SK281705B6 - 7-(substituované)-9-[(substituovaný glycyl)amido]-6-demetyl-6-deoxytetracyklíny, spôsob ich výroby, farmaceutické a veterinárne prípravky na ich báze a medziprodukty ich výroby - Google Patents

7-(substituované)-9-[(substituovaný glycyl)amido]-6-demetyl-6-deoxytetracyklíny, spôsob ich výroby, farmaceutické a veterinárne prípravky na ich báze a medziprodukty ich výroby Download PDF

Info

Publication number
SK281705B6
SK281705B6 SK856-93A SK85693A SK281705B6 SK 281705 B6 SK281705 B6 SK 281705B6 SK 85693 A SK85693 A SK 85693A SK 281705 B6 SK281705 B6 SK 281705B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
alkyl
carbon atoms
amino
substituted
Prior art date
Application number
SK856-93A
Other languages
English (en)
Other versions
SK85693A3 (en
Inventor
Phaik-Eng Sum
Ving J. Lee
Raymond T. Testa
Original Assignee
American Cyanamid Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Company filed Critical American Cyanamid Company
Publication of SK85693A3 publication Critical patent/SK85693A3/sk
Publication of SK281705B6 publication Critical patent/SK281705B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/28—Nitrogen atoms
    • C07D295/30—Nitrogen atoms non-acylated
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton of a ring being part of a condensed ring system formed by at least four rings, e.g. tetracycline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
    • C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes
    • C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines

Abstract

Opísané sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a (II), kde R, R3, R4 a W majú význam uvedený v opise. Vzhľadom na účinnosť zlúčenín všeobecného vzorca (I) a (II) ako antibiotík sa tieto používajú na prevenciu, liečbu alebo potlačovanie bakteriálnych infekcií teplokrvých živočíchov. Opísaný je aj spôsob ich výroby reakciou zlúčenín všeobecného vzorca (III) s nukleofilnou zlúčeninou všeobecného vzorca (HW), kde všeobecné symboly majú význam uvedený v opise. Uvedené sú aj zlúčeniny všeobecného vzorca (III) ako medziprodukty výroby zlúčenín vzorca (I) a (II) a farmaceutické a veterinárne prípravky na báze zlúčenín vzorca (I) a (II).ŕ

