyrolaktam, γ-butyrolakton, imidazolidynon lub N-aminoimidazolidynon, lub wybranej z sześclcczłoncwego pierścienia aromatycznego z jednym do trzech heteroatomów N, takiej jak grupa pirydylowa, pirydazynylowa, pirazynylowa, sym-triazynylowa, un-sym-triazynylowa, pirymidynylowa lub (C1-C3)alkilotiopirazynylowa, lub grupy heterocyklicznej wybranej z sześcioczłonowego pierścienia nasyconego z jednym lub dwoma heteroatomami N, O, S lub Se, w sąsiedztwie których jest heteroatom O, takiej jak 2,3-diokso-1-piperazynylowa, 4-etylo-2,3-dlokso-i-piperazyny]owa, 4-metylo-2,3dioksopiperamiylowa, 4-cykiopropy]o-2-diokso-1-piperazyrry]owa, 2-dioksomorfolinylowa, 2-dioksotiomorfolinylowa; lub grupy -(CH 2^COOr8, gdzie n=O-4, a R8 oznacza podstawnik wybrany z wodoru;
prostołańcuchowej lub rozgałęzionej grupy (C1-C3)alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej lub 1-metyloetylowej; lub grupy (C6-Cw)arylowej wybranej z grupy fenylowej, α-naftylowej, lub β-naftylowej; R7oznacza podstawnik wybrany z wodoru; grupy (C1-C3)alkilowej o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej lub 1-metyloetylowej; grupy (C6-C1o)arylowej wybranej z grupy fenylowej, α-naftylowej lub β-naftylowej; grupy (C7-C9 )aryloalkilowej takiej jak benzylowa,
1- fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa; grupy heterocyklicznej wybranej z pięcioczłonowego aromatycznego lub nasyconego pierścienia z jednym heteroatomem Z = N, O, S lub Se, ewentualnie ze sprzężonym z nim pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 3 lub 4, takiej jak grupa pirolilowa, N-metyloindolilowa, indolilowa,
2- pirolidynylowa, 3-pirolidynylowa, 2-pirolinylowa, tetrahydrofuranylowa, furanylowa, benzofuranylowa, tetrahydrotienylowa, tienylowa, benzotienylowa lub selenoazolilowa, lub grupy heterocyklicznej wybranej z pięcioczłonowego pierścienia aromatycznego z dwoma heteroatomami Z lub Z1 = N, O, S lub Se, ewentualnie ze sprzężonym z nim pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 5 lub 6, takiej jak grupa imidazolilowa, pirazoli174 115 ylprrazyrylo,COOR8gdzie lową, benzimidαzclilcwc, ckpazclilcwa, brnzckjazclilcwa, lndazclllcwa, tlazclllcwa, benzotiazolilowc, 3-Ckilc-3H-imidazϋ[4,5-b]y^ydylcwc lub pirydylcimldazclllcwa, lub grupy heterocyklicznej wybranej z pięcicczłcncwrgc nasyconego pierścienia z jednym lub dwoma heteroatomami N, O, S lub Se w sąsiedztwie których jest heteroatom tlenu, o wzorze 7, 8 lub 9 (podstawnik A wybrany jest z wodoru); grupy (Cl-C4)αlkllcwrj o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu; grupy C6-arylcwej; pcdstawlcnej Ch-arylowej (podstawnik wybrany z grupy chlorowcowej), (Cl-C4)clkokjylcwrj, trichlercwcc(Cl-Cr)alkllcwej, nitrowej, aminowej, cyjanowej, (Cl-C4)alkoksykarbonylcwej, (Cl-Cr)alkllccmlncwej lub karboksylowej; grupy (C7-C)arylcalkllcwrj wybranej z grupy benzylowej, 1-frnylcrtylcwęj, 2-fenylub feryk)proyykiwrj, takiej jak y-butyrolaktam, y-botyrclaktcn, imidazclidyncn lub N-ammcimldazclldyncn, lub wybranej z jześcioczłoncwegc pierścienia aromatycznego z jednym do trzech heteroatomów N, takiej jak grupa pirydylowa, ylrydazynylcwa, ylrazynylcwa, sym-triazyrylcwa, or-sym-tr^azynylcwa, yirymldynylcwa lub (Cl-Cr)αlkllctlcpirazynylowc, lub grupy heterocyklicznej wybranej z sześcicczłcncwegc pierścienia nasyconego z jednym lub dwoma heteroatomami N, O, S lub Se, w sąsiedztwie których jest heteroatom O, takiej jak e,r-dicksc-1-piyrrazynylcwα, 4-etylc-e,r-dicksc-1-plpera-ynylowa, 4-metylc-e,3-1-dickscyiyera-ynylcwa, 4-cyk-opropylo-2-diokjc-1wa, e-diokjc-mcrfolinylcwα, e-dickjctlcmerfclinylcwa; lub grupy -(CHi)r n=0-4, a R 8 oznacza podstawnik wybrany z wodoru; prostołańcuchcwęj lub rczgałęzicnej grupy (Cl-Cr)alkllcwej wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej lub 1-metyloetylowej;
lub grupy (C6-Clo)crylcwrj wybranej z grupy fenylowej, α-ncftylcwej, lub /?-naftylowej; pod warunkiem, że R 6 i R7 nie mogą być jednocześnie oba wodorami; lub R6 i R'razem wzięte oznaczają grupę -(CH2)2B(CH2)2-, w której B wybrany jest z grupy (CHi)n a n=0-1, grupy -NH, grupy -N(Cl-Cr)αlkilcwej (prostej lub rozgałęzionej), grupy -N(Cl-C4)αlkckjylcwrj, tlenu, siarki lub podstawionych grup pokrewnych wybranych z (L lub D)proliny, estru etylowego kwasu yirolidynokarboksylcwrgc-e (L lub D), mcrfcliny, pirolidyny lub piperydyny i farmakclcglcznir akceptowalne sole crgcniczne i nieorganiczne lub kompleksy metali.
Szczególnie korzystnymi związkami są związki o wzorach 1 i 2, w których: R oznacza podstawnik chlorowcowy wybrany z bromu, chloru, fluoru i jodu; lub R = -NRXR2, a gdy R =-NR1R2 i R1 = wodór, R2 = grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-mrtylcetylcwa, n-butylowa, 1-metylo propylowa, e-mrtykipropylowa, lub 1,1-dimetylcrtylcwc; c gdy R1 = grupa metylowa lub etylowa, R2 = grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-mrtylcetylcwc, n-butylową, 1 -mrtylcprcyylcwa lub 2-metylcprcpylcwa; R3 oznacza podstawnik wybrany z wodoru; grupy (C4-C6)alkilcwęj o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu wybranej z grupy butylowej, izcbotylcwej, prntylcwej i nekjylcwrj; grupy (Có-Clo)crylcwej wybranej z grupy fenylowej, a-naftylowej i/?-naftylcwęj; grupy (C7-C9)arylcalkllcwej wybranej z grupy benzylowej, 1 -fenyloetylowej, i-fenyloetylowej i fenylcpropylowej;
R 4 jest wybrany z wodoru i grupy (Cl-Cr)alkllcweJ wybranej z grupy metylowej, etylowej, propylowej i izopropylowej, gdy R3 nie jest takie samo jak R4 Stereochemia węgla asymetrycznego (to jest węgla z podstawnikiem W) może dawać racemat (DL) lub indywidualne enancjcmery (L lub D); W oznacza podstawnik wybrany z grupy aminowej mcncpcdstawicnrj grupą (C7-Cl2)alkilcwą o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, wybranej z grupy nrptylcwej, cktylcwej, ncnylcwej, decylowej, undrcylcwej, dcdecylcwej i diajtrrrcizcmery i rnancjcmery tej grupy aminowej mcncpcdstawlcnęj grupą alkilową o rozgałęzionym łańcuchu; grupy flocrcalkllcamlncwrj z (C1-C4)alkilem o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu wybranej z grupy e,e,e-triflocroetylowrj, 3,3,3-trifluoropropylowej i e,e-dinuoropropylowej; grupy aminowej mencycdstawicnej grupą (C3-C8)cyklcalkilową o podstawniku wybranym z grupy cyklcprcpylcwęj, trαns-1,e-dimrtylccyklopropylcwrj, clj-1,e-dlmetylccyklcproyylcweJ, cyklcbutylcwrj, cykloyrrltykiwej, cyklcheksylcwrj i diajterrcizomery i enαncjcmrry tej grupy aminowej mcncpcdjtαwicneJ grupą (C3-C8)cyk.loalkilową;
grupy aminowej mcncpcdstawlcneJ grupą (C4-Clo)cyklcalkilc alkilową, podstawnik wybrany z grupy (cykloyrcpylo)mrtylowej, (cykloproyylc)rtylcwej i (cyklobuty]o)metyle18
174 115 wej; grupy aminowej mozopodsrawiozej giupą (W3-Wlo)alkenylomą i ο^ίζ-Ίη- o roattawt ziku oybionym z grupy allilowej, piopynylowej, P-barezyloo'-j, 2-Zutenplomej (cis lub trans) i 2tp-nt-zyloo-j'; grupy (C7-Wlo)aryloblyiloaminomej o podsramniyu wyZionpm z giupy Z-nzylow-j, 2-f-nylo-tplowej, 1-f-zyloetylowej, 2-(noftylo)metylowej, yt(zaftylo)metylowe7 i fenylepjopylow-j; giupy o piostym lub rozgałęzionym łańcucha, spmetiyczn-j dipodtraoiozej (Có tCl))alkiloaminowej o podetbwniya wybranym z grapy dibatplowej, diizobatylooej, di-tec-batplowej i dipentplowej; eym-tiyczn-j dipedtramione7 (C6-Wl))yykloolkiloominowej o podttbwniya wybronym z giupy dicpklopio^ylowej, aiyykloZutylow-j, dicyklop-ntylow-j i dicyylopiorylometylowej; giupy (C 3-Wl))alyilobminow-j mespmerrycznie dipoattboioz-7 o piostym lub rozgałęzionym łańcuchu, w której całkowito ilolć węgli o podstawnikach jest ni- miększa ziż 1);
grupy (C4-C14 tyekloalkiloamizowej' ziespmstiyczzie dipoaerowionej, w której całkowito ilolć węgli w podstawniku jest nie większo niż 1); giupy (C2tC8)azbcykloalkilow-j i pedsrbwion-j (W2tC8)azbcyklobly6lows7 o podstawniku wybranym z giupy U-merplopipejyd dynomej, U-eydreysyrirsrydynowsj- Ut(hpdreksymetylo)pipeiwdpnylemej, U-gamizomet tylo)pipeipdynomej, cis-3,4-dimetyΊepilolidpzylowej, tions-P,U-dimetylopiiolidyzylowsj i aiasrsreeizomeiy i enancjomepy tej giupy (C2-C8 )bzbypkloalkilowej; eodsromionej grapy
1- azaoktbcykloalkilowej o podsramnika wybranym z grapy 2-(Wl-W3)blkllomoifolizyloo'-j i P-(Wl-C3)blkiloizoksazolidyzylow-7; [1-n]-dibzbyykloblkilome7 i podstawionej' giupy [1,η]aibzacykloalk6low-j' oybrozej z grapy piperazyn-lowej, 2-(Wl-W3)alkilopip-razy.zelow-j, U-(C1-C3)olkilopiesiazezylowej, 2,4-dimetploelerrezynykzwej,Sjhutleod.jopiprraeynyk')wej, i -zancjemeiy tej giupy [1,n]-diazbcykloblk6lomęj i podstomiozej [1,z]taiazbcpkkia.lkilowej; giupy 1-azariacykloalkiloo'-j i podtrawion-j 1-azatiacykloblk6low-7 wybranej z giupy tiomoifolizylowej i 2tgCltW3) alyilotiomoifolizylowej'; giupy (hereiocyklojaminomej wybranej z giupy 2- lub p-furylomeryloaminow-j', 2- lub p-tienylometyloammowej, 2-, 3- lub )-ρΐιρ^ρlom-rploaminowej, 2- luZ 5-piiydydozynylometyloaminowej, 2-pirazynylometyloaminowej, 2t(imidbzolilo)metplobminow-j i podstawionej giupy (eereiocyylo)metyloamizowej (pod^0011^ wybrany z piostej lab rozgałęzionej giupy (Wl-Cajalkilowej;
grapy 1,1-dipodstawionej hydrazynowęj wpbronej z grupy 1,y-dimetyloeydianpzoo'ej, N-amizoplp-lyaIynyloo'-j i 1,1-dietyleepdranynome7; (Cl-C))alkoktyamizowej', podsro^wzik wybrany z giupp metóksylowej, etoysylowe7- n-propoksylowej, 1-m-rpleetoksylowej', z-butoksylowęj, 2-metylopiopoktykiwej i 1,1-dimetyloeroysykiwej; grupy (C7tCll)arelet blyoksyominowej, podstawnik wybrany z grupy Zęnzyleksylow-j, 2-f-zyloętoksylow-j,
2- (naftylo)metoksylomej, 1t(nbfrylo)m-toksylomęj i f-nylopiopoksylomej, grapy [β laZ y-(C^1-C3)acyloomido] alyiloominowej, podstownik oyZiony z giupy 2-(formamido)etylowej, 2-(ocetomido)etylowej, nt(piopiozyle bmido)etylewej, 2-(aceramido)plΌpylomej, 2-(!οιmamido)propylowej' i -noncjom-jy tej giupp [β lub y-(Cl-C3)ocyloamiao]blyiloomizowej; giupy β laZ y-(Cl-W3)blkeksyalyiloominowej, podsramnik wybrany z grupy 2tmeroksypiopylowej, 2tmeroyeyerylowej', 2-eroktyerylowej, 2,2-dieroksyerylomej, ptmeroksypropylowe7, pteroktepiopylowej i 3,3-dieaoksopropylowe( 1 onancjzwem lej ΙΙ-ο^ΡΝ P 1βb ę-(Ci-C3)dkoktyamizowej; grupy β luZ y, luZ 0-^2^4)hydioyeyaly6lobminowej, pedsrbwniy wybiazy z grupy pthydroytypjopykiw-j i U-eydiektyZutylowej;
lab R3 i W wzięte lazem są wybrane z grupy -(CH2)n(j5)N-, n y3-), i giapp - WH2CH(OH)CH2(Wr)Nt, w których W~5 jest wybrany z wodoru i grupp (Wl-C3)acylowe7, acyl wybrany z giupy foimplowej, acetplowej, piopiozylowsj i (W2tC3)cekilowcoacylowe7 wybiozej z giupy rrifluoloacetylowe7, 3,3,3-tiif!uoiopio^^c^r^ylowe7 i 2,3,3-trifluolopiopiot nylowej'; W® jest wybiony z wodoiu; ριπή] luZ lozgałęzionej giupy (Wl-W3)alkilooej wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej lub 1-meryloerplowej; grapy (CatWlo)alpt lomej, wybrozej z grupy fenylowej, αtnaftylowe7 luZ β-naft-lowej; grupy (C7-C9)biyloalkilet wej, takiej jak benzylowa, 1-fezyloetylooo, 2-fenploetylowa luZ f-zylopiopelowo; grupp heterocyklicznej, wybranej z pięcioczłozowego, aromatycznego luZ zasyconego pierlciezio z jednym eererobromem Z y O, N, A luZ Ae, -ο-ζ;ζο1ζ1- ze sprzężonym z nim pieilcieniem Zezzezowym laZ piiydynowym, o wzerne 3 luZ ), takiej' jak grupa pirolilemb, N-merploizt dolikwo, izdolilowa, 2-piiolidenylowa, 3-piiolidenylowa, 2-pirolinylowa, reriahydiofuranpd
174 115 lową, furanylowa, benzofui^an^y^lowa, tetrahydrot^ien^ylowa, tienylowa, benzotienylowa lub selenazolilowa, lub pięcioczłonowego pierścienia aromatycznego z dwoma heteroatomami Z lub Zi = N, O, S lub Se, ewentualnie ze sprzężonym z nim pierścieniem benzenowym lub pirydynowym o wzorze 5 lub 6, takiej jak grupa imidazolilowa, pirazolilowa, benzimidazolilowa, oksazolilowa, benzoksazolilowa, indazolilowa, tiazolilowa, benzotiazolilowa, 3-alkil0t 3Htimidazo-[4,5tb]pirydylewa lub airydyloimidazolilowa, lub grupy -(CH2)nCOOR8 gdzie n=0-4, a R8 oznacza podstawnik wybrany z wodoru; prostołańcuchowej lub rozgałęzionej' grupy (CltĆ3)alkilowęj wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej lub i-mety-loetylowej;
lub grupy (C^-Ciojarylowej wybranej z grupy fenylowej, α-naftylowej, lub /S-naftylowej; R7 oznacza podstawnik wybrany z wodoru; prostej lub rozgałęzionej grupy (Ci-C3)alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej lub i-metyloetyΊewej; grupy (C6Cio)arylowej wybranej z grupy fenylowej, α-naftylowej lub βtnaftylowej; grupy (C7-Clio)aiyloalkilowej takiej jak benzylowa, i-fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub feryloproa^ylowa; grupy heterocyklicznej wybranej z pięcioczłonewego aromatycznego lub nasyconego pierścienia z jednym heteroatomem Z = N, O, S lub Se, ewentualnie ze sprzężonym z nim pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 3 lub 4, takiej jak grupa pirolilowa, Ntmetyleindolilowa, indolilowa, 2-airolidynylowa, 3-pirolidynylowa, 2-pirolinylowa, tetrahydrofuranylowa, furanylowa, benzofuranylowa, tetrahydrotienylowa, tienylowa, bęnzotiet nylowa lub selenoazolilowa, lub pięcioczłonowege pierścienia aromatycznego z dwoma heteroatomami Z lub Zi = N, O, S lub Se, ewentualnie ze sprzężonym z nim pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 5 lub 6, takiej jak grupa imidazolilowa, pirazolilowa, benzimidazolilowa, oksazolilowa, benzoksazolilewa, indazolilowa, tiazolilowa, benzetiazelilowa, 3-alkilot3Htimidazo[4,5-b]airydylowa lub airydyloimidazolilowa, lub grupy -(ĆH2)nCOOR8, gdzie R8 jest wybrany z wodoru, prostej lub rozgałęzionej grupy (CltC3)alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej lub Ι-ζο^Ι!^^©^^; a n=0-4; lub grupy (Ć6tClo)arylowej wybranej z grupy fenylowej, αtnattylowej', lub β-naftylowej; pod warunkiem, że R6 i R7 nie mogą być oba wodorem;
lub R6i r7 razem wzięte oznaczają grupę -(CH2)2B(CH2 )2-, w której podstawnik B wybrany jest z grupy (CH 2 )n, a n=o-i, grupy -NH, grupy -N(Cl-C3)alkilewej' (prostej lub rozgałęzionej), grupy N^i^jalkoksylowej, tlenu, siarki lub podstawionych grup pokrewnych wybranych z (L lub D)proliny, estru etylowego kwasu pirolidynokarboksylot wego-ż (L lub D), morfoliny, pirolidyny lub piperydyny; i farmakologicznie akceptowalne sole organiczne i nieorganiczne lub kompleksy metali.
