CN101340917A - 用替加环素治疗胃肠道感染的方法 - Google Patents

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Abstract

本文公开了治疗至少一种细菌感染例如胃肠道下部感染的方法，其包括施用包含替加环素的药物组合物。所述的组合物可以采用固体或液体的形式，例如溶液、混悬液、或包含具有至少一种肠衣的替加环素的固体形式。

Description

用替加环素治疗胃肠道感染的方法
本申请要求2005年12月22日提交的美国专利申请60/753，161的优先权，本文引用作为参考。
在一个实施方案中，本发明涉及用含替加环素的口服制剂治疗胃肠道感染的方法。
替加环素是甘氨酰环素抗生素，即叔丁基甘氨酰取代的并四苯甲酰胺游离碱，和半合成四环素——米诺环素的类似物。
Figure A20068004777700051
替加环素
四环素类诸如盐酸氯四环素(金霉素)和氧四环素(地霉素)是安全的，且已自1948年被作为广谱抗生素治疗使用。但是，这些抗生素抗药性的出现限制了它们持续的广泛使用。通过克服四环素抗药性机制，替加环素因此被开发为潜在地恢复四环素类治疗用途的药物。替加环素亦可提供对抗出现的多药抗药病原菌的活性。甘氨酰环素，包括替加环素，对抗耐多种抗生素的革兰氏阳性病原菌是有活性的，诸如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、耐青霉素肺炎葡萄球菌(Staphylococcuspneumonia)、和耐万古霉素肠球菌(enterococci)(Weiss等人，1995；Fraise等人，1995)。替加环素对抗携带四环素抗性的两种主要形式、外流和核糖体保护的菌株亦是有活性的(Schnappinger and Hillen，1995)。
在胃肠道感染的治疗中已有研究。例如，
Figure A20068004777700052
是I.V.药物万古霉素的口服胶囊形式，其用于治疗结肠和小肠感染，包括由对更常用的抗生素没有反应的葡萄球菌(Staphylococcu)或难辨梭菌(Clostridiumdifficile)的菌株引起的那些感染。难辨梭菌是在某些环境下，一般在抗生素治疗后，在较下部的胃肠道可群集生长的细菌，在那里可产生引起结肠发炎和腹泻的毒素，且可能涉及疾病的并发症。高龄、胃肠道手术/操作、存在长的医疗装置、潜在的疾病、和免疫妥协病症可能与疾病危险的增加有关。根据CDC，每年涉及腹泻的抗生素大约有3,000,000例，其中15-25％是由难辨梭菌引起的。
万古霉素当口服给药时在胃肠道不被吸收。另外，
Figure A20068004777700061
对难辨梭菌具有相对低的活性(M.I.C.)，其可导致对高剂量口服万古霉素(125mg或250mg)的需要。高剂量亦可有产生不良的副作用的潜在可能。
尽管替加环素静脉制剂已得到制备，含替加环素原型的简单口服速释制剂已在动物中带来较差的生物利用度。(Petersen等人，AntimicrobialAgents and Chemotherapy，1999年4月，43卷，第4期，738-744页)。但是，这类口服制剂针对难辨梭菌病症的有效性尚未进行试验。
替加环素在水中非常易溶，溶解度在1-14的整个pH范围大于295mg/mL。但是，替加环素的细胞单层通透性研究(1mM在乙醇和缓冲液中，pH6至6.4)显示0.4nm s-1的低值，提示低的GI通透性，其与在动物中所见的低口服生物利用度一致。
因此，存在着开发用替加环素治疗胃肠道感染的方法的需要。
附图简述
图1是替加环素(y-轴)对时间(x-轴，min)的百分释放曲线
图2显示在猴血浆中替加环素的分析性能，低QC(质量控制)-300ng/mL的替加环素血浆浓度(y-轴)对曲线编号(x-轴)的曲线；
图3显示猴血浆中替加环素的分析性能，中QC A-663ng/mL的替加环素血浆浓度(y-轴)对曲线编号(x-轴)的曲线；
图4显示猴血浆中替加环素的分析性能，中QC B-556ng/mL的替加环素血浆浓度(y-轴)对曲线编号(x-轴)的曲线；
图5显示猴血浆中替加环素的分析性能，高QC-3000ng/mL的替加环素血浆浓度(y-轴)对曲线编号(x-轴)的曲线；
图6是猴中单次静脉剂量5mg/kg后替加环素血浆浓度(y-轴)对时间(x-轴)的曲线；
图7是替加环素血浆浓度(y-轴)对曲线编号(x-轴)的曲线，显示猴血浆中替加环素测定的分析性能：低QC(质量控制)-30ng/mL；
图8是替加环素血浆浓度(y-轴)对曲线编号(x-轴)的曲线，显示在猴血浆中替加环素测定的分析性能：中QC-300ng/mL；
图9是替加环素血浆浓度(y-轴)对曲线编号(x-轴)的曲线，显示在猴血浆中替加环素测定的分析性能：高QC-800ng/mL；和
图10是在空腹雄性食蟹猴中单次口服剂量(100mg包封微粒的胶囊)后替加环素血浆浓度(ng/ml，y-轴)对时间(h，x-轴)的曲线。
本发明的一个实施方案提供了治疗至少一种细菌感染的方法，包括：对需要其的个体口服施用包含治疗有效量的替加环素的药物组合物。