Description

Vynález sa týka [4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dimetylamino)-7-(substituovaných)-9-[(substituovaný glycyl)amidoj-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,ll-dioxo-2-naftacénkarboxamidov, ktoré sú ďalej označované názvom 7-(substituovaný)-9-[(substituovaný glycyl)amido]-6-demetyl-6-deoxytetracyklíny. Tieto zlúčeniny vykazujú antibiotickú účinnosť proti širokému spektru organizmov, vrátane organizmov, ktoré sú rezistentné proti tetracyklínom. Z tohto dôvodu sú tieto látky užitočné ako antibiotiká.
Vynález sa tiež týka nových 9-[(halogénacyl)amido]-7-(substituovaných)-6-demetyl-6-deoxytetracyklínov, ktoré sú užitočné medziprodukty na výrobu nových zlúčenín podľa tohto vynálezu. Vynález sa tiež týka spôsobov výroby nových zlúčenín a medziproduktov na ich výrobu.
Konečne sa vynález týka farmaceutických a veterinárnych prípravkov na báze zlúčenín podľa vynálezu.
Doterajší stav techniky
Zlúčeninám podľa vynálezu sa najviacej približujú zlúčeniny uvedené v EP 536 575, jednako sa od nich štruktúrne líšia. Z ďalších prameňov je možné uviesť US patent č. 3 338 963 a joumal of Medicinal Chemistry, zv. 6, č. 4, 1963, str. 405 až 407. V týchto dokumentoch sú publikované substituované tetracyklínové deriváty, ktoré sú užitočné pri potláčaní rastu rôznych baktérií. Nikde sa v nich však nehovorí o účinnosti proti tetracyklín-rezistentným kmeňom. Naproti tomu zlúčeniny podľa vynálezu sú účinné nie len proti organizmom, ktoré sú normálne citlivé proti tetracyklínu, ale aj proti širokému rozsahu organizmov, ktoré sú proti tetracyklínom rezistentné.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú nové 7-(substituované)-9-[(substituovaný glycyl)amido]-6-demetyl-6-deoxytetracyklíny všeobecného vzorca (I) a (II), ktoré vykazujú antibakteriálnu účinnosť. Vynález sa tiež týka liečby infekčných chorôb teplokrvných živočíchov pri použití týchto nových zlúčenín, farmaceutických prípravkov na báze týchto zlúčenín, nových medziproduktov na výrobu koncových zlúčenín podľa vynálezu a spôsobov výroby všetkých týchto zlúčenín. Predmetom vynálezu sú konkrétne zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a (II), ktoré vykazujú zvýšenú antibiotickú účinnosť proti kmeňom ktoré sú rezistentné proti tetracyklínu a ktoré vykazujú vysokú účinnosť proti kmeňom, ktoré sú proti tetracyklínom citlivé.
Podľa prvého aspektu sú preto predmetom tohto vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca (1) alebo (II)
kde
R predstavuje halogén zvolený zo súboru zahrnujúceho bróm, chlór, fluór a jód; alebo skupinu všeobecného vzorca -NR’R2, pričom keď R predstavuje skupinu všeobecného vzorca -NR*R2 a R1 predstavuje atóm vodíka,
R2 predstavuje metyl, etyl, n-propyl, 1-metyl, etyl, n-butyl,
1-metylpropyl, 2-metylpropyl alebo 1,1-dimetyletyl;
keď R1 predstavuje metyl alebo etyl,
R2 predstavuje metyl, etyl, n-propyl, 1-metyl, etyl, n-butyl,
1-metylpropyl alebo 2-metylpropyl;
keď R1 predstavuje n-propyl,
R2 predstavuje n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl alebo 2-metylpropyl;
keď R1 predstavuje 1-metyletyl,
R2 predstavuje n-butyl, 1-metylpropyl alebo 2-metylpropyl; keď R1 predstavuje n-butyl,
R2 predstavuje n-butyl, 1-metylpropyl alebo 2-metylpropyl; a keď R1 predstavuje 1-metylpropyl,
R2 predstavuje 2-metylpropyl;
R3 predstavuje atóm vodíka; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu so 4 až 8 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho butyl, izobutyl, pentyl, hexyl, heptyl a oktyl; ct-merkaptoalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho merkaptometyl, α-merkaptoetyl, a-merkapto-1-metyletyl a α-merkaptopropyl; a-hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho hydroxymetyl, α-hydroxyetyl, a- hydroxy-1-metyletyl a a-hydroxypropyl; karboxyalkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, zvolenú zo súboru zahrnujúceho fenyl, α-naftyl a β-naftyl; substituovanú arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho hydroxy, halogén, alkoxy s 1 až 4 atómami uhlíka, trihalogénalkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, nitro, amino, kyano, alkoxykarbonyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylamino s 1 až 3 atómami uhlíka a karboxy); aralkylskupinu so 7 až 9 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho benzyl, 1-fenyletyl, 2-fenyletyl a fenylpropyl; substituovanú aralkylskupinu so 7 až 9 atómami uhlíka (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho halogén, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, nitro, hydroxy, amino, mono- alebo dialkylamino s 1 až 4 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov, alkoxy s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylsulfonyl s 1 až 4 atómami uhlíka, kyano a karboxy);
R4 predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, pentyl a hexyl;
pričom, keď má symbol R3 iný význam ako symbol R4, je stereochémia na asymetrickom atóme uhlíka (t. j. atóme uhlíka, ktorý nesie substituent W) buď DL (t. j. ide o racemát) alebo L alebo D (t. j. ide o individuálne enantioméry); W predstavuje hydroxyaminoskupinu; monoalkylaminoskupinu so 7 až 12 atómami uhlíka a priamym alebo rozvetveným alkylovým reťazcom zvoleným zo súboru zahrnujúceho heptyl, oktyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl a diastereoméry a enantioméry týchto rozvetvených monoalkylaminoskupin; priamu alebo rozvetvenú fluóralkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho trifluórmetyl, 2,2,2-trifluóretyl, 3,3,3-trifluórpropyl,
3,3,3,2,2-pentafluótpropyl, 2,2-difluórpropyl, 4,4,4-trifluórbutyl a 3,3-difluórbutyl; monocykloalkylaminoskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka s cykloalkylovým reťazcom zvoleným zo súboru zahrnujúceho cyklopropyl, trans-l,2-dimetylcyklopropyl, cis-l,2-dimetylcyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl, bicyklo [2.2.1]hept-2-yl, bicyklo[2.2.2]okt-2-yl a diastereoméry a enantioméry:, týchto monocykloalkylaminoskupín s 3 až 8 atómami uhlíka; mono[(cykloalkyl)alkyl]aminoskupinu so 4 až 10 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku s (cykloalkyl)alkylovým reťazcom zvoleným zo súboru zahrnujúceho (cyklopropyl)metyl, (cyklopropyl)etyl, (cyklobutyl)metyl, (trans-2-metylcyklopropyl)metyl a (cis-2-metylcyklobutyljmetyl; monoalkenyl- a monoalkinylaminoskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka v alkenylovom alebo alkinylovom zvyšku s alkenylovým alebo alkinylovým reťazcom zvoleným zo súboru zahrnujúceho alyl, 3-butenyl, 2-butenyl (cis alebo trans), 2-pentenyl, propinyl, 4-oktenyl, 2,3-dimetyl-2-butenyl, 3-metyl-2-butenyl, 2-cyklopentenyl a 2-cyklohexenyl; monoarylaminoskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka s arylovým zvyškom zvoleným zo súboru zahrnujúceho fenyl a naftyl; aralkylaminoskupinu so 7 až 10 atómami uhlíka s aralkylovým reťazcom zvoleným zo súboru zahrnujúceho benzyl, 2-fenyletyl, 1-fenyletyl, 2-(naftyl)metyl, l-(naftyl)metyl a fenylpropyl; monoarylaminoskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, ktorej arylový zvyšok je substituovaný substituentami zvolenými zo súboru zahrnujúceho acyl s 1 až 5 atómami uhlíka, acylamino s 1 až 5 atómami uhlíka, alkyl s až 4 atómami uhlíka, monoalkylamino alebo dialkylamino s 1 až 8 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov, alkoxy s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxykarbonyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylsulfonyl s 1 až 4 atómami uhlíka, amino, karboxy, kyano, halogén, hydroxy, nitro a trihalogénalkyl s 1 až 3 atómami uhlíka; symetrickú dialkylaminoskupinu s priamymi alebo rozvetvenými alkylovými zvyškami so 6 až 14 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho dibutyl-, diizobutyl-, disak.butyl-, dipentyl-, diizopentyl-, disak. pentyl-, dihexyl-, diizohexyl- a disak.hexylaminoskupinu; symetrickú dicykloalkylaminoskupinu s cykloalkylovými zvyškami so 6 až 14 atómami uhlíka, zvolenú zo súboru zahrnujúceho dicyklopropyl-, dicyklobutyl-, dicyklopentyl-, di(cyklopropyljmetyl-, dicyklohexyl- a dicyklobeptylaminoskupinu; nesymetrickú dialkylaminoskupinu s priamymi alebo rozvetvenými alkylovými zvyškami s 3 až 14 atómami uhlíka, pričom celkový počet atómov uhlíka v obidvoch substitucntoch nie je vyšší ako 14: nesymetrickú dicykloalkylaminoskupinu s cykloalkylovými zvyškami so 4 až 14 atómami uhlíka, pričom celkový počet atómov uhlíka v obidvoch substituentoch nie je vyšší ako 14; azacykloalkylskupinu s až 8 atómami uhlíka a substituovanú azacykloalkylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho zvyšky 4-metylpiperidínu, 4-hydroxypiperidínu, 4-(hydroxymetyl) piperidínu a 4-(aminometyl)piperidínu, cis-3,4-dimetylpyrolidinyl, trans-3,4-dimetylpyrolidinyl, 2-azabicyldo[21.1] hex-2-yl, 5-azabicyklo[2.1.1]hex-5-yi, 2-azabicyklo[22.1]hept-2-yl, 7-azabicyklo[2.2.1]hept-7-yl a 2-azabicyklo[2.2.2]okt-2-yl a diastereoméry a enantioméry týchto azacykloalkylových a substituovaných azacykloalkylových skupín s 2 až 8 atómami uhlíka: substituovanú 1-azaoxacykloalkylskupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho 2-alkylmorfolinyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, 3-alkylizooxazolidinyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, tetrahydrooxazinyl a 3,4-dihydrooxazinyl; [l,n]-diazacykloalkylskupinu a substituovanú [l,n]-diazacykloalkylskupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho piperazinyl, 2-alkylpiperazinyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, 4-alkylpiperazinyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, 2,4-dimetylpiperazinyl, 4-alkoxypiperazinyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, 4-atyloxypiperazinyl so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, 4-hydroxypiperazinyl, 2,5-diazabicyklo[2.2.1]hept-2-yl, 2,5-diaza-5-metylbicyldo[2.2.1 ]-hept-2-yl, 2,3-diaza-3-metylbicyklo[2.2.2]okt
-2-yl, 2,5-diaza-5,7-dimetylbicyklo[2.2.2]okt-2-yl a diastereoméry alebo enantioméry tejto [l,n]-diazacykloalkylskupiny a substituované [l,n]-diazacykloalkylskupiny; 1-azatiacykloalkylskupinu a substituovanú 1-azatiacykloalkylskupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho tiomorfolinyl,
2-alkyltiomorfolinyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti a 3-cykloalkyltiomorfolinyl s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti; N-azolylskupinu a substituovanú N-azolylskupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho 1-imidazolyl, 2-alkyl-l-imidazolyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, 3-alkyl-l-imidazolyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, 1 -pyrolyl, 2- alkyl-1-pyrolyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, 3-alkyl-1-pyrolyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, 1-pyrazolyl, 3-alkyl-1-pyrazolyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, indolyl, l-(l,2,3-triazolyl), 4-alkyl-l-(l,2,3-triazolyl) s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, 5-alkyl-l-(l,2,3-triazolyl) s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, 4-(1,2,4-triazolyl), 1-tetrazolyl, 2-tetrazolyl a benzimidazolyl; (hetcrocyklyljaminoskupinu, v ktorej je heterocyklický zvyšok zvolený zo súboru zahrnujúceho 2- alebo 3-íuranyl, 2- alebo 3-tienyl, 2-, 3- alebo 4-pyridyl, 2- alebo 5-pyridazinyl,
2- pyrazinyl, 2-imidazolyl, benzimidazolyl a benzotiazolyl a substituovanú (heterocyklyl)amino-:,, skupinu (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho priame a rozvetvené alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; (heterocyklyl)metylaminoskupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho 2alebo 3-furylmetylamino, 2- alebo 3-tienylmetylamino, 2-,
3- alebo 4-pyridylmetylamino, 2- alebo 5-pyridazinylmetylamino, (benzimidazolyl)metylamino a (benzotiazolyl)metylamino a substituovanú (heterocyklyl)metylaminoskupinu (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho priame a rozvetvené alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; karboxyalkylaminoskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti zvolenú zo zvyškov kyseliny aminooctovej, kyseliny α-aminopropiónovej, kyseliny β-aminopropiónovej, kyseliny α-aminomaslovej, kyseliny β-aminomaslovej a enantioméry týchto karboxyalkylaminoskupín s 2 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti; 1,1-disubstituovanú hydrazinoskupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho 1,1-dimetylhydrazino, N-aminopiperidinyl, 1,1-dietylhydrazino aN-aminopyrolidinyl: alkoxyaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka (v ktorej sú alkoxylové substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho metoxy, etoxy, n-propoxy, 1-metyletoxy, n-butoxy, 2-metylpropoxy a 1,1-dimetyletoxy: cykloalkoxyaminoskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho cyklopropoxy, trans-l,2-dimetylcyklopropoxy, cis-l,2-dimetylcyklopropoxy, cyklobutoxy, cyklopentoxy, cyklohexoxy, cykloheptoxy, cyklooktoxy, bicyklo[2.2.1]hept-2-yloxy, bicyklo[2.2.2]okt-2-yloxy a diastereoméry a enantioméry týchto cykloalkoxyaminoskupín s 3 až 8 atómami uhlíka; aryloxyaminoskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho fenoxyamino, 1-naftyloxyamino a 2-naftyloxyamino; arylalkoxyaminoskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho benzyloxyamino, 2-fenyletoxyamino, 1-fenyletoxyamino, 2-(naftyl)metoxyamino, l-(naftyl)metoxyamino a-fenylpropoxyamino; [β- alebo gama-acylamido]alkylaminoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v acylovom zvyšku zvolenú zo súboru zahrnujúceho 2-(formamido)etylamino, 2-(acetamido)etylamino, 2-(propionylamido)etylamino, 2-(acetamido)propylamino, 2-(formamido)propylamino a enantioméry týchto [β- alebo gama-acylamido]alkylaminoskupín s 1 až 3 atómami uhlíka v acylovom zvyšku; β- alebo gama-alkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 3 atómami uhlík v alkoxylovej časti zvolenú zo súboru zahrnujúceho 2-metoxyetylamino, 2-etoxyetylamino, 2,2-dietoxy etylamino, 2-metoxypropylamino, 3-metoxypropylamino,
3-etoxypropylamino, 3,3-dietoxypropylamino a enantioméry týchto β- alebo gamaalkoxyalkylaminoskupín s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku: β-, gama- alebo δ-hydroxyalkylaminoskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho 2-hydroxyetylamino, 2-hydroxypropylamino, 3-hydroxypropylamino a 4-hydroxybutylamino; alebo
R3 a W dohromady predstavujú zvyšok vzorca -(CH2)n(R5)n-; kde n predstavuje číslo 3 až 4 a zvyšok vzorca -CH2CH(OH)CH2(R5)n- kde R5 predstavuje atóm vodíka alebo acylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho formyl, acetyl a propionyl, halogénacylskupinu s 2 až 3 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho chlóracetyl, brómacetyl, trifluóracetyl, 3,3,3-trifluórpropionyl a 2,3,3- trifluórpropionyl;
R6 predstavuje atóm vodíka; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyl, etyl; n-propyl a 1- metyletyl; arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho fenyl, a-naftyl a β-naftyl; aralkylskupinu so 7 až 9 atómami uhlíka, ako je benzyl, 1-fenyletyl, 2-fenyletyl alebo fenylpropyl; heterocyklickú skupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho päťčlenné heterocyklické zvyšky s aromatickým alebo nasýteným kruhom obsahujúce 1 heteroatóm dusíka, kyslíka, síry alebo selénu, ku ktorým je prípadne prikondenzovaná benzoskupina alebo pyridoskupina, všeobecného vzorca
kde Z predstavuje atóm dusíka, kyslíka, síry alebo selénu, ako je pyrolyl; N-metylindolyl, indolyl, 2-pyrolidinyl, 3-pyrolidinyl, 2-pyrolinyl, tetrahydrofuranyl, furanyl, benzofuranyl, tetrahydrotienyl, tienyl, benzotienyl alebo selénazolyl, päťčlenné heterocyklické zvyšky s aromatickým kruhom obsahujúce dva heteroatómy dusíka, kyslíka, síry alebo selénu, ku ktorým je prípadne prikondenzovaná benzoskupina alebo pyridoskupina, všeobecného vzorca
alebo
kde každý zo symbolov Z a Z1 predstavuje atóm dusíka, kyslíka, síry alebo selénu, ako je imidazolyl, pyrazolyl, benzimidazolyl, oxazolyl, benzoxazolyl, indazolyl, tiazolyl, benzotiazolyl, 3-alkyl-3H-imidazo[4,5-b]pyrídyl alebo pyridylimidazolyl, päťčlenné heterocyklické zvyšky s nasýteným kruhom obsahujúce jeden alebo dva heteroatómy dusíka, kyslíka, síry alebo selénu, ku ktorým je privesený kyslíkový heteroatóm, všeobecného vzorca
[kde A predstavuje atóm vodíka; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; arylskupinu so 6 atómami uhlíka; substituovanú arylskupinu so 6 atómami uhlíka (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho halogén, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, trihalogénalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka a karboxyskupinu); aralkylskupinu so 7 až 9 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho benzyl, 1-fenyletyl, 2-fenyletyl a fenylpropyl], a ko sú zvyšky gama-butyrolaktámu, gama-butyrolaktónu, imidazolidínonu alebo N-aminoimidazolidínonu, šesťčlenné heterocyklické zvyšky s aromatickým kruhom obsahujúce 1 až 3 heteroatómy dusíka, ako je pyridyl, pyridazinyl, pyrazinyl, sym-triazinyl, nesym-triazinyl, pyrimidinyl alebo alkyltiopyridazinyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti a šesťčlenné heterocyklické zvyšky s nasýteným kruhom obsahujúce jeden alebo dva heteroatómy dusíka, kyslíka, síry alebo selénu, ku ktorým je privesený kyslíkový heteroatóm, ako je 2,3-dioxo-l-piperazinyl, 4-etyl-2,3-dioxo-l-piperazinyl, 4-metyl-2,3-dioxo-l-piperazinyl, 4-cyklopropy1-2-dioxo-l-piperazinyl, 2-dioxomorfolinyl alebo 2-dioxotiomorfolinyl; skupinu všeobecného vzorca -(CH2)nCOOR8, kde n predstavuje číslo 0 až 4 a R8 predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zahrnujúceho atóm vodíka; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zhŕňajúceho metyl, etyl, n-propyl a 1-metyletyl; arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho fenyl, α-naftyl a β-naftyl;
R7 predstavuje atóm vodíka: priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyl, etyl, n-propyl a 1- metyletyl; arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho fenyl, α-naftyl a β-naftyl; aralkylskupinu so 7 až 9 atómami uhlíka, ako je benzyl, 1-fenyletyl, 2-fenyletyl alebo fenylpropyl: heterocyklickú skupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho päťčlenné heterocyklické zvyšky s aromatickým alebo nasýteným kruhom obsahujúce 1 heteroatóm dusíka, kyslíka, síry alebo selénu, ku ktorým je prípadne prikondenzovaná benzoskupina alebo pyridoskupina, všeobecného vzorca
kde Z predstavuje atóm dusíka, kyslíka, síry alebo selénu, ako je pyrolyl, N-metylindolyl, indolyl, 2-pyrolidinyl, 3-pyrolidinyl, 2-pyrolinyl, tetrahydrofuranyl, furanyl, benzofúranyl, tetrahydrotienyl, tienyl, benzotienyl alebo selénazolyl, päťčlenné heterocyklické zvyšky s aromatickým kruhom obsahujúce dva heteroatómy dusíka, kyslíka, síry alebo selénu, ku ktorým je prípadne prikondenzovaná benzoskupina alebo pyridoskupina, všeobecného vzorca
kde každý zo symbolov Z a Z1 predstavuje atóm dusíka, kyslíka, síry alebo selénu, ako je imidazolyl, pyrazolyl, benzimidazolyl, oxazolyl, benzoxazolyl, indazolyl, tiazolyl, benzotiazolyl, 3-alkyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridyl alebo pyridylimidazolyl, päťčlenné heterocyklické zvyšky s nasýteným kruhom obsahujúce jeden alebo dva heteroatómy dusíka, kyslíka, síry alebo selénu, ku ktorým je privesený kyslíkový heteroatóm, všeobecného vzorca