Związkami szczególnie interesującymi są związki o wzorach i i 2, w których: R oznacza chlorowiec wybrany z bromu, chloru i jodu; lub R oznacza grupę -NR1R2 i edy R = -NRJiR2 a Ri = . grupa metylowa lub etylowa, R2 = grupa metylowa lub etylowa, R (oznacza wodór; R4 oznacza podstawnik wybrany z wodoru i grupy (Ci-Ć2)alkilowej wybranej z grupy metylowej i etylowej; gdy R3 nie jest taki sam jak R4 Stereochemia węgla asymetrycznego (to jest węgla z podstawnikiem W) może dawać racemat (DL) lub indywidualne ęnancjemery (L lub D); W oznacza podstawnik wybrany z grupy aminowej monopedstawionej grupą (C7-Ci2 )alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, wybranej z grupy heptylowej, oktylowej, nonylowej, decylowej, undecylowej, dodecylowej i diastereoizomery oraz enancjomery tej grupy aminowej monopodstawionej rozgałęzionym alkilem; grupy (Ć2)tluoroalkiloaminewej wybranej z grupy 2,2,2-trifluoroetylowej i 3,3,3-trifluoroprot pylowej; grupy aminowej monopodstawionej grupą (Ć3-Ć8)cykloalkilową wybraną z grupy cyklopropylowej, cyklobutylowej, cyklopentylowej, cykloheksylowej i diasteręoizot mery i enancjomery tej grupy aminowej monopodstawionej grupą (Ć3-C8)cykloalkilową; grupy aminowej monepodstawionęj grupą (Ć4-C5)cyklealkiloalkilową o podstawniku wybranym z grupy (cyklopropylo)metylowej i (cyklu;propylo)^tylowej; grupy aminowej monopodstawionęj grupą (C3-C4 )alkenylewą i alkmylową o podstawniku wybranym z grupy allilowej i fuopynylowej; grupy (C2-C7 )azacykloalkilowej i podstawionej (C2tĆ8)azacykloalt kilowej o podstawniku wybranym z grupy 4-metylopipęrydynowej', 4-hydroksypiperydynowej i 4t(hydroksymetylo)pipelydyr]ylowej; podstawionej grupy i-azaoksacykloalkilowej,
174 115 o podstawniku wybranym z grupy 2-(Cl-C3)arkilomoąfol-nyrowej; grupy [1,n]-d.iazacykloslkilowej i podstawionej [l,n]-diazacykloark-loąeJ wybranej z grupy pizerazynylowej i 4-(Cl-C3)slkik-z-zerazynyloąej; 1-szat-acykroa]k-roąej i podstaw-onej' 1-artttiacykloalk-loąej wybranej z grupy tiomor^-c^l-nylowej i 2-(Cl-C3)alkilotiomorfo>lmyloąej; gąrzy(heterocyklo)metyloam-ncąej wybranej z grupy 2- lub 3-tienylometyloaminowej i 2-, 3- lub 4-ziąydylometylosmincwej; grupy 1,1-Mpodstawionej hydrazynowej wybranej z grupy 1,1-dimetylohydrazynowej i N-sm-nop-perydy’3yloweJ;
grupy [β lub y-(C1-C3)-acyloamido] alkiloaminoąeJ, podstawnik wybrany z grupy 2-(acetsmido)etyloąeJ; grupy β lub y(Cl-C3)alkoksyalk-loaminowej' o podstawniku wybranym z grupy 2-metoksyetylowej, 2-etoksyetylowej, 2,2-dietoksyetylowej, 2-metoksyząoz^ylowej i 3-Icetoksyzą-zyl))ą'eJ; grupy β, y lub ó-(C2-C4)-hydąoksyslkiloam-ncwej wybranej z grupy 3-hydroksyząopyroweJ i 4-hydąoksybutyloweJ; lub podstawniki R3 i W wzięte razem są wybrane z grupy -(CH2 )n(R5)N-, ‘n=3, a R5 jest wybrany z wodoru i grupy tri-luoąoacetylowej; R6 jest wybrany z wodoru; ząostęj lub rozgałęzionej grupy (C1-C3)alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-ząozylowej' lub 1-metyloetyrowej; R7 jest wybrany z wodoru; prostej lub rozgałęzionej grupy (C1-C3)alkilowej' wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej lub .1-metyloetylowej; pod warunkiem, że R6 i R7 nie mogą oba być wodoąsm-; lub R6 i R7 razem wzięte oznaczają grupę -(CH2)nB(CH2 )2-, w której B oznacza grupę wybraną z grupy (CH2)n, a n=0-1, grupy -NH, grupy -N(C1-C3) alkilowej (ząostej' lub rozgałęzionej), grupy - N(C1-C4)alkoksylowej, tlenu, siarki lub podstawionych grup pokrewnych wybranych z (L lub D^rolmy, estru etylowego kwasu p-ąolidynokaąboksylowego-2 (L lub D), morfoliny, ziąolidyny lub z-ze^y'd^yny; i fsrmskologicznie akceptowane sole organiczne i nieorganiczne lub kompleksy metali.
Substancję czynną kompozycji według wynalazku wytwarza się ze związków o wzorze 10, w których: Y oznacza grupę o wzorze (CH2)nX, w którym n=0-5, X oznacza chlorowiec wybrany z bromu, chloru, fluoru lub jodu; a pozostałe podstawniki mają znaczenia podane przy omawianiu związków o wzorach 1 i 2.
Substancję czynną kompozycji według wynalazku można łatwo wytwarzać według schematów 1 i 2.
Korzystny sposób wytwarzania 7-(pcdstawiony)-9-[(zcdstaw-cny gricylo)am-do]-6demetylo-ó-deoksytetracyklin lub soli z kwasami mineralnymi o wzorze 1 pokazano na schemacie 1. W metodzie tej używa się powszechnie stosowanych półproduktów, które są łatwo otrzymywane w reakcji handlowo dostępnych halogenków chlorowcoacylowych o wzorze 11, w którym Y, R3 i r4 są takie jak określono wyżej a Q oznacza chlorowiec wybrany z bromu, chloru, jodku i fluoru; z 9-ammo-7-(podstaw-oną)-6-demetylo-6-deoksytetracykl-ną lub jej solą z kwasem· mineralnym, o wzorze 12, dając z prawie ilościową wydajnością proste lub rozgałęzione 9-[(chlorcwcoacylo)am-do]-7-(zodstaw-ony)-6-demetylo-6-deoksytetra cykliny lub sole z kwasem mineralnym, o wzorze 10. Powyższe półprodukty, proste lub rozgałęzione 9-[(chloroącoacylo)amido]-7-(podstawione)-6-demetylo-6-deoksytetracykliny lub sole kwasu mineralnego, o wzorze 10, reagują z szeroką gamą nukleofilów, szczególnie amin, o wzorze WH, w którym W oznacza podstawnik taki jak określono powyżej, dając nowe 7-(podstaw-one)-9-[(zodstawione glicylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracykliny lub sole kwasu mineralnego, o wzorze 1.
Zgodnie ze schematem . 1, 9-ammc-7-(zodstaw-oną)-6-demetylo-6-deoksytetracyklinę lub jej sól z kwasem mineralnym, o wzorze 12, miesza się z a) polarnym-azrotcnowym rozpuszczalnikiem takim jak l,3-d-metylo-3,4,5,6-tetrshydro-2(1łΓ)zirym-don, zwany dalej w tym opisie DMPU, heksametylofosforamid, zwany dalej w tym oz-sie HMPA, dimetyloformamid, dimetyloacetamid, N-metyrop-rclidon, 1,2-dimetoksyetan lub ich ekwiwalent; b) obojętnym rozpuszczalnikiem takim jak acetonitiyl, chlorek metylenu, tetąahydro-Uran, eter dietylowy, eter t-butylometylowy, eter izopropylowy lub jego ekwiwalent; c) zasadą taką jak węglan sodowy, wodorowęglan sodowy, octan sodowy, węglan potasowy, wodorowęglan potasowy, tąietylosm-na, węglan cezowy, węglan litowy lub ekwiwalenty wodorowęglanowe; i d) prostym lub rozgałęzionym halogenkiem chloąowcoacylcwym o wzorze 11, w którym podstawniki Y, R3, r4 i Q mają wyżej podane znaczenia, takim i74 ii5
2i jak bromek bromoacetylu, chlorek chloroacetylu, bromek 2-bsomooropionrlu lub ich ekwiwalent; chlorowiec, Y i halogenek, Q, w halogenku celosowcoacrlowym mogą być takim samym lub różnym chlorowcem i jest wybrany z bromu, chloru, jodu i fluoru; Y oznacza grupę (CH 2 )nX, w której n = 0-5, a X oznacza chlorowiec; e) przez 0,5 do 5 godzin w temperaturze pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej; dając odpowiednią 9-[(ceiosowcoacrio)amido]-7-(oodstawionr)-6-demetyio-6-deoksytetracykiinę, o wzorze 10, lub jej sól z kwasem mineralnym.
Produkt pośredni, 9-[(chlosowcoacylo)amidę]-7-(podstawioną)-6-demetylo-6-deoksy tetracyklinę lub jego sól z kwasem mineralnym, o wzorze 10, traktuje się w obojętnej atmosferze helu, argonu lub azotu a) nukleofilem WH, takim jak amina, podstawiona amina lub jej ekwiwalent na przykład metyloamina, dimetyloamina, etyloamina, n-butyloamina, prooyloamina lub n-heksyloamina; b) Oiilarnym-aosoto.nowrm rozpuszczalnikiem takim jak DMPU, HMPA, dimetyloformamid, dimetyloacetamid, N-metyiooisęlidon lub 1,2-dimetoksyetan; c) przez od 0,5 do 2 godzin w temperaturze pokojowej lub temperaturze wrzenia otrzymując pożądaną 7-(oodstawionr)-9-[(podstawiony glic^^loji^imidoj-ó-demetylo-6-deoksrtetsacykiinę, o wzorze 1, lub jej sól z kwasem mineralnym.
Według schematu 2, związki o wzorze 1 są N-alkilowane w obecności formaldehydu i albo pierwszorzędowej aminy takiej jak metyloamina, etyloamina, benzyloamina, ester metylowy kwasu aminooctowego, (L lub D) alanina, (L lub D) lizyna lub ich podstawione układy pokrewne; lub drugorzędowej aminy takiej jak morfolina, pirolidyna, piperydyna lub ich podstawione układy pokrewne, otrzymując odpowiedni addukt zasady Mannicha, o wzorze 2.
Odpowiednie 7-(oodstawięne)-9-[(pędstawicne glicylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracykliny można otrzymać w postaci kompleksów metali, takich jak glin, wapń, żelazo, magnez, mangan i soli kompleksowych; soli nieorganicznych i organicznych oraz odpowiednich adduktów zasady Mannicha, stosując metody znane specjalistom (Richard C. Larock, Comoroeensive Organie Transformations, VCH Publishers, 411-415, 1989). Dobrze znane jest w tej dziedzinie wiedzy, iż odpowiednią formę wybiera się bazując na fizycznej i chemicznej stabilności, zdolności do płynięcia, higroskęoijności i rozpuszczalności. Korzystnie jest otrzymywać 7-(podstawionr)-9-[(oodstawiony giicyro)amido]-6-demetyio-6-deoksytetracykimr jako sole nieorganiczne, takie jak chlorowodorek, bręmęwodosek, jodowodorek, fosforan, azotan lub siarczan; lub sole organiczne, takie jak octan, benzoesan, cytrynian, sól cysteiny lub innych aminokwasów, fumaran, glikolan, maleinian, bursztynian, winian, alkilosulfonian lub arylosulfonian. W zależności od stechiometrii użytych kwasów, tworzenie soli przebiega z grupą C(4)-dimetylęaminowa (1- równoważnik kwasu) lub grupą W (2 równoważniki kwasu). Sole są preferowane przy podawaniu doustnym lub pozajelitowym.
Niektóre z tych związków opisane na wyżej podanych schematach mają centra asymetrii na węglu z podstawnikiem W. Dlatego też związki te mogą istnieć w przynajmniej dwóch (2) formach stereoizometsycznrch. Wynalazek obecny obejmuje mieszaninę racemiczną stereoizomerów jak również wszystkie stereoizomery związków czy to wolne od innych stereoizomerów czy zmieszane ze stereoizomerami w dowolnej proporcji enancjomerów. Absolutną konfigurację dowolnego związku można określić konwencjonalną metodą krystalografii rentgenowskiej. Steseochomia centrów w układzie tetracykliny (to jest na węglu C-4, C-4a, C-5a i C-12a) pozostaje nienaruszona podczas całej sekwencji reakcji.
Aktywność biologiczna
Sposoby oceny oszeciwbakteryjnej in Wro (Tabela 1).
Minimalne stężenie hamujące (MlC), najniższe stężenie antybiotyku, które hamuje wzrost testowanego organizmu, określane jest metodą rozcieńczania agarowego używając 0,1 ml agaru Muller-Hinton ll (Baltimore Biological Laboratories) na źródło. Stosowana gęstość szczepionki 1-5 x 105 CFU/ml, a stężenie antybiotyków waha się w zakresie 32-0,004 mikroorganizmów/ml. MlC oznacza się po inkubacji płytek przez 18 godzin w 35°C w inkubatorze ze wzmocnionym przepływem powietrza. Testowane organizmy zawierają
174 115 szczepy, które są wrażliwe na tetracyklinę i genetycznie zdefiniowane szczepy, które są odporne na tetracyklinę z powodu niezdolności związania bakteryjnych ribosomów (tetM).
Opierając się na metodach podanych w literaturze (J. M. Pratt, Coupled Transcription-translation in Prokaryotic Cellfree Systems, Transcription and Translation, a Practical Approach, (B. D. Hames and S. J. Higgins, eds) str. 179O2O9, lRL Press, Oxford-Washington, 1984), rozwinięto in vitro wolny komórkowo system translacji białkowej stosując ekstrakty szczepu MRE6OOE.coli (wrażliwy na tetracyklinę i pochodnej MRE6OO zawierającej determinant tetM).
Stosując opisany powyżej związki tetracyklinowe testowano odnośnie ich zdolności hamowania syntezy białkowej in vitro. Krótko mówiąc, każde 1O mikrolitrów reakcyjnych zawierało ekstrakt S3O (cały ekstrakt) zrobiony z, albo komórek wrażliwych na tetracyklinę lub izogenicznego szczepu odpornego na tetracyklinę (tetM), komponenty o niskim ciężarze cząsteczkowym konieczne do transkrypcji i translacji (to jest ATP i GTP), mieszaninę 19 aminokwasów (bez metioniny), znaczoną metioninę S35, model DNA (albo pBR322 lub pUC119) i albo DMSO (kontrolny) lub nowy związek tetracyklinowy, który ma być testowany (nowel TC’) rozpuszczony w DMSO.
Układy reakcyjne poddane są inkubacji przez 3O minut w temperaturze 37°C. Mierzenie czasu rozpoczyna się z dodaniem ekstraktu S3O, ostatniego dodanego komponentu. Po 3O minutach pobiera się 2,5 μ\mieszanki reakcyjnej i miesza się z O,5 ml 1N NaOH, aby zniszczyć RNA i tRNA. Następnie dodaje się dwa mililitry 25% kwasu trichlorooctowego i mieszaninę poddaje inkubacji w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Wytrącony materiał trichlorooctowy zbiera się na sączkach Whatmana typu GF/C i przemywa roztworem 1O% kwasu trichlorooctowego. Przesącze suszy się i zatrzymaną radioaktywność, oznaczającą wprowadzenie 35S metioniny do polipeptydów, mierzy się stosując standardowe ciekłe metody scyntylacyjne. Procent hamowania (P. l.) syntezy białka obliczany jest ze wzoru:
PT - i nn - zatrzymana radioaktywność próbki z novel' 'TC'' . „„ ' ’ - zatrzymana radioaktywność kontrolnej próbki DMSO x
Ocena przeciwbakteryjna in vivo
Terapeutyczne skutki działania tetracyklin oznaczono w stosunku do ostrej śmiertelnej infekcji Staphylococcus aureus szczepu Smith (wrażliwy na tetracyklinę). Myszom, samice, szczep CD-1 (Charles River Laboratories), o wadze 2O±2 gramów wstrzyknięto dootrzewnowo dostateczną ilość bakterii- (zawieszonych w świńskiej mucynie), aby zabić nietraktowane osobniki kontrolne w ciągu 24-48 godzin. Środki przeciwbakteryjne zawarte w O,5 ml O,2% wodnego agaru podano podskórnie lub doustnie 3O minut po zainfekowaniu. Jeśli stosuje się system dozowania doustnego, to zwierzętom nie podaje się pożywienia na 5 godzin przed i 2 godziny po zainfekowaniu. Pięciu myszom podano każdy poziom dawki. Stosunki 7-dniowego przeżycia z 3 oddzielnych prób zebrane są razem w celu obliczenia średniej dawki efektywnej (ED50)·
Wyniki testowania
Badane związki wykazują aktywność przeciwbakteryjną w stosunku do spektrum bakterii wrażliwych na tetracyklinę i bakterii odpornych Gram-dodatnich i Gram-ujemnych, szczególnie szczepów E. coli, S. aureus i E. Faecalis, zawierających tetM i tetD determinanty odpornościowe. Znakomite są związki D, G i K, jak pokazano w tabeli 1, które wykazywały doskonałą aktywność in vitro przeciw szczepom odpornym a tetracyklinę zawierających determinant odpornościowy tetM (takie jak S. aureus UBMS 85-5, S. aureus UBDMS 9O-1 i 9O-2, E. coli UBMS 89-1 i 9O-4) oraz szczepom odpornym na tetracyklinę zawierających determinanty odpornościowe tetB (takie jak E. coli UBMS 88-1 i E. coli TN1OC tetB). Związki te mają także dobrą aktywność w stosunku do E. coli tetA. E. coli tetC i E. coli tetD i są równie tak efektywne jak minocyklina w stosunku do wrażliwych szczepów i są bardziej efektywne jak minocyklina w stosunku do licznych ostatnio wyodrębnionych bakterii ze źródeł klinicznych (tabela 1).
174 115
Minocyklina i związki B, C, D, G i H są poddane próbie in vitro na ich zdolność hamowania syntezy białka zachodzącej na albo dzikim typie lub ribosomach zabezpieczonych tetM stosując system sprzężonej transkrypcji i translacji. Stwierdzono, że wszystkie związki efektywnie hamują syntezę białka zachodzącą na ribosomach dzikiego typu, o równoważnych poziomach aktywności. Minocyklina jest niezdolna do hamowania syntezy białka przebiegających na zabezpieczonych ribosomach tetM. Przeciwnie, związki B, C, D, G i H są efektywne w hamowaniu syntez białka przebiegających na tetM zabezpieczonych ribosomach (tabela 2).