在一个实施方案中，至少一种细菌感染是胃肠道(GI)感染，即，感染发生在胃肠道。胃肠道包括上部胃肠道和下部胃肠道。上部胃肠道包括胃和食管。在一个实施方案中，本文使用的“下部胃肠道”是指回肠和大肠。本文使用的“回肠”是指持续至十二指肠和空肠的小肠的三分之一部分。本文使用的“大肠”包括盲肠、结肠和直肠。“盲肠”指从大肠开始及回肠开口的一端的盲袋(cul-de-sac)。
在一个实施方案中，至少一种细菌感染是由厌氧菌引起的。
在一个实施方案中，至少一种细菌感染是由难辨梭菌引起的。难辨梭菌是在某些环境下可集结在下部胃肠道的细菌，其在下部胃肠道产生引起结肠炎症和腹泻的毒素。在一个实施方案中，治疗可导致感染和/或相关疾病并发症的治疗。再者，出现的难辨梭菌原型产生的毒素水平比原鉴定菌株高16-23倍。
尽管先前的研究(Petersen等人)已显示当简单口服速释原型施用时替加环素的低血液生物利用度，替加环素对抗细菌感染例如难辨梭菌的高生物活性(例如，当与万古霉素比较时)可仍然带来有效的治疗。在一个实施方案中，当治疗胃肠道感染时，低生物利用度表明GI的生物利用度是高的，即，制剂的大部分存在于胃中。
另一个实施方案提供了治疗抗生素相关的由难辨梭菌引起的伪膜性结肠炎和由金黄色葡萄球菌和涉及耐甲氧西林菌株引起的小肠结肠炎的方法，其包括：给需要其的个体口服施用含治疗有效量的替加环素的药物组合物。
在一个实施方案中，“口服施用”包括允许患者吞服药物组合物。在另一个实施方案中，口服施用经鼻-胃管进行以递送至大肠。
本文所用的“药物组合物”是指固体或液体形式的药物组合物。药物组合物可包含至少一种药物可接受载体。
在一个实施方案中，所述组合物还包括至少一种惰性、药物可接受赋形剂或载体。本文使用的“药物可接受赋形剂”是指适于施用替加环素的药物载体或基质，包括任何本领域技术人员已知的适于口服施用的这类载体。
在一个实施方案中，口服制剂未释放基本量的替加环素至胃中，且基本释放发生在制剂到达胃肠道例如下部胃肠道的时候。在一个实施方案中，所述的药物组合物包含具有肠溶衣的替加环素。在一个实施方案中，“有肠衣”指在替加环素周围。在另一个实施方案中，肠衣基本上包裹着每个替加环素颗粒。“衣层”可包含衣层或副衣层。本文使用的“包衣”或“围绕”范围可以是例如至少部分包衣或围绕至包括全衣层或围绕。在一个实施方案中，包衣或围绕是指基本上包衣，例如以重量计90％、95％和99％包衣。在一个实施方案中，肠衣层可以是足够均匀的以给予替加环素物理稳定性，例如，通过本文公开的任何方法防止降解。
在一个实施方案中，“肠衣”可允许制剂的至少基本部分通过胃并在小肠崩解。制备肠衣层的示范材料包括但不限于，二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯甲基丙烯酸酯共聚物(dimethylaminoethylmethacrylatemethacrylate acid ester copolymer)，阴离子丙烯酸树脂例如甲基丙烯酸/甲基丙烯酸酯共聚物和甲基丙烯酸/乙基丙烯酸酯共聚物、乙基丙烯酸酯-甲基甲基丙烯酸酯共聚物、羟丙基甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯(HPMCAS)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、纤维素醋酸酯邻苯二甲酸酯(CAP)、羧甲基纤维素醋酸酯邻苯二甲酸酯(CMCAP)、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、虫胶、甲基纤维素、和乙基纤维素、及其混合物和共聚物。
在一个实施方案中，肠衣层可通过本领域技术人员已知的用于形成聚合物膜的方法形成。
在一个实施方案中，该组合物另包含密封衣层。在一个实施方案中，密封衣层在肠衣层之下。在另一个实施方案中，所述组合物可包含至少另外一层包在肠衣层外的密封衣层，其包在第一层密封衣层外。在一个实施方案中，密封衣层包括任何适合制备肠衣层的材料，例如羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、和羟丙甲纤维素、或任何本文公开的其他肠衣层材料。
在一个实施方案中，至少一层肠衣层可保护替加环素基本不被降解。替加环素可有至少两种降解机制。在低pH值下，二甲基氨基基团在4-位上的差向异构作用已鉴定为主要的降解途径。在高于7.4的pH下，降解机制转变为氧化作用，苯酚基团可去质子化。替加环素可例如在固体和溶液状态下通过消除氧而稳定。一旦消除氧，最佳稳定pH从4.5转变为8，在此pH下差向异构作用最小。
在一个实施方案中，组合物另外包含至少一种螯合剂。钙与四环素类结合，其降低了其水溶度。由于钙复合物在pH 7.4的沉淀作用，替加环素可损失30至40％。因此，钙/替加环素盐的钙结合和相继的沉淀作用可至少部分造成低口服生物利用度。可作范例的螯合剂包括乙二胺四醋酸(EDTA)、O，O’-双(2-氨基乙基)乙二醇-N，N，N’，N’-四醋酸(EGTA)、枸橼酸盐、和酒石酸盐。