* * [kde A predstavuje atóm vodíka.; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka: arylskupinu so 6 atómami uhlíka; substituovanú arylskupinu so 6 atómami uhlíka (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho halogén, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, trihalogénalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, nitrosku pinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka a karboxyskupinu); aralkylskupinu so 7 až 9 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho benzyl, 1-fenyletyl, 2-fenyletyl a fenylpropyl], ako sú zvyšky gama-butyrolaktámu, gama-butyrolaktónu, imidazolidínonu alebo N-aminoimidazolidínonu, šesťčlenné heterocyklické zvyšky s aromatickým kruhom obsahujúce 1 až 3 heteroatómy dusíka, ako je pyridyl, pyridazinyl, pyrazinyl, sym-triazinyl, nesym-triazinyl, pyrimidinyl alebo alkyltiopyridazinyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti a šesťčlenné heterocyklické zvyšky s nasýteným kruhom obsahujúce jeden alebo dva heteroatómy dusíka, kyslíka, síry alebo selénu, ku ktorým je privesený kyslíkový heteroatóm, ako je 2,3-dioxo-l-piperazinyl, 4-etyl-2,3-dioxo-l-piperazinyl, 4-metyl-2,3-dioxo-l-piperazinyl, 4-cyklopropyl-2-dioxo-l-piperazinyl, 2-dioxomorfolinyl alebo 2-dioxotiomorfolinyl; skupinu všeobecného vzorca -(CH2)„COOR8, kde n predstavuje číslo 0 až 4 a R8 predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zahrnujúceho atóm vodíka; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zhŕňajúceho metyl, etyl, n-propyl a 1-metyletyl; arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho fenyl, α-naftyl a β-naftyl;
pričom obidva symboly R6 a R7 nepredstavujú súčasne atómy vodíka; alebo
R6 a R7 dohromady predstavujú skupinu všeobecného vzorca -(CH2)2B(CH2)2-, kde B predstavuje skupinu (CH2)n, v ktorej n znamená číslo 0 až 1, skupinu -NH, -N-alkyl (v ktorej je alkyl priamy alebo rozvetvený a obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka), -N-alkoxy s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm kyslíka, atóm síry alebo ich substituované analógy zvolené zo súboru zahrnujúceho zvyšky (L alebo D)prolínu, etyl(L alebo D)prolinátu, morfolínu, pyrolidínu alebo piperidínu;
a ich farmakologicky vhodné soli s organickými alebo anorganickými kyselinami alebo komplexy s kovmi. Prednostnými zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (II), kde
R predstavuje halogén zvolený zo súboru zahrnujúceho bróm, chlór, fluór a jód; alebo skupinu všeobecného vzorca -NR'R2, pričom keď R predstavuje skupinu všeobecného vzorca -NR’R2 a R1 predstavuje atóm vodíka,
R2 predstavuje metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl alebo 1,1-dimetyletyl;
a keď R1 predstavuje metyl alebo etyl,
R2 predstavuje metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl alebo 2-metylpropyl
R3 predstavuje atóm vodíka: priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu so 4 až 8 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho butyl, izobutyl, pentyl, hexyl, heptyl a oktyl; a•hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho hydroxymetyl, α-hydroxyetyl, a-hydroxy-l-metyletyl a α-hydroxypropyl; karboxyalkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho fenyl, α-naftyl a β-naftyl; substituovanú arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka [v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho hydroxy, halogén, alkoxy s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxykarbonyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku a karboxyj: aralkyl skupinu so 7 až 9 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho benzyl, 1-fenyletyl, 2-fenyletyl a fenylpropyl; substituovanú aralkylskupinu so 7 až 9 atómami uhlíka (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho halogén, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxy s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylsulfonyl s 1 až 4 atómami uhlíka, kyano a karboxy);
R4 predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl a izobutyl;
pričom keď má symbol R3 iný význam ako symbol R4, je stereochémia na asymetrickom atóme uhlíka (t. j. atóme uhlíka, ktorý nesie substituent W) buď DL (t. j. ide o racemát) alebo L alebo D (t. j. ide o individuálne enantioméry); W predstavuje hydroxyaminoskupinu; monoalkylaminoskupinu so 7 až 12 atómami uhlíka a priamym alebo rozvetveným alkylovým reťazcom zvoleným zo súboru zahrnujúceho heptyl, oktyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl a diastereoméry a enantioméry týchto rozvetvených monoalkylaminoskupín; monocykloalkylaminoskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka s cykloalkylovým reťazcom zvoleným zo súboru zahrnujúceho cyklopropyl, trans-1,2-dimetylcyklopropyl, cis-l,2-dimetylcyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl a diastereoméry a enantioméry týchto monocykloalkylaminoskupín s 3 až 8 atómami uhlíka; priamu alebo rozvetvenú fluóralkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho 2,2,2-trifluóretyl, 3,3,3-trifluórpropyl, 2,2-difluórpropyl a 3,3-difluórbutyl; mono[(cykloalkyl)alkyl]aminoskupinu so 4 až 10 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku s (cykloalkyl)alkylovým reťazcom zvoleným zo súboru zahrnujúceho (cyklopropyl)metyl, (cyklopropyl)etyl, (cyklobutyl)metyl, (trans-2-metylcyklopropyl)metyl a (cis-2-metylcyklobutyl)metyl; monoalkenyl- a monoalkinylaminoskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka v alkenylovom alebo alkinylovom zvyšku s alkenylovým alebo alkinylovým reťazcom zvoleným zo súboru zahrnujúceho alyl, 3-butenyl, 2-butenyl (cis alebo trans), 2-pentenyl, propinyl, 4-oktenyl, 2,3-dimetyl-2-butenyl a 3-metyl-2-butenyl; monoarylaminoskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka s arylovým zvyškom zvoleným zo súboru zahrnujúceho fenyl a naftyl; aralkylaminoskupinu so 7 až 10 atómami uhlíka s aralkylovým reťazcom zvoleným zo súboru zahrnujúceho benzyl, 2-fenyletyl, 1-fenyletyl, 2-(naftyl)metyl, l-(naftyl)metyl a fenylpropyl; symetrickú dialkylaminoskupinu s priamymi alebo rozvetvenými alkylovými zvyškami so 6 až 14 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho dibutyl-, diizobutyl-, disak.butyl-, dipentyl-, diizopentyl- adisak.pentyl-; symetrickú dicykloalkylaminoskupinu s cykloalkylovými zvyškami so 6 až 14 atómami uhlíka, zvolenú zo súboru zahrnujúceho dicyklopropyl-, dicyklobutyl-, dicyklopentyla di(cyklopropyl)metylaminoskupinu; nesymetrickú dialkylaminoskupinu s priamymi alebo rozvetvenými alkylovými zvyškami s 3 až 14 atómami uhlíka, pričom celkový počet atómov uhlíka v obidvoch substituentoch nie je vyšší ako 14; nesymetrickú dicykloalkylaminoskupinu s cykloalkylovými zvyškami so 4 až 14 atómami uhlíka, pričom celkový počet atómov uhlíka v obidvoch substituentoch nie je vyšší ako 14: azacykloalkylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka a substituovanú azacykloalkylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho zvyšky 4-metylpiperidínu, 4-hydroxypiperidinu, 4-(hydroxymetyl)piperidínu a 4-(aminometyl)piperidínu, cis-3,4-dimetylpyrolidinyl, trans-3,4-dimetylpyrolidinyl, 2-azabicyklo[2.2.1 ]hept-2-yl,
7-azabicyklo[2.2.1]hept-7-yl a 2-azabicyklo[2.2.2]okt-2-yl a diastereoméry a enantioméry týchto azacykloalkylových a substituovaných azacykloalkylových skupín s 2 až 8 atómami uhlíka; substituovanú 1-azaoxacykloalkylskupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho 2-alkylmorfolinyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, 3-alkylizooxazolidinyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku a tetrahydrooxazinyl; [l,n]-diazacykloalkylskupinu a substituovanú [l,n]-diazacykloalkylskupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho piperazinyl, 2-alkylpiperazinyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, 4-alkylpiperazinyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, 2,4- dimetylpiperazinyl, 4-alkoxypiperazinyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, 4-aryloxypiperazinyl so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, 4-hydroxypiperazinyl, 2,3-diaza-3-metylbicyklo[2.2.2]okt-2-yl, 2,5-diaza-5,7-dimetylbicyklo[2.2.2]okt-2-yl a diastereoméry alebo enantioméry tejto [l,n]-diazacykloalkylskupiny a substituované [l,n]-diazacykloalkylskupiny; 1-azatiacykloalkylskupinu a substituovanú 1-azatiacykloalkylskupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho tiomorfolinyl, 2-alkyltiomorfolinyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti a 3-cykloalkyltiomorfolinyl s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti; N-azolylskupinu a substituovanú N-azolylskupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho 1-imidazolyl, 1-pyrolyl, 1-pyrazolyl, 3-alkylpyrazolyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, indolyl, 1-(1,2,3-triazolyl), 4-(l,2,4-triazolyl), 1-tetrazolyl, 2-tetrazolyl a benzimidazolyl: (heterocyklyl)metylaminoskupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho 2- alebo 3-ftuylmetylamino, 2alebo 3-tienylmetylamino, 2-, 3- alebo 4-pyridylmetylamino, 2- alebo 5-pyridazinylmetylamino, 2-pyrazinylmetylamino, 2-(imidazolyl)metylamino, (benzimidazolyl)metylamino a (benzotiazolyl)metylamino a substituovanú (heterocyklyl)metylaminoskupinu (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho priame a rozvetvené alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; karboxyalkylaminoskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti zvolenú zo zvyškov kyseliny aminooctovej, kyseliny a-aminopropiónovej, kyseliny β-aminopropiónovej, kyseliny a-aminomaslovej, kyseliny p-aminomaslovej a enantioméry týchto; karboxyalkylaminoskupín s 2 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti; 1,1-disubstituovanú hydrazinoskupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho 1,1-dimetylhydrazino, N-aminopiperidinyl a 1,1-dietylhydrazino; alkoxyaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka (v ktorej sú alkoxylové substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho metoxy, etoxy, n-propoxy, 1-metyletoxy, n-butoxy, 2-metylpropoxy a 1,1-dimetyletoxy: cykloalkoxyaminoskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho cyklopropoxy, trans-1,2-dimetylcyklopropoxy, cis-l,2-dimetylcyklopropoxy a cyklobutoxy a diastereoméry a enantioméry týchto cykloalkoxyaminoskupín s 3 až 8 atómami uhlíka; aryloxyaminoskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho fenoxyamino, 1-naftyloxyamino a 2-naftyloxyamino; arylalkoxyaminoskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho benzyloxyamino, 2-fenyletoxyamino, 1-fenyletoxyamino, 2-(naftyl)metoxyamino, l-(naftyl)metoxyamino a fenylpropoxyamino; [β- alebo gama-acylamido]alkylaminoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v acylovom zvyšku zvolenú zo súboru zahrnujúceho 2-(formamido)etylamino, 2-(acetamido)etylamino, 2-(propionylamidojetylamino, 2-(acetamido)propylamino, 2-(formamidojpropylamino a enantioméry týchto [β- alebo gamaacylamidojalkylaminoskupín s 1 až 3 atómami uhlíka v acylovom zvyšku; β- alebo gama-alkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti zvolenú zo súboru zahrnujúceho 2-metoxyetylamino, 2-etoxyetylamino,
2,2-dietoxyetyl amino, 2-metoxypropylamino, 3-metoxypropylamino, 3-etoxypropylamino, 3,3-dietoxypropylamino a enantioméry týchto β- alebo gama- alkoxyalkylaminoskupín s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovom, zvyšku; β-, gama- alebo δ-hydroxy- alkylaminoskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho 2-hydroxyetylamino, 3-hydroxypropylamino a 4-hydroxybutylamino; alebo
R3 a W dohromady predstavujú zvyšok vzorca -<CH2)n(R!)N-, kde n predstavuje číslo 3 až 4 a zvyšok vzorca
-CH2CH(OH)CH2(R5)n- kde R5 predstavuje atóm vodíka alebo acylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho formyl, acetyl a propionyl, halogénacylskupinu s 2 až 3 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho chlóracetyl, brómacetyl, trifluóracetyl, 3,3,3-trifluórpropionyl a 2,3,3- trifluórpropionyl;
R6 predstavuje atóm vodíka; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyl, etyl, n-propyl a 1- metyletyl; arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho fenyl, α-naftyl a β-naftyl; aralkylskupinu so 7 až 9 atómami uhlíka, ako je benzyl, 1-fenyletyl, 2-fenyletyl alebo fenylpropyl; heterocyklickú skupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho päťčlenné heterocyklické zvyšky s aromatickým alebo nasýteným kruhom obsahujúce 1 heteroatóm dusíka, kyslíka, síry alebo selénu, ku ktorým je prípadne prikondenzovaná benzoskupina alebo pyridoskupina, všeobecného vzorca alebo
Z kde Z predstavuje atóm dusíka, kyslíka, síry alebo selénu, ako je pyrolyl, N-metylindolyl, indolyl, 2-pyrolidinyl, 3-pyrolidinyl, 2-pyrolinyl, tetrahydrofuranyl, furanyl; benzofuranyl, tetrahydrotienyl, tienyl, benzotienyl alebo selénazolyl, päťčlenné heterocyklické zvyšky s aromatickým kruhom obsahujúce dva heteroatómy dusíka, kyslíka, síry alebo selénu, ku ktorým je prípadne prikondenzovaná benzoskupina alebo pyridoskupina, všeobecného vzorca
V h // aleso ’ kde každý zo symbolov Z a Z1 predstavuje atóm dusíka, kyslíka, síry alebo selénu, ako je imidazolyl, pyrazolyl, benzimidazolyl, oxazolyl, benzoxazolyl, indazolyl, tiazolyl, benzotiazolyl, 3-alkyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridyl alebo pyridylimidazolyl, päťčlenné heterocyklické zvyšky s nasýteným kruhom obsahujúce jeden alebo dva heteroatómy dusíka, kyslíka, síry alebo selénu, ku ktorým je privesený kyslíkový heteroatóm, všeobecného vzorca
(kde A predstavuje atóm vodíka; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; arylskupinu so 6 atómami uhlíka; aralkylskupinu so 7 až 9 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho benzyl, 1-fenyletyl, 2-fenyletyl a fenylpropyl), ako sú zvyšky gama-butyrolaktámu, gama-butyrolaktónu, imidazolidínonu alebo N-aminoimidazolidinónu; skupinu všeobecného vzorca -(CH2)nCOOR8, kde n predstavuje číslo 0 až 4 a R8 predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zahrnujúceho atóm vodíka; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyl, etyl, n-propyl a 1-metyletyl; arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho fenyl, α-naftyl a β-naftyl;
R7 predstavuje atóm vodíka; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyl, etyl, n-propyl a 1- metyletyl; arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho fenyl, α-naftyl a β-naftyl; aralkylskupinu so 7 až 9
SK 281705 Β6 atómami uhlíka, ako je benzyl, 1-fenyletyl, 2-fenyletyl alebo fenylpropyl; heterocyklickú skupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho päťčlenné heterocyklické zvyšky s aromatickým alebo nasýteným kruhom obsahujúce 1 heteroatóm dusíka, kyslíka, síry alebo selénu, ku ktorým je prípadne prikondenzovaná benzoskupina alebo pyridoskupina, všeobecného vzorca
kde Z predstavuje atóm dusíka, kyslíka, síry alebo selénu, ako je pyrolyl, N-metylindolyl, indolyl, 2-pyrolidinyl, 3-pyrolidinyl, 2-pyrolinyl, tetrahydrofuranyl, furanyl, benzofúranyl, tetrahydrotienyl, tienyl, benzotienyl alebo selén azolyl, päťčlenné heterocyklické zvyšky s aromatickým kruhom obsahujúce dva heteroatómy dusíka, kyslíka, síry alebo selénu, ku ktorým je prípadne prikondenzovaná benzoskupina alebo pyridoskupina, všeobecného vzorca
kde každý zo symbolov Z a Z1 predstavuje atóm dusíka, kyslíka, síry alebo selénu, ako je imidazolyl, pyrazolyl, benzimidazolyl, oxazolyl, benzoxazolyl, indazolyl, tiazolyl, benzotiazolyl, 3-alkyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridyl alebo pyridylimidazolyl, päťčlenné heterocyklické zvyšky s nasýteným kruhom obsahujúce jeden alebo dva heteroatómy dusíka, kyslíka, síry alebo selénu, ku ktorým je privesený kyslíkový heteroatóm, všeobecného vzorca
A A (kde A predstavuje atóm vodíka; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; arylskupinu so 6 atómami uhlíka; aralkylskupinu so 7 až 9 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho benzyl, 1-fenyletyl, 2-fenyletyl, a fenylpropyl), ako sú zvyšky gama-butyrolaktámu, gama-butyrolaktónu, imidazolidínonu alebo N-aminoimidazolidínonu; skupinu všeobecného vzorca -(CH2)„COOR8, kde n predstavuje číslo 0 až 4 a R8 predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zahrnujúceho atóm vodíka; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zhŕňajúceho metyl, etyl, n-propyl a 1-metyletyl; arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho fenyl, α-naftyl a β-naftyl;
pričom obidva symboly R6 a R7 nepredstavujú súčasne atómy vodíka; alebo
R6 a R7 dohromady predstavujú skupinu všeobecného vzorca -(CH2)2B(CH2)2-, kde B predstavuje skupinu (CH2)n, v ktorej n znamená číslo 0 až 1, skupinu -NH, -N-alkyl (v ktorej je alkyl priamy alebo rozvetvený a obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka), -N-alkoxy s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm kyslíka, atóm síry alebo ich substituované analógy zvolené zo súboru zahrnujúceho zvyšky (L alebo D)prolínu, etyl(L alebo D)prolinátu, morfolínu, pyrolidínu alebo piperidínu;
a ich farmakologicky vhodné soli s organickými alebo anorganickými kyselinami alebo komplexy s kovmi.
Osobitne prednostnými zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (II), kde
R predstavuje halogén zvolený zo súboru zahrnujúceho bróm, chlór, fluór a jód; alebo skupinu všeobecného vzorca -NR’R2, pričom keď R predstavuje skupinu všeobecného vzorca -NR1 R2 a R1 predstavuje atóm vodíka,
R2 predstavuje metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl alebo 1,1-dimetyletyl;
a keď R1 predstavuje metyl alebo etyl,
R2 predstavuje metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl alebo 2-metylpropyl;
R3 predstavuje atóm vodíka; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu so 4 až 6 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho butyl, izobutyl, pentyl a hexyl; arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho fenyl, α-naftyl a β-naftyl;
aralkylskupinu so 7 až 9 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho benzyl, 1-fenyletyl, 2-fenyletyl a fenylpropyl; R4 predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyl, etyl, propyl a izopropyl;