Związki B,C, D, G i H wiążą się odwracalnie z jego obiektem (ribosom), ponieważ wzrost bakteryjny zachodzi na nowo, gdy związek jest usuwany z kultur przez przemywanie organizmu. Dlatego możliwość tych związków do hamowania wzrostu bakterii wydaje się być bezpośrednią konsekwencją jego zdolności do hamowania syntezy białka na poziomie ribosomu.
Aktywność związku G przeciw organizmom wrażliwym na tetracyklinę jest również przedstawiona in vivo u zwierząt zainfekowanych S. aureus Smith z ED50 pomiędzy i-2 mg/kg, jeśli podawano dożylnie i ED5o=4-8 mg/kg, gdy podawano doustnie.
Polepszona skuteczność związków D, G i K jest demonstrowaną aktywnością in vitro w stosunku do szczepów izogenicznych, do których wprowadzono determinanty odpornościowe, takie jak tetM i tetB oraz hamowaniem syntezy białka przez ribosomy tetM (tabela 2).
Jak można zauważyć z tabeli i i 2 badane związki można także stosować aby chronić lub kontrolować ważne choroby weterynaryjne, takie jak biegunka, infekcje przewodów moczowych, infekcje skóry i struktury skóry, infekcje uszu, nosa i gardła, infekcje ran, zapalenie gruczołu sutkowego i tym podobne.
Legenda związków do tabel
A Dichlorewedorek [7S-(7a ,10aα)]tN-[9-(aminokarbonylo)-4,7-bis(dimetyloamino)5,5a,6,6a,7,10,10a. 12-oktahydro-1,8,i0a,11-tetrahydroksy-1(),l2-dioksOt2-naftacenylo]-1(tritluoroacetylo)t2-pirolidynokarboksamidu
B Dichlorowodorek [4S-(4a ,i2aa )]-4,7-bis(dimetyloamino)-1,4-4a,5a,6,11,12a-oktahydrot3,10,12,12a-tetrahydroksyt9-[[[(2-metoksyetylo)amino]acętylo]amino]-1,11-diokso2-naftacenokarboksamidu
C Dichlorowoderek [4S-(4a ,i2aa )]-9-[[[(2,2-IDetoksyetylo)ammo]acetylo]rmino]-4,7t bis(dimetyloammo)-1-4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,lΌ,,12,122l-teirahydroksy-1,Γ1tdiokso2^^aftacenokarboksamidu
D Dichlorowodorek [4S-(4a,i2aa)]-4,7-bis(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12at ektrhydro-3,10,12,-12a-tetrahydroksy-1,11tdiokso-9-[[(2-propenyloammo)acetylo]amino]-2naftacenokarboksamidu
E Dichlorowodorek [4S-(4a,i2aa)]t4,7-bis(dimetyloamino)t1,4,4a,5,5a,6,11-12at okt^lhydrot3,10,12,-12a-tetrahydroksy-1,11tdiokso-9-[[[(2-piIydynylo-zetylo)ammo]acetylo]amino]-2-naftacenokarboksamidu
F Dichlorowodorek [7S-(7a ,ioaa )]-N-[9-(aminokarbonylo)-4,7-bis(dimętyloamino)5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-1,8,10a,11-tetrałlydroksy-10,l2-diokso-2-naftacenyle]-4tiomorfolinoacetamidu
G Dichlorowodorek [7S-(7a,10aα)]-N-[9-(ammokarbenylo)t4,7-bis(dimetyloamino)t5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydrot1,8,l0a,11-tętrahydroksy-10,12-diokso-2-naftacenylo]-4-metylo-I-piperydynoacetamidu
H Dichlorowedorek [4S-(4a,i2aa)]-4,7-bis(dimetyloamino)t1,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydr)lt3,10-12,-12a-tetrahydroksy-9t[[[(2tpirydynylomeiylo)ammo]acetylo]aminoίt1,11 -diokso-2-naftacenokarboksamidu l Dichlorowodorek 7ί7,107α-1-N-[9-(aminokzrnonylo)-4,7-bi4(dtmetylzamino)t5,5a,6,6a,7,l(0'10a,'12-oktahydrot1,8,10a,11-tetrahydroksy-10,12-diokso-2-naftacenyt lo]-4tmetylot1-aiaer rz^(x^(^temidu
174 115
J DichlcΓCwcdcrek [7S-(7α,10αα)]-4,7-bis(dimetyloaminc)-9-[[(hrptylcαmirc)acrdyle]cmire]-1,4,4α,5,5a,6,11,lea-cktanydrc-3,10,1.e,'12a-tetranydrckjy-1,11-dlekjce-ncftαcrnckαrbckscmidu
K Dichlcrcwodcrek [4S-(4a,leaa)]-9-[[(cyklopropylometylo)amlno)acrtylc]aminc]-4,7-bis(dίmetyłoaminc)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktchydro-3,10,12,12a-tetrahydrcksy1, 11-dickso-2-naftacenckcrbcksamidu
L Dicnlercwcdcrrk [4S-(4a,leca)]-4,7-bis(dHnrtyloammc)-1,4,4a,5,-5a,6,11,leccktanydrc-r,10,le,lea-tetrahydrcksy-1,11-dicksc-9-[[(undecyloaminc)acetylc]amιino]-enaftacenckarbckjamldu ,
P Mcnccnlcrcwodorrk [4S-(4a,leaa)]-4,7-bis(dimetyloaminc)-1,4,4a,5,-5a,6,11,<leacktαhydrc-3,10,12,12a-teΐrαhydIΌksy-9--[[(2-hnyrαk-peryioCaminαiaceryioiaminc]-1,11dickjc-e-naftacenckarbcksαmido
Q [4S-(4a,leaa)]-4,7-bis(dimetyloamino)-1,4,4a,5,-5a,6,11,-lea-oktanydrcr,10,le,12a-trtrahydrcksy-9-[[[(e-hydrckjyetylo)aminc]acrtylciaminc]-1,11-dlcksce-naftacrnokcrbcksamid
R [4S-(4«,leaa)]-4,7-bis(dimetylo-4-alninc-1-ammo-1,4,4a,5,-5a,6,11,lea-cktahydrc-3,10,12,12a-tetrahydrckjy-9-[[[(4-hydroksybutylo)aminc]acrtylo]amlnc]-1,11-dlckjce-naftacrnckarbcksamld
S [4S-(4a,12aa)]-4,7-bis(dimetyloammo)-1,4,4a,5,-5a,6,11,lec-cktchydro-3,10,12,12,trtrahydrcksy-9-[[[(2,2,2-toilfuίcoeryioCarninoiacetyioiarninoi-2-naitacenQkarbckscmld
T [4S-(4a,12aa)]-4,7-bis(dimrtyloamlnc)-9-[[[(e-fluorcrtylc)amlnc]acetylc]cminc]1,4,4a,5,5a,6,11,12a-cktahydro-r,10,le,lea-tetrahydrcksy-1,11-diokso-2-naft:acenokarbo-. ksamid
U [4S-(4α,leαα)]-4,7-bis(dimetyloaminc)-1,4,4α,5,5a,6,11,12a-cktahydrc3,10,12,12a-tetrαhydrcksy-1,11-dickjc-9-[[[[e-(1-piprrydynylc)etylc]αminc]acrtylojcmmoj^-naftacenokcrboksamid
V [4S-(4α,12αr)]-4,7-biijdimetyloamin0)-1,4,4α,5,5c,6,11,-12a-oktanydro-3,1O,le,lec-trtrαnydreksy-9-[[[metylo-2φroipyo^cniiro]acetylo]aminc]-1,11-dickso-2-n;Cta(Clnokarbckpαmid
W [4S-(4a,leaa)]-4,7-bis(<dmetyioaInmc)-1,4,4a,5,5c,6,11,-lea-oktahydrc-3,10,le,lec-tetrαhydroksy-1,11-dicksc-9-[[(l-ylprIydynyloamino)acetylo]ammo]-2-naftolcenokarbcksαInid
X [4S-(4a, leaa)]-4,7-bis(dimrtylcamlnc)-1,4,4a,5,5a,6,11,-1.ea-ektahydrc>-3,10,'le,lea-tetrαhydrekjy-1,l1-dlckPc-9-[[[(fenyiomerokpyarninoiaαrtyloiίcnLiloi-2-nrC:acenokcboksamld
174 115
Tabe;l a 1
Aktywność przeciwbakteryjną 8-(podst;iwionych)-9-[(pod.slawionych glicylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracyklin MIC (μο/λ1)
32 NT CM OJ E-i O) S 32 16 16 16 1 32
bd o 0. 12 Lf) LO O O 0. 5 0. 5 o θ
2 NT t—i 2 NT 2 0.5 CM CM 0.25 2
TH 8 NT ł—1 CO H rH CO co co co LO CO o
CM rH E-i £ ΈΓ CM <H CM i—1 t—1 CM O
o CM rH H S OJ OJ Lf) γ~1 *- O CM rH 0. 12 1 1
Ph >32 >32 E-< >32 >32 >32 >32 >32 >32 0. 5 >32
w co H 1 S OJ OJ E-i P7 S 16 8 1- 16 16 H CO
o 1 0, 5 H S CO r-i 1 0. 5 LO Lf) O CTl 0.12 0. 5
o 16 8 H 2 >32 8 16 4 co co LO o
CQ Ol OJ Eh S CO CM cm CM CM 0. 25 2
CO co H 2 >32 8 co co CO co 1 NT
Organizm E. coli UBMS 88-1 Tet B E. coli J327S sens E. coli MS 4101 Tet sens E. coli PRP1 Tet A E. coli MS 4101 TNIOS TetB E. coli J327i Tet C E. coli UBMS 89-1 Tet M E. colt UBM1 89-1 Tei sens. E. colL i J2175 E. colt BAJ9001 IMS MUT E. coli UBMt 90-1 TetM
174 115
Tobeta 1 (c-ąg aoltne)
CM E-i m iS OJ r CM E-I CO 'Z, 32 16 16 16 1 32
0, 5 NT I 0, 12 4 NT to lo o o lO lO O O 0, 12 0t 5
2 NT T-l 2 NT Lf) OJ o Ol OJ 0, 25 2
t—1 8 NT ’—I LO H <—1 S co co co co 0, 5 8
K OJ r-ł H s sr oj OJ t—ł r—ł [ o. 12 1
o Ol T-t H S OJ OJ 1 0, 5 Ol 1-ł 0, 12 1
[xj >32 >32 H S >32 >32 >32 >32 1 >32 >32 L 0, 5 >32
ω LO E-i <—1 Ol CM H CO 2 16 8 16 16 t-H CO
Q 1 0, 5 H S CO r-1 1 0, 5 LO LO o cn 0, 12 0, 5
u 16 8 1 H S >32 8 co co 0t 5 4
m CM CM H 'Z CO OJ oj OJ Ol 0,25 2
CO co H Z >32 8 co co co co 1 NT
I Organizm Et coli UBMS 88-1 Tet B Et coli J327S sens E. coli MS 4101 Tet sens E. coli PRP1 Tet A E. colt Mt 4101 TNIOt TetB Et col1 J32t 2 Tet C Et colt UBMt 89-1 Tet M E. colt UBM1 89-1 Te1 sens. Et colt J2175 Et col1 BAJ9101 IMP MUT Et colt UBMt 90-1 TetM
174 115
16 8 16 8 >32 >32 0, 5 to o rH
LO LO O O LO LO o o CO S - 0, 5 1
CM CM CM CM 16 >32 nie ma wzrostu lo LO O O
1—( CO co co vr >32 >32 0, 5 CM
X ,—1 x—1 1 0, 5 16 32 0,25 1 0, 5
o CM <“( 1 0,25 16 32 0, 12 LO LO O O
b-i >32 >32 32 16 |- >32 >32 0,25 τ—t i—i
ω 16 8 CO 00 >32 >32 8 CO co
o 0,5 0, 5 0, 50 0, 25 CO 16 0, 12 lO lO CN CN O O
o co co co >32 >32 0,25 r*—11 r—ł
CQ CM CM CM rH >32 >32 0, 5 ί LO rH O
< co co CM >32 >32 1
Organizm Ei coli UbMs 90-5 Ei coli #31i (MP) Ei coli ATCi 25922 Ei coli J327S TetD Ss mariesceni epos 8733 X. malophilas NEMS 87210 Psi Acruginosi ATCi 27853 S i aureisi NEMi 8769 Si aureui UbMs 88-4 S s aureui UbMs 88-i Tei M
Tabela 1 (ciąg dalszy)
to 16 8 -- lo -s 00 >32 >32 0, 5 LO O
0, 5 0, 5 LT) Lf) O O 00 16 1 Lf) t-H O
CM CM CN CN 16 1 ’ >32 me ma ' wzrostu Lf) Lf) O o
M CO co co 1 >32 >32 0, 5 CM TT
to t-( T-1 Lf) Ϊ—ł o 16 32 0,25 1 0, 5
o CM 1 0, 25 kO t—i 32 0, 12 Lf) Lf) O O
to >32 >32 32 16 >32 >32 0, 25 1—i τ—l
to 16 8 00 00 >32 >32 8 CO CO
Q 0, 5 0, 5 o'o CO 16 0, 12 0,25 0, 25
O CO co 00 TT >32 1- >32 0,25 r—I i—I
m CM CM CM «-Η >32 1 1 1 >32 0, 5 0, 5 1
ΤΓ CO CO CN >32 >32 1
Organizm E. coli UBMS 90-5 E. coli #311 (MP) E. coli ATCC 25922 E. coli J3272 TetD S. mariescens FPOR 8733 X. malophilia NEMC 87210 Ps. Acruginosa ATCC 27853 S. aureus NEMC 8769 S. aureus UBMS 88-4 S. aureus UBMS 88-5 Tet M
174 115
Tabela 1 (ciąg dalszy)
I~1 2 16 o 16 16 0, 5 16 T-ł 00 cn
X r-i LO Lf) O O 00 00 ro o 1-4 T-ł CN LO LO CN CN o o
i—1 1—1 LO LO O O 0, 5 2 0, 5 θ lO - CN O 0, 5 0,25
ł—ł 16 8 i CN CN >32 >32 LO ν. τ—I O 2 16 1 1 CN r-ł
X 00 CN LO LO O O 16 16 1/3 ro o rH CN 0,5 0, 25
o 0, 5 0, 5 ......1 LO LO O O LO t—1 O LO LO O O LO V. 1-1 o 0,25 0, 12 1
[-Lt vr r-ł ,—1 ,—| oo LO o <—I 1 0, 25 1
ω 32 8 N4 00 >32 >32 I 4 >32 8 16 N4 CN
Q 8 0, 5 0, 25 0, 25 00 co CN 1 00 O lD ,n CN o LO CN CN k—ł ·». »». o o
U oo <-i LO K ł—1 o 8 16 1/3 ro o t~ł CN LO ł—ł ·*. O
Cd 16 2 1 0, 5 0, 5 LO LO O o 0, 5 32 r~ł CN ° o
16 8 τ-ł CN 16 32 2 16 ’ΤΓ 00 0, 5 2
-------------- —..........1 Organizm S. aureus UBMS 88-7 Tet K S. aureus UBMS 90-1 Tet M S. aureus UBMS 90-3 S. aureus UBMS 90-2 Tet M S. aureus IVES 2943 S. aureus ROSE (MP) S. aureus SMITH (MP) S. aureus IVES 1 983 S. aureus ATCC 29213 S. hemolyticus AVHAH 88-3 Enterococcus 12201 E. faecalis ATCC 29212
174 115
Tabela 1 (ciąg dalszy)
2 16 Lf) o 16 16 0, 5 16 r-i CO cm
vr τ—i m Lf) o o CO co 0, 5 16 _ i-l CM Lf) Lf) CM CM o o
t-1 i—1 1 : 0, 5 0, 5 _ LT) CM O 0, 5 8 0, 5 2 ° o
Η-1 16 8 CM CM >32 >32 LO «» i—1 o i 2 16 CM i-M
K CO CM LO lO O O 16 16 0,5 16 1-1 CM 0, 5 0,25
o m in o o 0, 5 0, 5 0, 5 1 LO lO O o 0, 5 1 Lf) CM CM i-d O O
bu r-4 r—l t~l ST co Lf) 'χΓ O τ-ł ’ΤΓ 1 0, 25
w 32 8 co >32 >32 4 >32 8 16 cm
o 8 0, 5 0,25 0, 25 co co CM Ί00 O £ o θ 0, 25 0, 12
o CO f—1 0, 5 1 8 16 i 0, 5 16 Τ-» CM 1 0, 5
ta 16 2 Lf) Lf) O O 0, 5 0, 5 cm o ι-H CM £ o o
16 8 i“1 CM 16 32 2 16 co LO -- CM O
Organizm S. aureus UBMS 88-7 Tet K S. aureus UBMS 90-1 Tet M S. aureus UBMS 90-3 S. aureus UBMS 90-2 Tet M S. aureus IVES 2943 S. aureus ROSE (MP) S. aureus SMITH (MP) S. aureus IVES 1 983 S. aureus ATCC 29213 S. hemolyticus AVHAH 88-3 Enterococcus 12201 E. faecalis ATCC 29212
174 115
Tabela 1 (ciąg dals.