在一个实施方案中，所述组合物还另外包含至少一种碱。在一个实施方案中，当释放后至少一种碱提供了组合物以具有从4至8.5范围的微环境，当释放后例如pH在7.8至8.5的范围内。在一个实施方案中，微环境的pH是指围绕在组合物周围附近区域的pH。在另一个实施方案中，微环境是指密封层内的pH。示范的碱包括但不限于，磷酸盐，例如至少一种磷酸钠，碳酸盐例如碳酸钠和钾，碳酸氢盐，例如碳酸氢钠和钾，枸橼酸盐，例如枸橼酸钠，和酒石酸盐。
另外，在一些实施方案中，缓冲剂可负面地影响替加环素的稳定性。在一个实施方案中，至少一种碱能够对抗这些缓冲剂的作用。
在一个实施方案中，所述组合物另包含至少一种生物聚合物。例如，在组合物用于治疗胃肠道感染的实施方案中，诸如内部或下部GI道，至少一种生物聚合物可充当内GI道的粘附剂，并且因此允许改善替加环素的吸收。示范的生物聚合物包括但不限于，羟丙基甲基纤维素和黄原胶、和卡波姆。
适合的赋形剂包括例如，(a)填充剂或稀释剂诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、和硅酸；(b)粘合剂诸如纤维素和纤维素衍生物类(诸如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、和羧甲基纤维素)、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、和阿拉伯胶；(c)保湿剂诸如甘油；(d)崩解剂诸如羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素、琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐、和碳酸钠；(e)溶液延迟剂诸如石蜡；(f)吸收促进剂诸如季铵化合物类；(g)润湿剂，诸如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯、脱水山梨醇脂肪酸酯、泊洛沙姆类、和聚乙二醇类；(h)吸附剂诸如高岭土和膨润土；(i)润滑剂诸如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇类、月桂醇硫酸钠、及其混合物；和(j)助流剂(抗粘结剂)诸如滑石粉、和二氧化硅。其他适合的赋形剂包括例如，枸橼酸钠或磷酸二钙。剂型亦可包括缓冲剂。
口服制剂亦可使用在软和硬填充明胶胶囊中的填充剂，使用这类赋形剂如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇类。
在一个实施方案中，所述药物组合物是液体形式。这类组合物可包含药物可接受的水性或非水溶液、分散体、混悬液或乳液以及无菌粉末和/或冻干粉末用于仅在用前复溶成为无菌乳液或分散体。适当的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或基质的实例包括水、乙醇、多元醇(诸如甘油、丙二醇、和聚乙二醇)、及其适当的混合物，植物油(诸如橄榄油)、和有机酯类诸如油酸乙酯。可例如通过使用包衣材料诸如磷脂，在分散体的情况下通过保持所需的粒度、并通过使用表面活性剂，保持适当的流动性。
在一个实施方案中，液体形式是具有小于7.5的pH的溶液或混悬液。
在一个实施方案中，液体形式提供于小瓶中或其他适当的容器中。
这些组合物亦可包含助剂诸如防腐剂、润湿剂、乳化剂、和分散剂。它们亦可包含标签剂(taggant)或其他抗仿冒剂，这些亦为本领域技术人员熟知。可通过包含各种抗菌和抗真菌剂确保预防微生物作用，例如，尼泊金、三氯叔丁醇、和苯酚山梨酸。还可需要包含等张剂，例如糖类、和氯化钠。液体药物形式的延长吸收可通过活性剂的包合实现，其可延迟吸收，诸如单硬脂酸铝和明胶。
液体剂型包括药物可接受乳剂、溶液、混悬液、糖浆、和酏剂。除了活性化合物以外，液体剂型可包含本领域中常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂诸如环糊精类、乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲醇苄基酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(特别是，棉籽、花生、玉米、胚芽、橄榄、蓖麻、和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇类、和脱水山梨醇脂肪酸酯、及其混合物。
混悬液，除了活性化合物以外，可包含至少一种助悬剂诸如，例如，黄原胶、瓜尔胶、阿拉伯胶、羟丙基甲基纤维素、乙氧基化的异硬脂醇类、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、纤维素或纤维素衍生物类(例如微晶纤维素)、偏氢氧化铝(Aluminum metahydroxid)、膨润土、琼脂、和西黄蓍胶、及其混合物。