pričom keď má symbol R3 iný význam ako symbol R4, je stereochémia na asymetrickom atóme uhlíka (t. j. atóme uhlíka, ktorý nesie substituent W) buď DL (t. j. ide o racemát) alebo L alebo D (t. j. ide o individuálne enantioméry); W predstavuje monoalkylamino skupinu so 7 až 12 atómami uhlíka a priamym alebo rozvetveným alkylovým reťazcom zvoleným zo súboru zahrnujúceho heptyl, oktyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl a diastereoméry a enantioméry týchto rozvetvených monoalkylaminoskupín; priamu alebo rozvetvenú fluóralkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho 2,2,2-trifluóretyl, 3,3,3-trifluórpropyl a 2,2-difluórpropyl; monocykloalkylaminoskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka s cykloalkylovým reťazcom zvoleným zo súboru zahrnujúceho cyklopropyl, trans-1,2-dimetylcyklopropyl, cis-1,2-dimetylcyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl a diastereoméry a enantioméry týchto monocykloalkylaminoskupín s 3 až 8 atómami uhlíka; mono[(cykloalkyl)alkyl]aminoskupinu so 4 až 10 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku s (cykloalkyl)alkylovým reťazcom zvoleným zo súboru zahrnujúceho (cyklopropyl)metyl, (cyklopropyl)etyl, (cyklobutyl,)metyl; monoalkenyl- a monoalkinylaminoskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka v alkenylovom alebo alkinylovom zvyšku s alkenylovým alebo alkinylovým reťazcom zvoleným zo súboru zahrnujúceho alyl,- propinyl, 3-butenyl, 2-butenyl (cis alebo trans) a 2-pentenyl; aralkylaminoskupinu so 7 až 10 atómami uhlíka s aralkylovým reťazcom zvoleným zo súboru zahrnujúceho benzyl, 2-fenyletyl, 1-fenyletyl, 2-(naftyl)metyl, l-(naftyl)metyl a fenylpropyl; symetrickú dialkylaminoskupinu s priamymi alebo rozvetvenými alkylovými zvyškami so 6 až 14 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho dibutyl-, diizobutyl-, disak.butyl- a dipentylaminoskupinu; symetrickú dicykloalkylaminoskupinu s cykloalkylovými zvyškami so 6 až 14 atómami uhlíka, zvolenú zo súboru zahrnujúceho dicyklopropyl-, dicyklobutyl-, dicyklopentyl- a di(cyklopropyl)metylaminoskupinu; nesymetrickú dialkylaminoskupinu s priamymi alebo rozvetvenými alkylovými zvyškami s 3 až 14 atómami uhlíka, pričom celkový počet atómov uhlíka v obidvoch substituentoch nie je vyšší ako 14; nesymetrickú dicykloalkylaminoskupinu s cykloalkylovými zvyškami so 4 až 14 atómami uhlíka, pričom celkový počet atómov uhlíka v obidvoch substituentoch nie je vyšší ako 14; azacykloalkylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka a substituovanú azacykloalkylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho zvyšky 4-metylpiperidínu, 4-hydroxypiperidínu, 4-(hydroxymetyl)piperidínu a 4-(aminometyl) piperidínu, cis-3,4-dimetylpyrolidinyl a trans-3,4-dimetylpyrolidinyl a diastereoméry a enantioméry týchto azacykloalkylových a substituovaných azacykloalkylových skupín s 2 až 8 atómami uhlíka; substituovanú 1-azaoxacykloalkylskupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho 2-alkylmorfolinyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku a 3-alkylizooxazolidinyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; [l,n]-diazacykloalkylskupinu a substituovanú [l,nj-diazacykloalkylskupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho piperazinyl, 2-alkylpiperazinyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, 4-alkylpiperazinyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, 2,4-dimetylpiperazinyl a 4-hydroxypiperazinyl a diastereoméry alebo enantioméry tejto [l,n]-diazacykloalkylskupiny a substituované [l,n]-diazacykloalkylskupiny; 1-azatiacykloalkylskupinu a substituovanú 1-azatiacykloalkylskupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho tiomorfolinyl a 2-alkyltiomorfolinyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti; (heterocyklyl)metylaminoskupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho 2- alebo 3-fúrylmetylamino, 2- alebo 3-tienylmetylamino, 2-, 3- alebo 4-pyridylmetylamino, 2- alebo 5-pyridazinylmetylamino, 2-pyrazinylmetylamino a 2-(imidazolyl)metylamino a substituovanú (heterocyklyl)metylaminoskupinu (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho priame a rozvetvené alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; 1,1-disubstituovanú hydrazinoskupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho 1,1-dimetylhydrazino, N-aminopiperidinyl a 1,1-dietylhydrazino; alkoxyaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka (v ktorej sú alkoxylové substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho metoxy, etoxy, n-propoxy, 1-metyletoxy, n-butoxy, 2-metylpropoxy a 1,1- dimetyletoxy; arylalkoxyaminoskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho benzyloxyamino, 2-fenyletoxyamino, 1-fenyletoxyamino, 2-(naftyl)metoxyamino, l-(naftyl)metoxyamino a fenylpropoxyamino; [β- alebo gama-acylamido]alkylaminoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v acylovom zvyšku zvolenú zo súboru zahrnujúceho 2-(formamido)etylamino, 2-(acetamidojetylamino, 2-(propienylamido)etylamino, 2-(acetamidojpropylamino a 2-(formamido)propylamino a enantioméry týchto [β- alebo gama-acylamidojalkylaminoskupín s 1 až 3 atómami uhlíka v acylovom zvyšku; β- alebo gamaalkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti zvolenú zo súboru zahrnujúceho 2-metoxyetyl amino, 2-etoxyetylamino, 2,2-dietoxyetylamino, 2-metoxypropylamino, 3-metoxypropylamino, 3-etoxypropylamino a
3,3-dietoxypropylamino a enantioméry týchto β- alebo gamaalkoxyalkylaminoskupín s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku; β-, gama- alebo 8-hydroxyalkylaminoskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho 3-hydroxypropylamino a 4-hydroxybutylamino; alebo
R3 a W dohromady predstavujú zvyšok vzorca -(CH2)n(R5)N-1 kde n predstavuje číslo 3 až 4 a zvyšok vzorca -CH2CH(OH)CH2(R5)n- kde R5 predstavuje atóm vodíka alebo acylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho formyl, acetyl a propionyl, halogénacylskupinu s 2 až 3 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho trifluóracetyl, 3,3,3-trifluórpropionyl a 2,3,3-trifluórpropionyl;
R6 predstavuje atóm vodíka; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyl, etyl, n-propyl a 1- metyletyl; arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho fenyl, α-naftyl a β-naftyl; aralkylskupinu so 7 až 9 atómami uhlíka, ako je benzyl, 1-fenyletyl, 2-fenyletyl alebo fenylpropyl; heterocyklickú skupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho päťčlenné heterocyklické zvyšky s aromatic kým alebo nasýteným kruhom obsahujúce 1 heteroatóm dusíka, kyslíka, síry alebo selénu, ku ktorým je prípadne prikondenzovaná benzoskupina alebo pyridoskupina, všeobecného vzorca
kde Z predstavuje atóm dusíka, kyslíka, síry alebo selénu, ako je pyrolyl, N-metylindolyl, indolyl, 2-pyrolidinyl, 3-pyrolidinyl, 2-pyrolinyl, tetrahydrofúranyl, furanyl, benzofuranyl, tetrahydrotienyl, tienyl, benzotienyl alebo selénazolyl, päťčlenné heterocyklické zvyšky s aromatickým kruhom obsahujúce dva heteroatómy dusíka, kyslíka, síry alebo selénu, ku ktorým je prípadne prikondenzovaná benzoskupina alebo pyridoskupina, všeobecného vzorca
kde každý zo symbolov Z a Z1 predstavuje atóm dusíka, kyslíka, síry alebo selénu, ako je imidazolyl, pyrazolyl, benzimidazolyl, oxazolyl, benzoxazolyl, indazolyl, tiazolyl, benzotiazolyl, 3-alkyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridyl alebo pyridylimidazolyl;- skupinu všeobecného vzorca -(CH^COOR8, kde n predstavuje číslo 0 až 4 a R8 predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zahrnujúceho atóm vodíka; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zhŕňajúceho metyl, etyl, n-propyl a 1-metyletyl; arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho fenyl, α-naftyl a β-naftyl;
R7 predstavuje atóm vodíka; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyl, etyl, n-propyl a 1- metyletyl; aiylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho fenyl, α-naftyl a β-naftyl; aralkylskupinu so 7 až 9 atómami uhlíka, ako je benzyl, 1-fenyletyl, 2-fenyletyl alebo fenylpropyl; heterocyklickú skupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho päťčlenné heterocyklické zvyšky s aromatickým alebo nasýteným kruhom obsahujúce 1 heteroatóm dusíka, kyslíka, síry alebo selénu, ku ktorým je prípadne prikondenzovaná benzoskupina alebo pyridoskupina, všeobecného vzorca
kde Z predstavuje atóm dusíka, kyslíka, síry alebo selénu, ako je pyrolyl, N-metylindolyl, indolyl, 2-pyrolidinyl, 3-pyrolidinyl, 2-pyrolinyl, tetrahydrofúranyl, furanyl, benzofuranyl, tetrahydrotienyl, tienyl, benzotienyl alebo selénazolyl, päťčlenné heterocyklické zvyšky s aromatickým kruhom obsahujúce dva heteroatómy dusíka, kyslíka, síry alebo selénu, ku ktorým je prípadne prikondenzovaná benzoskupina alebo pyridoskupina, všeobecného vzorca
kde každý zo symbolov Z a Z1 predstavuje atóm dusíka, kyslíka, síry alebo selénu, ako je imidazolyl, pyrazolyl, benzimidazolyl, oxazolyl, benzoxazolyl, indazolyl, tiazolyl, benzotiazolyl, 3-alkyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridyl alebo pyridylimidazolyl; skupinu všeobecného vzorca -(CH2)nCOOR8, kde n predstavuje číslo 0 až 4 a R8 predstavuje zvyšok zvoleSK 281705 B6 ný zo súboru zahrnujúceho atóm vodíka; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zhŕňajúceho metyl, etyl, n-propyl a 1-metyletyl; arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho fenyl, α-naftyl a β-naftyl;
pričom obidva symboly R6 a R7 nepredstavujú súčasne atómy vodíka; alebo
R6 a R7 dohromady predstavujú skupinu všeobecného vzorca -(CH2)2B(CH2)2-, kde B predstavuje skupinu (CH2)n, v ktorej n znamená číslo 0 až 1, skupinu -NH, -N-alkyl (v ktorej je alkyl priamy alebo rozvetvený a obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka), -N-alkoxy s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm kyslíka, atóm síry alebo ich substituované analógy zvolené zo súboru zahrnujúceho zvyšky (L alebo D) prolinu, etyl(L alebo D)prolinátu, morfolínu, pyrolidínu alebo piperidínu;
a ich farmakologicky vhodné soli s organickými alebo anorganickými kyselinami alebo komplexy s kovmi.
Osobitná pozornosť je zo zlúčenín podľa vynálezu zameraná na zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (II), kde R predstavuje halogén zvolený zo súboru zahrnujúceho bróm, chlór a jód; alebo skupinu všeobecného vzorca -nr‘r2, pričom keď R predstavuje skupinu všeobecného vzorca -NR'R2 a
R1 predstavuje metyl alebo etyl, R2 predstavuje metyl alebo etyl;
R3 predstavuje atóm vodíka;
R4 predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyl a etyl;
pričom keď má symbol R3 iný význam ako symbol R4, je stereochémia na asymetrickom atóme uhlíka (t. j. atóme uhlíka, ktorý nesie substituent W) buď DL (t. j. ide o racemát) alebo L alebo D (t. j. ide o individuálne enantioméry); W predstavuje monoalkylaminoskupinu so 7 až 12 atómami uhlíka a priamym alebo rozvetveným alkylovým reťazcom zvoleným zo súboru zahrnujúceho heptyl, oktyl, nonyl, decyl, undecyl a dodecyl a diastereoméry a enantioméry týchto rozvetvených monoalkylaminoskupín; fluóralkylaminoskupinu s 2 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho 2,2,2-trifluóretyl a 3,3,3-trifluórpropyl; monocykloalkylaminoskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka s cykloalkylovým reťazcom zvoleným zo súboru zahrnujúceho cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl a diastereoméry a enantioméry týchto monocykloalkylaminoskupín s 3 až 8 atómami uhlíka; mono[(cykloalkyl)alkyl]aminoskupinu so 4 až 5 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku s (cykloalkyl)alkylovým reťazcom zvoleným zo súboru zahrnujúceho (cyklopropyl)metyl a (cyklopropyl)etyl; monoalkenyl- a monoalkinylaminoskupinu s 3 až 4 atómami uhlíka v alkenylovom alebo alkinylovom zvyšku s alkenylovým alebo alkinylovým reťazcom zvoleným zo súboru zahrnujúceho alyl a propinyl; azacyklo- alkylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka a substituovanú azacykloalkylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho zvyšky 4-metylpipcridínu, 4-hydroxypiperidínu a 4-(hydroxymetyl)piperidínu; substituovanú 1-azaoxacykloalkylskupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho 2-alkylmorfolinyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; [l,n]-diazacykloalkylskupinu a substituovanú [l,n]-diazacykloalkylskupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho piperazinyl a 4-alkylpiperazinyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti;
1- azatiacykloalkylskupinu a substituovanú 1-azatiacykloalkylskupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho tiomorfolinyl a
2- alkyltiomorfolinyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti; (hctcrocyklyl)metylaminoskupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho 2- alebo 3-tienylmetylamino, 2-, 3- alebo 4
-pyridylmetylamino; 1,1-disubstituovanú hydrazinoskupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho 1,1-dimetylhydrazino aN-aminopiperidinyl; [β- alebo gama-acylamido]alkylaminoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v acylovom zvyšku zvolenú zo súboru zahrnujúceho 2-(acetamido)etylamino; β- alebo gama-alkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti zvolenú zo súboru zahrnujúceho 2-metoxyetylamino, 2-etoxyetylamino, 2,2-dietoxyetylamino, 2-metoxypropylamino a 3-metoxypropylamino; β-, gama- alebo δ-hydroxyalkylaminoskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho 3-hydroxypropylamino a 4-hydroxybutylamino; alebo
R3 a W dohromady predstavujú zvyšok vzorca -jCH2)n(R5)N-, kde n predstavuje číslo 3 a R5 predstavuje atóm vodíka alebo trifluóracetyl;
R6 predstavuje atóm vodíka; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyl, etyl, n-propyl a 1- metyletyl;
R7 predstavuje atóm vodíka; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyl, etyl, n-propyl a 1-metyletyl;
pričom obidva symboly R6 a R7 nepredstavujú súčasne atómy vodíka; alebo
R6 a R7 dohromady predstavujú skupinu všeobecného vzorca -(CH2)2B(CH2)2-, kde B predstavuje skupinu (CH2)„, v ktorej n znamená číslo 0 až 1, skupinu -NH, -N-alkyl (v ktorej je alkyl priamy alebo rozvetvený a obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka), -N-alkoxy s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm kyslíka atóm síry alebo ich substituované analógy zvolené zo súboru zahrnujúceho zvyšky (L alebo D)prolínu, etyl(L alebo D)prolinátu, morfolínu, pyrolidínu alebo piperidínu;
a ich farmakologicky vhodné soli s organickými alebo anorganickými kyselinami alebo komplexy s kovmi.
Podľa ďalšieho aspektu sú predmetom vynálezu tiež zlúčeniny, ktoré sú užitočné ako medziprodukty na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (I) a (II), t. j. zlúčeniny všeobecného vzorca (III)
kde
Y predstavuje skupinu všeobecného vzorca (CH2)„X, kde n predstavuje číslo 0 až 5 a X predstavuje halogén zvolený zo súboru zahrnujúceho bróm, chlór, fluór ajód;
R predstavuje halogén zvolený zo súboru zahrnujúceho bróm, chlór, fluór ajód; alebo skupinu všeobecného vzorca -NR'R2, pričom keď R predstavuje skupinu všeobecného vzorca -NR'R2 a R1 predstavuje atóm vodíka,
R2 predstavuje metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl alebo 1,1 -dimetyletyl;
keď R1 predstavuje metyl alebo etyl,
R2 predstavuje metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl alebo 2-metylpropyl;
keď R1 predstavuje n-propyl,
R2 predstavuje n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl alebo 2-metylpropyl;
keď R1 predstavuje 1-metyletyl
R2 predstavuje n-butyl, 1-metylpropyl alebo 2-metylpropyl; keď R1 predstavuje n-butyl
R2 predstavuje n-butyl, 1-metylpropyl alebo 2-metylpropyl; a keď R1 predstavuje 1-metylpropyl,
R2 predstavuje 2-metylpropyl;
R3 predstavuje atóm vodíka; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu so 4 až 8 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho butyl, izobutyl, pentyl, hexyl, heptyl a oktyl; a-merkaptoalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho merkaptometyl, α-merkaptoetyl, a-merkapto-l-metyletyl a α-merkaptopropyl; a-hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho hydroxymetyl, α-hydroxyetyl, a- hydroxy-1-metyletyl a α-hydroxypropyl; karboxyalkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, zvolenú zo súboru zahrnujúceho fenyl, α-naftyl a β-naftyl; substituovanú aiylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho hydroxy, halogén, alkoxy s 1 až 4 atómami uhlíka, trihalogénalkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, nitro, amino, kyano, alkoxykarbonyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylamino s 1 až 3 atómami uhlíka a karboxy); aralkylskupinu so 7 až 9 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho benzyl, 1-fenyletyl, 2-fenyletyl a fenylpropyl; substituovanú aralkylskupinu so 7 až 9 atómami uhlíka (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho halogén, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, nitro, hydroxy, amino, mono- alebo dialkylamino s 1 až 4 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov, alkoxy s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylsulfonyl s 1 až 4 atómami uhlíka, kyano a karboxy);
R4 predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, pentyl a hexyl; pričom keď má symbol R3 iný význam ako symbol R4, je stereochémia na asymetrickom atóme uhlíka (t. j. atóme uhlíka, ktorý nesie substituent W) buď DL (t. j. ide o racemát) alebo L alebo D (t. j. ide o individuálne enantioméry); a farmakologicky vhodné soli týchto zlúčenín s organickými a anorganickými kyselinami a ich komplexy s kovmi.
Prednostnými zlúčeninami všeobecného vzorca (III) sú zlúčeniny, v ktorých
Y predstavuje skupinu všeobecného vzorca (CH2)nX, kde n predstavuje číslo 0 až 5 a X predstavuje halogén zvolený zo súboru zahrnujúceho bróm, chlór, fluór a jód;
R predstavuje halogén zvolený zo súboru zahrnujúceho bróm, chlór, fluór a jód; alebo skupinu všeobecného vzorca -NR’R2, pričom keď R predstavuje skupinu všeobecného vzorca -NR’R2 a R1 predstavuje atóm vodíka,
R2 predstavuje metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl alebo 1,1-dimetyletyl;
a keď R1 predstavuje metyl alebo etyl,
R2 predstavuje metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl alebo 2-metylpropyl;
R3 predstavuje atóm vodíka; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu so 4 až 8 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho butyl, izobutyl, pentyl, hexyl, heptyl a oktyl; a-hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho hydroxymetyl, α-hydroxyetyl, a- hydroxy-1-metyletyl a a-hydroxypropyl; karboxyalkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho fenyl, α-naftyl a β-naftyl; substituovanú arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho hydroxy, halogén, alkoxy s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxykarbonyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku a karboxy); aralkylskupinu so 7 až 9 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho benzyl, 1-fenyletyl, 2-fenyletyl a fenylpropyl; substituovanú aralkylskupinu so 7 až 9 atómami uhlíka (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho halogén, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxy s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylsulfonyl s 1 až 4 atómami uhlíka, kyano a karboxy);
R4 predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl a izobutyl;
pričom keď má symbol R3 iný význam ako symbol R4, je stereochémia na asymetrickom atóme uhlíka (t. j. atóme uhlíka, ktorý nesie substituent W) buď DL (t. j. ide o racemát) alebo L alebo D (t. j. ide o individuálne enantioméry); a farmakologicky vhodné soli týchto zlúčenín s organickými a anorganickými kyselinami a ich komplexy s kovmi.
Osobitne prednostnými zlúčeninami všeobecného vzorca (III) sú zlúčeniny, v ktorých