X >32 to to. tT >32 1 >32 1 i >32 kD 1-i >32 >32 >32
ii >32 j NT 32 >32 >32 >32 >32 >32 CM CO Λ MO i—t >32
> CM E_i 32 CM CN CM CM CM CM CM
CO to CO co CO CO CO CO tt CO
Λ Λ Λ Λ Λ Λ Λ Λ
to >32 NT tt >32 ' 32 16 16 32 32 CM 16
kO CM CM CO CM kO kO
»—1 to CO A τ—1 >3 00 1—1 ł—ł i—1 CO
w 32 NT 1 16 >32 >32 >32 32 >32 >32 τ—1 >32
o3 >32 to to 00 >32 1 >32 1 ... ......... 1 >32 32 32 32 TT 32
α CM CO to to tt >32 >32 >32 32 32 32 CM 16
CM CM CN CM CN CM 32 32
to >3 to TT >3 >3 >3 >3 >3 CM
w CQ
m G 4—- to to
1) CD P-j 10 to to
-P cn tr 4-) c to P
ω I0C <D 0) (U
to -P o to to Oj to
ω O to
τ—1 G to to -P i—i (U ł—1 tT
1 <υ -P to ω 1 to 1
co W O 0) to CTi co o
00 o to O 00 CM o 0Ί
CM i—1 o CM 1 ΟΊ CO LO o
ω Γ· tt !—1 T-ł r- ω C cn ω
to CM Oj TT CM to T—i to
CQ co u (2 Li MC co 03 CO CM 03
£ N to 1 •o Ή i M O, -H -H to -1—J X CQ i J 03 -H to
-H i—1 1—S r-H i—1 f--ł i—1 <—1 ·—ł
£ o o o o o o o r—i o o o
fO υ υ u u υ υ υ 0 u u u
to u
p • • • • • «
O to w to to ω to to ω to ω L__ to
174 115
Tabela 1 (ciąg dalszy)
X >32 Η Z 'tr >32 >32 >32 to ,—1 >32 >32 -1 CM CO Λ
s >32 E-ł Z ζε >32 ! >32 1_ I >32 >32 >32 >32 to ł—1 l'i CP Λ
CM E-* 1 32 CN CN CN CN CM CM CN
> CO z CP co CP CP CO CO 'tr CO
Λ Z\ Λ A Λ Λ A A
Z >32 NT J 'tr >32 32 16 S 16 32 32 CN 16
E-< to r-ł H Z CM >32 16 >32 00 16 16 t—1 CO
CP CM CO E-< Z 16 >32 >32 >32 32 >32 >32 t—1 >32
cź ! ί--1 CM ΓΟ Λ | NT co >32 >32 1 i : >32 32 32 32 sr 32
o CM co H Z wT >32 >32 >32 32 32 32 CM 16
CN E-t CN CM CN CN CM 32 32
Pu >3 z 'tr >3 >3 1 [ >3 >3 >3 CM
ω co
U) c -P 0» £-4 Z E-i
P CD (D Z Z
ω P C P
(D υ o CD 0) <D
H P υ Η V} CU
w CD M Jj Z
ł-1 C H 2 P <—l (U M
1 Φ P E-i CD 1 H 1
co w O CD E-i 0Ί CO o
00 o H O 00 CM o σ
CN x-d o CM 1 σι 00 Lf) o
ω 'tr r-H T—1 Γ w Γ~- cn CP
Z CM CL, CN z r—1 cd Z
0Q CO o « MC CO CQ cn CN CQ
g Z z Z 2 co cd CQ Z
N •H •H Ή -H -H Ή •H •H '1—t
Ή i—! i—I rH r—l r—ł •—1 •H r—1 rH i—l
c o o o O o O o r~) O O o
(ύ σ» u u u υ u u u 0 o u u u
tu • • • • β ♦ *
O ω w ta w M ω ω id w z
174 115
Tabela 1 (ciąg dalszy)
X >32 CO ł—i co i—i co t-1 >32 co t—1 >32 i—ł t-H CM
s >32 >32 1 >32 ; >32 >32 >32 >32 >32 >32 >32
CM CM CM CM CM 32 CM
> Γ0 co CO CO CO CO CO
Λ Λ Λ Λ Λ Λ
CO CO co CO CM LO CM co
o rH ł—1 rH CO A i—1 >3 co co r—1
CO co CM CO CM
rH 1-1 CO co CO Λ rH >3
CM CM CM CM CM CO CM
CO CO 00 CO CO CO CO 'TT CO
Λ Λ Λ Λ Λ Λ
cd 32 32 32 CO CO CO >32 co co 32
σ 32 32 32 32 16 CO >32 co co 16
Cd 1 32 16 16 16 >32 >32 ra >32 M1 co 32
O
CO rH CO £
co r- CM r- 00 r- -P φ
00 co CM CTi KT E-
CM Q cd u u CO ! LO 1
LO .—- CM -P O £ o Γ~ CO
1 Cu cn <D Cd W Eu co CO 00
o £ lO Pm £ 00
Cd —' CM u co
CM (0 (0 HJ 2 £ ω
w r—1 U r- c •H w W CO £
£ r—1 U CM <υ rH o £ £ ffl
co co E-i co υ •H c Ld
4ł= rtj ł-O 10 ad -H ω ω W
g 1) Cd tP cd cd
N Ή Ή Ή Ή Η o ω (D <D P H
Ή i—1 1—l i—ł t—ł P i—1 υ P P
c o o o o <0 fO 3 cd
(0 u u u u g g ro (0 Π3
p ♦ • • • • • w « •
o ω w w w w X Cd co co 00
174 115
Tabela 1 (ciąg dalszy)
X >32 LO x—1 LO t—1 LO ł—I Γ >32 LO t—ł >32 c—I t—1 OJ
s >32 >32 >32 >32 1_ >32 >32 I >32 >32 ι >32 >32
> OJ CM OJ OJ OJ 32 OJ
CO O) co CO CO co 5T 5Τ 00
Λ Λ Λ Λ Λ Λ
fi 16 16 _i LO i—1 CO >32 16 >32 00 00 LO
LO LO CM LO CM
E-i rH 00 00 CO CO ST
A Λ
OJ CM CM Ol OJ LO CM
ω CO CO co co co CO CO
Λ Λ A Λ Λ Λ
cd 32 32 1 32 CO CO CO I >32 co οο 32
σ 32 32 32 32 16 00 >32 00 00 16
Cd 32 16 -1 16 16 >32 >32 1 >32 00 CM co
O
CO r—H CO £
73 72 Lf) 00 -U a> Em
CO CO OJ Cd
lf> OJ Q cd u o LO I Lf) 1
—- CM +J o 2 u r- co
1 Cd ΟΊ ω Cd ω H 00 οο oo
o £ LO E-i £ co
σ\ — OJ o co
OJ W fO fO £ £ ω
ω r-i o Γ c •H w W m £
£ <—1 o CM ω t—ł o £ fil £0
CQ co CO υ •H c fi
to σι •H ω V)
fi 0) Cd 5 3 to
N -rd Ή Ή Ή -Η o O ω ω 3
-rd «-Η r—) —1 r~ł Μ —1 υ η Cm dJ
c o O o O 03 Π5 3 3
(0 Cn u u u u fi fi ίΰ (O Λ
Cm • • • • co •
O ω ω w ω co X CU ω co ω
174 115
Tabela 1 (ciąg dalszy)
X CN ł—I CN 00 16 lQ O CO »—i 'ŚT t—1
CN CN to CN CN CN CN 32 CN CN CN
s CO cn CO ω CO CO CO co CO
A A A A A A A A A
> 32 ro τ—1 CO i >32 1 >32 1 ©r >32 ©r 32 CO •TT
© 16 32 co co >32 >32 co >32 co 32 co CO
CN CN CN CN
n CN m n 1-1 CO CO CN rP
A A A A
CO CN to CN CN CN to
CO 1—I ’ΑΓ >3 >3 τ—ł >3 1-ł M4 CN
cd 32 32 co 16 >32 >32 co >32 to t—1 32 CO CO
O* 32 32 co 16 >32 >32 co >32 i 16 to <—1 ©r
CU 32 32 00 16 >32 >32 >32 00 32 CD •ςτ
2 2 CO
-P -P -P CD CN
0) <D 0) CO co CD t—I
Eu Eu co Ei —» CN
CO -—· Oj co 1-1 X cn
r- ł—ł 1 CN Oj 2 cn CN t—( CN
1 J o l cn 2 σ\ X o
00 o cn O CN —· rP CN > CN u
00 cn cn X CN u
ca cn ω Eu cn o t—4 E-i
CO ot 2 cc W cn 1—( ω u cn
s 2 CQ 2 > o s > E-i to co
CQ X CQ D to CQ D łp cd cn 1P < u -H to u to *P
w 3 cn o w W CO ot co CO CO -P υ
£ to to to 3 to to Ι>Ί <—ł o <0
Q) Φ CD fi) 0) CD CD CD CD υ u
•rł Su p di p SU Su Su SU Su o CD
£ 3 3 to 3 to to to to to Φ SU fO
σ» <0 ίΰ f0 i0 (0 (ΰ CCS ίΰ X CD +j
S-J • • • • • • to •
O ω OT cn OT cn cn cn co cn co w ω
nie testowany
Tabela 1 (ciąg dalszy)
X 'χΓ CM t—1 OJ co 16 iT) O co t—1 i-H
04 CM CD CM OJ CM <0 04 CM CM CM C4
s CO co co co CO CO CO co co
A Λ A A A A CO A A A
> (W m CD ,—1 vr 00 >32 >32 >32 32 co
to 16 32 co co 1 >32 >32 00 >32 co 32 00 co
CM 04 Ol 04
H m OJ CO co t—1 CO co 04 i—1
Λ A A A
CO 32 16 'χτ >32 >32 t—1 >32 40 ł—1 04
CŻ 32 32 co <o t—1 >32 >32 co >32 16 32 co CO
O CM co 32 co 16 1 1 >32 >32 00 >32 16 16 M1
CU 04 m 32 co 16 >32 >32 •^r >32 co CM CO co
2 2 CO
4J -P -P 1 co 04
(U 1) ω CO co τ—1
Eh H CO E-t - co CM
CO cn co r-1 X cn
r- T—l 1 CM cn 2 cn CM r~4 CM
1 l o 1 <Ti 2 cn I O
oo o cn O OJ *— rM 04 > CM o
co ΟΊ cn to CM o
co ω co CO w H co O r~H Eh
2 co ω co 1—1 ω U co
2 s cn 2 > o 2 > E-4 to w
CQ r? CQ D to CQ 3) M oć co 1—1 < u •H to u to •r-|
to 3 0) co 3 0) co 3US w W W w W 4-> u r~1
e N to CU to (U eu eu eu to (U >1 i-H O 6 (D o υ «3 υ
Ή u u Li L u to to to to o (U
c □ □ to 3 to to to to to to fO
(O ω co (B Π3 fO oj fO fO (0 to te Ψ4
u • • • • • • c
o co co co 07 co co co co co ω w ω
nie testowany
Tabela 2
In vitro czułość transkrypcji i translacji na związki tetracyklinowe
Związek Stężenie % hamowania Dziki Typ S30 % hamowania TetM S30
B 1.0 mg/ml 98 97
0,25 mg/ml 96 95
0,06 mg/ml 92 91
C 1.0 mg/ml 98 96
0,25 mg/ml 95 84
0,06 mg/ml 88 65
D 1.0 mg/ml 99 98
0,25 mg/ml 98 96
0,06 mg/ml 93 83
G 1.0 mg/ml 99 99
0,25 mg/ml 97 92
0,06 mg/ml 90 83
H 1.0 mg/ml 99 98
0,25 mg/ml 96 94
0,06 mg/ml 88 85
O 1.0 mg/ml 98 68
0,25 mg/ml 89 43
0,06 mg/ml 78 0
Jeżeli związki używane są jako środki arzeoiwbakteryJnę to można je łączyć z jednym lub kilkoma, akceptowanymi farmaceutycznie nośnikami, na przykład, rozpuszczalnikami, rozcieńczalnikami i tym podobne oraz można je podawać doustnie w takich postaciach jak tabletki, kapsułki, proszki mogące ulegać rozproszeniu, granulki lub zawiesiny zawierające, na przykład, od około o,5 do 5% środka utrzymującego zawiesinę, syropy zawierające, na przykład, od około io do 5o% cukru i eliksiry zawierające, na przykład, od około 2o do 5o% etanolu i tym podobne, lub pozajelitowo w formie sterylnych roztworów do wstrzykiwania lub zawiesin zawierających od około O,O5 do 5% środka zawierającego zawiesinę w środowisku izotonicznym. Takie preparaty farmaceutyczne mogą zawierać, na przykład, od około 25 do ekeło 9O% czynnika aktywnego w połączeniu z nośnikiem, zwykle pomiędzy około 5% a 6O% wagowych.
Skuteczna ilość związku wynosząca od 2,O mg/kg wagi ciała do iOO,O mg/kg wagi ciała powinna być podawana jeden do pięciu razy dziennie w typowy sposób polegający na, lecz nie ograniczony do, podawaniu doustnym, pozajelitowym (włączając w wstrzykiwanie podskórne, dożylne, domięśniowe, domostkowe lub techniką infuzy-jną), lokalnym lub odbytniczym, w mieszankach w postaci dawki jednostkowej zawierających konwencjonalne, nietoksyczne, akceptowane pod względem farmaceutycznym nośniki leki pomocnicze i zarobki. Należy jednak rozumieć, że wielkość specyficznej dawki oraz częstotliwość dawek dla poszczególnych pacjentów może być różna i może zależeć od różnych czynników włączając takie, jak aktywność stosowanych specyficznych związków, trwałość metaboliczna i okres działania tego związku, wiek, waga ciała, ogólny stan zdrowotny, płeć, dieta, sposób i czas podawania, szybkość wydalania, kombinacja stosowanych leków i rodzaj terapii jakiej poddano chorego.
Te związki aktywne mogą być podawane doustnie jak również dożylnie, domięśniowo lub podskórnie. Nośniki stałe obejmują skrobię, laktozę, fosforan ' diwapniowy, celulozę mikrokrystaliczną, sacharozę i kaolin, podczas gdy do ciekłych nośników należy woda, glikole polietylenowe, niejonowe środki powierzchniowo czynne i oleje jadalne takie, jak olej kukurydziany, arachidowy i sezamowy. Wybór nośnika zależy od natury składnika
174 115 aktywnego i pożądanej szczególnej formy podawania. Do preparowania mieszanek farmaceutycznych można dodawać stosowane powszechnie w tym celu substancje pomocnicze, takie jak środki zapachowe, środki koloryzujące, środki konserwujące i antyutleniacze, na przykład witamina E, kwas askorbinowy, BHT i BHA.
Korzystnymi kompozycjami farmaceutycznymi z punktu widzenia łatwości preparowania i podawania są kompozycje stałe, szczególnie tabletki i kapsułki w twardej osłonie lub ciekłej osłonie. Bardziej pożądane jest doustne podawanie tych związków.
Te związki aktywne mogą być także podawane pozajelitowo lub dootrzewnowo. Roztwory lub zawiesiny tych aktywnych związków w postaci wolnej zasady lub farmakologioznię akceptowanej soli, można preparować w glicerynie, cieczy, glikolach polietylenowych i ich mieszaninach w olejach. W zwykłych warunkach przetrzymywania i stosowania, preparaty te zawierają środki konserwujące, aby uchronić przed wzrostem mikroorganizmów.
Formy farmaceutyczne odpowiednie dla podawania drogą wstrzykiwania obejmują sterylne wodne roztwory lub dyspersje- i sterylne proszki do odręcznego preparowania sterylnych, nadających się do wstrzykiwania roztworów lub zawiesin. We wszystkich przypadkach użyta postać musi być sterylna i musi być płynna w takim stopniu, aby istniała możliwość wstrzyknięcia. Musi być ona trwała w warunkach wytwarzania i przechowywania oraz musi być zabezpieczona przed zanieczyszczającym działaniem mikroorga^n^izmów, takich jak bakterie i grzyby. Nośnik może być rozpuszczalnikiem lub środkiem rozpraszającym, na przykład: woda, etanol, poliol (na przykład: gliceryna, glikol propylenowy i ciekły glikol polietylenowy) odpowiednie ich mieszaniny i oleje jadalne.
Wynalazek będzie bardziej szczegółowo opisany rozpatrując następujące przykłady, z których przykłady l - lV dotyczą wytwarzania związku pośredniego, a przykłady V - XXV dotyczą wytwarzania związku stanowiącego substancję czynną kompozycji według wynalazku.
Przykład l. Dichlorowodorek [4S-(4a, 12aα)]-9-[(chloroacetylo)amino]-4,7t bis(dimetyloamino)-1,4,4a,5,-5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksyt1,11-diot kso-2tnaftacenokarboksamidu.
Do roztworu O,334 g disiarczanu 9-ammo-4,7tbis(dimetyloammo)-6-demetylot6tdet oksyetracykliny, 6 ml 1,3-dimetylo-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pirymidynonu, nazywanego tutaj DMPU, i 2 ml acętonitrylu, w temperaturze pokojowej, dodano O,3i8 g węglanu sodowego. Mieszaninę mieszano przez 5 minut, a następnie dodano O,O68 g chlorku chloroacętylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3O minut, przesączono, i przesącz dodano kroplami do IOO ml eteru dietylowego, zawierającego i ml IM kwasu chlorowodorowego w eterze dietylowym. Otrzymane ciało stałe zebrano i wysuszono otrzymując O,34O g pożądanego półproduktu.
MS(FAB): m/z 549 (M+H).
Przykład H. Menobromowodorek [4S-(4α,12aα)]t9-[(bromoacetylo)tammo]-4,7bis(dimetyloamiIro)t1,4,4a,5,t5a,6,Γ1,12atoktαhydro-3-l0,12,12a-tetrahydroksyt1,11-dioksot2-naftacenokarboksamidu.
Związek tytułowy otrzymano według sposobu z przykładu l, używając 6,68 g disiarczanu 9tarzino-4.7-bis(dimetyloaz^mo)-6>demetylot6-deoksytetracyklmy, 5O ml DMPU, 3O ml acetonitrylu, 6,68 g węglanu sodu i O,2i5 g bromku bromoacetylu. Otrzymano 5,72 g pożądanego półproduktu.
MS (FAB): m/z 593 (M+H).
Przykład lll. Siarczan [4S-(4α,12aα)]-9-[(2-bromo-1-oksopropylo)-αmino]-4,7t bis(dimetyloamino)t1,4,4a-5,-5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksyt1, ii-diokso-2-naftacenokarboksamidu.
Tytułowy związek otrzymano według sposobu z przykładu l, stosując i,OO g siarczanu 9tammo-4,7-bis(diIzetyloamino)-6-demetylo-6tdeoksyteΐracyklmy, I,O g węglanu sodowego i O,648 g bromku 2-bremopropionylu otrzymując O,98i g pożądanego produktu.
MS (FAB): m/z 6O7 (M+H).
174 115
Przykład lV. Dlc0lorowo0orer \4y-(4α,12aα)]i9-\(4-bromOi1iOksoPutolo)-amlno]i4,7-bis(diIeetyloaminoe-1,4,4z,5,i5a,6,11,12a-oktaOydro-3,1k,12,12aitetrzOyOrs>ksy1,11iOiokso-2-naftape5okarPokiamiOu.
Tytułowy związek otrzymano według sposobu z zraykłaOu l, stosując 1,34 g Ο^ϊζ,czznu 9iaml50i4.7-bis(diraolylozIeino)-6ideIeolyΊo-6ideoksytotiaϊcykliny, 1,3 g węglanu ioOowogo, 24 ml DMPU, 8 ml acolonitrylu i 0,389 g chlorku 4-PromoPutnrylu otrzymując 1,45 g pożądanego produktu.
Przykład V. Dichlorowodorek \7S-(7α,10aα)]-Ni\9-(ammokzrPonylo)-4,7Pii(Oia70toloze7.ino)-5,5z,6\7,1k,12z,1.2-ortzhydrOi1,8,1ka,11-teliZih7'OrJlksy-100,12idlsikso-2inzftzconylo]-trifluorozcetylo)i2-pirolidn5okarPokszmidu.