药物组合物可任选包含遮光剂和着色剂。它们亦可以是控释或缓释的形式。可用于这类目的的包埋组合物的实例包括聚合物类物质和蜡类。
在组合物是包含粉状替加环素的混悬液情况下，所述混悬液可另外包含例如从约0.05％至5％重量的助悬剂，包含例如从约10％至50％重量的糖的糖浆剂，和包含例如从约20％至50％重量的乙醇的酏剂。
本文公开的药物组合物可包含例如，范围从相对于组合物总重的约25至约95％重量，或从约5％至60％重量的活性剂。
替加环素可以药物可接受盐的形式提供。术语“药物可接受盐”可指本公开中化合物的酸加成盐或碱加成盐。药物可接受盐是保留原形化合物活性且不给被施用的个体及被施用后带来任何有害的或不良的作用的任何盐。药物可接受的盐包括金属复合物及无机酸和有机酸的盐。药物可接受盐包括金属盐诸如铝、钙、铁、镁、锰和复合盐。药物可接受盐包括酸盐诸如乙酸盐、门冬氨酸盐、烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、axetil、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、丁酸盐、乙二胺四乙酸钙、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯代苯甲酸盐、cilexetil、枸橼酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、esyl、esylic、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、羟乙酰基胂酸盐(glycolylarsanilic)、hexamic、己基间苯二酚盐、hydrabamic、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、羟基萘甲酸盐、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲硝酸盐、甲硫酸盐、粘酸盐、粘糠酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、对-硝基甲磺酸盐、扑酸盐、泛酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、苯二甲酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、氨基磺酸盐、对氨基苯磺酸盐、磺酸盐、硫酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、teoclic、甲苯磺酸盐等。药物可接受的盐可由氨基酸衍变，包括但不限于半胱氨酸。其他可接受的盐可见于例如Stahl等人，药用盐：性质、选择、和用途，Wiley-VCH；第一版(2002年6月15日)。
另一个实施方案提供了制备包含将替加环素用至少一种肠衣进行包衣的药物组合物的方法。所述包衣可使用任何本领域技术人员已知的方法进行。诸如通过将替加环素引入包含肠衣材料的流化床处理设备(或其他包衣装置，诸如锅包衣机)。在引入包衣装置前，替加环素可与至少一种碱/缓冲液、至少一种螯合剂、至少一种生物聚合物、和适于口服制剂的其他成分的一种或多种合并。
在一个实施方案中，“治疗有效量”是指化合物的量，可带来患者中的预防或症状的改善或所需的生物学成果，例如，改善临床征象、延迟疾病的发作、降低/升高淋巴细胞和/或抗体的水平等。有效量可由本领域普通技术人员确定。选择的剂量水平取决于要治疗的病症的严重性，和病症及要治疗的患者的医疗史。但是，在本领域技术人员中，以低于达到所需疗效需要的水平的化合物剂量开始，并逐步增加剂量直至达到所需作用。
在一个实施方案中，要治疗的个体可以是哺乳动物，例如人。在一个实施方案中，所述个体怀疑有细菌感染，例如显示至少一种与感染相关的症状。在另一个实施方案中，所述个体怀疑细菌感染，例如，个体有该种疾病的基因倾向。
本文使用的“治疗”是指治疗处理和预防/防止措施两种。需要治疗的那些包括已有特定疾病的个体以及处于所述疾病危险(即，易于最终得所述障碍的那些)的那些。治疗方法可带来症状的预防或改善或其他的所需生物学成果并可通过改善的临床征象、疾病的延迟发作、淋巴细胞和/或抗体水平的降低/升高等进行评价。
本发明药物组合物中的替加环素的实际剂量水平可以改变以获得实现特定患者所需治疗响应必需的治疗有效量。
约0.1μg/kg至约50mg/kg的一般剂量水平，例如每天每kg体重的活性化合物水平范围从约5至约20mg，可给哺乳动物患者局部、口服或静脉内施用。其他剂量水平范围从约1μg/kg至约20mg/kg，从约1μg/kg至约10mg/kg，从1μg/kg至约1mg/kg，从10μg/kg至约1mg/kg，从10μg/kg至约100μg/kg，从100μg/kg至约1mg/kg，和从约500μg/kg至约5mg/kg/天。如果需要，有效的每日剂量可为了施用目的分成多个剂量，例如，每天两个至四个单独剂量。在一个实施方案中，药物组合物可每日施用一次或两次。