Y predstavuje skupinu všeobecného vzorca (CH2)nX, kde n predstavuje číslo 0 až 5 a X predstavuje halogén zvolený zo súboru zahrnujúceho bróm, chlór, fluór a jód;
R predstavuje halogén zvolený zo súboru zahrnujúceho bróm, chlór, fluór a jód; alebo skupinu všeobecného vzorca -NR’R2, pričom keď R predstavuje skupinu všeobecného vzorca -NR’R2 a R1 predstavuje atóm vodíka,
R2 predstavuje metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl alebo 1,1-dimetyletyl;
a keď R1 predstavuje metyl alebo etyl,
R2 predstavuje metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl;
1- metylpropyl alebo 2-metylpropyl;
R3 predstavuje atóm vodíka; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu so 4 až 6 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho butyl, izobutyl, pentyl a hexyl; arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho fenyl, α-naftyl a β-naftyl; aralkylskupinu so 7 až 9 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho benzyl, 1-fenyletyl,
2- fenyletyl a fenylpropyl;
R4 predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyl, etyl, propyl a izopropyl;
pričom keď má symbol R3 iný význam ako symbol R4, je stereochémia na asymetrickom atóme uhlíka (t. j. atóme uhlíka, ktorý nesie substituent W) buď DL (t. j. ide o racemát) alebo L alebo D (t. j. ide o individuálne enantioméry); a farmakologicky vhodné soli týchto zlúčenín s organickými a anorganickými kyselinami a ich komplexy s kovmi.
Osobitný záujem sa venuje zlúčeninám všeobecného vzorca (III), v ktorých
Y predstavuje skupinu všeobecného vzorca (CH2)„X, kde n predstavuje číslo 0 až 5 a X predstavuje halogén zvolený zo súboru zahrnujúceho bróm, chlór, fluór ajód;
R predstavuje halogén zvolený zo súboru zahrnujúceho bróm, chlór a jód; alebo skupinu všeobecného vzorca -NR‘R2, pričom keď R predstavuje skupinu všeobecného vzorca -NR'r2 a R1 predstavuje metyl alebo etyl,
R2 predstavuje metyl alebo etyl;
R3 predstavuje atóm vodíka;
R4 predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyl a etyl;
pričom keď má symbol R3 iný význam ako symbol R4, je stereochémia na asymetrickom atóme uhlíka (t. j. atóme uhlíka, ktorý nesie substituent W) buď DL (t. j. ide o racemát) alebo L alebo D (t. j. ide o individuálne enantioméry); a farmakologicky vhodné soli týchto zlúčenín s organickými a anorganickými kyselinami a ich komplexy s kovmi.
Nové zlúčeniny podľa tohto vynálezu je možné ľahko vyrábať postupmi, ktoré sú znázornené v nasledujúcich schémach.
SK 281705 Β6
Prednostný spôsob výroby 7-(substituovaných)-9-[(substituovaný glycyl)amido]-6-demetyl-6-deoxytetracyklínov alebo ich solí s minerálnymi kyselinami všeobecného vzorca (3) je znázornený vo schéme I. Pri tomto postupe sa používa bežných medziproduktov, ktoré sa ľahko vyrábajú reakciou obchodne dostupných halogénacylhalogenidov všeobecného vzorca
'Y kde Y, R3 a R4 majú uvedený význam a Q predstavuje halogén zvolený zo súboru zahrnujúceho bróm, chlór, jód a fluór, s 9-amino-7-(substituovaným)-6-demetyl-6-deoxytetracyklínom alebo jeho solí s minerálnou kyselinou všeobecného vzorca (1). Pomocou tejto reakcie sa získajú priame alebo rozvetvené 9-[(halogénacyl)amido]-7-(substituované)-6-demetyl-6-deoxytetracyklíny alebo ich soli s minerálnou kyselinou všeobecného vzorca (2) takmer v kvantitatívnom výťažku. Opísané medziprodukty, t. j. priame alebo rozvetvené 9-[(halogénacyl)amido]-7-(substituované)-6-demetyl-6-deoxytetracykliny alebo ich soli s minerálnymi kyselinami všeobecného vzorca (2), sa môžu nechať reagovať s celou skupinou nukleofilných zlúčenín, najmä amínov, všeobecného vzorca WH, kde W má uvedený význam, a tak sa získajú nové 7-(substituované)-9-[(substituovaný glycyl)amido]-6-demetyl-6-deoxy-tetracyklíny alebo ich soli s minerálnymi kyselinami všeobecného vzorca (3) podľa vynálezu.
Schéma I
saí s minerálnou kyselinou
«Η
. sol s minerálnou kyselinou
Pri spôsobe znázornenom v schéme I sa postupuje tak, že sa 9-amino-7-(substituovaný)-6-demetyl-6-deoxytetracyklín alebo jeho soľ s minerálnou kyselinou všeobecného vzorca (I) zmieša s
a) polárnym aprotickým rozpúšťadlom, ako je 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)pyrimidón (ďalej označovaný skratkou DMPU), hexametylfosforamid (ďalej označovaný skratkou HMPA), dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metylpyrolidón, 1,2-dimetoxyetán alebo ich ekvivalentom;
b) inertným rozpúšťadlom, ako je acetonitril, metylénchlorid, tetrahydrofurán, chloroform, tetrachlórmetán, 1,2-dichlóretán, tetrachlóretán, dietyléter, terc.butylmetyléter, izopropyléter alebo ich ekvivalentom;
c) bázou, ako je uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, octan sodný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan draselný, trietylamín, uhličitan cézny, uhličitan lítny a ich hydrogenuhličitanové ekvivalenty; a
d) priamym alebo rozvetveným halogénacylhalogenidom všeobecného vzorca
kde Y, R3, R4 a Q majú uvedený význam, ako je brómacetylbromid, chlóracetylchlorid, 2-brómpropionylbromid alebo ich ekvivalenty. Halogén predstavovaný symbolom Y a halogenidový halogén Q v halogénacylhalogenide môžu byť rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené zo súboru zahrnujúceho bróm, chlór, jód a fluór. Y predstavuje skupinu všeobecného vzorca (CH2)„X, kde n predstavuje číslo 0 až 5 a X predstavuje halogén;
e) vzniknutá zmes sa udržuje počas 0,5 až 5 hodín pri teplote v rozmedzí od teploty miestnosti do teploty spätného toku reakčnej zmesi a tak sa získa 9-[(halogénacyl)amido]-7-(substituovaný)-6-demetyl-6-deoxytetracyklin všeobecného vzorca (2) alebo jeho soľ s minerálnou kyselinou.
Tento medziprodukt, t. j. 9-[(halogénacyl)amido]-7-(substituovaný)-6-demetyl-6-deoxytetracyklín všeobecného vzorca (2) alebo jeho soľ s minerálnou kyselinou sa pod inertnou atmosférou hélia, argónu alebo dusíka zmieša s
a) nukleofilnou zlúčeninou všeobecného vzorca WH, ako amínom, substituovaným amínom alebo jeho ekvivalentom, napríklad metylamínom, dimetylamínom, etylamínom, n-butylamínom, propylamínom alebo n-hexylamínom;
b) polárnym aprotickým rozpúšťadlom, ako je DMPU, HMPA, dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metylpyrolidón alebo 1,2-dimetoxyetán; a
c) vzniknutá zmes sa udržuje počas 0,5 až 2 hodín pri teplote v rozmedzí od teploty miestnosti do teploty spätného toku reakčnej zmesi, za vzniku žiaduceho 7-(substituovaného)-9-[(substituovaný glycyljamido] -6-demetyl-6-deoxy-tetracyklínu alebo jeho soli s minerálnymi kyselinami všeobecného vzorca (3) podľa vynálezu.
Pri postupe podľa schémy II sa zlúčenina všeobecného vzorca (3) N-alkyluje v prítomnosti formaldehydu a buď primárneho amínu, ako je metylamín, etylamín, benzylamín, metylglycinát, (L alebo Djalanín, (L alebo Djlyzín alebo ich substituované analógy, alebo sekundárneho amínu, ako je morfolín, pyrolidín, piperidín, alebo ich substituované analógy, za vzniku zodpovedajúceho aduktu typu Mannichovej bázy všeobecného vzorca (IV).
7-(Substituované)-9-[(substituovaný glycyl)amido]-6-demetyl-6-deoxytetracyklíny sa môžu získať vo forme komplexov s kovmi, ako je hliník, vápnik, železo, horčík, mangán alebo vo forme komplexných solí, vo forme solí s anorganickými alebo organickými kyselinami alebo vo forme zodpovedajúcich aduktov typu Mannichových báz pri použití postupov, ktoré sú špecialistom v tomto obore známe (Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisherso 411-415, 1989). Špecialistom v tomto obore je dobre známe, že sa vhodné soli volia na základe ich fyzikálnej a chemickej stability, sypkosti, hygroskopickosti a rozpustnosti. Prednostne sa 7-(substituované)-9-[(substituovaný glycyl)amido]-6-demetyl-6-deoxytetracyklíny získavajú vo forme anorganických solí, ako sú soli kyseliny chlorovodíkovej, bromovodíkovej, j odo vodíkovej, fosforečnej, dusičnej alebo sírovej alebo vo forme organických solí, ako vo forme acetátov, benzoátov, citrátov, solí cysteínu alebo iných aminokyselín, fumarátov, glykolátov, maleátov, sukcinátov, tartrátov, alkylsulfonátov alebo aiylsulfonátov. V závislosti od stechiometrie použitých kyselín dochádza k tvorbe soli na C(4)-dimetylaminoskupine (pri použití jedného ekvivalentu kyseliny) alebo ako na C(4)-dimetylaminoskupine, tak aj na substituente W (pri použití dvoch ekvivalentov kyseliny). Soliam sa venuje prednosť pri orálnom alebo parenterálnom podávaní.
Niektoré zo zlúčenín uvedených v schéme III obsahujú na atóme uhlíka, ktorý nesie substituent W4, asymetrické centrá. Tieto zlúčeniny sa preto môžu vyskytovať prinajmenšom v dvoch stereoizomerických formách. Do rozsahu tohto vynálezu spadá ako spôsob výroby racemickej zmesi stereoizomérov, tak aj spôsob výroby všetkých stereoizomérov týchto zlúčenín, či už sú zbavené od iných stereoizomérov alebo sú s týmito stereoizomérmi zmiešané v akomkoľvek enantiomerickom pomere. Absolútna konfigurácia všetkých týchto zlúčenín sa môže stanoviť konvenčnou rôntgenovou kryštalografiou. V priebehu reakčných sekvencií zostáva stereochémia na centrách tetracyklínovej jednotky (t. j. C-4, C-4a, C-5a a C-12a) nedotknutá.
Biologická účinnosť
Spôsoby vyhodnocovania antibakteriálnej účinnosti in vitro (tabuľka I)
Minimálna inhibičná koncentrácia (MIC), t. j. najnižšia koncentrácia antibiotika, ktorá inhibuje rast skúšobného mikroorganizmu, sa stanovuje zrieďovacou metódou, na agaru pri použití 0,1 ml Muller-Hinton II agaru (Baltimore Biological Laboratories) na jamku. Používa sa koncentrácia inokula 1 až 5 xl05 CFU/ml a rozmedzí koncentrácie antibiotika 32-0,004 pg/ml. MIC sa stanovuje po 18-hodinovej inkubácii pri 35 °C v inkubátoru s núteným obehom vzduchu. Ako skúšobné mikroorganizmy sa použijú kmene, ktoré sú citlivé proti tetracyklínu a geneticky definované kmene, ktoré sú rezistentné proti tetracyklínu, z dôvodu, že nie sú schopné viazať bakteriálne ribozómy (tetM).
E. coli in vitro proteínový translačný systém (tabuľka II)
Na základe metód opísaných v literatúre [J. M. Pratt, Coupled Transcription-translation in Prokaryotic Cell-free
Systems, Transcription and Translation, a Practical Approach, (B. D. Hames a S. J. Higgins, eds) str. 179 - 209, IRL Press, Oxford-Washington, 1984] bol vyvinutý in vitro proteínový translačný systém, neobsahujúci bunky, pri použití extraktu z buniek E. coli kmeňa MRE 600 (tetracyklín-senzitívny) a derivát kmeňa MRE 600 obsahujúci determinant tetM.
Pri použití opísaných systémov sa nové tetracyklínové zlúčeniny podľa tohto vynálezu skúšajú na svoju schopnosť inhibovať syntézu proteínu in vitro. Každá vzorka s objemom 10 μΐ obsahuje extrakt S30 (úplný extrakt) vyrobený buď z tetracyklín-senzitívneho kmeňa buniek alebo izogenického tetracyklín-rezistentného (tetM) kmeňa, nízkomolekulámej zložky potrebnej na transkripciu a transláciu (t.j. ATP a GTP), zmes 19 aminokyselín (bez metionínu), 35S značený metionín, DNA-templát, (buď pBR322 alebo pUC119), a buď dimetylsulfoxid (kontrolný pokus) alebo novú skúšanú tetracyklínovú zlúčeninu („nový TC“), rozpustenú v dimetylsulfoxidu (DMSO).
Reakčné vzorky sa inkubujú 30 minút pri 37 °C. Odčítanie času sa zahajuje s prídavkom extraktu S30, čo je zložka, ktorá sa pridáva ako posledná. Po 30 minútach sa odoberie 2,5 μΐ reakčnej vzorky a zmieša s 0,5 ml IN hydroxidu sodného, s cieľom rozložiť RNA a tRNA. Pridajú sa 2 ml 25 % kyseliny trichlóroctovej a zmes sa počas 15 minút inkubuje pri teplote miestnosti. Látka vyzrážaná pôsobením kyseliny trichlóroctovej sa oddelí na filtre Whatman GF/C a premyje roztokom 10% kyseliny trichlóroctovej. Filtre sa usušia a zachytená rádioaktivita, ktorá predstavuje 35S - metionín zavedený do polypeptidu, sa spočíta pri použití štandardných kvapalinových scintilačných metód.
Vypočíta sa percento inhibície (P. I.) syntézy proteínu podľa nasledujúceho vzorca:
Rádioaktivita zachytená zo vzorky s novým Tc
P.I.-100·/---------------------------------------------------- / X L00
Rádioaktivita zachytená z kontr. vzorky s DMSO
Vyhodnotenie antibakteriálnej účinnosti in vivo
Terapeutické účinky tetracyklínov sa stanovujú proti akútnym letálnym infekciám spôsobených Smithovým kmeňom Staphylococcus aureus. Samice potkanov kmene CD-1 (Charles River Laboratories) s hmotnosťou 20 ±2 g sa provokujú intraperitoneálnou injekciou dostatočného množstva baktérií (suspendovaných v mucíne prasaťa), tak, že pri neliečených kontrolných zvieratách dôjde v priebehu 24 až 48 hodín k uhynutiu. Antibakteriálne činidlá obsahujú 0,5 ml 0,2 % vodného agaru a podávajú sa subkutáne alebo orálne 30 minút po infikácii. Keď sa použije orálny spôsob podávania, odoprie sa zvieraťom potrava 5 hodín pred a 2 hodiny po infikácii. Pri každej hladine dávkovania sa lieči 5 potkanov. Na výpočet strednej (mediánovej) účinnej dávky (ED5()) sa použijú hodnoty pomeru prežitia po 7 dňoch z troch separátnych skúšok.
Výsledky skúšania
Nárokované zlúčeniny vykazujú antibakteriálnu účinnosť proti širokému spektru tetracyklín-senzitívnych a rezistentných Gram-pozitívnych a Gram-negatívnych baktérií, najmä proti kmeňom E. coli, S. aureus a E. faecalis, obsahujúcim determinanty rezistencie tetM a tetD a proti kmeňom E. coli obsahujúcim determinanty rezistencie tetB a tetD. Ako je zrejmé z tabuľky I, pozoruhodné sú zlúčeniny D, G a K, ktoré vykazujú výbornú účinnosť in vitro proti tetracyklín-rezistentným kmeňom obsahujúcim determinant rezistencie tetM (ako je S. aureus UBMS 88-5, S. aureus UBMDS 80-1 a 90-2, E. coli UBMS 89-1 a 90-4) a tetra12 cyklín-rezistentným kmeňom obsahujúcim determinanty rezistencie tetB (ako je E. coli UBMS 88-1 a E. coli TN10C tetB). Tieto zlúčeniny vykazujú tiež dobrú účinnosť proti E. coli tetA, E. coli tetC a E. coli tetD, sú rovnako účinné ako minocyklín proti susceptibilným kmeňom a sú účinnejšie ako minocyklín proti rôznym nedávno izolovaným baktériám z klinických zdrojov (tabuľka I).
Minocyklín a zlúčeniny B, C, D, G a H sa skúšajú in vitro na schopnosť inhibície syntézy proteínu prebiehajúcej na ribozómoch buď divokého typu alebo tetM chránených ribozómoch, pri použití spojeného transkripčného a translačného systému. Pri všetkých skúšaných zlúčeninách bola zistená účinná inhibícia syntézy proteínu na ribozómoch divokého typu. Hladina tejto účinnosti bola vo všetkých prípadoch rovnaká. Minocyklín nie je schopný inhibovať syntézu proteínu prebiehajúcej na tetM-chránených ribozómoch. Naproti tomu, ako dokladajú výsledky uvedené v tabuľke II, sú zlúčeniny B, C, D, G a H účinné pri inhibícii syntézy proteínu prebiehajúcej na tetM-chránených ribozómoch.
Zlúčeniny B, C, D, G a H sa reverzibilne viažu k svojmu cieľu (ribozómu), pretože sa bakteriálny rast obnoví, keď sa zlúčenina z kultúry odstráni premytím organizmu. Zdá sa, že schopnosť týchto zlúčenín inhibovať bakteriálny rast je priamym dôsledkom ich schopnosti inhibovať syntézu proteínu na ribozomálnej úrovni.
Účinnosť zlúčeniny G proti tetracyklín-susceptibilným organizmom je tiež demonštrovaná in vivo na zvieratách infikovaných S. aureus Smith, pričom hodnota ED50 v prípade intravenózneho podávania je 1 až 2 mg/kg a ED50 v prípade orálneho podávania je 4 až 8 mg/kg.
Zlepšená účinnosť zlúčenín D, G a K je demonštrovaná in vitro účinnosťou proti izogenickým kmeňom, do ktorých boli klonované determinanty rezistencie, ako tetM a tetB (pozri tabuľka I) a účinnosťou inhibovať syntézu proteínu tetM ribozómy (pozri tabuľka II).
Ako je zrejmé z tabuliek I a II, zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa tiež môžu používať na prevenciu a potlačovanie dôležitých veterinárnych chorôb, ako je diarhea, infekcie močového traktu, infekcie kože a kožných štruktúr, infekcie ucha, nozdier a hrdla, infekcie rán, mastitídy a pod..
Označenie zlúčenín v tabuľkách
A dihydrochlorid [7S-(7alfa,10aalfa)]-N-[9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimetylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro-1,8,1 Oa, 11 -tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftacenyl]-1 -(trifluóracetyl)-2-pyrolidínkarboxamidu
B dihydrochlorid [4S-(4alfa,12aalfa)]-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-[[[(2-(metoxyetyl)amino]acetyl]amino]-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidu
C dihydrochlorid [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[[[(2,2dietoxyetyl)amino]acetyl]amino]-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11, 12a-oktahydro3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11-dioxo-2-naftacénkarboxamidu
D dihydrochlorid [4S-(4alfa,12aalfa)]-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,l 0,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-9-[[(2-(propenylamino]acetyl]amino]-2-naftacénkarboxamidu
E dihydrochlorid [4S-(4alfa,12aalfa)]-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-9-[[[(2-(pyridinylmetyl)amino]acetyl] amino] -2-naftacénkarboxamidu
F dihydrochlorid [7S-(7alfa,10aalfa)]-N-[9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimetylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro-1,8,10a, 11 -tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftacenyl]-4-tiomorfolínacetamidu
G dihydrochlorid [7S-(7alfa,10aalfa)]-N-[9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimetylamino)-5,5 a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro-1,8,10a, 11 -tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftacenyl] -4-metyl-1 -piperidínacetamidu
H dihydrochlorid [4S-(4alfa,12aalfa)]-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-[[[(3-metoxypropyl)amino]acetyl]amino]-1,11-dioxo-2-naftacénkarboxamidu
I dihydrochlorid [7S-(7alfa,10aalfa)]-N-[9-(aminokarbonyl)-4,7-bi s(dimetylamino)-5,5 a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro-1 ,β, 10a, 11 -tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftacenyl]-4-metyl-1 -piperazínacetamidu
J dihydrochlorid [4S-(4alfa,12aalfa)]-4,7-bis(dimetylamino)-9-[[(heptylamino)acetyl]amino-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidu
K dihydrochlorid [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[[(cyklopropylmetyl)amino]acetyl]amino]-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5 a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidu
L dihydrochlorid [4S-(4alfa,12aalfa)]-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5 a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-9-[[(undecylamino]acetyl]amino)-2-naftacénkarboxamidu
M dihydrochlorid [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[(brómacetyl)amino]-4,7-bis(dimetylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,l 1,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacénkarboxamidu
N tetracyklín
O minocyklín
P monohydrochlorid [4S-(4alfa,12aalfa)]-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5 a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-[[[(2-hydroxyetylamino]acetyl]aminoj-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidu
Q [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5 a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-[[[(2-hydroxyetyl)metylamino]acetyl]amino]-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamid
R [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4,7-bis(dimetyl-4-amino-1 -amino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-[[[(4-hydroxybutylamino]acetyl]amino]-l,ll-dioxo-2-naftacénkarboxamid