Tytułowy związek otrzymano według izoioPw z przykładu l, stosując 0,334 g Oislzrczzaw 9iZmmn-4,7-Pls(0imotylozmmo)-6-dometylo-6-deoksytotracykllnn, 10 ml DMPU, 2 ml zcoln5itrylu, 0,34 g węglanu sodowego i 7,5 ml 0,1 M chlorku (Sei(-)iN(Iriflrorozcetnlw) i nlrzymz5o 0,292 g pożądanego zrnOuklu.
MS (FAB) : m/z 666 (M+H).
Przykład Vl. DicOlorowodorek \4y-(4α,12aα)]i9-[[[(cyldoplΌpylomotylo)amii no]zcetylo]amino]-4,7-bis(dlmolnlozmmo)-1,4,4z,5,i5z,6,11,12a-oktz0y0rOi3,1 0,-12,12ζletrzOydroksn-1,11-dioksni2-nzftzcenokzrPokszmiOw.
Mieszaninę 0,20 g produktu z przykładu ll, 0,50 g (zmlnomolylo)cykloprnzznu i 5 ml DMPU, w atmosferze argonu, mieszano w lomzoraturzo pokojowej przez 1 godzinę. NaOmiar zminy usunięlo pod zmniejszonym clśnijnlom i zozoitzłość rozcieńczono małą oPojętnnścią alkoholu motylowego. Rozcieńczony roztwór reakcyjny OoOzno kroplami do mieszaniny eteru diotolowegn i 5 ml 2-zropznolu. Następnie Oodzno lM kwas chlorowodorowy w eterze Oietylowom w lakiet ilości, aż powstanie cizło stzłe.
MS (FAB): m/z 584 (M+H).
Postępując zasadniczo według sposoPów szczogółowo opisanych powyżej w przykładzie Vl, ntraomzno związki logo wynalazku wymieniono poniżej w przykładach Vll-XVl.
174 115
r- - — MA(FABJ m/z x x x x x + + +· + + 2 I Z Z 2 O oo o kC Tt oo r- o —* \D </0 Ό \C
Czar jebyy7l N N N N N Ό Ό Ό Ό Ό O O O O O oo oo oo oo on C*U ΓΊ CM CM
W-og-zr L <2 .> _2 >. ro Cd >, cd Cl. S « c -Ś? fi o fi •ii ‘2 U fi fi fi fi fi 2 £ .fi § g; £ <2 -o 3 ε o ε o •n fis o 5 -2 fi 2 7 ?, d ‘-fi o £ ΓΜ 4—» ϋ ·—* +-» o - o £ cj o -z; ΓΊ T C +-* (N T ΠΊ
Moreiioł wpeleiowy pioduki z plzpy}aau X> £> X> -D J2 J2 22 J3
Nazwo DlyhloreovΌdoeyk [)Α-()α, 12aα)]t9t[[[(2,2-di-roksyerylo)bmίzo]t cetyle]amlno]-4,7tZie(aimetyleamizo)t1-U,Ua,5,5a,6,11 ® 12btekrbhyale- 3.10.12.1 ηο-η-η^ιρήκΑεν-1,1 i taiekeet2tZbfrby-zyblZokebmiau 1 Diyieorowodoeyk [)Α-()α, 12aα)]tU,7tZie(dimetyloamιna)-1,U,Ua,5,5b,t .6,11,1 natoktahydro-3,10,12,12a-rerlbhydlΌksp-9-[[[(n-metoksperylo)t bmize]ayetylo]ammo]-1,1 i-alekso-2tZbftby-nokbrZokebOliau Dichlorowodorek [)Α-()α, 12aα)]tU,7tZie(dim-tploamlΡo)-1,U,Ub,5,5b,t 6.11.1 2atektahydro-3,10,12,12a-tetrohydroksy-1,11 tdioysot9t[[(2t plepezyloaIOlno)acetylo]aIOlno]-2-naftay-nekblZokebmiau Dicelr>rowodoeyk [)Α-()α, 12aα.)]-U,7tZie(dim-tyloamIno)-1,U-Ub,5,5b,t 6,11,1 nb-eytahydro-3,10,12,12btretlbhyaloksy-9t[[[(3-meroysyplΌrylo-t amize]ayetylo]amlpo]-1, 1 i taieksot2tZbfrbyenoyblZoksomlau Diyelorowodoeyk [7Α-(7α, 10aα.)]tN-[9t(omlZoyblZozplo)tU,7-ZlSt (dimetyloaminno-S ,5 a,6,6a,7,1011 Oo.., ln-oktaeydro- 1,8,10o,j 11 - rerloepajeysy-10,1 ntaiokso-2tzafray-zylo]tUtrlomolfolizobyeroοiau
Ριί-Ζ^ Zl £ £ £ X χ
174 115
174 115
Υ7115
MS(FAB)): m/z ? ? ? ? el OO CM LO WO O r—’1 t'' WO KD Ό
Czas reakcji -¾ -Q Si N o o Ό ·σ 00 00 o o θ' θ' ™
Reagent Λ o i? , Λ 5 2 o o is p ot .S — 3 o λ -2? ε § ? g .s g 3 3 -1 3 C u. •2 2 ό α § 0 3 £> £ s Ή o a S to 3 V 03 o C G CM i G ę § cn 3 T 3-
MateriaS wyjściowy produkSz przykładu . > > > > —i -1 1-1 X) X) £1 3-222 HH £5
Nazwa [4S-(4a, F2aa)]-4,7-bis(dimetyloamii^o)-1)4,4a,5,5a,6,11,12a-ok:tahydro- i 3,10,12,12a-tetrahydroksy-9-[[[(2-hydroksyetylo)metyloamino]ace- tylo]aminoS -1,1S -diokso-2-naftacenokarboksamid [4S-(4a, 12aa)]-4,7-bis(dimetyloamino))l,4,4a,5,5a,-6,11,12a-oktahyd- ro-3,10,12,12alt.etrahydroksy-9l|[[4-(hydroksybutylo)amino]aceίylo]- amino]-1,1S -diokso-2-naftacenokarboksamid [4S-(4a, 12aα)]-4,7lbis(dlmetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6.)11,12aloktahyd- ro-3,10,12,12altetrahydroksy-1,1 S -diokso-róflCUM-tnfluoroetylo)- amίno]acetylo]-2-naftacenokarboksamidlazetydynoacetanυdu [4S-(4a, naa^MJ-bistóimetyloamino^-n^-fluoroetykOamino]- acetylojamino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-t^etrah^yd- roksy-1,1 S -diokso-2-naftacenokarboksamid
Przykład nr g * * x χ X X X
174 115
174 115
174 115
Przykład XXV. [4S-(4a, 12aa)]-4,7-bis(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,l0,i2,i2a-tetrahydroksy-1,ii-dlokso-9-[[[(fenylometoksy)ammo]acetylo]amino]-2-naftacenokarboksamid.
Do O,5O g O-benzylohydroksyaminy i 2,5 ml '1,3-dimetylo-2-i.midazolidynonu dodano O,8O g wodorowęglanu sodowego. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, przesączono i przesącz dodano do O,1O g produktu z przykładu VllA. Roztwór reakcyjny mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, a następnie dodano do 1OO ml eteru dietylowego. Otrzymany wytrącony osad zebrano i wysuszono uzyskując O,9O g pożądanego produktu.
MS (FAB): m/z 636 (M + H).
Przykład XXVI.
Kompozycja do stosowania dożylnego: substancja aktywna 10mg woda 1 ml.
174 115
WZÓR 12 sól z kwasem mineralnym
WZÓR 10 sól z kwasem mineralnym
sól z kwasem mineralnym
WZÓR 1
Schemat 1
174 115
WZÓR 1
WZÓR 2
Schemat 2
174 115
σ
WZÓR 3 WZÓR 4
x>
WZÓR 5 WZÓR 6
ζ+Κ I A
WZÓR 7 WZÓR 8
—Ν
AA
I
Α
WZÓR 9
WZÓR 11
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 6,00 zł

Claims (3)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną i dopuszczabzy farmakologicznie nośnik, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze 1 lab 2, w których R oznacza chlorowiec wybrany z bromu, chloru, fluoru i jodu; lab R oznacza grapę -NR1R2 a gdy R oznacza grupę -NRiR2 i R1 oznacza wodór, R2 oznacza grupę metylową, etylową, n-propylową, 1-etyrcetylową, n-butylową, l-metylopropylową, 2-metylczropylcwą, lub 1,1-dimetyroetyrową; a gdy Rl oznacza grupę metylową lub etylową, R2 oznacza grupę metylową, etylową, n-propylową, 1-metyloetylową, n-butylową, 1-metylcprczylcwą lub 2-metylopropylcwą; a gdy Rl oznacza grupę n-propylową, r2 oznacza grupę n-propylową, 1-metylcetylową, n-butylową, 1-metyloprcpylcwą lub g-metyloprcpylcwą, a gdy Rl oznacza grupę 1-metyloetylową, r2 oznacza grupę n-butylową, 1-metyloprcpylową lub 2-metylczą-zylcąą; a gdy R1 oznacza grupę n-butylową, R2 oznacza grupę n-butylową, ©metylozropyk-wą lub g-metylozr-pyk-ąą; a gdy R1 oznacza grupę 1-metylopropylową, R2 oznacza grupę ©metyk-zą-pylcwą;
    R3 oznacza grupę wybraną z wodoru; prostej lub rozgałęzionej grupy (C4-Cs Alkilowej wybranej z grupy butylowej, izcbutylcwej, zentylcwej, heksyrcwej', heptylowej i o^lowej; z grupy α-merkaztc(Cl-C4)arkilowej' wybranej z grupy merkaztometyrcwen, α-merkaptoetylowej, α-merkapto-1-metylcetyrcwej i α-merksptozropyrowej; z grupy α-hydroksy(C1-C4)alkilowej wybranej z grupy hydroksymetylcwej, α-hydroksyetylowej, α-hydroksy-1-metyloetylowej i α-hydroksyzrczylowej; z grupy karboksylo(Cl-C8)slkirowej; grupy (C6-Clo)srylcwej wybranej z grupy fenylowej, α-na-tylowej ΐβ-naftylowej; podstawionej grupy (CL-Ciojarylowej (podstawnik wybrany z grupy hydroksylowej, chlorowca, grupy (Cl-C4)arkoksyrowej, trichlcrowcc(Cl-C3)alkircwej, nitrowej, aminowej, cyjanowej, (C1-C4)-alkoksykarbon^ylowej, (Cl-C3)aϊkircaminowej i karboksylowej); z grupy (C?-C9)arylcalkilcwej' wybranej z grupy benzylowej, ©fenyloetylowej, 2--enylcetylowej i fenyrcprczylcwej; podstawionej grupy (C7-C9)arylcalkilcąej (podstawnik wybrany z grupy chlorowcowej, (C1-C4 Alkilowej, nitrowej, hydroksylowej, aminowej, mono lub dipodstawionej (C1-C4)alkilcsm-ncwej, (C1-C4)alkck^sylowej, (C1-C4Alkilosulfonylowej, cyjanowej i karboksylowej);
    R4 oznacza grupę wybraną z wodoru i grupy (C1-C6)arkilcwej wybranej z grupy metylowej, etylowej, propylowej, izopropylowej, butylowej, izobutylowej, zentyk-wej i heksylowej; gdy R3 nie jest taki jak R4 to stereochemia węgla asymetrycznego (to jest węgla z podstawnikiem W) może dawać racemat (DL) lub indywidualne ensncjomery (L lub D);
    W oznacza podstawnik wybrany z grupy hydrokęyloamincwej;
    grupy aminowej monopodsjawionej' grupą (C-z-CnAlkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu o podstawniku wybranym z grupy heztylcwej, o^lowej, nonylowej, decylowej, undecylowej, dodecylowej i diastereoizomerów oraz enancjcmerów tej grupy aminowej mcnopodstswionej alkilem o rozgałęzionym łańcuchu;
    grupy (C1-Gι)-luorcalkiloaminowen o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, wybranej z grupy tri-rucrcmetylowej, 2,2,2-tri-Ίuoroetyrowej, 3,3,3-tri-:racropropylowej, 3,3,3,2,2-pe nta-rucrccropylowej, 2,2-dit-luorczropyląwej, 4,4,4-tri-ruocpbutylowej i
    3,3-diflacroburalowej; grupy aminowej mcno--zdr-aw-onej grupą (Cs-C^cykloalkik)wą, podstawnik wybrany z grupy cyklopropylowej', trsns-1,2-dimetylocykroząozylcwej, c-s-1,2-dirrleąylccyąlozropyrcwej- cyklobutylowej, cyklnzentylcwej, cyclche)-syk-wzj, cyklcąez tylowej, cykrcoktylcąęj, b-cyklc[2.2.1]-hept-2-ylowej, bicykrc[2.2.2]okt-2-ylcwej i diastereoizomery t ensncjcmery tej grupy aminowej monopodstawionej grupą (C2-C-)cykk-alkeową; grupy am-ncwej mon))p-dstaw-onej grupą (Cł-C1o)cykloalkirc alkilową o podstawniku wybranym
    174 115 z grupy (cyklopropylo)metylowej, (cyklopropylo)etylowej, (cyklobutylo)metylowej, (trans-2-metylocyklopropylo)metylowej i (cis-2-metylocyklobutylo)metylowej; grupy aminowej monopodstawionej grupą (C3-Cu))alkenylową i alkinylową o podstawniku wybranym z grupy allilowej, 3-butenylowej, 2-butenylowej (cis lub trans), 2-pententylowej, propynylowej, 4-oktenylowej, 2,3-dimetylo-2-butenylowej, 3-metylo-2-butenylowej, 2-cyklopentenylowej i 2-cykloheksenylowej;
    grupy aminowej monopodstawionej grupą (C6-C1o)arylową o podstawniku wybranym z grupy fenylowej i naftylowej; grupy (C7-Ci0)aryloalkiloaminowej o podstawniku wybranym z grupy benzylowej, 2-fenyloetylowej, 1-fenyloetylowej, 2-(naftylo)metylowej, l-(naftylo)metylowej i fenylopropylowej; grupy aminowej monopodstawionej grupą (C6-Cu)arylową, podstawnik wybrany z grupy (CrCs)acylowej, (C1-C5)acyloaminowej, (C1-C4)alkilowej, mono lub dipodstawionej (C1-C8)alkiloaminowej, (CrCFalkoksylowej, (CrCFalkoksykarbonylowej, (C1-C4 )alkilosulfonylowej, aminowej, karboksylowej, cyjanowej, chlorowca, grupy hydroksylowej, nitrowej i trichlorowco(C1-C3)alkilowej; symetrycznej dipodstawionej (C6-C14 )alklloaminowej o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, podstawnik wybrany z grupy dibutylowej, diizobutylowej, di-sec-butylowej, dipent^ylowej, diizopentylowej, di-sec-pentylowej, di-heksylowej, diizoheksylowej; grupy symetrycznie dipodstawionej (C6-C14)cykloalkilo-aminowej, podstawnik wybrany z grupy dicyklopropylowej, dicyklobutylowej, dicyklopentylowej, di(dicyklopropylo)metylowej, dicykloheksylowej i dicykloheptylowej; grupy niesymetrycznie dipodstawionej(C3-C^alkiloaminowej o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, w której całkowita ilość węgli w podstawnikach jest nie większa niż 14;
    niesymetrycznie dipodstawionej grupy (C4-C14 )cykloalkiloaminowej, w której całkowita ilość węgli w podstawnikach jest nie większa niż 14; grupy (C2-C8 )azacykloalkilowej i podstawionej (C2-C8)azacykloalkllowej o podstawniku wybranym z grupy 4-metylopiperydynowej, 4-hydroksypiperydynowej, 4-(hydroksymetylo)pipeiydynylowej, 4-(aminometylo)piperydynowej, cis-3,4-dimetylopirolidynylowej, trans-3,4-dimetylopirolidynylowej, 2-azabicyklo[2.1.1]-heks-2-ylowej, 5-azabicyklo[2.1.1]heks-5-ylowej, 2-azabicyklo[2.2.1]hept-2-ylowej, 7-azabicyklo[2.2.1]hept-7-ylowej, 2-azabicyklo[2.2.2]okt-2-ylowej i diastereoizomery i enancjomery tej grupy (C2-C8)azacykloalkilowej i podstawionej grupy (C2-C8)azacykloalkilowej, podstawionej grupy 1-azaoksacykloalkilowej o podstawniku wybranym z grupy 2-(C1-C3)alkilomorfolinylowej, 3-(C1-C3)alkiloizoksazolidynylowej, tetrahydroksazynylowej i 3,4-dihydroksyoksazynylowej;