在一个实施方案中，替加环素是多颗粒的。如本文所用，“多颗粒替加环素”是指替加环素颗粒的集合。在一个实施方案中，多颗粒替加环素具有范围从0.3mm至1.5mm的平均粒度、多颗粒替加环素可以粉末提供，或以壳内包装胶囊提供，或如本文描述的任何其他剂型。
在一个实施方案中，用于口服施用的剂型包括但不限于胶囊、片剂、丸剂、散剂(例如，可分散粉末、包含这类粉末的混悬剂)、糖衣丸、颗粒剂、和冻干饼和粉。这些剂型可包括在口腔环境中迅速溶解或崩解的形式。在另一个实施方案中，口服剂型在口服施用后立即减缓了药物的溶出，并允许溶出部分基本发生在GI道，诸如下部GI道。在一个实施方案中，所述剂型(例如，散剂、饼)提供在小瓶中或其他适合的容器中。
在一个实施方案中，药物组合物是含替加环素的盐水溶液。
在另一个实施方案中，所述组合物是含替加环素的分散体。
在一个实施方案中，所述药物组合物包含范围从100mg至300mg替加环素的压制片。
在一个实施方案中，所述药物组合物包含加入至硬明胶胶囊中的肠衣多颗粒小丸，且每个小丸包含替加环素和微晶纤维素，和以下一种或多种的组合：至少一种碱/缓冲液(例如，至少一种磷酸钠)、至少一种螯合剂(例如，EDTA)、和至少一种生物聚合物(例如，黄原胶)。
在一个实施方案中，所述药物组合物包含含替加环素和微晶纤维素的肠衣片，且另外包含以下的一种或多种：至少一种碱/缓冲液(例如，至少一种磷酸钠)，至少一种螯合剂(例如，EDTA)，和至少一种生物聚合物(例如，黄原胶)。
在一个实施方案中，所述药物组合物包含加入至肠衣软明胶胶囊的多颗粒小丸，且每个小丸包含替加环素和微晶纤维素，和以下的一种或多种：至少一种碱/缓冲液(例如，至少一种磷酸钠)，至少一种螯合剂(例如，EDTA)，和至少一种生物聚合物(例如，黄原胶)。
在一个实施方案中，所述药物组合物包含肠衣软液体凝胶胶囊，还另外包含替加环素的非水溶液，和以下的一种或多种：至少一种碱/缓冲液(例如，至少一种磷酸钠)，至少一种螯合剂(例如，EDTA)，和至少一种生物聚合物(例如，黄原胶)。
在一个实施方案中，所述药物组合物包含含速释部分和缓释部分的胶囊或双层片。在一个实施方案中，“延长释放”涉及替加环素的基本上全部在至少4小时的时间阶段中，例如至少6小时、至少12小时、至少24小时、或至少48小时的时间阶段释放。
在一个实施方案，所述药物组合物包含固体形式的替加环素，所述组合物包含乳糖和至少一种酸化剂。至少一种酸化剂可包含任何本文所公开的有机酸或无机酸。在一个实施方案中，至少一种酸化剂是HCl。
在一个实施方案中，所述药物组合物包含混悬液，其中所述混悬液包含颗粒和至少一种助悬剂。示范的助悬剂选自黄原胶、瓜尔胶、阿拉伯胶、和羟丙基甲基纤维素、和任何本文公开的其他助悬剂。
在一个实施方案中，所述药物组合物可用于耐药菌的治疗。例如，其对抗以下菌是有活性的：耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌、耐青霉素的肺炎链球菌、耐万古霉素的肠球菌(D.J.Beidenbach等人，DiagonosticMicrobiology and Infectious Disease 40：173-177(2001)；H.W.Boucher等人，Antimicrobial Agents&Chemotherapy 44：2225-2229(2000)；P.A.Bradford Clin.Microbial.Neslett.26：163-168(2004)；D.Milatovic等人，Antimicrobial Agents Chemother.47：400-404(2003)；R.Patel等人，Diagonostic Microbiology and Infectious Disease38：177-179(2000)；P.J.Peterson等人，Antimicrobial AgentsChemother.，46：2595-2601(2002)；和P.J.Peterson等人，AntimicrobialAgents Chemother.，43：738-744(1999)，和“抗携带耐四环素两种主要形式(流出和核糖体保护)的任何一种的微生物(C.Betriu等人，Antimicrob.Agents Chemother.48：323-325(2004)；T.Hirata等人，Antimicrob.Agents Chemother.48：2179-2184(2004)；和P.J.Peterson等人，Antimicrobial Agents Chemother.，43：738-744(1999)。
在一个实施方案，所述药物组合物可用于许多细菌感染的治疗，诸如并发的腹内感染(cIAI)，并发的皮肤和皮肤结构感染(cSSSI)，社区获得性肺炎(CAP)，和医院获得性肺炎(HAP)适应症，其可以是由于革兰氏阴性和革兰氏阳性病原菌、厌氧菌、和甲氧西林敏感的和耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌菌株引起的(MSSA和MRSA)。另外，药物组合物可用于治疗或控制具有TetM和TetK耐受决定子的细菌引起的温血动物中的细菌感染。同样，所述药物组合物可用于治疗骨和关节感染、导管相关的中性粒细胞减少症、产科和妇科感染，或用于治疗其他耐药病原菌，诸如VRE、ESBL、肠细菌、快速生长的分枝杆菌等。