S [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5 a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,1 l-dioxo-9-[[[2,2,2-trifluóretyl)amino]acetyl]amino-2-naftacénkarboxamid
T [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4,7-bis(dimetylamino)-9-[[[(2-fluóretyl)amino]acetyl]amino] 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamid
U [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5 a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,ll-dioxo-9-[[[[2-(l-piperidinyl)etyl]amino]acetyl]amino]-2-naftacénkarboxamid
V [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-[[[metyl-2-propinylamino]acetyl] amino] -1,11-dioxo-2-naftacénkarboxamid
W [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-hydroxy-1,11 -dioxo-9-[[(l -piperidinylamino)acetyl]amino]-2-naftacénkarboxamid
X [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-9-[[[(fenylmetoxy)amino]acetyl]amino]-2-naftacénkarboxamid
Tabuľka I
Antibakteriálna účinnosť 9-[(substituovaný glycyl)amido]6-demetyl-6-deoxytetracyklinov MIC (gg/ml) zlúčenina
organizmus A B C D E F G H 1 J K K N 0
E. coli U6HS Ml Ttt B B 2 u 1 16 >32 2 2 8 2 0,5 32 >32 >32 16
É. coli J3272 Tet Mne, s 2 8 0,5 NT >32 1 1 NT NT NT NT 16 0,5 0,5
E. coli MC 4100 Tet *ere. NT NT NT wt 2 NT NT NT 1 1 0,12 2 NT NT NT
E. coll PRPt Tet H >32 8 >32 6 32 >32 2 4 16 2 4 32 >32 32 4
E. coll K 4100 THIOC Tet B a 2 B 1 NT >32 2 2 NT NT NT NT >32 >32 8
E. coll J3272 Tet C 8 4 U 1 16 >32 1 1 B 2 0,5 32 >32 >32 2
E. cotl UBMS 89-1 Tet H a 2 4 0.5 8 >32 0,5 2 8 0,5 i 0,5 16 4 B 8
E. coll UBMS 89-2 Tet eene. 8 2 B 0,5 16 >32 2 1 8 2 0.5 16 32 1 “,5
E. coll J2175 8 2 8 0.5 16 >32 1 1 8 2 0,5 16 32 1 0,5
f. Coll BAJ9003 tMP HIT 1 0,25 O,’ 0.12 1 0,5 0,12 0,12 0.5 0,25 0.12 1 0,29 0,25 0,05
E. col1 UBMS 90-4 Tet M NT 2 4 0.5 8 >32 1 1 8. 2 0,5 32 NT 16 >32
E. coll UBMS 90-5 4 2 B 0.5 16 >32 2 1 8 2 0,5 16 16 1 0.5
E. coll 011 (W>) 8 2 B 0.5 B >32 1 1 8 2 0,5 8 8 1 0,25
E. coll ATCC 25922 8 2 B 0,5 8 32 1 1 8 2 0,5 8 16 0,5 0,5
E. coll 43272 Tet B 2 1 4 0.25 8 16 0,25 O,’ 4 2 0,2! 1 32 32 : >32 8
S. mrletctrw FPOR 8735 >32 >32 >32 8 >32 >32 16 16 >32 16 8 >32 >32 32 2
X. mltôpMUa MEHC 87210
Es. aeruflnata ATCC 27853 >32 >32 >32 16 >3'2 >32 32 32 >32 >32 16 >32 >32 a 8
S. aiŕeue WEHC 8769 1 0,5 0(25 0,12 8 0,25 0,12 0,25 0,5 žiaden 1 0,5 »,14 0,03 *0,015
__
S. aureus UBMS 88-4 4 0,5 1 0,25 8 1 0,5 1 í i «,5 0,5 0,5 0.5 0,06 0,03
S, eureu· l»MS M- 5 Tet M 4 1 1 0,25 B 1 0,5 0,5 < 1 0,5 1 16 1 >32 4
S. eureu· UBMS 8B-7 Tet K 16 16 8 a 32 4 0,5 8 16 1 4 2 2 >32 0,12
S. aureut UBMS 90-1 let M B 2 1 0,5 8 1 0.5 2 ( 1 1 1 16 1 32 4
B. eureu· UBMS 90-3 1 0,5 0,5 0,25 4 1 0,5 0,5 2 0,5 0.5 0,5 0,5 0,06 0,03
S. aureua UBMS 90-2 Tet M 2 0.5 1 0,25 8 1 0.5 0,5 1 0,5 0,5 4 0,5 32 2
S. aureui tVES 2943 16 32 a 8 >32 4 0,5 16 >32 0,5 8 16 4 >32 2
S. aureua ROSE (MP) 32 32 16 8 >32 B 1 16 >32 2 8 16 8 >32 0,5
S. aureus SM1TH <MP) 2 0,5 0.5 0,1í 4 0.5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,06 0,03
S. sureu· IVES 1 983 16 32 16 8 >32 4 0,5 16 >32 1 8 16 4 >32 2
S. aureua ATCC 29213 4 1 1 0,25 8 1 0,5 1 2 0,9 1 1 0,5 0,06 0,03
S. hemolyticue AVHAN 88*3 a 2 2 0,5 16 4 1 2 16 2 2 B 2 0,5 0,12
Enterococcus 12201 0,5 «,5 1 0,25 4 1 0,25 0,5 2 0,5 6,25 l 1 32 8
E. feecell· ATCC 20212 2 0,25 0,5 0,12 2 0,25 0,12 0,25 1 0,25 0.25 2 0,5 B 1
E. coll UBMS 88-1 Tet 8 >32 32 >32 32 16 >32 >32 >32 >32
E. coll J3272 Tet eere.' NT NT NT NT NT NT NT NT NT
E. coli MC 4100 Tet sene • 4 4 8 16 2 4 32 32 4
E. coll TRPÍ Tet A >32 >32 >32 >32 >32 >32 >32 >32 >32
E. coli MC 4100 THIOC Tet B >32 >32 >32 >32 16 32 >32 >32 >32
E. coll 43272 Tet C >12 >32 >32 >32 >32 16 >32 >32 »32
E. coll UBMS 89-1 Tet H ►32 32 32 32 a 16 >32 >32 16
E. coll UBMS 89-2 Tet sens. >32 32 32 >32 16 32 »32 >32 »32
E. coll 42175 32 32 32 >32 16 32 >32 >32 >32
E. coll BAJ9003 IMP HLIT 2 2 4 1 1 2 4 16 1
E. Coll UBMS 90-4 Tet M 32 16 32 >32 8 16 >32 »32 »32
E. cotl UBMS 90-5 32 32 32 >32 16 16 >32 >32 >32
E. coll »11 (MP> 16 32 32 >32 16 16 >32 >32 16
zlúčenina
organizmus P Q R S T U V U X
E. coll ATCC 25922 16 32 32 »32 a 16 »32 >32 16
E. coll J3272 Ut t> 16 32 8 >32 8 8 »32 >32 16
S. B«rÍMc«n« fPOt 8733 >32 16 B >32 »32 >32 »32 >32 »32
X. maltózu H NEHC 87210 »32 8 8 16 16 16 32 »32 16
Pa. aerugínoaa ATCC 27853 »32 >32 >32 >32 >32 »32 >32 >32 >32
S. aureui NEMC 8769 4 8 8 4 4 8 4 >32 i
S. atreus UBHS 88-4 e 8 8 4 4 8 4 »32 1
S. auraus U8HS 88-5 let K 32 16 32 8 4 16 8 >32 2
S. aureus UBHS 88-7 let K 32 32 32 32 >32 16 32 >32 4
$. aureu, UBHS 90-1 Tet H 32 32 32 16 4 32 16 >32 2
S. «ur«u« UBHS 90-3 B 8 8 4 2 8 4 16 1
S. Áúréu* UBMS 90-2 let H 16 16 16 4 4 8 8 »32 2
S. auraua IVES 2943 >32 >32 >32 >32 >32 »32 »32 »32 8
S. aureus ROSE <HP> »32 >32 >32 >32 »32 »32 >32 >32 16
S. aureus SHITH W) 4 8 8 1 1 8 4 16 0/
S. aureus IVES 1 983 >32 >32 >32 >32 »32 >32 »32 >32 8
S. aureus ATCC 29213 8 16 16 4 4 8 4 32 1
S. hemolyt Itus AVHAH 88-3 32 16 32 16 8 32 32 >32 4
Enterococcus 12201 8 4 8 4 2 8 8 >32 4
E. faecalls ATCC 29212 4 4 8 2 1 B 4 >32 1
*1 · nezk*
Tabuľka II
Transkripčná a translatačná citlivosť proti tetracyklfnovým zlúčeninám in vitro
zlúčenina koncentrácia t inhibície
divoký typ S30 TetM S30
B 1,0 ng/aU 98 97
0,25 ag/nl 96 95
0,06 ng/ml 92 91
C 1,0 mg/ml 98 96
0,25 ag/nl 95 84
0,06 mg/ml 88 65
D 1,0 mg/®l 99 98
0,25 ag/ml 98 96
0,06 og/al 93 B3
C 1,0 mg/ml 99 99
0,25 mg/ml 97 92
0,06 ng/al 90 83
H 1,0 ®g/ni 99 98
0,25 ng/al 96 94
0,06 ng/nl 88 85
O 1,0 ng/nl 98 68
0,25 ng/ffil 89 43
0,06 ng/al 78 0
Keď sa zlúčeniny podľa vynálezu používajú ako antibakteriálne činidlá, môžu sa kombinovať s jedným alebo viacerými farmaceutický vhodnými nosičmi, napríklad rozpúšťadlami, riedidlami a pod. a môžu sa podávať orálne v takých formách, ako sú tablety, kapsuly, dispergovateľné prášky, granuláty alebo suspenzie, ktoré napríklad obsahujú asi 0,05 až 5 % suspenzného činidla, sirupy, obsahujúce napríklad asi 10 až 50 % cukru a elixíry, obsahujúce napríklad asi 20 až 50 % etanolu a pod. Tiež sa môžu podávať parenterálne vo forme sterilných injekčných roztokov alebo suspenzií, obsahujúcich od asi 0,05 do asi 5 % suspenzného činidla v izotonickom médiu. Také farmaceutické prípravky môžu napríklad obsahovať asi 25 až asi 90 % účinnej prísady v kombinácii s nosičom. Často je obsah účinnej prísady asi 5 až 60 % hmotnostných.
Účinné množstvo zlúčeniny v rozmedzí od 2,0 do 100,0 mg/kg telesnej hmotnosti sa má podávať raz až päť krát denne akýmkoľvek obvyklým spôsobom podávania. Ako vhodné spôsoby podávania, na ktoré sa však vynález neobmedzuje, je možné uviesť orálne podávanie, parenterálne podávanie (vrátane subkutánnych, intravenóznych, intramuskulámych, intrastemálnych injekcií alebo infúzií), topické alebo rektálne podávanie v jednotkových dávkovacích formách, ktoré obsahujú konvenčné netoxické farmaceutický vhodné nosiče, adjuvanty a vehikulá. Je samozrejmé, že konkrétna úroveň dávkovania a frekvencia dávok sa môže u každého konkrétneho pacienta meniť, v závislosti od rôznych faktorov, ako je účinnosť konkrétne použitej zlúčeniny, jej metabolická stabilita a dĺžka účinnosti, staroba, telesná hmotnosť, celkový zdravotný stav, pohla vie, strava, čas a spôsob podávania, rýchlosť vylučovania, kombinácia podávaných liečiv, závažnosť ošetrovanej choroby a pod.
Účinné zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu byť podávané ako orálne, tak aj intravenóznou, intramuskulámou a subkutánnou cestou. Ako pevné nosiče je možné uviesť škrob, laktózu, dikalciumfosfát, mikrokryštalickou celulózu, sacharózu a kaolín. Z kvapalných nosičov je možné uviesť sterilnú vodu, polyetylénglykoly, neiónové povrchové aktívne látky a jedlé oleje, ako je kukuričný, arašidový a sezamový olej, podľa toho, akú povahu má účinná prísada a aká konkrétna metóda podávania bola zvolená. Ako pomocné prísady (adjuvans), ktoré sa obyčajne používajú na výrobu farmaceutických prípravkov, je možné výhodne uviesť ochucovadlá, farbiace prísady, konzervačné prísady a antioxidanty, ako je napríklad vitamín E, kyselina askorbová, BHTaBHA.
Z hľadiska ľahkosti výroby a jednoduchosti podávania sú prednostnými farmaceutickými prípravkami pevné prípravky, najmä tablety, tvrdé kapsuly a mäkké kapsuly s kvapalnou náplňou. Orálnemu podávaniu zlúčenín podľa vynálezu sa venuje prednosť.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa tiež môžu podávať parenterálne alebo intraperitoneálne. Roztoky alebo suspenzie účinných zlúčenín vo forme voľných báz alebo vo forme farmakologicky vhodných solí sa môžu pripravovať vo vode, ku ktorej sa účelovo pridáva prísada povrchovej aktívnej látky, ako je hydroxypropylcelulóza. Disperzie sa dajú tiež vyrábať v glycerolu, kvapalných polyetylénglykoloch a ich zmesiach v olejoch. Za obvyklých podmienok skladovania a používania sa k týmto prípravkom pridávajú konzervačné prísady, ktoré zabraňujú rastu mikroorganizmov.
Z farmaceutických foriem, ktoré sa hodia na injekčné použitie, je možné uviesť sterilné vodné roztoky alebo disperzie a sterilné prášky, ktoré slúžia na neskoršiu prípravu sterilných injekčných roztokov alebo disperzií. Vo všetkých prípadoch musí byť zvolená forma sterilná a dostatočne tekutá, aby umožňovala ľahké podávanie injekčnou striekačkou. Lieková forma musí byť stála pri podmienkach výroby a skladovania a musí byť konzervovaná proti kontaminačnému pôsobeniu mikroorganizmov, ako sú baktérie a huby. Nosičom môže byť rozpúšťadlo alebo disperzné médium, ktoré napríklad obsahuje vodu, etanol, polyol (napríklad glycerol, propylénglykol a kvapalné polyetylénglykoly), ich vhodné zmesi a rastlinné oleje.
Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch vykonávania. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Dihydrochlorid [4S-(4alfa,12aalfä)]-9-[(chlóracetyl)amino]-4,7-bis(dimetylamino)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidu
K roztoku 0,334 g disulfátu 9-amino-4,7-bis(dimetylamino)-6-demetyl-6-deoxytetracyklínu, 6 ml 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinónu (ďalej len DMPU) a 2 ml acetonitrilu, ktorý má teplotu miestnosti, sa pridá 0,318 g uhličitanu sodného. Zmes sa mieša počas 5 minút a potom sa k nej pridá 0,068 g chlóracetylchloridu. Reakčná zmes s 30 minút mieša, potom sa prefiltruje a filtrát sa prikvapká k 100 ml dietyléteru s obsahom 1 ml IM kyseliny chlorovodíkovej v dietyléteru. Výsledná pevná látka sa oddelí a vysuší. Získa sa 0,340 g žiaduceho medziproduktu.
MS(FAB): m/z 549 (M+H).
Príklad 2
Monohydrobromid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-[(brómacetyl)amino]-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5 a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidu
Zlúčenina menovaná v nadpise sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 1 pri použití 6,68 g disulfátu 9-amino-4,7-bis(dimetylamino)-6-demetyl-6-deoxytetracyklínu, 50 ml DMPU, 30 ml acetonitrilu, 6,68 g uhličitanu sodného a 0,215 g brómacetylbromidu. Získa sa 5,72 g žiaduceho medziproduktu. MS(FAB): m/z 593 (M+H).
Príklad 3
Sulfát [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-[(bróm-1 -oxopropyl)aminoj-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a, 5,5 a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tctrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidu
Zlúčenina menovaná v nadpise sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 1 pri použití 1,00 g disulfátu 9-amino-4,7-bis(dimetylamino)-6-demetyl-6-deoxytetracyklínu, 1,0 g uhličitanu sodného a 0,648 g 2-brómpropionylbromidu. Získa sa 0,981 g žiaduceho medziproduktu. MS(FAB): m/z 607 (M+H).
Príklad 4
Dihydrochlorid [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[(4-bróm-l-oxobutyl)amino]-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5 a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidu
Zlúčenina menovaná v nadpise sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 1 pri použití 1,34 g disulfátu 9-amino-4,7-bis(dimetylamino)-6-demetyl-6-deoxytetracyklínu, 24 ml DMPU, 8 ml acetonitrilu, 1,3 g uhličitanu sodného a 0,389 g 4-brómbutyrylchloridu. Získa sa 1,45 g žiaduceho medziproduktu.
MS(FAB): m/z 607 (M+H).
Príklad 5
Dihydrochlorid [7S-(7alfa,10aalfa)]-N-[9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimetylamino)-5,5 a,6,7,10,10a, 12-oktahydro-1,8,10a,l l-tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-nafiacenyl]-l-trifluóracetyl)-2- pyrolidínkarboxamidu
Zlúčenina menovaná v nadpise sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 1 pri použití 0,334 g disulfátu 9-amino-4,7-bis(dimetylamino)-6-demetyl-6-deoxytetracyklínu, 10 ml DMPU, 2 ml acetonitrilu, 0,34 g uhličitanu sodného a 7,5 ml 0,lM (S)-(-)-N-(trifluóracetyl)prolylchloridu. Získa sa 0,292 g žiaduceho produktu.
MS(FAB): m/z 666 (M+H).
Príklad 6
Dihydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-[[[(cyklopropylmetyl)amino] acetyl] amino] -4,7 -bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5 a, 6,11,12a-oktähydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2 -naftacénkarboxamidu
Zmes 0,20 g produktu z príkladu 2, 0,50 g (aminometyl)cyklopropánu a 5 ml DMPU sa pod argónovou atmosférou 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti. Nadbytok amínu. sa odstráni za vákua a zvyšok sa zriedi malým objemom metanolu. Zriedený reakčný roztok sa prikvapká k zmesi dietyléteru a 5 ml 2-propanolu. Pridá sa IM kyselina chlorovodíková v dietylétere, až do vytvorenia pevnej látky. Vzniknutá pevná látka sa oddelí a vysuší. Získa sa 0,175 g žiaduceho produktu.
MS(FAB): m/2 584 (M+H).
SK 281705 Β6
Príklady 7 až 16
Postupuje sa v podstate spôsobmi podrobne opísanými v príklade 6. Použité východiskové látky, reakčné podmienky, výsledné reakčné produkty a ich charakteristiky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.
Pri- Názov vychodíš- reakônd čas NS(FAB) klad ková látka, činidlo reakcie n/z
Č» produkt z prikl. (h) (M+H)
7 dihydroehlorid (4S-(4alfa, 2 12aalfa))-9-([[(2,2-diatoxy- alebo •tyl1anino]acetyl]anino]- 1 4,7-bie(dinetylanino)-1,4,4a, 5,5a,6,11,12a-oktahydrc-3,10, 12,1ža-tetrahydroxy-1,11-dioxo2-naftacénkarboxanidu 2,2-dietoxyetylanin 3 646
S dihydroehlorid [4S-(4alfa,i2- 2 aalfa) )-4l7-bis(dieetylaeino)- alebo 1,4,4a,s,5a,6,11,1za-oktnhydrp- 1 3,10,ia,12a-tetrahydroxy—ô-[£[2(netoxyatyl) anino Jacetyl Janino ]1,11-dioxo-2-naftacénkarboxanidu 2-aetoxyetylanín 2 588
9 dihydroehlorid [4S-(4alfa,12- 2 aalfa)]-4,7-bi*(diMtylaBlno)- alebo 1,4,4a,S,5a,6,11,12a-oktabydio- 1 3,10,12,iža-tetrahydroxy-l,11dioxo-9—[[(2-prcpenyLanino)acetyl]anino]-2-naftacénkarboxaaidu alylanín 2 870
10 dihydroehlorid '4S-(4alfa,12- 2 aalfa)]-4,7-bÍ8(dinatylanino)- alebo l(4,4a,S,Sa,«,ll,12a-oktahydro- 1 3,10,12,12a-t*trahydroxy-9([((3-netoxypropylJanino]acetyl )anino]-i, n-dloxo-2- naftacénkarboxanidu 3-netoxyprcpylanín 2 602
11 dihydroehlorid [78-(7alfa,10- 2 aalfa))-N-(9-(aninokarbonyl)4,7-bl« (dinctylanino)-5,5a,6, 6a,7,10,10a,12-oktahydro-l,s, 10a,ll-tatrahydroxy-10,12-dioxo2-naftacenylJ-4-tionorfolínacetasidu tionorfolin 3 616
12 dihydroehlorid [7S-(7alta,io- 2 aalfa))-N-(s-(aninokarbonyl)4,7-bis(dlMtylaaúno) -5,5a, 6, 6a,7,10,10a,12-oktahydro-l,&, 10a, ll-tatrahydroxy-10,12-díoxo2-naftacenyl]-4-netyl-l-piperidínacetanidu 4-netylpiparidín 2 612
13 dihydroehlorid (7S-(7alfa,lo- 2 aalfa})-N-(9-(aninokarbonyl)4,7-bie(dieetylamino)-5,Sa,6, 6a,7,10,10a,12-cktahydro-1,8, 10a,ll-tetrahydroxyio,i2-dioxe2-naftaeenyl]-4-netyl-l-piperazínacetanidu 4-netyl1-piperaEÍn 0,75 613
14 dihydroehlorid [4S-(4alfa,i2- 2 aalfa)]-4,7-bis(dinetylaaino9-([haptylanino J acetylJanlno)X,4,4a,5,Sa ,6,1i,I2a-oktahydro3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11dioxo-2-naftacénkarboxanidu H-heptylanín 2 628
15 dihydroehlorid [45-(4alfa,12- 2 aalfa)J-4,7-bis(dinetylanino)1,4,4a,5,sa,6,11,12a-oktahydro3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11dioxo-9-(((undecylaaino)acetyl]anlno]-2-naftacdnkarboxanidu undecylanín 3,5 684
1« dihydroehlorid [4S-(4al£a,12- 2 aalfa))-4,7-bis(diBetylanino|1,4,4a,5,5a,6,11,I2a-oktahydro- 3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,lldioxo-9-(£(2-pyridinýlnetyl)anino]acetyl)anidoJ-2-naftacénfcarboxaaidu 2-(aainonetyl)pyrídin 1,5 621
Príklad 17
Monohydrochlorid [4S-(4alfa,12aalfa)]-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-[[[(2-hydroxyetyl)amino]acetyl]amino]-l,ll-dioxo-2-naftacénkarboxamidu
K roztoku 0,10 g produktu z príkladu 7a) v 2 ml 1,3-dimetyl-2-imidazolidínonu sa pridá 0,70 ml 2-amino-l-etanolu. Vzniknutý roztok sa 20 minút mieša pri teplote miestnosti, pridá sa k 100 ml dietyléteru a vzniknutá zrazenina sa oddelí. Získa sa 0,055 g žiaduceho produktu. MS(FAB): m/z 574 (M+H).
Príklady 18 až 24
Postupuje sa v podstate spôsobmi podrobne opísanými v príklade 17. Použité východiskové látky, reakčné podmienky, výsledné reakčné produkty a ich charakteristiky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.
Pri- Károv klad
d.
východis- reakčná daa KS(fAB) ková látka, činidlo reakcie a/e produkt (h) (M+H) í prikl.
[4S-(4elfa,12aalfa)J-4,7- bia(dinatylanino)-1,4,4a, 5,Sa,β,1t.,12a-oktahydro3,10.12,L2a-tatrahydraxy-9£ í H 2-hydroxyetyl)netyl•Kino]acetyl]*aino]-1t11diQXO-2-n*ítacánkarboxanid [4S-(4aLfa,12aalfa)j-4,7- bis(diaatylaeino)-l,4,4a,
5. Sa ,6,11,12a-oktahydro3,10,12,12a-t«trahydroxy-9[ [ [ ť 4-hydroxybutylJaaino)~ acetyl]anino]-ii-dioxo-2naftacdnkarboxanid t4S-(4alfa,12aalfa)1-4,7bis ťdiaatylanino)-1,4,4a, 5, Sa,β,11,12a-oktahydro-3,
7A 4-e®tylanino-1butanol 0,5
5ββ
7Ά 4-anino0,5
1-butanol
7A 2,2,2-trl- 2 t luorMtylaein
612
10,12,12a-tetrahydroxy-l,11dioxo-9-[[[a-tri fluóretylJanino]acetylJ-2-naftacénkarboxanid [4S-(4alfa,i2aalfa))-4,7- bia(dii»etylaitiino)-9-[(((2f1uórety1)aninojacetyl}anlno)-l,4,4a,S,5a,6,ll,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,ll-dioxo-2-naftacénkarboxaaid
7A 2-fluôretylanín [4S-(4alfa,12aalfa)]-4,7- 7A bis (dinetylaninc )-l ,4,4a,
S,Sa,e,11,I2a-oktahydro3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,11dioxe—9-(([2-(1-piperldínyl)etylJanino Jacetyl)anlno]-2naftacénkarboxanid l-(2-a»ino- 2 etyl)pyro114 in
627 [4S-(4alfa,ljaalfa))-4,7- bís(dinetylasíno)-l,4,4a, s,Sa,6,11,12a-oktahydro3,10,12,12a-tetrahydroxy-9(£(»etyl-2-prcpinylanino]acetylJaninoJ-l,ll-dioxo-2naftacénkarboxanid [4S-í 4alfa,12aalfa)]-4,7- bls(dl*etylanino)-l,4,4a,
S ,5a,6,11,lla-oktahydro3,10,12,12a-tetrahydroxyl,ll-dioxo-9-[((1—piperidinyl7A
W-netyl- 2 prapargylanin
581
7A 1-aninol- 2
613 piperidín anino)acetyl]anino]-2naftacénkarboxamíd
Príklad 25 [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6, 11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-9
-[[[(fenylmetoxy)amino]acetyl]amino]-2-naftacénkarboxamid
K 0,50 g O-benzylhydroxylamínu a 2,5 ml 1,3-dimetyl-2-imidazolidínonu sa pridá 0,80 g hydrogenuhličitanu sodného. Vzniknutá zmes s 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti, prefiltruje sa a filtrát sa pridá k 0,10 g produktu z príkladu 7A. Reakčný roztok sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom sa pridá k 100 ml dietyléteru. Výsledná zrazenina sa oddelí a vysuší. Získa sa 0,90 g žiaduceho produktu.
MS(FAB): m/z 636 (M+H).
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (11)