    grupy-[1,n]-diazacykloalkilowej i podstawionej [1,n]-diazacykloalkilowej wybranej z grupy piperazynylowej, 2-(C1-C3)alkilopiperazynylowej, 4-(C1-C3)alkilopiperazynylowej, 2,4-dimetylopiperazynylowej, 4-(C]-C4)alkoksypiperazynylowej, 4-(C6-C1o)aryloksypiperazynylowej, 4-hydroksypiperazynylowej, 2,5-diazabicyklo[2.2.1]hept-2-ylowej,
  2. 2,5-diaza-5-metylobicyklo-[2.2.1]-hept-2-ylowej, 2,3-diaza-3-metylobicyklo[2,2.2]ok^t^-^2^-ylowej, 2,5-diaza-5,7-dimetylobicyklo[2.2.2]okt-2-ylowej i diastereoizomery lub enancjomery tej grupy [1,n]-diazacykloalkilowej i podstawionej [1,n]-diazacykloalkilowej; grupy 1-azatiacykloalkilowej i podstawionej 1-azatiacykloalkilowej wybranej z grupy tiomorfolinylowej, 2-(C1-C3)alkilotiomorfolinylowej i 3-(C3-Gs)cyldoalkiiotiomorfolinylowej;
    grupy N-azolilowej i podstawionej N-azolilowej wybranej z grupy 1-imidazolilowej, 2-(C1-C3)alkńo-1-imidazolilowej, 3-(C1-C3)alkilo-1-.imidazolilowej, 1-pirolilowej, 2-(C1-C3)alkilo-1-pirolilowej, 3-(C1-C3)alklo-1-piro]ilowej, 1--pirazolilowej, 3-(C1-C3)alkilo-1-pirazolilowej, indolilowej, 1-(1,-2,3-triazolilowej), 4-(C1-C3)alkilo-1-(1,2,3-triazolilowej), 5-(C1-C3)alkilo-1-(1,2,3triazolilowej), 4-(1,2,4-triazolilowej), 1-tetrazolilowej, 2-tetrazolilowej i benzimidazoMowej;
    grupy(heterocyklo)aminowej, przy czym heterocykl wybrany jest z grupy 2- lub 3-furanylowej, 2- lub 3-tienylowej, 2-, 3- lub 4-pirydylowej, 2- lub 5-pirydazynylowej, 2-pirazynylowej, 2-(imidazolilowej), (benzimidazolilowej), (benzotiazolilowej) i podstawionej grupy (heterocyklo)aminowej (podstawnik wybrany z prostej lub rozgałęzionej grupy (C1-C6)alkilowej; grupy (heterocyklo)metyloaminowej wybranej z grupy 2- lub 3-furylometyloaminowej, 2- lub 3-tienylometyloaminowej, 2-, 3- lub 4-pirydylometyloaminowej, 2- lub 5-pirydazynylometyloaminowej, 2-pirazynylometyloaminowej, 2-(imidazoliio)metyloaminnwej, (benzimidazo4
    17-4115 lilo)metyloaminowej, i (benzotiazolilo)metyloaminowej, i podstawionej grupy (heterocyklometyloaminowej (podstawnik wybrany z prostej lub rozgałęzionej grupy (C1-Có)alkilowej);
    grupy karboksy(C2-C4)alkiloaminowej wybranej z kwasu aminooctowego, α-aminopropionowego, kwasu β-aminopropionowego, kwasu α-masłowego, kwasu β-aminomusłowego i enancjomery tej grupy karboksy(C2-C4 )alkiIoaminowej;
    grupy 1,1-dipodstawionej hydrazynowej wybranej z grupy 1,1-dimetylohydrazynowej, N-aminupiperydyn°lowej, 1,1-dietylohydrazynowej iN-aminopirobdynylowej; (Ci-Cnjalkoksyaminowej, podstawnik wybrany z grupy metoksylowej, etoksylowej, n-propoksylowej,
    1- metyloetoksylowej, n-butoksylowej, 2-metyloprepolα5ylowej i 1,1-dimetyloetoksylowej; grupy (C3-Cs)cykloalkoksyon^inowej wpironsj z grupy tykojpropoksylowej, trans-1-2dimetylocyklopjopoksylowej, cis-1,2-dimetylecyklopropoksylowej, cyklobutoksylowej, cyklopentoksylowej, cykleheksoksylowej, cykloheptoksylowej, cyklooktyoksylowej, Zicyklo[2.2.1]hept-2-yloksylowej, bicykle[2.2.2]ekt-2-yloksylowej i diostereoizomerp oroz enazcjom2ry tej grupy (Ca-C8)cykloalko2syominowej; grupy (C6-Cro)ajyloksyaminowej wybranej z grupy fenoksyaminowej, 1-noftyleksyammowej i 2-naftyloksyammowej; grupy (C7-Cπ)ojyloolkeksyaminowej o podstawniku wybranym z grupy benzyloksylowej, 2-fenyloetoksylowej, 1-fenyloetoksylowej, 2-(naftylo)metoksylowej, 1-(noftylo)metoksylowej i fenylopjepoksylewej, grupy β lub y-(Ci-C})acyloomido olkiloominowej, podstownik wybrany z grupy 2-ifoaπ-OInidei etylowej, 2-(acetamido)etylower, 2-(ejopjoeolowelomido)ejolooej, 2-(acetamido)propylowej, 2-(fojmamido)eropylowej i -nazcjomepów tej grupy β lub y-(C1-C)acyloamido alkiloominowej;
    grupy β lub γ-(Cl-C3)oino0syalkileominowej o podstawniku wybronym z grupy
    2- metoksyejoeylowej, 2-metoksyetylowej, 2-etoksyetylowej, 2,2-dietoksyetykywej, 3-metoksypjopyiowej, 3retoksypsopylowej, 30-dietokryeropy]lowej i enancjomery toj grupy β lub y-(C1-C3)alkoksyam.inowej; grupy β lub g, lub ó-(C2-C4)hydroksyalkiioaminowej, podstawnik wybrany z grupy l-hydroksyity^i-j, 2-hydroksyeroeylowej, p-hydroksyejopylowej i ^hydroksyl^ty^i-j;
    iok R3 i podolawnik W wzięte razem są wybrane z grupy -(CH2)n(R5)N-, n=3-4, i grupy iCH2CHrOH)WH2(R5)N-, w której’ R- oznacza grupę wybraną z wodoru i prupy g^irPrjŁ^Cn ownj, acH CyHrawo z g,upy formylowoj, aoylaiowaJ', poapioay-ywoj o aCj-C3)chlercwroacyiowe- z z-upy ah;oroucylelawej, StOnmecerykrwel; lnOuoroacerylywej, p,3,3-rrifluoaooropionzlowej i 2,P,C-triPuoroproolonylowej;
    R6 oanacra podsycon-O Yn/Prani z wooepo; proeto' lub rozgałęzionej grupy (Ci-Chjalkilowej wybranej z aerpo mety-owen erolowej, nrprepoiowyj lub l-metejoetylewCj·, grup(Οτ04ο)οιρ1οοζ-ο wy^apej s grapy (enylowej, ajM-tylowej Lb O-uaftylowyp orapy (C7-G(ueyp 1οζ1-ίΐ1\νο1, taOloj (yb bzozyklwa; l-Zenyloetylowa- 0-0eoeioeβZbwaiaS fgparppropclowy; grnky ho-erocykljc:tkej, eZ''breaet z piecioczlonowogci, arnme-yeznoao izi nzeyeepeeo owościeeya - -ponpm hetopoaiomzm Z = 0, zł, Z lal oe, ewentualnie oe 3pzzęeynzeg z nlm pie-Zityniem benzenovomlub pirydynoarym, o wzorz, - lub 4, takiej jak grupo ρίοοΜowa, N-metyloindolilzwa, żadoliJowa, P-diroliaypylowa, 3-pi.rolidyuylowa, OtkiroueylewOl tetoaZydroίurazalowo, furazalowa, benzofuranylewa, tetrahpOrdiizpyiawal tienolowa, Οοη^ίίαhylowa PoZ eelonazoiblϊive, lob z piorbctenta pięrio-zioeawego ζροιοοψζζι^ο Zwomo uzreroalomaml Z lub οΡ i=N, O, S lub So , eweeinaizie eg spropżonym - oi z dwóciem-m oenzunowym lub pirydyuzwya, r waorre i lob Zt iolze- jaS sruza όζκ^ΡΜϋΙί^wa, ι^Ϊ6-ζ6^1Οζ^-^, benzimiOaazi;lowa, ok(azοiilawe, z^eozubrazt^tki^w^, ii^dm^cdil^^^ib tiazoOlowaj Ozneotiazolik)wu, 3-oZOilo-0H-imid^ziOi[0,0-blpiznOylowa iub ptryZakllreidozoiilowa, luo ao-bl^ilzz^i i nięciooołonbwego nn-parnego piotściepia z ozOnym lub dwoma, ΙοζϊζιοηΟο mzmi N, O, S lub Se w ląsiedzowie kyózych jest heteroatom Z^P^pu, z aozorua 7, S kbt 9 (pbΡsrzwnik A wzbrmno js-t - wodornt {jpchej tob rozgatęzipne- gauoy (CilC4)aiłάiowej; grods bO-zrklowoj;
    ρο6ΐοΐρηίο-ζ! Có-arylowej (podstawnik wybrany z chlorowca, grupy (Ci-C4)-alkoksylowej, tπchkoowco(Cl-Cilel0ijowzj, nitoozvzj', amidowcc eyianawer, jCr-C4ratCσksyyeybyny lowej, yC^-Cr(aieilcawinowęi 1uO karboa-ylowel; m-py iCz-eolaryrcalC41owej wyyopzej z grupy benzylowej, 1-fenyloetylowej, 2-fenyloetylowej lub fenylopropylowej) taka jak γ-butyrolaktam, y-butyrolzkton, imidazolidynon lub N-aminoimidazolidynon, lub wybranej z sześcioczłonowego pierścienia aromatycznego z jednym do trzech heteroatomów N, takiej jak grupa pirydylowa, piry-dazynylowa, pirazynylowa, sym-triazynylowa, un-sym-triazynylowa, pirymidynylowa lub (C1-C3 jalkilotiopirazynylowa, lub z sześcioczłonowego pierścienia nasyconego z jednym lub dwoma heteroatomami N, O, S lub Se, w sąsiedztwie których jest heteroatom O, takiej jak 2,3-diokso-1-piperazynylowa, 4-etylo-2,3-diokso-1piperazynylowa, 4-metylo-2,3-diokso-1.-piperizynylowa, 4<yklopropylo-2~diokso-1-piperazynylowa, 2-dioksomorfolinylowa, 2-dioksotiomorfolinylowa;
    lub grupy -(CH2 )nCOOR8 gdzie 5=01-4, a R8 oznacza podstawnik wybrany z wodoru; prostołańcuchowej lub rozgałęzionej grupy (C1-C3)alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej lub 1-metyloetylowej; lub grupy (C6-Cio)arylowej wybranej z grupy fenylowej, α-naftylowej, lub β-naftylowej; R7 jest wybrany z wodoru; prostej lub rozgałęzionej grupy (Ci-C3)alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej lub 1-metyloetylowej; grupy (C6-C10)arylowej wybranej z grupy fenylowej, α-naftylowej lub β-naftylowej; grupy (C7-Ć9)-ary0oalkilowej takien jak beuzylowa, 1-fenyloetylowa, 2-fenyiloetylowa lub fenylopropiylowa; grupy hetarcjcyl^icznej wybranej z pięciocztonowego ayomatycznego lub nasycopego pierścienia z jednym heteroa7omem Z == N, O, S luW Se, ewentualnie ze sprzężonym z nim pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 3 lub 4, takiej j ak gpupa tyrolilowa, N-metyloindolhowa, indolitowa, 2-pirohdonnlowa, 3ipiroHdynylowz, 2-pirolinylowa, tetrahydJO7uranylowa, furanylowa, benrofuranytowa , tetrohydrotieoylowz, ti^^aylcw^ri, benzotmr^owa Mo relenoa5olik-wa, lup o pimoczfonowego jhierścienia aromatycznego z dwOmz notwroztom ami Z lub Z7 = N, O, S lub Se, kwentuolnie ze sprzężzzym z nim pierś cieniem bensznowzm lub pirydynowym, o wzojzo 5 lub 6, takiej jak grupa imidazolilowa, ziroeol-lowa, boonimidazoiilowa, ol-saeolilowa, banaoksaz6lilowa, mdazztilowa, tiazolilowa, benzotozpinowm, 3talrllo-3H-imidίJyoi4,5-bjziaydylowa hrti pirndyloimldaozlilowa, lub grupy Ooteaocykl-czaej wybranej z pięcioczłonowego nasyconego piosścionia ztedwym lub dwoma ΟοΟ^ο^,^,, N, O, S lub Se w sasiodzSwlo kt órych jesn heteroatom tlono, o wzorze 7, 8 Hub 9 (zooaiawnik A wybrzso jest z wodorul grupy (C1-CJ)ornzowaj o prossym lub rozg8łęz-09ym łańcuchu; grupy C,6-orjilowoj; poortawionej C6-zrylzwej (pydstawnlk wybrany z gzupy chlorowcowej, (C1-C4)alkoWJyl owdj, ΡήΜο, rowcowo(C1-Co)-alZlι-owoj, mtrowol, aminowej, noanowoj, (Cl-C4)alkoksynarkonyiPwnj, rC--C3)alkiloaminowos lub kzrbnWsylowej;
    g)apy SCeCs)aoyloa-kl,opel wybranej z grupy benzylowej, 1-fenyloetylowej, 2-fenyloetylowej IuU fenylop7opylowe-) t aWie-ra5ylOujatzlaP.Jam, |s-Wktyrolon7αo. Ιο^ζζο lidfnon lok 7y-omino-midanzridynoo, lub kropa πυΡγηο^ϊ z rzeaciopzłonowego piarOcienio aaomptyczneuo ii jednym do onier]- OateroatymZw azosz, ^^initcj jak woup3 pirYdykiwa, pimaazpnaiowa, ροοζζ^^Ιορβ, senOltoiaoyoalowa, on-aym-lrizryijylowa, Γirznjiaynyk'oaz lpb r7ot0olnyl00oti.opitaoanyiowa, hm ,^ΡΥ hntezoΓykUoener wo5ranoj z sayeciooa7oisoweΓP pierńc3enia IJasnzozeon zs'wtnym lub twoma hnteroaiomsmi 7Ρ, Z5, S lub Sec w sąsiaOatoon piorych pitt Ze7psoejom O, ΡοΛιΙ jad 0,3-diokskrS-pipazaeunylowa, 4-ptyki W3tdlk0lo-lj rióe7CoysJSowa,4-mztyke2,3-diorsoplzrraznnolnwa,e-ezkkiptopalo-2otiokso-7-oiperaoynrlowa, Zldiokso-mortolinyiowa,2-eiokroSiojeorfoilnnlow4;
    kuo anroy-nCH2rtCOORr g<lWia n=(^, a R8 jest wybrany z wodoru; prostej lub rozgaljpi onej gruc (Ci-C3)alk8lowaj wnbo^4ej z grapo mwnbrz^n^l, zylower, n-propylowetgktwoj; Cu- yOo-Slr)a-aZawel wyΓjonaj o grapy fenykweji β-liafiylowejl lup l5-ea0lnlnwyjJ woS warunUżem, że R6 e r0 oW nwgą rai sba wodoreml albs R - n R Orawem wzięte zznasaają zsupa t(CH2j2B jCH2)i-, w którę] B wyćoany .jest z ολ>ΡΖ' -WR26n g η=(Μ, woiPOJ fNH, czapy οΝΪ<Ρι-(Ce alkilowej 2prortej lub rozoałpzi5nyj), grgay-N(Cl-CnjzlPbksyjowz7l tleeug rupiki luC pndstawiorlych asup puprewgzch wakranyrp o (L Cib Deprolmy, rtyiawego kwatw pjroiiZorlo5opbogsΓlownro-a 5— luW D), mor Μ lny i u-rolidyny iub ^ρε^Ροη^ W ^ηΜ^Ι, gicznte a5srptiwaoy swie oe2rmcyup i nte oagarnczne lub komplek tp ^^^0 w fnπrιzkelogiynnip skojzrpozt ίηΖΡ.