实施例
实施例1
在该实施例中，在0.1N HCl溶液中，然后在pH 6.8缓冲液中在37℃研究肠衣替加环素颗粒在胶囊中的溶出行为，这些条件模拟胃系统(0.1N)和下部肠道(pH 6.8)。
使用的制剂描述于以下的实施例3。
100mg替加环素的肠衣颗粒明胶胶囊加至三个独立容器(胶囊1、2、和3)中。胶囊用USP仪器2(桨)在100rpm在750mL的0.1N HCl在37℃溶解。使溶出2h，接着加入250mL的0.2M Na3PO4。将该混合物的pH调至6.8。以下表1列出了溶出数据。
表1.肠衣100mg替加环素颗粒的明胶胶囊的百分释放
   时间(min)     胶囊1     胶囊2     胶囊3
    0     0     0     0
    30     11.14271     12.56791     11.28477
    60     24.17531     25.30732     22.83157
    90     30.8192     30.66811     29.8502
    120     35.07275     35.47755     33.74161
    125     39.30319     38.94879     37.98354
  130   40.70022   40.81831   38.93004
  135   42.28829   43.52615   41.04458
  150   49.00615   47.11648   47.38426
  180   52.64652   51.85096   51.09949
  240   75.78954   70.31774   67.92135
  300   79.53955   79.71117   81.44953
图1是表中百分释放(x-轴)对时间(min)数据的曲线。AUC对mg/ml的比值根据方程y＝16279x-58.773。
该实施例证实在较高pH下例如在2小时后制剂基本上释放大部分替加环素。
实施例2
该实施例证实当以口服制剂(管饲)施用时替加环素在食蟹猴中的口服生物利用度。替加环素在单次口服和静脉内施用后的药物动力学亦呈现于本实施例中。
雄性猴首先被施用15mg/kg的替加环素口服(管饲)剂量，然后在一周清洗期后静脉内给药5mg/kg的替加环素。
材料与方法
研究设计
四只雄性食蟹猴用于本研究中。在第一个给药期间，每只猴施用单次15mg/kg口服(管饲)剂量的0.9％盐水中的替加环素。给药体积为10mL/kg。获得在给药前(0hr)和给药后的0.5、1、2、4、6、8、12、24、32和48hr血液样品(每个样品2mL)。在一周清洗期后，每只猴施用单次5mg/kg静脉内剂量的0.9％盐水中的替加环素。获得在给药前(0hr)和给药后5分钟、0.5、1、2、4、6、8、12、24、32和48hr的血液样品(每个样品2mL)。使用含肝素钠作为抗凝剂的不锈钢针和真空采血管收集血样。血样收集后置于冰上并在约4℃离心。分离血浆样本，在分析前冷冻并贮存于约-70℃。
猴血浆中替加环素的定量
使用前面在大鼠和狗血浆中验证的HPLC法测定替加环素浓度，但对该方法进行了修正以用于猴血浆中。在此方法中，0.2mL的猴血浆样品中的替加环素通过用乙腈沉淀蛋白而进行提取，并通过离心分离沉淀的蛋白。挥干上清液，将提取物复溶于0.05N HCl中用于HPLC分析。对校正曲线使用权重因子1/(浓度)2二次拟合进行回归分析。使用0.2mL的猴血浆样品，测定的定量限(LOQ)是100ng/mL，且曲线范围是在100和6400ng/mL之间。
药动学计算
药动学参数使用药动学分析程序WinNonlin，2.1版(ScientificConsulting Inc.)对每个动物浓度对时间的曲线进行计算。该程序使用Gibaldi和Perrier(Gibaldi M，Perrier D.，Pharmacokinetics，第二版，Marcel Dekker，Inc.，NY.1982)描述的模型-独立方法和标准方法分析数据。为了本分析的目标，在IV一次注射剂量后不试图后外推浓度，在0hr的浓度(C0，是给药后的即刻)假定等于第一次测定的浓度(在5分钟时，C5min)。为了测定平均血浆药物浓度，全部在定量下限(LOQ＝100ng/mL)以下的数值处理为0。末端半衰期(t1/2)由0.693/λ确定，其中λ是末端速率常数，并由浓度-时间曲线末端部分的对数-线性模拟确定。AUC0-4通过AUC0-t+Ct/λ计算，其中AUC0-t是从0至t时间-最后的可定量的时间点的AUC，且Ct是最后的可定量浓度。血浆浓度-时间曲线下从0至t的面积(AUC0-t)使用线性梯形法计算。iv给药后系统清除率(CLT)使用剂量/AUC0-4公式计算。稳态(Vdss)的分布体积使用MRTiv×CLT的公式计算，其中MRTiv是iv给药后的平均滞留时间，且等于AUMC0-4/AUC0-4。口服给药后，Cmax和tmax值是通过观察浓度对时间的曲线得到的。由于在口服施用后的可定量浓度太少，不能计算AUC0-4。