1. 7-(substituované)-9-[(substituovaný glycyljamido]-6-demetyl-6-deoxytetracyklíny všeobecného vzorca (I) a (Π) kde R predstavuje halogén zvolený zo súboru zahrnujúceho bróm, chlór, fluór a jód; alebo skupinu všeobecného vzorca -NR'R2, pričom keď R predstavuje skupinu všeobecného vzorca -NR’R2 a R1 predstavuje atóm vodíka,
R2 predstavuje metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl,
1-metylpropyl, 2-metylpropyl alebo 1,1-dimetyletyl;
keď R1 predstavuje metyl alebo etyl,
R2 predstavuje metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl alebo 2-metylpropyl;
keď R1 predstavuje n-propyl,
R2 predstavuje n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl alebo 2-metylpropyl;
keď R1 predstavuje 1-metyletyl
R2 predstavuje n-butyl, 1-metylpropyl alebo 2-metylpropyl; keď R1 predstavuje n-butyl
R2 predstavuje n-butyl, 1-metylpropyl alebo 2-metylpropyi;
a keď R1 predstavuje 1-metylpropyl,
R2 predstavuje 2-metylpropyl;
R3 predstavuje atóm vodíka; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu so 4 až 8 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho butyl, izobutyl, pentyl, hexyl, heptyl a oktyl; a-merkaptoalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho merkaptometyl, α-merkaptoetyl, a-merkapto-1-metyletyl a α-merkaptopropyl; a-hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho hydroxymetyl, α-hydroxyetyl, a- hydroxy-1-metyletyl a a-hydroxypropyl; karboxyalkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, zvolenú zo súboru zahrnujúceho fenyl, α-naftyl a β-naftyl; substituovanú arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho hydroxy, halogén, alkoxy s 1 až 4 atómami uhlíka, trihalogénalkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, nitro, amino, kyano, alkoxykarbonyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylamino s 1 až 3 atómami uhlíka a karboxyj) aralkylskupinu so 7 až 9 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho benzyl, 1-fenyletyl, 2-fenyletyl a fenylpropyl; substituovanú aralkylskupinu so 7 až 9 atómami uhlíka (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho halogén, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, nitro, hydroxy, amino, mono- alebo dialkylamino s 1 až 4 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov, alkoxy s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylsulfonyl s 1 až 4 atómami uhlíka, kyano a karboxyj;
R4 predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, pentyl a hexyl; pričom keď má symbol R3 iný význam ako symbol R4, je stereochémia na asymetrickom atóme uhlíka (t. j. atóme uhlíka, ktorý nesie substituent W) buď DL (t. j. ide o racemát) alebo L alebo D (t. j. ide o individuálne enantioméry);
W predstavuje hydroxyaminoskupinu; monoalkylaminoskupinu so 7 až 12 atómami uhlíka a priamym alebo rozvetveným alkylovým reťazcom zvoleným zo súboru zahrnujúceho heptyl, oktyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl a diastereoméry a enantioméry týchto rozvetvených monoalkylaminoskupín; priamu alebo rozvetvenú fluóralkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho trifluórmetyl, 2,2,2-trifluóretyl, 3,3,3-trifluórpropyl, 3,3,3,2,2-pentafluórpropyl, 2,2-difluórpropyl, 4,4,4-trifluórbutyl a 3,3-difluórbutyl; monocykloalkylaminoskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka s cykloalkylovým reťazcom zvoleným zo súboru zahrnujúceho cyklopropyl, trans-1,2-dimetyl-cyklopropyl, cis-l,2-dimetylcyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl, bicyklo[2.2.1]hept-2-yl, bicyklo[2.2.2]okt-2-yl a diastereoméry a enantioméry týchto monocykloalkylaminoskupín s 3 až 8 atómami uhlíka; mono[(cykloalkyl)alkyl]aminoskupinu so 4 až 10 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku s (cykloalkyl)alkylovým reťazcom zvoleným zo súboru zahrnujúceho (cyklopropyl)metyl, (cyklopropyl)etyl, (cyklobutyl)metyl, (trans-2-metylcyklopropyl)metyl a (cis-2-metylcyklobutyl)metyl; monoalkenyl- a monoalkinylaminoskupinu s 3 až 10 atómami uhlíka v alkenylovom alebo alkinylovom zvyšku s alkenylovým alebo alkinylovým reťazcom zvoleným zo súboru zahrnujúceho alyl, 3-buenyl, 2-butenyl (cis alebo trans), 2-pentenyl, propinyl, 4-oktenyl, 2,3-dimetyl-2-butenyl, 3-metyl-2-butenyl, 2-cyklopentenyl a 2-cyklohexenyl; monoarylaminoskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka s arylovým zvyškom zvoleným zo súboru zahrnujúceho fenyl a naftyl; aralkylaminoskupinu so 7 až 10 atómami uhlíka s aralkylovým reťazcom zvoleným zo súboru zahrnujúceho benzyl, 2-fenyletyl, 1-fenyletyl, 2-(naftyl)metyl, l-(naftyl)metyl a fenylpropyl; monoarylaminoskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, ktorej arylový zvyšok je substituovaný substituenty zvolenými zo súboru zahrnujúceho acyl s 1 až 5 atómami uhlíka, acylamino s 1 až 5 atómami uhlíka, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, monoalkylamino alebo dialkylamino s 1 až 8 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov, alkoxy s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxykarbonyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylsulfonyl s 1 až 4 atómami uhlíka, amino, karboxy, kyano, halogén, hydroxy, nitro a trihalogénalkyl s 1 až 3 atómami uhlíka; symetrickú dialkylaminoskupinu s priamymi alebo rozvetvenými alkylovými zvyškami so 6 až 14 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho dibutyl-, diizobutyl-, disak.butyl-, dipentyl-, diizopentyl-, disak. pentyl-, dihexyl-, diizohexyl- a disak.hexylaminoskupinu; symetrickú dicykloalkylaminoskupinu s cykloalkylovými zvyškami so 6 až 14 atómami uhlíka, zvolenú zo súboru zahrnujúceho dicyklopropyl-, dicyklobutyl-, dicyklopentyl-, di(cyklopropyl)metyl-, dicy klohexyl- a dicykloheptylaminoskupinu; nesymetrickú dialkylaminoskupinu s priamymi alebo rozvetvenými alkylovými zvyškami s 3 až 14 atómami uhlíka, pričom celkový počet atómov uhlíka v obidvoch substituentoch nie je vyšší ako 14; nesymetrickú dicykloalkylaminoskupinu s cykloalkylovými zvyškami so 4 až 14 atómami uhlíka, pričom celkový počet atómov uhlíka v obidvoch substituentoch nie je vyšší ako 14; azacykloalkylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka a substituovanú azacykloalkylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho zvyšky 4-metylpiperidínu, 4-hydroxypiperidínu, 4-(hydroxymetylj-piperidínu a 4-(aminometyl)piperidínu, cis-3,4-dimetylpyrolidinyl, trans-3,4-dimetylpyrolidinyl, 2-azabicyklo [2.1.1]-hex-2-yl, 5-azabicyklo[2.1.1]hex-5-yl, 2-azabicyldo[2.2.1]hept-2-yl, 7-azabicyklo[2.2.1]hept-7-yl a 2-azabicyklo[2.2.2]okt-2-yl a diastereoméry a enantioméry týchto azacykloalkylových a substituovaných azacykloalkylových skupín s 2 až 8 atómami uhlíka; substituovanú 1-azaoxacykloalkylskupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho 2-alkylmorfolinyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, 3-alkylizooxazolidinyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, tetrahydrooxazinyl a 3,4-dihydrooxazinyl; [l,n]-diazacykloalkylskupinu a substituovanú [l,n]diazacykloalkylskupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho piperazinyl, 2-alkylpiperazinyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, 4-alkylpiperazinyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, 2,4-dimetylpiperazinyl, 4-alkoxypiperazinyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, 4-aryloxypiperazinyl so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, 4-hydroxypiperazinyl, 2,5-diazabicyklo[2.2.1]hept-2-yl, 2,5-diaza-5-metylbicyklo[2.2.1]-hept-2-yl, 2,3-diaza-3-metylbicyklo[2.2.2]okt-2-yl, 2,5-diaza-5,7-dimetylbicyklo[2.2.2] okt-2-yl a diastereoméry alebo enantioméry tejto [l,n]-diazacykloalkylskupiny a substituované [l,n]-diazacykloalkylskupiny; 1-azatiacykloalkylskupinu a substituovanú 1-azatiacykloalkylskupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho tiomorfolinyl, 2-alkyltiomorfolinyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti a 3-cykloalkyltiomorfolinyl s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti; N-azolylskupinu a substituovanú N-azolylskupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho 1-imidazolyl, 2-alkyl-l-imidazolyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, 3-alkyl-l-imidazolyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, 1-pyrolyl, 2-alkyl-1-pyrolyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, 3-alkyl-1-pyrolyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, 1-pyrazolyl, 3-alkyl-
1- pyrazolyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, indolyl, l-(l,2,3-triazolyl), 4-alkyl-l-(l,2,3-triazolyl) s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, 5-alkyl-l(l,2,3-triazolyl) s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, 4-(1,2,4-triazolyl), 1 -tetrazolyl, 2-tetrazolyl a benzimidazolyl; (heterocyklyljaminoskupinu, v ktorej je heterocyklický zvyšok zvolený zo súboru zahrnujúceho 2- alebo 3-fúranyl, 2- alebo 3-tienyl, 2-, 3- alebo 4-pyridyl, 2- alebo 5-pyridazinyl,
2- pyrazinyl, 2-imidazolyl, benzimidazolyl a benzotiazolyl a substituovanú (heterocyklyl)aminoskupinu (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho priame a rozvetvené alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; (heterocyklyljmetylaminoskupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho 2alebo 3-fúrylmetylamino, 2- alebo 3-tienylmetylamino, 2-,
3- alebo 4-pyridylmetylamino, 2- alebo 5-pyridazinylmetylamino, (benzimidazolyl)metylamino a (benzotiazolyl)metylamino a substituovanú (heterocyklyl)metylaminoskupinu (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho priame a rozvetvené alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; karboxyalkylaminoskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti zvolenú zo zvyškov kyseliny aminooctovej, kyseliny α-aminopropiónovej, kyseliny β-aminopropióno vej, kyseliny α-aminomaslovej, kyseliny β-aminomaslovej a enantioméry týchto karboxyalkylaminoskupín s 2 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti; 1,1-disubstituovanú hydrazinoskupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho 1,1-dimetylhydrazino, N-aminopiperidinyl, 1,1-dietylhydrazino aN-aminopyrolidinyl; alkoxyaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka (v ktorej sú alkoxylové substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho metoxy, etoxy, n-propoxy, 1-metyletoxy, n-butoxy, 2-metylpropoxy a 1,1-dimetyletoxy; cykloalkoxyaminoskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho cyklopropoxy, trans-l,2-dimetylcyklopropoxy, cis-l,2-dimetylcyklopropoxy, cyklobutoxy, cyklopentoxy, cyklohexoxy, cykloheptoxy, cyklooktoxy, bicyklo[2.2.1]hept-2-yloxy, bicyklo[2.2.2]okt-2-yloxy a diastereoméry a enantioméry týchto cykloalkoxyaminoskupín s 3 až 8 atómami uhlíka; aryloxyaminoskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho fenoxyamino, 1-naftyloxyamino a 2-naftyloxyamino; arylalkoxyaminoskupinu so 7 až 11 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho benzyloxyamino, 2-fenyletoxyamino, 1-fenyletoxyamino, 2-(naftyl)metoxyamino, l-(naftyl)metoxyamino a fenylpropoxyamino; [β- alebo gama-acylamidojalkylaminoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v acylovom zvyšku zvolenú zo súboru zahrnujúceho 2-(formamido) etylamino, 2-(acetamido)etylamino, 2-(propionylamidojetylamino, 2-(acetamido)propylamino, 2-(formamido) propylamino a enantioméry týchto [β- alebo gama-acylamidojalkylaminoskupín s 1 až 3 atómami uhlíka v acylovom zvyšku; β- alebo gama-alkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti zvolenú zo súboru zahrnujúceho 2-metoxyetylamino, 2-etoxyetylamino, 2,2-dietoxyetylamino, 2-metoxypropylamino, 3-metoxypropylamino, 3-etoxypropylamino, 3,3-dietoxypropylamino a enantioméry týchto β- alebo gama-alkoxyalkylaminoskupín s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku; β-, gamaalebo δ-hydroxyalkylaminoskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho 2-hydroxyetylamino, 2-hydroxypropylamino, 3-hydroxypropylamino a 4-hydroxybutylamino; alebo
R3 a W dohromady predstavujú zvyšok vzorca -(CH2)n(R5)N-, kde n predstavuje číslo 3 až 4 a zvyšok vzorca -CH2CH(OH)CH2(R5)n- kde R3 predstavuje atóm vodíka alebo acylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho formyl, acetyl a propionyl, halogénacylskupinu s 2 až 3 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho chlóracetyl, brómacetyl, trifluóracetyl, 3,3,3-trifluórpropionyl a 2,3,3-trifluórpropionyl;
R6 predstavuje atóm vodíka; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyl, etyl, n-propyl a 1-metyletyl; arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho fenyl, α-naftyl a β-naftyl; aralkylskupinu so 7 až 9 atómami uhlíka, ako je benzyl, 1-fenyletyl, 2-fenyletyl alebo fenylpropyl; heterocyklickú skupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho päťčlenné heterocyklické zvyšky s aromatickým alebo nasýteným kruhom obsahujúce 1 heteroatóm dusíka, kyslíka, síry alebo selénu, ku ktorým je prípadne prikondenzovaná benzoskupina alebo pyridoskupina, všeobecného vzorca kde Z predstavuje atóm dusíka, kyslíka, síry alebo selénu, ako je pyrolyl, N-metylindolyl, indolyl, 2-pyrolidinyl, 3-pyrolidinyl, 2-pyrolinyl, tetrahydrofuranyl, fúranyl, benzo
SK 281705 Β6 furanyl, tetrahydrotienyl, tienyl, benzotienyl alebo selénazolyl, päťčlenné heterocyklické zvyšky s aromatickým kruhom obsahujúce dva heteroatómy dusíka, kyslíka, síry alebo selénu, ku ktorým je prípadne prikondenzovaná benzoskupina alebo pyridoskupina, všeobecného vzorca kde každý zo symbolov Z a Z1 predstavuje atóm dusíka, kyslíka, síry alebo selénu, ako je imidazolyl, pyrazolyl, benzimidazolyl, oxazolyl, benzoxazolyl, indazolyl, tiazolyl, benzotiazolyl, 3-alkyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridyl alebo pyridylimidazolyl, päťčlenné heterocyklické zvyšky s nasýteným kruhom obsahujúce jeden alebo dva heteroatómy dusíka, kyslíka, síry alebo selénu, ku ktorým je privesený kyslíkový heteroatóm, všeobecného vzorca o
A A (kde A predstavuje atóm vodíka; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; arylskupinu so 6 atómami uhlíka; substituovanú arylskupinu so 6 atómami uhlíka (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho halogén, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, trihalogénalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka a karboxyskupinu); aralkylskupinu so 7 až 9 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho benzyl, 1-fenyletyl, 2-fenyletyl a fenylpropyl], ako sú zvyšky gama-butyrolaktámu, gama-butyrolaktónu, imidazolidínonu alebo N-aminoimidazolidínonu, šesťčlenné heterocyklické zvyšky s aromatickým kruhom obsahujúce 1 až 3 heteroatómy dusíka, ako je pyridyl, pyridazinyl, pyrazinyl, sym-triazinyl, nesym-triazinyl, pyrimidinyl alebo alkyltiopyridazinyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti a šesťčlenné heterocyklické zvyšky s nasýteným kruhom obsahujúce jeden alebo dva heteroatómy dusíka, kyslíka, síry alebo selénu, ku ktorým je privesený kyslíkový heteroatóm, akoje2,3-dioxo-l-piperazinyl, 4-etyl-2,3-dioxo-l-piperazinyl, 4-metyl-2,3-dioxo-l-piperazinyl, 4-cyklopropyl-2-dioxo-l-piperazinyl, 2-dioxomorfolinyl alebo 2-dioxotiomorfolinyl; skupinu všeobecného vzorca -fCH2)nCOOR8, kde n predstavuje číslo 0 až 4 a R8 predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zahrnujúceho atóm vodíka; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zhŕňajúceho metyl, etyl, n-propyl a 1-metyletyl; arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho fenyl, α-naftyl a β-naftyl;
R7 predstavuje atóm vodíka; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyl, etyl, n-propyl a 1-metyletyl; arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho fenyl, α-naftyl a β-naftyl; aralkylskupinu so 7 až 9 atómami uhlíka, ako je benzyl, 1-fenyletyl, 2-fenyletyl alebo fenylpropyl; heterocyklickú skupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho päťčlenné heterocyklické zvyšky s aromatickým alebo nasýteným kruhom obsahujúce 1 heteroatóm dusíka, kyslíka, síry alebo selénu, ku ktorým je prípadne prikondenzovaná benzoskupina alebo pyridoskupina, všeobecného vzorca kde Z predstavuje atóm dusíka, kyslíka, síry alebo selénu, ako je pyrolyl, N-metylindolyl, indolyl, 2-pyrolidinyl, 3-pyrolidinyl, 2-pyrolinyl, tetrahydrofuranyl, furanyl, benzofuranyl, tetrahydrotienyl, tienyl, benzotienyl alebo selénazolyl, päťčlenné heterocyklické zvyšky s aromatickým kruhom obsahujúce dva heteroatómy dusíka, kyslíka, síry alebo selénu, ku ktorým je prípadne prikondenzovaná benzoskupina alebo pyridoskupina, všeobecného vzorca kde každý zo symbolov Z a Z1 predstavuje atóm dusíka, kyslíka, síry alebo selénu, ako je imidazolyl, pyrazolyl, benzimidazolyl, oxazolyl, benzoxazolyl, indazolyl, tiazolyl, benzotiazolyl, 3-alkyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridyl alebo pyridylimidazolyl, päťčlenné heterocyklické zvyšky s nasýteným kruhom obsahujúce jeden alebo dva heteroatómy dusíka, kyslíka, síry alebo selénu, ku ktorým je privesený kyslíkový heteroatóm, všeobecného vzorca
A A [kde A predstavuje atóm vodíka; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; arylskupinu so 6 atómami uhlíka; substituovanú arylskupinu so 6 atómami uhlíka (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho halogén, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, trihalogénalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka a karboxyskupinu); aralkylskupinu so 7 až 9 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho benzyl, 1-fenyletyl, 2-fenyletyl a fenylpropyl], ako sú zvyšky gama-butyrolaktámu, gama-butyrolaktónu, imidazolidínonu alebo N-aminoimidazolidínonu, šesťčlenné heterocyklické zvyšky s aromatickým kruhom obsahujúce 1 až 3 heteroatómy dusíka, ako je pyridyl, pyridazinyl, pyrazinyl, sym-triazinyl, nesym-triazinyl, pyrimidinyl alebo alkyltiopyridazinyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti a šesťčlenné heterocyklické zvyšky s nasýteným kruhom obsahujúce jeden alebo dva heteroatómami dusíka, kyslíka, síry alebo selénu, ku ktorým je privesený kyslíkový heteroatóm, ako je 2,3-dioxo-l-piperazinyl, 4-etyl-2,3-dioxo-l-piperazinyl, 4-metyl-2,3-dioxo-l-piperazinyl, 4-cyklopropyl-2-dioxo-l-piperazinyl, 2-dioxomorfolinyl alebo 2-dioxotiomorfolinyl; skupinu všeobecného vzorca -(CH2)„COOR8, kde n predstavuje číslo 0 až 4 a R8 predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zahrnujúceho atóm vodíka; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zhŕňajúceho metyl, etyl, n-propyl a 1-metyletyl; arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho fenyl, α-naftyl a β-naftyl;
pričom obidva symboly R6 a R7 nepredstavujú súčasne atómy vodíka; alebo
R6 a R7 dohromady predstavujú skupinu všeobecného vzorca -(CH2)2B(CH2)2-, kde B predstavuje skupinu (CH2)m v ktorej n znamená číslo 0 až 1, skupinu -NH, -N-alkyl (v
SK 281705 Β6 ktorej je alkyl priamy alebo rozvetvený a obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka), -N-alkoxy s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm kyslíka, atóm síry alebo ich substituované analógy zvolené zo súboru zahrnujúceho zvyšky (L alebo D)prolínu, etyl(L alebo D)prolinátu, morfolínu, pyrolidínu alebo piperidínu;
a ich farmakologicky vhodné soli s organickými alebo anorganickými kyselinami alebo komplexy s kovmi.
2. Zlúčeniny podľa nároku 1, kde
R predstavuje halogén zvolený zo súboru zahrnujúceho bróm, chlór a jód; alebo skupinu všeobecného vzorca -NR'R2, pričom keď R predstavuje skupinu všeobecného vzorca -NR*R2 a R1 predstavuje metyl alebo etyl,
R2 predstavuje metyl alebo etyl;
R3 predstavuje atóm vodíka;
R4 predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyl a etyl;
pričom keď má symbol R3 iný význam ako symbol R4, je stereochémia na asymetrickom atóme uhlíka (t. j. atóme uhlíka, ktorý nesie substituent W) buď DL (t. j. ide o racemát) alebo L alebo D (t. j. ide o individuálne enantioméry); W predstavuje monoalkylaminoskupinu so 7 až 12 atómami uhlíka a priamym alebo rozvetveným alkylovým reťazcom zvoleným zo súboru zahrnujúceho heptyl, oktyl, nonyl, decyl, undecyl a dodecyl a diastereoméry a enantioméry týchto rozvetvených monoalkylaminoskupín; fluóralkylaminoskupinu s 2 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho 2,2,2-trifluóretyl a 3,3,3-trifluórpropyl; monocykloalkylaminoskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka s cykloalkylovým reťazcom zvoleným zo súboru zahrnujúceho cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl a diastereoméry a enantioméry týchto monocykloalkylaminoskupín s 3 až 8 atómami uhlíka; mono[(cykloalkyl)alkyl]aminoskupinu so 4 až 5 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku s (cykloalkyl)alkylovým reťazcom zvoleným zo súboru zahrnujúceho (cyklopropyl)metyl a (cyklopropyl)etyl; monoalkenyl- a monoalkinylaminoskupinu s 3 až 4 atómami uhlíka v alkenylovom alebo alkinylovom zvyšku s alkenylovým alebo alkinylovým reťazcom zvoleným zo súboru zahrnujúceho alyl a propinyl; azacykloalkylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka a substituovanú azacykloalkylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho zvyšky 4-metylpiperidínu, 4-hydroxypiperidínu a 4-(hydroxymetyl)piperidínu; substituovanú 1-azaoxacykloalkylskupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho 2-alkylmorfolinyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; [l,n]-diazacykloalkylskupinu a substituovanú [l,n]-diazacykloalkylskupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho piperazinyl a 4-alkylpiperazinyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti; 1-azatiacykloalkylskupinu a substituovanú 1-azatiacykloalkylskupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho tiomorfolinyl a 2-alkyltiomorfolinyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti; (heterocyklyl)metylaminoskupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho 2- alebo 3-tienylmetylamino, 2-, 3- alebo 4-pyridylmetylamino; 1,1-disubstituovanú hydrazinoskupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho 1,1-dimetylhydrazino a N-aminopiperidinyl; [β- alebo gama-acylamido]alkylaminoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v acylovom zvyšku zvolenú zo súboru zahrnujúceho 2-(acetamido)etylamino; β- alebo gama-alkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti zvolenú zo súboru zahrnujúceho 2-metoxyetylamino, 2-etoxyetylamino, 2,2-dietoxyetylamino, 2-metoxypropylamino a 3-metoxypropylamino; β-, gama- alebo δ-hydroxyalkylaminoskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho 3-hydroxypropylamino a 4-hydroxybutylamino; alebo
R3 a W dohromady predstavujú zvyšok vzorca -(CHjjníR’V, kde n predstavuje číslo 3 a R5 predstavuje atóm vodíka alebo trifluóracetyl;
R6 predstavuje atóm vodíka; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyl, etyl, n-propyl a 1-metyletyl;
R7 predstavuje atóm vodíka; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyl, etyl, n-propyl a 1-metyletyl;
pričom obidva symboly R6 a R7 nepredstavujú súčasne atómy vodíka; alebo
R6 a R7 dohromady predstavujú skupinu všeobecného vzorca -(CH2)2B(CH2)2-, kde B predstavuje skupinu (CH2)n, v ktorej n znamená číslo 0 až 1, skupinu -ΝΉ, -N-alkyl (v ktorej je alkyl priamy alebo rozvetvený a obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka), -N-alkoxy s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm kyslíka, atóm síry alebo ich substituované analógy zvolené zo súboru zahrnujúceho zvyšky (L alebo D)prolínu, etyl(L alebo D)prolinátu, morfolínu, pyrolidínu alebo piperidínu; a ich farmakologicky vhodné soli s organickými alebo anorganickými kyselinami alebo komplexy s kovmi.
3. Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) kde Y predstavuje skupinu všeobecného vzorca (CH2)„X, kde n predstavuje číslo 0 až 5 a X predstavuje halogén zvolený zo súboru zahrnujúceho bróm, chlór, fluór a jód;
R predstavuje halogén zvolený zo súboru zahrnujúceho bróm, chlór, fluór a jód; alebo skupinu všeobecného vzorca -NR'R2, pričom keď R predstavuje skupinu všeobecného vzorca -NR'R2 a R1 predstavuje atóm vodíka,
R2 predstavuje metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl alebo 1,1 -dimetyletyl;
keď R1 predstavuje metyl alebo etyl,
R2 predstavuje metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl alebo 2-metylpropyl;
keď R1 predstavuje n-propyl,
R2 predstavuje n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl alebo 2-metylpropyl;
keď R1 predstavuje 1-metyletyl
R2 predstavuje n-butyl, 1-metylpropyl alebo 2-metylpropyi;
keď R1 predstavuje n-butyl
R2 predstavuje n-butyl, 1-metylpropyl alebo 2-metylpropyl;
a keď R1 predstavuje 1-metylpropyl, R2 predstavuje 2-metylpropyl;
R3 predstavuje atóm vodíka; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu so 4 až 8 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho butyl, izobutyl, pentyl, hexyl, heptyl a oktyl; a-merkaptoalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho merkaptometyl, α-merkaptoetyl, a-merkapto-1-metyletyl a α-merkaptopropyl; a-hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho hydroxymetyl, α-hydroxyetyl, a-hydroxy-l-metyletyl a a-hydroxypropyl; karboxyalkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, zvolenú zo súboru zahrnujúceho fenyl, α-naftyl a β-naftyl; substituovanú arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho hydroxy, halogén, alkoxy s 1 až 4 atómami uhlíka, trihalogénalkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, nitro, ami
SK 281705 Β6 no, kyano, alkoxykarbonyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylamino s 1 až 3 atómami uhlíka a karboxy); aralkylskupinu so 7 až 9 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho benzyl, 1-fenyletyl, 2-fenyletyl a fenylpropyl; substituovanú aralkylskupinu so 7 až 9 atómami uhlíka (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho halogén, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, nitro, hydroxy, amino, mono- alebo dialkylamino s 1 až 4 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov, alkoxy s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylsulfonyl s 1 až 4 atómami uhlíka, kyano a karboxy);
R4 predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, pentyl a hexyl; pričom keď má symbol R3 iný význam ako symbol R4, je stereochémia na asymetrickom atóme uhlíka (tzn. atómu uhlíka, ktorý nesie substituent W) buď DL (tzn. ide o racemát) alebo L alebo D (tzn. ide o individuálne enantioméry); a farmakologicky vhodné soli týchto zlúčenín s organickými a anorganickými kyselinami a ich komplexy s kovmi, ako medziprodukty na výrobu 7-(substituovaných)-9-[(substituovaný glycyl)amido]-6-demetyl-6-deoxytetracyklínov všeobecného vzorca (I) a (II) podľa nároku 1.
4. Zlúčeniny podľa nároku 3 všeobecného vzorca (III), v ktorých
Y predstavuje skupinu všeobecného vzorca (CH2)„X, kde n predstavuje číslo 0 až 5 a X predstavuje halogén zvolený zo súboru zahrnujúceho bróm, chlór, fluór a jód;
R predstavuje halogén zvolený zo súboru zahrnujúceho bróm, chlór a jód; alebo skupinu všeobecného vzorca -NR'R2 pričom keď R predstavuje skupinu všeobecného vzorca -NR’R2 a R1 predstavuje metyl alebo etyl,
R2 predstavuje metyl alebo etyl; R3 predstavuje atóm vodíka;
R4 predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyl a etyl;
pričom keď má symbol R3 iný význam ako symbol R4, je stereochémia na asymetrickom atóme uhlíka (tzn. atómu uhlíka, ktorý nesie substituent W) buď DL (tzn. ide o racemát) alebo L alebo D (tzn. ide o individuálne enantioméry); a farmakologicky vhodné soli týchto zlúčenín s organickými a anorganickými kyselinami a ich komplexy s kovmi, ako medziprodukty na výrobu 7-(substituovaných)-9-[(substituovaný glycy l)amido] -6-demetyl-6-deoxytetracyklínov všeobecného vzorca (I) a (Π) podľa nároku 1.
5. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a (II) podľa nároku 1 alebo 2, v ktorých soli a komplexy zahŕňajú soli a komplexy s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, jodovodíkovou, fosforečnou, dusičnou, sírovou, octovou, benzoovou a citrónovou, cysteínom, kyselinou filmárovou, glykolovou, maleínovou, jantárovou, vínnou, alkylsulfónovou a arylsulfónovou, hliníkom, vápnikom, železom, horčíkom alebo mangánom.
6. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a (II) podľa nároku 1, zvolené zo súboru zahrnujúceho dihydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-[[(cyklopropylmetyl)amino]acetyl]amino]-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidu;
dihydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-[[[(2,2-dietoxyetyl)amino]acetyl]amino]-4,7-bis(dimetylamino)-l,4,4a,5,5a,6, 11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidu;
dihydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a, 5,5 a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy
-9[[[(2-(metoxyetyl)amino]acetyl]amino]-l,ll-dioxo-2-naftacénkarboxamidu;
dihydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,H-dioxo-9-[[(2-(propenylamino)acetyl]amino]-2-naftacénkarboxamidu;
dihydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9[[[(3-metoxypropyl)amino]acetyl]amino]-l,ll-dioxo-2-naftacénkarboxamidu;
dihydrochlorid [7S-(7alfa,10aalfa)]-N-[9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimetylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-1,8,10a,1 l-tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naflacenyl]-4-tiomorfolínacetamidu;
dihydrochlorid [7S-(7alfa, 10aalfa)]-N-[9-(aininokarbonyl)-4,7-bis(dimetylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-l, 8,10a, 11 -tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftacenyl]-4-metyl-1 -piperidínacetamidu;
dihydrochlorid [7S-(7alfa, 10aalfa)]-N-[9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimetylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,l 2-oktahydro-1,8,10a, 11 -tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftacenyl]-4-metyl-1 -piperazínacetamidu;
dihydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4,7-bis(dimetylamino)-9-[[(heptylamino)acetyl]aminoj-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidu;
dihydrochlorid [4S-(4alfa,12aalfa)]-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-9-[[(undecylamino)acetyl]amino]-2-naftacénkarboxamidu;
dihydrochlorid [4S-(4alfa,12aalfa)]-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-9-[[[(2-(pyridinylmetyl)amino]acetyl]amido] -2-naftacénkarboxamidu;
monohydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4,7-bis(dimetylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9[[[(2-hydroxyetyl)ammo]acetyl]amino]-l, 11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidu;
[4S-(4alfa,12aalfa)]-4,7-bis(dimetylamino)-l,4,4a,5,5a,6,
11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-[[[(2-hydroxyetyl)metylamino]acetyl] amino]-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamid;
[4S-(4alfa,12aalfa)]-4,7-bis(dimetylamino)-l,4,4a,5,5a,6, 11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-[[[(4-(hydroxybutyl)amino]acetyi]amino]-l,ll-dioxo-2-naftacénkarboxamid;
[4S-(4alfa,12aalfa)]-4,7-bis(dimetylamino)-l,4,4a,5,5a,6,
1 l,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,l l-dioxo-9- [[[2,2,2-trifluóretyl)amino] acety 1] amino-2-naftacénkarboxamid;
[4S-(4alfa,12aalfa)]-4,7-bis(dimetylamino)-9-[[[(2-fluóretyl)amino]acetyl]amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-nafiacénkarboxamid;
[4S-(4alfa,12aalfa)]-4,7-bis(dimetylamino)-l,4,4a,5,5a,6,
1 l,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,l l-dioxo-9-[[[[2-(l-piperidinyl)etyl]amino]acetyl]amino]-2-naftacénkarboxamid;
[4S-(4alfa,12aalfa)]-4,7-bis(dimetylamino)-l,4,4a,5,5a,6,
11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-[[[mety 1 -2-propiny lamino] acety 1] amino] -1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamid;
[4S-(4alfa,12aalfa)]-4,7-bis(dimetylamino)-l,4,4a,5,5a,6, 11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-hydroxy-1,11-dioxo-9-[[(l-piperidinylamino)acetyl]amino]-2-naftacénkarboxamid; a [4S-(4alfa,12aalfa)]-4,7-bis(dimetylamino)-l,4,4a,5,5a,6,
1 l,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tctrahydroxy-l,l l-dioxo-9-[[[(fenylmetoxy)amino]acetyl]amino]-2-naftacénkarboxamid.
7. Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca (I), alebo ich solí s organickými alebo anorganickými kyselinami alebo ich komplexov s kovmi všeobecného vzorca (I)
12. Zlúčeniny všeobecného vzorca (la) a (II) podľa nároku 1 na použitie na prevenciu, liečbu alebo potlačovanie bakteriálnych infekcií u teplokrvných živočíchov, ktoré sú spôsobené baktériami, vykazujúce TetM a TetK rezistentné determinanty.
Koniec dokumentu kde všeobecné symboly majú význam uvedený v nároku 1, podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa 9-[(halogénacyl)amido]-7-(substituovaný)-6-demetyl-6-deoxytetracyklín alebo jeho soľ s anorganickou alebo organickou kyselinou alebo komplex s kovom všeobecného vzorca (III) (III), kde všeobecné symboly majú význam uvedený v nároku 3, nechá reagovať s nukleofilnou zlúčeninou všeobecného vzorca WH, kde W má význam uvedený v nároku 1, v polárnom aprotickom rozpúšťadle a pod inertnou atmosférou.
8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že sa použijú zlúčeniny všeobecného vzorca (III) alebo ich soli s organickými alebo anorganickými kyselinami alebo ich komplexy s kovmi pripravenými tak, že sa 9-amino-7-(substituovaný)-6-demetyl-6-deoxytetracyklin alebo jeho soľ s organickou alebo anorganickou kyselinou alebo jeho komplex s kovom všeobecného vzorca (1) kde R má uvedený význam, nechá reagovať shalogénacylhalogenidom s priamym alebo rozvetveným reťazcom všeobecného vzorca XY kde Y, R3 a R4 majú význam uvedený v nároku 1 a Q predstavuje halogén zvolený zo súboru zahrnujúceho bróm, chlór, jód a fluór, v inertnom rozpúšťadle a polárnom aprotickom rozpúšťadle, v prítomnosti bázy.
9. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a (II) podľa nároku 1, na použitie na prevenciu, liečbu alebo potlačovanie bakteriálnych infekcií teplokrvných živočíchov.
10. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmakologicky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (II) podľa nároku 1 v spojení s farmaceutický vhodným nosičom.
11. Veterinárny prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmakologicky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (II) podľa nároku 1 v spojení s farmaceutický vhodným nosičom.
SK856-93A 1992-08-13 1993-09-08 7-(substituované)-9-[(substituovaný glycyl)amido]-6-demetyl-6-deoxytetracyklíny, spôsob ich výroby, farmaceutické a veterinárne prípravky na ich báze a medziprodukty ich výroby SK281705B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/928,589 US5328902A (en) 1992-08-13 1992-08-13 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK85693A3 SK85693A3 (en) 1994-06-08
SK281705B6 true SK281705B6 (sk) 2001-07-10