    2. Kompozycja weterynaryjna zawierająca substancją czynną oraz dopuszczalny weterynaryjnie nośnik, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze 1 lub 2, których R oznacza chlorowiec wybrany z bromu, chloru, fluoru i jodu;
    o lub R oznacza grupę -NR3R2 a gdy R oznacza grupę -NR iR2 i Ri oznacza wodór, R^ oznacza grupę metylową, etylową, n-propylową, 1 -etyloetylową, n-butylową, 1 -metylopropylową, 2-metylopropylową, lub 1,1-dimetyloetylową; a gdy Ri oznacza grupę metylową lub etylową, R2 oznacza grupę metylową, etylową, n-propylową, 1-metyloetylową, n-butylową, 1-metylopropylową lub 2-metylopropylową; a gdy Ri oznacza grupę n-propylową, R2 oznacza grupę n-propylową, 1-metyloetylową, n-butylową, 1-metylopropylową lub 2-metylopropylową, a gdy Ri oznacza grupę 1-metyioetylową, R2 oznacza grupę n-butylową, 1 -metylopropylowa lub 2-metylopropylowa;
    a gdy R1 oznacza grupę n-butylową, R2 oznacza grupę n-butylową, 1-metylopropylową lub 2-metylopropylową; a gdy Ri oznacza grupę 1-metylopropylową, R2 oznacza grupę 1-metylopropylową; R3 oznacza grupę wybraną z wodoru; prostej lub rozgałęzionej grupy (C4-C8)alkilowej wybranej z grupy butylowej, izobutylowej, pentylowej, heksylowej, heptylowej i oktylowej;
    z grupy a-merkapto(C1-C4)alkilowej wybranej z grupy merkaptometylowej, α-merkaptoetylowej, α-merkapto-1-metyloetylowej i α-merkaptopropylowej; z grupy α hydroksy(C1-C4)alkilowej wybranej z grupy hydroksymetylowej, α-hydroksyetylowej, α-hydroksy-1-metyloetylowej i α-hydroksypropylowej; z grupy karboksylo(C1-Cs)alkilowej; grupy (C6-C1o)arylowej wybranej z grupy fenylowej, α-naftylowej i β-naftylowej; podstawionej grupy (Cć-C1o)arylowej (podstawnik wybrany z grupy hydroksylowej, chlorowca, grupy (C1-C4)alkoksylowej, trichlorowco(C1-C3)alkilowej, nitrowej, aminowej, cyjanowej, (Ci-C.Jalkoksykarbonylowej, (C1-C3)alkiloaminowej i karboksylowej); z grupy (Cz-CJaryloalkilowej wybranej z grupy benzylowej, 1-fenyloetylowej, 2-fenyloetylowej i fenylopropylowej;
    podstawionej grupy (Ca-CJaryloalkilowej (podstawnik wybrany z grupy chlorowcowej, (C1-C)alkilowej, nitrowej, hydroksylowej, aminowej, mono lub dipodstawionej (Ch-CJalkiloaminowej, (Cd-CJalkoksylowej, (Ch-Cjalkilosulfonylowej, cyjanowej i karbo;
    r oznacza grupę wybraną z wodoru i grupy (Ci-Cejalkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, propylowej, izopropylowej, butylowej, izobutylowej, pentylowej i heksylowej; gdy R3 nie jest taki jak R4 to stereochemia węgla asymetrycznego (to jest węgla z podstawnikiem W) może dawać racemat (DL) lub indywidualne enancjomery (L lub D); W oznacza podstawnik wybrany z grupy hydroksyloaminowej;
    grupy aminowej monopodstawionej grupą (C7-Ci2)alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu o podstawniku wybranym z grupy heptylowej, oktylowej', nonylowej, decylowej, undecylowej, dodecylęwej' i diastereoizomerów oraz enancjomerów tej grupy aminowej monopodstawionej alkilem o rozgałęzionym łańcuchu;
    grupy (C1-C4)fluoręalkiioaminowej' o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, wybranej z grupy tsifluorom etylowej, 2,2,2-trifiuosoetylowej, 3,3,3-trifluoroosoprlęwej, 3,3,3,2,2pentafiuosopropriowej, 2,2-di-fluosooroprlowej, 4,4,4-trifluorębutyiowej i 3,3-difluorobutylowej;
    grupy aminowej monooodstawionej' grupą (C-C8)crkloalkiiową, podstawnik wybrany z grupy c’rkiopropyięwej', trans-1,2-dimetylocrklęoroprlowej, cis-1,2-dimetylocrkloorooyięwej, cyklobutylowej, crklooentylowej', cykloheksylowej, cykloheptylowej, crklooktriowej',bicrkio[2.2.i]rheot-2-riowej, bicyklo-p.2.2lokt-2-ylowej i diastereoizoroeiy i enancjomery wej grupy aminowej monopodstawionej grupą (ć-C)crkloaikiiową;
    grupy aminowej' męnooodstawioneJ grupą (C^-C10)cykloalailo alkilową o podstawniku wybranym z grupy (craktoropyki)metyktwee, (crkloprępylo)otyiowej, (crklobutylo)metylowej, (trans-2-metyiocykjooropylo)metylowej’ i (cis-2-metylocyklobutrio)metyiowej; grupy aminowej monopodstawionej grupą (G;-Ci0)aikenyiową i alkinylową o podstawniku wybranym z grupy allilowej, 3-butenylowej, 2-butenrlowee (cis lub trans), 2-oententykiwej,
    174 115 propynylowej, 4-oktenylowej, 2,3-dimetylo-2-butenylowej, 3-metylo-2-butenylowej, 2-cyklopentenylowej i 2-cykloheksenylowej;
    grupy aminowej monopodstawionej grupą (C6-Cu))arylową o podstawniku wybranym z grupy fenylowej i naftylowej; grupy (C 7-Cio)aryloalkiloaminowej o podstawniku wybranym z grupy benzylowej, 2-fenyloetylowej, 1-fenyloetylowej, 2-(naftylo)metylowej, 1-(naftylo)metylowej i fenylopropylowej; grupy aminowej monopodstawionej grupą (Có-Cio)-arylową, podstawnik wybrany z grupy (Ci-C5)acylowej, (C1-C5 )acyloaminowej, (Ci-C4)alkilowej, mono lub dipodstawionej (Ci-Cs)alkiloaminowej, (Ci-C4)alkoksylowej, (C1-C4 )alkoksykarbonylowej, (C1-C4 )alkilosulfonylowej, aminowej, karboksylowej, cyjanowej, chlorowca, grupy hydroksylowej, nitrowej i trichlorowco(Ci-C3)alkilowej;
    symetrycznej dipodstawionej (Cć-Ci4)alkiloaminowej o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, podstawnik wybrany z grupy dibutylowej, diizobutylowej, di-sec-butylowej, dipentylowej, diizopentylowej, di-sec-pentylowej, diheksylowej, diizoheksylowej; grupy symetrycznie dipodstawionej (C6-Ci4)cykloalkiloaminowej, podstawnik wybrany z grupy dicyklopropylowej, dicyklobutylowej, dicyklopentylowej, di(dicyklopropylo)metylowej, dicykloheksylowej i dicykloheptylowej; grupy niesymetrycznie dipodstawionej(C3-Ci4 )alkiloaminowej o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, w której całkowita ilość węgli w podstawnikach jest nie większa niż i4;
    niesymetrycznie dipodstawionej grupy (C4-CI4 jcykloalkiloaminowej, w której całkowita ilość węgli w podstawnikach jest nie większa niż i4; grupy (C2-C8)azacykloalkilowej i podstawionej (C2-C8)azacykloalkilowej o podstawniku wybranym z grupy 4-metylopiperydynowej, 4-hydroksypiperydynowej, 4-(hydroksymetylo)piperydynylowej, 4-(aminometylojpiperydynowej, cis-3,4-dimetylopirolidynylowej, trans-3,4-dimetylopirolidynylowej, 2-azabicyklo[2.2.I]heks-2-ylowej, 5-azabicyklo[2.1.1]hęks-5-ylowej, 2-azabicyklo[2.2.I]hept-2-ylowej, 7-azabicyklo[2.2.I]hept-7-ylowej, 2-azabicyklo[2.2.2]okt-2-ylowej i diastereoizomery i enancjomery tej grupy (C2-C8)azacykloalkilowej i podstawionej grupy i-azaoksacykloalkilowej o podstawniku wybranym z grupy 2-(Ci-C3)ial]kilomorfolinylowej, 3-(ĆltĆ3)alkiloizoksazolitlynyklwęj, tetrahydroksazynylowej i 3,4-dihydroksyoksazynylowej;
    grupy-[i,n]-diazacykloalkilowej i podstawionej [i,n]-diazacykloalkilowej wybranej z grupy piperazynylowej, 2-(CltC3)alkilopiperazynylowej, 4-(Ci-C3)alkiiopiperazy'nylowej,
    2.4- dimetylopiperazynylowej', 4-(CltC4)alkoksypiperazynylowej, H^Ćó-Ciojaryloksypl· perazynylowej, ©hydroksypiperazynylowej, 2,5-diązabicyklo[2.2.1]heptt2tyloweJ, 2,5-diaza-5tmetylobicyklot[2.2.1]-hept-2-ylowej, 2,3-diaza-3-metylobicyklo[2.2.2]okt-2-ylowęj,
    2.5- diazat5,7-dimetylobicyklo[2.2.2]okt-2-ylowej' i diastereoizomery lub enancjomery tej grupy [i,n]-diazacykloalkilowej i podstawionej [i,n]-diazacykloalkilowej; grupy i-azatiacykloalkilowej i podstawionej I-azatiacykloaUdlowej wybranej z grupy tiomorfolinylowej,
    2- (Ci-C3 )alkilotiomorfolmylowej i 3-(Ć3-Có)cykloalkllotiomorfolinylowej; grupy N-azolilowej i podstawionej N-azolilowej wybranej z grupy i-imidazolilowej, 3-(Cl-Ć3)Hlkilo-1timidazolilowej, 3-(Ćl-C3)alkilo-1-imidazolilowej, i-pirolilowej, 2-(CltC3)alkilot1-pπΌlilowej,
  3. 3- (Ci^^lkilo-i-pirolilowej, l-pi-ai^olik)ivew 21-(ć-l-Cl)alkilk-l-p1tazolilowej, indolilowej.
    1- (1,2,3ttriazolilowej), 4-(Ćl-Ć3)alkikl-1t(1,2,3-tΏazolilewej), 5-(Ćl-C3)alkilo-1-(1,2,3-triazolilowej), 4-(I,2,4-triazolilowej), i-tetrazolilowej, 2-tetrazeliloweJ i benzimidazolilowej;
    grupy (heterocyklo)aminowej, przy czym heterocykl wybrany jest z grupy 2- lub 3-furanylowej, 2- lub 3-tienylowej, 2-, 3- lub 4-pirydylowej, 2- lub 5-pirydazynylowej,
    2- pirazynylowej, 2-(inudazolilowej), jęenzimidazolik)wej), ji(benzυiiazotiloweJ) w eodstawionej grupy (hęterocyklo)amin-węj (podstawnik wybrany z prostej lub rozgałęzionej grupy (Ci-Cójalkilowej; grupy (heteΓocyklo)metyloaminewęJ wybranej z grupy 2- lub 3tfurylometyloaminowej', 2- lub 3-tienylometyloaminowej, 2-, 3- lub 4tpirydyίometyloaminowej, 2- lub 5tpirydazynylometyloaminowej, 2tpirazynylometyloaminowej, 2t(imidazolilo)metyloaminoweJ, (benzimidazelilo)mętyloaminoweJ, i (benzotiazolilo)metyleaminowej, i podstawionej grupy (heterocyklo)metyloammowej (podstawnik wybrany z prostej lub rozgałęzionej grupy (ĆltC6)alkilowęj); grupy karboksy(C2-Ć4 )-alkiloaminowej wybranej z kwasu aminooctowego, α-aminoaropionowego, kwasu β-aminopropionowego, kwasu α -masłowego, kwasu β -amincmasłcwegc i enancjomery tej grupy karboksy(C2-C4)alkiloaminowej;
    grupy 1,1-dipodjtcwienej hydrazynowej wybranej z grupy 1,1-dim.etylohydrazyniowej, N-aminopipcy/dymylowej, 1,1-dietylchydcazynowej iN-aminopirolidynylowej; (Ci-C4)alkoksyaminowej, podstawnik wybrany z grupy metoksylowmj, ctoksylowej, n-proCoksylawej, 1-metylcejoksylcwej, n-bojoksylowej, 2-metylcpropokjylowej' i 1.,1jdlme-ylcetoksylcwllj, grupy (C3-C8)cekjoalkcksyamincwej wybranej' z goupy cnkjcpropoknylowel', tranc-ll2dimeOylccyClcpropokselowej, clpj1,2-jllrbrtykicykkiyyoycksylowej, cykccbutoksnlowej, cyklopentoksylowej, cyklohekpoksylcwej, cykloheptoksylowej, cyklccktyckpylcwej, bicyklo[2.2.1]hept-2-ylcksylowej, bicyklc[2.2.2]ckt-2-ylcksylcwej i diaptereoizcmery oraz ena2cjomery tej goupy (C3-C8)cyk-oalkoksyami2όwcj; grupy (C„-iClo)aryΊokpyaminowej wybranej z grupy frnckpyammowej, 1.-naftylckpy aminowej i e-naftylcksyamincwrj; grapy (Ć7-C11)arylcalkcksyamincwrj o podstawniku wybranym z grupy brnzylokpylcwej, 2-fenylortokpylowej, e-(naftylc)mrtokpylowej, 1-(naftylc)mr0cksylcwej i frnylcyroyoksylowrj, grupy β lub y-(C1-Csjacyloamido alkikoammowej, podstawnik wybrany z grupy e-(formamidc)rtylcwrj, e-(acrtamldc)etylcwrj, e-(yropioIlylcwrj amidc)rtylcwrj, e-(αcetαmidc)yrcpylowej, e-(fermαmidc)yroyylowej i enancjemerów tej grupy /? lub y-(C1-C)αcylccmldc αlkilcαmlncwej;
    grupy /3 lub y-(C1-C3)alkckpyalkilcammcwrj o podstawniku wybranym z grupy e-mrtcksyproyylcwrj, e-mrtokpyrtylcwrj, e-rtckpyrtylcwrj, 2,2-dietokjyetykiwej, 3-mrtcksyyrcyylcwrj, 3-rtekpyyrcpylcwej, 3,3-dirtekpyyrcyylowrj i rnancjcmrry tej grupy β Iub y-(C1-C)clkckpyamlncwej; grupy /3 lub y, lub ó-(C-C)hydrokpyclkilcamircwrj, podstawnik wybrany z grupy e-hydrckpyrtylcwrj, e-hydrckpyprcpylcwęj, 3-hydrcksypcopolpwei i 4-hydrcksybutylowej·; lub R3 i podcOpwnik W wzięte razem sa.wybrane z grupy -(CH,l)n(R'i )N-, n^rk© i grupy -CH2CH(OH)CH2(RS)w-, w której R5 oznacza grupy wybraną z wodoru i grupy (C1-C3)acytowej, acyl wybrany z grupy fcrmylcwrj, ccrtylcwrj, yroyionylowej i (C2-C3)chlcrowcoacylcwej wybranej z grupy chlcrcwcetylcwej, brcmcacrtylowej, tπf'loi)roacrtykiwej, r,3,r-triflucrcprepionylcwej i 2,3,3-tri{focrcpropionykwej;
    R6 oznacza podstawnik wybrany z wcdcro; prostej lub rczgałęzicnrj grupy (C1-C)alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej lub 1-mrtylcrtylcwrj; grupy (C6-C1o)-arylcwej, wybranej z grupy fenylowej, α-naftylcwej lub β-naf-tylowej; grupy (G7-Q>)arylcalkilcwrj, takiej jak benzylowa, 1-fenyloetylcwa, e-frnylcrtylcwa lub fenylcyrcyylowa; grupy heterocyklicznej, wybranej z yięcicczłcncwrgc, aromatycznego lub nasyconego pierścienia z jednym heteroatomem Z=O, N, S lub Se, ewentualnie ze sprzężonym z nim pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 3 lub 4, takiej jak grupa ylrclllcwa, N-mrtylelndclilcwa, indclilcwa, e-yirclidynylcwa, r-pirclidynylcwa, e-ylrclinylowa, trtrahydrcfuranylcwa, furanylowa, benzofurar^ylowa, tetrahydrotienylowa, οΙι^Ι^ wa, brnzetirnylcwc lub prlrnazclilcwa, lub z pierścienia pięcicczłcncwrgc aromatycznego z dwoma heteroatomami Z lub Z1=N, O, S lub Se, ewentualnie ze sprzężonym z nią pierścieniem benzenowym lub pirydynowym o wzorze 5 lub 6, takiej jak grupa imidazclilcwa, plrazclilcwc, brnzimldazclilcwa, cksazclllcwa, brnzokpazclilowa, lndczclilcwa, tiazclitowa, brnzotiazolllcwa, 3-αlkilc-rH-imidαze[4,5-b]ylrydylcwa lub ylrydylclmidazclllcwa, lub wybranej z yięclcczłcncwrgc nasyconego pierścienia z jednym lub dwoma heteroatomami N, O, S lub Se w sąsiedztwie których jest heteroatom tlenu, o wzorze 7, 8 lub 9 (podstawnik A wybrany jest z wodoru; prostej lub rczgałęzicnej grupy (C1-C)clkilcwrj;
    grupy C6-arylcwej; podstawionej Cfj-arykowej (podstawnik wybrany z chlorowca, grupy (C1-C)-αlkckpylcwej, trichlcrcwcc(C1-C)cϊkilcwej, nitrowej, aminowej, cyjanowej, (C-G^alkoksykarbonylowej, (C1-C3)-alkiloaminowej lub karboksylowej; grupy (C?-C6)arylcαlkllcwej wybranej z grupy benzylowej, 1-fenylcrtylcwej, e-frnylcetylcwrj lub frnylcyrcyylcwrj) taka jak y-butyrolaktam, y-butyrclaktcn, imidazclldyncn lub N-amincίmidazclidyncn, lub wybranej z pześcicczłencwegc pierścienia aromatycznego z jednym do trzech heieroatomów N, takiej jak grupa ylrydylcwa, ylrydazynnlowα- yiiezynylowa, sym-triαzynylewα, or-pym-trlazynylcwc, yirymidynylcwa lub (C1-C3)alkilcticpir^-2ynylcwa, lub grupy heterocyklicznej wybranej z pzrścicczłcncwegc pierścienia nasyconego z jednym
    17-4115 lub dwoma heteroatomami N, O, S lub Se, w sąsiedztwie których jest heteroatom O, tskiej jak g,3-diokso-1-p-zeraiynylcwa, 4-etylo-2,3-dickso-1-pizerazynylows, 4-metylo2,3-d-okso-z-zerafynylows, 4-cyklopropylo-g-diokso-1-zizerszynylcwa, g-dioksomorfol-nylowa, 2-d-oksctiomorfolinylowa; lub grupy -(CH 2 )nCOOR8 gdzie n=0-4, a R8 oznacza podstawnik wybrany z wcdcru; prcstołańcuchowej lub rozgałęzionej grupy (C1-C3 Alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-zr-zylcwej lub 1 -metyloetyrowęi; lub grupy (C-Clo)arylcwej wybranej z grupy fenylowej, α-ns-tylcwej, lub β-naftylcwej; R jest wybrany z ącdcru; prostej lub rozgałęzionej grupy (Cl-C3)ark-rcwej' wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej lub 1-metyloetylowej; grupy (C6-Clo)aąylcwej wybranej z grupy fenylowej, α-naftylowej' lub β-naftylowej'; R7 oznacza podstawnik wybrany z wodoru; grupy (C1-C3 )alkilowej' o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej lub 1-metyloetyloąeJ; grupy (C6-C1o)arylowej wybranej z grupy fenylowej, α-naftylowej lub /©naftykwej; grupy (C7-C9 )-aąylcalkirowej takiej jak benzylowa, 1 -fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenyrcpąopylcwa; grupy heterocyklicznej wybranej z zięcicczłcnowegc aromatycznego lub nasyconego pierścienia z jednym heteroatomem Z = N, O, S lub Se, ewentualnie ze sprzężonym z nim pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 3 lub 4, takiej jak grupa ziąclilowa, N-metyloindolilowa, indolilowa, 2-pirclidynylcwa, 3-ziąolidynylowa, 2-pirclinylcąs, tetrshydrcfuranylowa, faąanylcwa, benzc-uąanylowa, tetrahydrotienylowa, tienylowa, benzotienylowa lub selenoazol-lows, lub grupy heterocyklicznej wybranej z z-ęc-oczłcnowego pierścienia sąomatycznego z dwoma heteroatomami Z lub Z1=N, O, S lub Se, ewentualnie ze sprzężonym z nim pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 5 lub 6, takiej jak grupa imidazclilcws, Ziąszol-lowa, benz-m-dazohlowa, oksszol-lowa, benzoksazolilowa, indsrclilcws, tiazolilowa, benzot-azol-lcwa, 3-alk-lo-3H--m-dazo[4,5-b]zirydylcwa lub p-rydylcim-dazcl-lowa, lub grupy heterocyklicznej wybranej z pięcicczłoncwego nasyconego pierścienia z jednym lub dwoma heteroatomami N, O, S lub Se w sąsiedztwie których jest heteroatom tlenu, o wzorze 7, 8 lub 9 (podstawnik A wybrany jest z wcdcąu); grupy (C1-C4 Alkilowej o zącstym lub rozgałęzionym łańcuchu; grupy C6-aąylcwej'; podstawionej C6-srylowej' (podstawnik wybrany z grupy chlorowcowej, (Cl-C4)alkoksyloąen, trichlorowco(C1-C3)alkilowej, nitrowej, aminowej, cyjanowej, (C1-C4 )alkoksykarbonylowej, (Cl-C3)alkircsmincwej lub karboksylowej); grupy (C7-C9)aryroalk-lcwej wybranej z grupy benzylowej, 1--(anyloetyloąeJ, 2-fenyloetylcwej' lub -enylcpącpylowej') takiej jak y-butyrolaktam, y-butyrolakton, imidszolidynon lub N-smmoimidazol-dynon, lub grupy wybranej z sześcioczłcncwego pieąśc-en-s aromatycznego z jednym do trzech heteroatomów azotu, takiej jak grupa zirydylcwa, Z-ąydszynylcwa, piąazynylcws, sym-triazynylowa, un-sym-tą-azynylowa, zirym-dynylową lub (Ci-C3)-slk-lot-cjj-ąafynylows, lub grupy heterocyklicznej wybranej z sześc-oczłonowegc pierścienia nasyconego z jednym lub dwoma heteroatomami N, O, S lub Se, w sąsiedztwie których jest heteroatom O, takiej jak 2,3-diokso-1-z-zerarynylowa, 4-etylo-2,3-diokso-1zizerazynylowa, 4-metyk--2,3-d-oksoz-peraiynyk)ąa, 4-cyklopr-zylo-2-diokso-1-p-zeąazynylowa, 2-dioksomorfolinylowa, 2-dioksotiomorfolmylowa; lub grupy - (CH2)nCOOR8, gdzie n=0-4, a R8 jest wybrany z wodoru; prostej lub rozgałęzionej' grupy (C1-C3Alkilowej' wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-pąozyloweJ lub 1 -metyloetylowej; lub grupy (C()CioArylowej wybranej z grupy fenylowej, α-naftylcweJ, lub β-naftylowej; pod warunkiem, że R6 i R7 ' nie mogą być oba wodorem; albo R6 i R7 razem wzięte oznaczają grupę -(CH2)2B(CH2)2-, w której B wybrany jest z grupy (CH2)n a n=0-1, grupy -NH, grupy ©C1-C3Alkilowej· (prostej lub rozgałęzionej), grupy -N(C1-C4)alkoksylowej, tlenu, siarki lub podstawionych grup pokrewnych wybranych z (L lub D^roliny, estru etylowego kwasu Ziąol-dynokarboksylowego-2 (L lub D), morfoliny, zirol-dyny lub pipemlyny; i farmakologicznie akceptowane sole organiczne i nieorganiczne lub kompleksy metali w weterynaryjnie skutecznej ilości.