用于猴血浆中替加环素的HPLC法的分析性能
进行五次分析用于样品的分析。校正曲线的后计算数值列于表II中。替加环素校正标准的CV在2.1和6.3％之间，且偏差数值范围从-5.4至3.8％。
表II.猴血浆中的替加环素测定的分析性能：替加环素校正标准的 后计算数值
Figure A20068004777700191
NA：不适用
校正曲线参数示于表III中。
表III.猴血浆中替加环素测定的分析性能：校正曲线参数
  曲线编号   2次回归常数   1次回归常数   截距   R2
  1   0.0000   0.0000699   -0.000908   0.9975
  2   0.0000   0.0000793   -0.001800   0.9981
  3   0.0000   0.0000738   -0.00262   0.9928
  4   0.0000   0.0000860   -0.00348   0.9956
  6   0.0000   0.0000846   -0.00274   0.9933
  均值   0.0000   0.0000787   -0.00231   0.9955
  SD   0.0000   0.0000069   0.000984   0.0024
  n   5   5   5   5
用以下方程进行回归分析：
y＝ax2+bx+c
其中：
a＝二次回归线常数。
b＝一次回归线常数。
c＝截距。
y＝替加环素的内标峰高比。
X-替加环素浓度(ng/mL)。
在所有分析中，测定系数(R2)＞0.99。在所有分析中，与研究样品一同分析两份低、中范围和高QC样品。低QC和高QC具有标示浓度分别为300和3000ng/mL。对中等范围的QC，靶标示浓度为900ng/mL。制备两个单独批次的中等范围的QC，并且两个具有靶(约600ng/mL)以下的浓度。中等范围QC批次靶浓度通过分析每个中等范围QC批次的四(批次A)或八(批次B)份进行测定。用曲线1和2分析中等范围的QC批次A(测定浓度663ng/mL)。中等范围QC批次B(测定浓度556ng/mL)用曲线3、4和6分析。所有分析的QC样品结果示于表IV中。
表IV.猴血浆中替加环素测定的分析性能：QC样品的结果
  曲线号   低(300ng/mL)   中A(663ng/mL)   中B(556ng/mL)   高(3000ng/mL)
  1   288   729   NA   3310
  319   762   NA   3281
  2   294   664   NA   3273
  276   699   NA   3037
  3   293   NA   538   3211
  295   NA   578   3302
  4   280   NA   632   2743
  252   NA   650   2828
  6   273   NA   535   2628
  395   NA   610   2579
均值   297   714   591   3019
SD   38.8   41.8   48.2   297
％CV   13.1   5.9   8.2   9.8
％偏差   -1.0   7.7   6.3   0.6
n   10   4   6   10
NA：不适用；该QC批次未用于本次分析。
QC样品的CV在5.9和13.1％之间，且偏差是在-1.0和7.7％之间。该QC结果亦描绘于QC图中，并将其列于图2至5中。
食蟹猴中替加环素的药动学
猴单次15mg/kg口服给药后的替加环素浓度列于表V中。
表V.猴单次15mg/kg口服(管饲)给药后替加环素的血浆浓度(ng/mL)
  动物编号   小时   0   0.5   1   2   4   6   8   12   24   32   48
  1  ＜100  ＜100   114  131  ＜100  ＜100  ＜100  ＜100  ＜100  ＜100  ＜100
  2  ＜100  101   128  191  ＜100  ＜100  ＜100  ＜100  ＜100  ＜100  ＜100
  3  ＜100  121   178  ＜100  ＜100  ＜100  ＜100  ＜100  ＜100  ＜100  ＜100
  4  ＜100  ＜100   105  150  ＜100  ＜100  ＜100  ＜100  ＜100  ＜100  ＜100
  均值   0   55.5   131   118   0   0   0   0   0   0   0
  SD   0   64.6   32.6   82.6   0   0   0   0   0   0   0