Family

ID=25456485

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK856-93A SK281705B6 (sk) 1992-08-13 1993-09-08 7-(substituované)-9-[(substituovaný glycyl)amido]-6-demetyl-6-deoxytetracyklíny, spôsob ich výroby, farmaceutické a veterinárne prípravky na ich báze a medziprodukty ich výroby

Country Status (26)

Country Link
US (5) US5328902A (sk)
EP (1) EP0582788B1 (sk)
JP (1) JP3583449B2 (sk)
KR (1) KR100309539B1 (sk)
CN (1) CN1034216C (sk)
AT (1) ATE168992T1 (sk)
AU (1) AU674690B2 (sk)
CA (1) CA2103836C (sk)
CZ (1) CZ288152B6 (sk)
DE (1) DE69319976T2 (sk)
DK (1) DK0582788T3 (sk)
ES (1) ES2119831T3 (sk)
FI (1) FI115523B (sk)
HK (1) HK1009598A1 (sk)
HU (2) HUT64943A (sk)
IL (3) IL119118A (sk)
LV (1) LV12358B (sk)
MX (1) MX9304647A (sk)
NO (1) NO302359B1 (sk)
NZ (1) NZ248357A (sk)
PH (1) PH30007A (sk)
PL (3) PL174116B1 (sk)
RU (1) RU2125986C1 (sk)
SG (1) SG47559A1 (sk)
SK (1) SK281705B6 (sk)
ZA (1) ZA935894B (sk)

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5494903A (en) 1991-10-04 1996-02-27 American Cyanamid Company 7-substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
USRE40183E1 (en) 1991-10-04 2008-03-25 Wyeth Holdings Corporation 7-Substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5420272A (en) * 1992-08-13 1995-05-30 American Cyanamid Company 7-(substituted)-8-(substituted)-9-](substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5284963A (en) * 1992-08-13 1994-02-08 American Cyanamid Company Method of producing 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)-amidol]-6-demethyl-6-deoxytetra-cyclines
SG47520A1 (en) * 1992-08-13 1998-04-17 American Cyanamid Co New method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline
US5442059A (en) * 1992-08-13 1995-08-15 American Cyanamid Company 9-[(substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5371076A (en) * 1993-04-02 1994-12-06 American Cyanamid Company 9-[(substituted glycyl)amido]-6-(substituted)-5-hydroxy-6-deoxytetracyclines
MX9603508A (es) * 1994-02-17 1997-03-29 Pfizer Analogos de la doxiciclina.
US5675030A (en) * 1994-11-16 1997-10-07 American Cyanamid Company Method for selective extracting a 7-(hydrogen or substituted amino)-9- (substituted glycyl) amido!-6-demethyl-6-deoxytetracycline compound
US5843925A (en) * 1994-12-13 1998-12-01 American Cyanamid Company Methods for inhibiting angiogenesis, proliferation of endothelial or tumor cells and tumor growth
AU2466099A (en) * 1998-01-23 1999-08-09 Trustees Of Tufts College Pharmaceutically active compounds and methods of use thereof
US8106225B2 (en) * 1999-09-14 2012-01-31 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
US6946118B1 (en) * 1999-09-14 2005-09-20 Orapharma, Inc. Formulations for treating or preventing mucositis
HUP0202798A3 (en) * 1999-09-14 2003-11-28 Trustees Of Tufts College Medf Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based reactions
IL151971A0 (en) * 2000-03-31 2003-04-10 Tufts College 7-and 9-carbamate, urea, thiourea, thiocarbabamate, and heteroaryl-amino substituted tetracycline compounds
US20020132798A1 (en) * 2000-06-16 2002-09-19 Nelson Mark L. 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
AU2001268475A1 (en) * 2000-06-16 2002-01-02 Trustees Of Tufts College 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
US7094806B2 (en) * 2000-07-07 2006-08-22 Trustees Of Tufts College 7, 8 and 9-substituted tetracycline compounds
MXPA03000055A (es) * 2000-07-07 2003-07-14 Tufts College Compuestos de monociclina sustituidos en posicion 9..
KR100997596B1 (ko) * 2000-07-07 2010-11-30 파라테크 파마슈티컬스, 인크. 7-치환 테트라사이클린 화합물
EP2298732A1 (en) * 2001-03-13 2011-03-23 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7,9-Substituted tetracycline compounds
US7553828B2 (en) * 2001-03-13 2009-06-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 9-aminomethyl substituted minocycline compounds
EP1241160A1 (en) * 2001-03-13 2002-09-18 Glaxo Group Limited Tetracycline derivatives and their use as antibiotic agents
AU2002250331A1 (en) * 2001-03-13 2002-09-24 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-pyrollyl tetracycline compounds and methods of use thereof
US20060194773A1 (en) * 2001-07-13 2006-08-31 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracyline compounds having target therapeutic activities
EP2332547A1 (en) 2001-07-13 2011-06-15 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracyclines for the treatment of inflammatory bowel disease
WO2003055441A2 (en) 2001-08-02 2003-07-10 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Medicaments
EP2995610A1 (en) * 2002-01-08 2016-03-16 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-dedimethylamino tetracycline compounds
JP2005526754A (ja) * 2002-03-08 2005-09-08 パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド アミノメチル置換されたテトラサイクリン化合物
WO2003079984A2 (en) 2002-03-21 2003-10-02 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
US20040029843A1 (en) * 2002-06-20 2004-02-12 Orapharma, Inc. Rapidly disintegrating formulations for treating or preventing mucositis
EP1534300A4 (en) 2002-07-12 2008-04-23 Paratek Pharm Innc TETRACYCLINE COMPOUNDS SUBSTITUTED IN 3, 10, AND 12A
US7521420B2 (en) 2003-06-18 2009-04-21 Tranzyme Pharma, Inc. Macrocyclic antagonists of the motilin receptor
US20060287283A1 (en) * 2003-07-09 2006-12-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 9-aminomethyl tetracycline compounds
US20050143352A1 (en) * 2003-07-09 2005-06-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
UA83266C2 (en) * 2003-12-08 2008-06-25 Уайет Oxazole derivatives of tetracyclines
EP1716101A1 (en) * 2004-01-15 2006-11-02 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Aromatic a-ring derivatives of tetracycline compounds
EP2295419A3 (en) 2004-10-25 2011-09-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
EP2301912A3 (en) 2004-10-25 2012-07-11 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-aminotetracyclines and methods of use thereof
US7534766B2 (en) 2004-11-05 2009-05-19 Wyeth Glucuronide metabolites and epimers thereof of tigecycline
JP2008530023A (ja) 2005-02-04 2008-08-07 パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド テトラサイクリン化合物の１１ａ，１２−誘導体
CN101119964A (zh) 2005-02-15 2008-02-06 惠氏公司 9-经取代四环素
AR057034A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Metodos para purificar tigeciclina
AR057032A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos de preparacion
AR057649A1 (es) 2005-05-27 2007-12-12 Wyeth Corp Formas solidas cristalinas de tigeciclina y metodos para preparar las mismas
AR057033A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos para preparar 9-nitrominociclina
AR057324A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-28 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos para preparar 9-aminominociclina
AU2006272698B2 (en) * 2005-07-21 2012-11-01 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 10-substituted tetracyclines and methods of use thereof
CN101340917A (zh) * 2005-12-22 2009-01-07 惠氏公司 用替加环素治疗胃肠道感染的方法
CA2632213A1 (en) * 2005-12-22 2007-07-05 Wyeth Oral formulations comprising tigecycline
CN101489987A (zh) * 2006-04-17 2009-07-22 特瓦制药工业有限公司 四环素衍生物的分离
US8198470B2 (en) * 2006-04-24 2012-06-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline form II of tigecycline and processes for preparation thereof
TW200812943A (en) * 2006-04-24 2008-03-16 Teva Pharma Processes for preparation of tigecycline crystalline forms I and II
WO2007133797A2 (en) 2006-05-15 2007-11-22 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods of regulating expression of genes or of gene products using substituted tetracycline compounds
AR061485A1 (es) * 2006-06-15 2008-08-27 Serenex Inc Composiciones estabilizadas de tetraciclina
WO2008066935A2 (en) * 2006-11-29 2008-06-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of tigecycline and processes for preparation thereof
BRPI0706517A2 (pt) * 2006-11-30 2011-03-29 Teva Pharma processos para preparação de f 9-haloacetamidominociclinas
FR2912133B1 (fr) * 2007-02-01 2009-04-24 Univ Grenoble 1 Nouveaux derives indoliques,leurs procedes de preparation et leurs utilisations notamment en tant qu'antibacteriens
WO2008106234A1 (en) * 2007-03-01 2008-09-04 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for purification of tigecycline
US7939513B2 (en) * 2007-09-07 2011-05-10 Dr. Reddy's Laboratories Limited Tetracycline derivatives as antibacterial agents
AR069494A1 (es) 2007-11-29 2010-01-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de acidos fosfonicos
CN102177134B (zh) 2008-08-08 2014-04-16 麻州四期制药公司 C7-氟取代的四环素化合物
DK2427425T3 (en) 2009-05-08 2017-06-12 Tetraphase Pharmaceuticals Inc tetracycline
PT2470500T (pt) 2009-08-28 2018-01-09 Tetraphase Pharmaceuticals Inc Compostos de tetraciclina
WO2013013504A1 (zh) * 2011-07-26 2013-01-31 山东亨利医药科技有限责任公司 替加环素衍生物
AU2013308504B2 (en) 2012-08-31 2016-11-10 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compounds
US10961190B2 (en) 2016-10-19 2021-03-30 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of eravacycline

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE26271E (en) * 1967-09-26 Reductive alkylation process
US2482055A (en) * 1948-02-11 1949-09-13 American Cyanamid Co Aureomycin and preparation of same
US2997471A (en) * 1958-08-18 1961-08-22 Bristol Myers Co Tetracycline derivatives
US3007965A (en) * 1959-02-13 1961-11-07 American Cyanamid Co New tetracyclines produced by streptomyces aureofaciens
US3043875A (en) * 1959-10-22 1962-07-10 Pfizer & Co C Halogenated tetracycline derivatives and processes for their preparation
FR1430859A (sk) * 1960-05-23 1966-05-25
US3338963A (en) * 1960-10-28 1967-08-29 American Cyanamid Co Tetracycline compounds
US3862225A (en) * 1961-08-18 1975-01-21 Pfizer D-ring substituted tetracyclines
US3772363A (en) * 1961-08-18 1973-11-13 Pfizer 3,4,10-trioxo octahydroanthracene-2-aminoacetic acids and derivatives thereof
US3697552A (en) * 1961-08-18 1972-10-10 Pfizer Anthracyclidine-acetic acid derivatives
US3509184A (en) * 1961-08-18 1970-04-28 Pfizer & Co C Anthracyclidine-acetic acid derivatives
US3502696A (en) * 1961-08-18 1970-03-24 Pfizer & Co C Antibacterial agents
US3829453A (en) * 1961-08-18 1974-08-13 Pfizer Octahydroanthracene-2-aminoacetic acids and esters and mixed anhydrides thereof
US3360557A (en) * 1963-05-10 1967-12-26 American Cyanamid Co 9-hydroxytetracyclines and a process of preparing same
USRE26253E (en) * 1963-05-17 1967-08-15 And z-alkylamino-g-deoxytetracycline
US3341585A (en) * 1966-05-06 1967-09-12 American Cyanamid Co Substituted 7-and/or 9-amino-6-deoxytetracyclines
US3515731A (en) * 1966-06-17 1970-06-02 Pfizer & Co C Antibacterial agents
US3849493A (en) * 1966-08-01 1974-11-19 Pfizer D-ring substituted 6-deoxytetracyclines
US3345410A (en) * 1966-12-01 1967-10-03 American Cyanamid Co Substituted 7- and/or 9-amino tetracyclines
US3360561A (en) * 1967-06-19 1967-12-26 American Cyanamid Co Nitration of tetracyclines
US3518306A (en) * 1968-02-19 1970-06-30 American Cyanamid Co 7- and/or 9-(n-nitrosoalkylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US4806529A (en) * 1982-11-18 1989-02-21 Trustees Of Tufts College, Tufts University Tetracycline activity enhancement
US5281628A (en) * 1991-10-04 1994-01-25 American Cyanamid Company 9-amino-7-(substituted)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
DE69232302D1 (de) * 1991-10-04 2002-01-31 American Cyanamid Co 7-Substituierte-9-substituierte Amino-6-Demethyl-6-Deoxy-Tetracycline
US5284963A (en) * 1992-08-13 1994-02-08 American Cyanamid Company Method of producing 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)-amidol]-6-demethyl-6-deoxytetra-cyclines

Also Published As

Publication number Publication date
PH30007A (en) 1996-10-29
IL119118A (en) 1998-02-08
FI933565A (fi) 1994-02-14
CN1083805A (zh) 1994-03-16
CZ288152B6 (en) 2001-05-16
US5380888A (en) 1995-01-10
EP0582788B1 (en) 1998-07-29
FI115523B (fi) 2005-05-31
JP3583449B2 (ja) 2004-11-04
CA2103836A1 (en) 1994-02-14
NO302359B1 (no) 1998-02-23
US5401729A (en) 1995-03-28
DE69319976T2 (de) 1999-03-25
CZ159993A3 (en) 1994-03-16
KR100309539B1 (ko) 2002-08-31
PL174115B1 (pl) 1998-06-30
IL106673A0 (en) 1993-12-08
KR940003924A (ko) 1994-03-14
ATE168992T1 (de) 1998-08-15
ES2119831T3 (es) 1998-10-16
SK85693A3 (en) 1994-06-08
MX9304647A (es) 1994-02-28
AU674690B2 (en) 1997-01-09
IL119118A0 (en) 1996-11-14
DK0582788T3 (da) 1999-02-01
JPH06206855A (ja) 1994-07-26
PL174116B1 (pl) 1998-06-30
US5466684A (en) 1995-11-14
SG47559A1 (en) 1998-04-17
AU4461293A (en) 1994-02-17
RU2125986C1 (ru) 1999-02-10
DE69319976D1 (de) 1998-09-03
NO932869L (no) 1994-02-14
EP0582788A1 (en) 1994-02-16
CA2103836C (en) 2004-10-05
LV12358B (en) 2000-01-20
LV12358A (lv) 1999-10-20
HU211946A9 (en) 1996-01-29
HUT64943A (en) 1994-03-28
ZA935894B (en) 1994-03-09
US5328902A (en) 1994-07-12
FI933565A0 (fi) 1993-08-12
PL173904B1 (pl) 1998-05-29
HK1009598A1 (en) 1999-06-04
HU9302330D0 (en) 1993-10-28
NO932869D0 (no) 1993-08-12
IL106673A (en) 1997-11-20
NZ248357A (en) 1996-04-26
CN1034216C (zh) 1997-03-12
US5495031A (en) 1996-02-27
PL300063A1 (en) 1994-02-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK281705B6 (sk) 7-(substituované)-9-[(substituovaný glycyl)amido]-6-demetyl-6-deoxytetracyklíny, spôsob ich výroby, farmaceutické a veterinárne prípravky na ich báze a medziprodukty ich výroby
JP3639313B2 (ja) 新規な７−（置換）−８−（置換）−９−（置換アミノ）−６−デメチル−６−デオキシテトラシクリン類
CZ157493A3 (en) 9-ú(substituted glycyl)amidoü-6-demethyl-6-deoxytetracycline compounds
SK281866B6 (sk) 7-(substituované)-8-(substituované)-9-[(substituovaný glycyl) amido]-6-demetyl-6-deoxytetracyklíny, medziprodukt a spôsob ich výroby