    io i74 ii5
PL93316752A 1992-08-13 1993-08-12 Kompozycja farmaceutyczna oraz kompozycja weterynaryjna PL174115B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/928,589 US5328902A (en) 1992-08-13 1992-08-13 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL174115B1 true PL174115B1 (pl) 1998-06-30

Family

ID=25456485

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93316752A PL174115B1 (pl) 1992-08-13 1993-08-12 Kompozycja farmaceutyczna oraz kompozycja weterynaryjna
PL93300063A PL174116B1 (pl) 1992-08-13 1993-08-12 Nowe 7-(podstawione)-9-[(podstawione glicylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracykliny oraz ich sole organiczne, nieorganiczne i kompleksy metali oraz sposób wytwarzania nowych 7-(podstawionych)-9-[(podstawionych glicylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracyklin oraz ich soli organicznych, nieorganicznych i kompleksów metali
PL93316753A PL173904B1 (pl) 1992-08-13 1993-08-12 Nowe 9-[(chlorowcoacylo)amido]-7-(podstawione)-6-demetylo-6-deoksytetracykliny, ich sole organiczne, nieorganiczne i kompleksy metali oraz sposób wytwarzania nowych 9-[(chlorowcoacylo)amido]-7-(podstawionych)-6-demetylo-6-deoksytetracyklin, ich soli organicznych, nieorganicznych i kompleksów metali

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93300063A PL174116B1 (pl) 1992-08-13 1993-08-12 Nowe 7-(podstawione)-9-[(podstawione glicylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracykliny oraz ich sole organiczne, nieorganiczne i kompleksy metali oraz sposób wytwarzania nowych 7-(podstawionych)-9-[(podstawionych glicylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracyklin oraz ich soli organicznych, nieorganicznych i kompleksów metali
PL93316753A PL173904B1 (pl) 1992-08-13 1993-08-12 Nowe 9-[(chlorowcoacylo)amido]-7-(podstawione)-6-demetylo-6-deoksytetracykliny, ich sole organiczne, nieorganiczne i kompleksy metali oraz sposób wytwarzania nowych 9-[(chlorowcoacylo)amido]-7-(podstawionych)-6-demetylo-6-deoksytetracyklin, ich soli organicznych, nieorganicznych i kompleksów metali

Country Status (25)

Country Link
US (5) US5328902A (pl)
EP (1) EP0582788B1 (pl)
JP (1) JP3583449B2 (pl)
KR (1) KR100309539B1 (pl)
CN (1) CN1034216C (pl)
AT (1) ATE168992T1 (pl)
AU (1) AU674690B2 (pl)
CA (1) CA2103836C (pl)
CZ (1) CZ288152B6 (pl)
DE (1) DE69319976T2 (pl)
DK (1) DK0582788T3 (pl)
ES (1) ES2119831T3 (pl)
FI (1) FI115523B (pl)
HU (2) HUT64943A (pl)
IL (3) IL119118A (pl)
LV (1) LV12358B (pl)
MX (1) MX9304647A (pl)
NO (1) NO302359B1 (pl)
NZ (1) NZ248357A (pl)
PH (1) PH30007A (pl)
PL (3) PL174115B1 (pl)
RU (1) RU2125986C1 (pl)
SG (1) SG47559A1 (pl)
SK (1) SK281705B6 (pl)
ZA (1) ZA935894B (pl)

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE40183E1 (en) 1991-10-04 2008-03-25 Wyeth Holdings Corporation 7-Substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5494903A (en) * 1991-10-04 1996-02-27 American Cyanamid Company 7-substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
SG47520A1 (en) * 1992-08-13 1998-04-17 American Cyanamid Co New method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline
US5420272A (en) * 1992-08-13 1995-05-30 American Cyanamid Company 7-(substituted)-8-(substituted)-9-](substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5284963A (en) * 1992-08-13 1994-02-08 American Cyanamid Company Method of producing 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)-amidol]-6-demethyl-6-deoxytetra-cyclines
US5442059A (en) * 1992-08-13 1995-08-15 American Cyanamid Company 9-[(substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5371076A (en) * 1993-04-02 1994-12-06 American Cyanamid Company 9-[(substituted glycyl)amido]-6-(substituted)-5-hydroxy-6-deoxytetracyclines
WO1995022529A1 (en) * 1994-02-17 1995-08-24 Pfizer Inc. 9-(substituted amino)-alpha-6-deoxy-5-oxy tetracycline derivatives, their preparation and their use as antibiotics
US5675030A (en) * 1994-11-16 1997-10-07 American Cyanamid Company Method for selective extracting a 7-(hydrogen or substituted amino)-9- (substituted glycyl) amido!-6-demethyl-6-deoxytetracycline compound
US5843925A (en) * 1994-12-13 1998-12-01 American Cyanamid Company Methods for inhibiting angiogenesis, proliferation of endothelial or tumor cells and tumor growth
NZ506058A (en) * 1998-01-23 2003-04-29 Tufts College Antibacterial 9-substituted tetracyclines, and pharmaceuticals and uses thereof
CN1399627A (zh) * 1999-09-14 2003-02-26 塔夫茨大学信托人 用基于过渡金属的化学制备取代四环素的方法
US6946118B1 (en) * 1999-09-14 2005-09-20 Orapharma, Inc. Formulations for treating or preventing mucositis
US8106225B2 (en) * 1999-09-14 2012-01-31 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
HUP0300082A2 (en) 2000-03-31 2003-05-28 Paratek Pharmaceuticals 7- and 9-carbamate, urea, thiourea, thiocarbamate, and heteroaryl-amino substituted tetracycline derivatives, process for their preparation and use and pharmaceutical compositions containing them
US20020132798A1 (en) * 2000-06-16 2002-09-19 Nelson Mark L. 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
WO2001098236A2 (en) * 2000-06-16 2001-12-27 Trustees Of Tufts College 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
BR0112265A (pt) * 2000-07-07 2003-06-24 Tufts College Compostos de tetraciclina substituìda, e de sanciclina 7-substituìda, método para tratar um estado responsivo à tetraciclina em um indivìduo, e, composição farmacêutica
BRPI0112269B8 (pt) 2000-07-07 2021-05-25 Paratek Pharm Innc composto de minociclina 9-aminometila substituída, e, composição farmacêutica
US7094806B2 (en) * 2000-07-07 2006-08-22 Trustees Of Tufts College 7, 8 and 9-substituted tetracycline compounds
EP1241160A1 (en) * 2001-03-13 2002-09-18 Glaxo Group Limited Tetracycline derivatives and their use as antibiotic agents
HRP20030743A2 (en) * 2001-03-13 2005-06-30 Paratek Pharmaceuticals 7,9-substituted tetracycline compounds
AU2002250331A1 (en) * 2001-03-13 2002-09-24 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-pyrollyl tetracycline compounds and methods of use thereof
US7553828B2 (en) * 2001-03-13 2009-06-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 9-aminomethyl substituted minocycline compounds
US20060194773A1 (en) * 2001-07-13 2006-08-31 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracyline compounds having target therapeutic activities
EP2329828A1 (en) 2001-07-13 2011-06-08 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracyclines for the treatment of ischaemia
AU2002365120A1 (en) 2001-08-02 2003-07-15 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Medicaments
EP2311798A1 (en) * 2002-01-08 2011-04-20 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-dedimethylamino tetracycline compounds
EP1482926A4 (en) * 2002-03-08 2006-04-12 Paratek Pharm Innc AMINO METHYL SUBSTITUTED TETRACYCLINE COMPOUNDS
WO2003079984A2 (en) 2002-03-21 2003-10-02 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
US20040029843A1 (en) * 2002-06-20 2004-02-12 Orapharma, Inc. Rapidly disintegrating formulations for treating or preventing mucositis
WO2004006850A2 (en) 2002-07-12 2004-01-22 Paratek Pharmaceuticals, Inc 3, 10, AND 12a SUBSTITUTED TETRACYCLINE COMPOUNDS
EP2210612B1 (en) 2003-06-18 2016-10-05 Ocera Therapeutics, Inc. Macrocyclic antagonists of the motilin receptor
CN1845897A (zh) 2003-07-09 2006-10-11 帕拉特克药品公司 取代的四环素化合物
US20060287283A1 (en) * 2003-07-09 2006-12-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 9-aminomethyl tetracycline compounds
UA83266C2 (en) 2003-12-08 2008-06-25 Уайет Oxazole derivatives of tetracyclines
EP1716101A1 (en) * 2004-01-15 2006-11-02 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Aromatic a-ring derivatives of tetracycline compounds
WO2006047671A2 (en) 2004-10-25 2006-05-04 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-aminotetracyclines and methods of use thereof
US8466132B2 (en) 2004-10-25 2013-06-18 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
PA8652001A1 (es) 2004-11-05 2006-10-13 Wyeth Corp Metabolitos glucuronidos de tigeciclina y epimeros de los mismos
AU2006210406C1 (en) * 2005-02-04 2013-03-07 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 11a, 12-derivatives of tetracycline compounds
WO2006088720A2 (en) * 2005-02-15 2006-08-24 Wyeth 9-substituted tetracyclines
AR057034A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Metodos para purificar tigeciclina
AR057032A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos de preparacion
AR057324A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-28 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos para preparar 9-aminominociclina
AR057033A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos para preparar 9-nitrominociclina
AR057649A1 (es) 2005-05-27 2007-12-12 Wyeth Corp Formas solidas cristalinas de tigeciclina y metodos para preparar las mismas
EP1910273A2 (en) * 2005-07-21 2008-04-16 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 10-substituted tetracyclines and methods of use thereof
JP2009521456A (ja) * 2005-12-22 2009-06-04 ワイス チゲサイクリンでの胃腸管感染症の治療法
EP1965770A2 (en) * 2005-12-22 2008-09-10 Wyeth a Corporation of the State of Delaware Oral formulations comprising tigecycline
WO2007120913A2 (en) * 2006-04-17 2007-10-25 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Isolation of tetracycline derivatives
SI2016045T1 (sl) * 2006-04-24 2015-03-31 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. 5 Basel Street Kristalinična oblika tigeciklina in postopek za njegovo pripravo
US8198470B2 (en) * 2006-04-24 2012-06-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline form II of tigecycline and processes for preparation thereof
EP2431469A3 (en) 2006-05-15 2012-05-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods of regulating expression of genes or of gene products using substituted tetracycline compounds
AR061485A1 (es) * 2006-06-15 2008-08-27 Serenex Inc Composiciones estabilizadas de tetraciclina
EP2086926A2 (en) * 2006-11-29 2009-08-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of tigecycline and processes for preparation thereof
BRPI0706517A2 (pt) * 2006-11-30 2011-03-29 Teva Pharma processos para preparação de f 9-haloacetamidominociclinas
FR2912133B1 (fr) * 2007-02-01 2009-04-24 Univ Grenoble 1 Nouveaux derives indoliques,leurs procedes de preparation et leurs utilisations notamment en tant qu'antibacteriens
EP2114865A1 (en) * 2007-03-01 2009-11-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for purification of tigecycline
US7939513B2 (en) * 2007-09-07 2011-05-10 Dr. Reddy's Laboratories Limited Tetracycline derivatives as antibacterial agents
HRP20120735T1 (hr) 2007-11-29 2012-10-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivati fosfonske kiseline i njihova uporaba kao antagonista p2y12 receptora
SI2323972T1 (sl) * 2008-08-08 2013-11-29 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. C7-fluoro substituirane tetraciklinske spojine
CN107021887A (zh) 2009-05-08 2017-08-08 四相制药公司 四环素类化合物
IN2012DN02502A (pl) 2009-08-28 2015-08-28 Tetraphase Pharmaceuticals Inc
CN103635456B (zh) * 2011-07-26 2016-03-09 山东亨利医药科技有限责任公司 替加环素衍生物
CN108276404A (zh) 2012-08-31 2018-07-13 四相制药公司 四环素化合物
CN110582486B (zh) 2016-10-19 2024-01-12 四相制药公司 艾若威四环素的结晶形式

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE26271E (en) * 1967-09-26 Reductive alkylation process
US2482055A (en) * 1948-02-11 1949-09-13 American Cyanamid Co Aureomycin and preparation of same
US2997471A (en) * 1958-08-18 1961-08-22 Bristol Myers Co Tetracycline derivatives
US3007965A (en) * 1959-02-13 1961-11-07 American Cyanamid Co New tetracyclines produced by streptomyces aureofaciens
US3043875A (en) * 1959-10-22 1962-07-10 Pfizer & Co C Halogenated tetracycline derivatives and processes for their preparation
FR1430859A (pl) * 1960-05-23 1966-05-25
US3338963A (en) * 1960-10-28 1967-08-29 American Cyanamid Co Tetracycline compounds
US3502696A (en) * 1961-08-18 1970-03-24 Pfizer & Co C Antibacterial agents
US3772363A (en) * 1961-08-18 1973-11-13 Pfizer 3,4,10-trioxo octahydroanthracene-2-aminoacetic acids and derivatives thereof
US3862225A (en) * 1961-08-18 1975-01-21 Pfizer D-ring substituted tetracyclines
US3509184A (en) * 1961-08-18 1970-04-28 Pfizer & Co C Anthracyclidine-acetic acid derivatives
US3829453A (en) * 1961-08-18 1974-08-13 Pfizer Octahydroanthracene-2-aminoacetic acids and esters and mixed anhydrides thereof
US3697552A (en) * 1961-08-18 1972-10-10 Pfizer Anthracyclidine-acetic acid derivatives
US3360557A (en) * 1963-05-10 1967-12-26 American Cyanamid Co 9-hydroxytetracyclines and a process of preparing same
USRE26253E (en) * 1963-05-17 1967-08-15 And z-alkylamino-g-deoxytetracycline
US3341585A (en) * 1966-05-06 1967-09-12 American Cyanamid Co Substituted 7-and/or 9-amino-6-deoxytetracyclines
US3515731A (en) * 1966-06-17 1970-06-02 Pfizer & Co C Antibacterial agents
US3849493A (en) * 1966-08-01 1974-11-19 Pfizer D-ring substituted 6-deoxytetracyclines
US3345410A (en) * 1966-12-01 1967-10-03 American Cyanamid Co Substituted 7- and/or 9-amino tetracyclines
US3360561A (en) * 1967-06-19 1967-12-26 American Cyanamid Co Nitration of tetracyclines
US3518306A (en) * 1968-02-19 1970-06-30 American Cyanamid Co 7- and/or 9-(n-nitrosoalkylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US4806529A (en) * 1982-11-18 1989-02-21 Trustees Of Tufts College, Tufts University Tetracycline activity enhancement
US5162330A (en) * 1990-11-05 1992-11-10 Bristol-Myers Squibb Co. Dynemicin c antibiotic, its triacetyl derivative and pharmaceutical composition containing same
SG52361A1 (en) * 1991-10-04 1998-09-28 American Cyanamid Co Novel 7-substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5281628A (en) * 1991-10-04 1994-01-25 American Cyanamid Company 9-amino-7-(substituted)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5284963A (en) * 1992-08-13 1994-02-08 American Cyanamid Company Method of producing 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)-amidol]-6-demethyl-6-deoxytetra-cyclines

Also Published As

Publication number Publication date
HK1009598A1 (en) 1999-06-04
FI933565L (fi) 1994-02-14
EP0582788B1 (en) 1998-07-29
LV12358A (lv) 1999-10-20
US5380888A (en) 1995-01-10
NO932869D0 (no) 1993-08-12
CA2103836A1 (en) 1994-02-14
US5466684A (en) 1995-11-14
NO302359B1 (no) 1998-02-23
RU2125986C1 (ru) 1999-02-10
FI115523B (fi) 2005-05-31
IL119118A0 (en) 1996-11-14
SG47559A1 (en) 1998-04-17
US5495031A (en) 1996-02-27
DK0582788T3 (da) 1999-02-01
FI933565A0 (fi) 1993-08-12
ATE168992T1 (de) 1998-08-15
IL106673A0 (en) 1993-12-08
MX9304647A (es) 1994-02-28
CN1083805A (zh) 1994-03-16
JP3583449B2 (ja) 2004-11-04
IL106673A (en) 1997-11-20
AU674690B2 (en) 1997-01-09
PL174116B1 (pl) 1998-06-30
IL119118A (en) 1998-02-08
ES2119831T3 (es) 1998-10-16
CZ288152B6 (en) 2001-05-16
PL173904B1 (pl) 1998-05-29
JPH06206855A (ja) 1994-07-26
PL300063A1 (en) 1994-02-21
KR940003924A (ko) 1994-03-14
AU4461293A (en) 1994-02-17
CN1034216C (zh) 1997-03-12
NO932869L (no) 1994-02-14
ZA935894B (en) 1994-03-09
EP0582788A1 (en) 1994-02-16
CA2103836C (en) 2004-10-05
HU211946A9 (en) 1996-01-29
NZ248357A (en) 1996-04-26
PH30007A (en) 1996-10-29
SK85693A3 (en) 1994-06-08
DE69319976T2 (de) 1999-03-25
LV12358B (en) 2000-01-20
SK281705B6 (sk) 2001-07-10
DE69319976D1 (de) 1998-09-03
KR100309539B1 (ko) 2002-08-31
US5401729A (en) 1995-03-28
US5328902A (en) 1994-07-12
HU9302330D0 (en) 1993-10-28
HUT64943A (en) 1994-03-28
CZ159993A3 (en) 1994-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL174115B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna oraz kompozycja weterynaryjna
AU680616B2 (en) 9-{substituted glycyl)amido}-6-demethyl-6-deoxyte tracyclines
AU673366B2 (en) Novel 7-(substituted)-8-(substituted-9-{(substituted glycyl) amido}-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5639742A (en) 9-[(substituted glycyl)amido]-6-(substituted)-5-hydroxy-6-deoxytetracyclines
NZ248359A (en) 7-(substituted)-8-(substituted)-9-(substituted amino)-6-demethyl-6-deoxytetracycline derivatives and pharmaceutical compositions
HK1009598B (en) 7-(substituted)-9-(substituted glycyl)-amido)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20070812