  n   4   4   4   4   4   4   4   4   4   4   4
单次5mg/kg iv给药后替加环素的浓度示于表VI中。
表VI.单次5mg/kg静注剂量后在猴中替加环素的血浆浓度(ng/mL)
  动物编号   小时  0   0.083   0.5   1   2   4   6   8   12   24   32   48
  1  ＜100   15096   2030   1449   1228   721   517   429   264   167   ＜100   ＜100
  2  ＜100   8136   1724   1449   1193   938   630   457   325   216   127   108
  3  ＜100   14002   1890   1056   909   539   419   308   200   110   ＜100   ＜100
  4  ＜100   23050   3340   1661   1013   588   431   372   265   155   ＜100   ＜100
  均值  0   15071   2246   1404   1086   697   499   392   264   162   31.8   27.0
  SD  0   6135   740   252   151   178   97.5   66.0   51.0   43.6   63.5   54.0
  n  4   4   4   4   4   4   4   4   4   4   4   4
单次静脉给药后猴中替加环素的血浆浓度对时间的曲线描绘于图6中。单个动物的药动学参数列于表VII中。
表VII.在单次口服(管饲)剂量15mg/kg或在单次静脉剂量5mg/kg后猴中 替加环素的个体和均值(±SD)药动学参数
  剂量(mg/kg)   途径   动物编号   Cmax a(ng/mL)   Tmax(hr)   AUCo-t(ng·hr/mL)   AUCo-4(ng·hr/mL)   t1/2(hr)   ClT(L/kg/hr)   Vdss(L/kg)   MRTiv(hr)
  15   口服   1   131   2.0   151b   nc   nc   NA   NA   NA
  2   191   2.0   242b   nc   nc   NA   NA   NA
  3   178   1.0   105c   nc   nc   NA   NA   NA
  4   150   2.0   154b   nc   nc   NA   NA   NA
  均值   163   1.8   163   -   -   -   -   -
  SD   27.1   0.5   57.2   -   -   -   -   -
  n   4   4   4
  5   iv   1   15096   NA   NA   18220   12.8   0.274   3.13   11.4
  2   8136   NA   NA   20662   19.1   0.242   5.02   20.7
  3   14002   NA   NA   14007   11.4   0.357   3.28   9.1
  4   23050   NA   NA   20178   13.2   0.248   2.45   9.8
  均值   15071   -   -   18267   14.1   0.280   3.47   12.8
  SD   6135   -   -   3030   3.4   0.053   1.09   5.4
  n   4   -   4   4   4   4   4
aCmax＝静脉给药后C5min。
bt＝2hr用于AUC测定。
ct＝1hr用于AUC测定。
NA：不适用。
nc：由于表观末端相中数据不足不能计算AUC0-4或t1/2数值。
单次15mg/kg口服(管饲)给药后，检测样品中的替加环素至给药后2小时。均值(±SD)Cmax数值为163±27.1ng.mL且tmax数值在1和2小时之间。由于口服给药后在浓度对时间曲线的末端相缺少可定量的浓度，口服给药后未估计AUC0-4和t1/2值。同样，由于可定量的替加环素浓度的时间点数量有限，且部分AUC数值为估计的，不能确定口服给药后替加环素的绝对生物利用度。
0.5％血液生物利用度适于治疗胃肠道感染，因为所需作用部位是胃肠道，而不是血液。因此，0.5％的血液生物利用度可解释为在胃肠道中99％的生物利用度。
猴中单次5mg/kg静脉给药后，替加环素的血浆浓度多指数下降。从血浆浓度对时间曲线的末端相估计的平均t1/2数值为14.1±3.4小时，与MRTiv12.8±5.4小时相似。替加环素的均值(±SD)AUC0-4数值为18267±3030ng·hr/mL。替加环素ClT的均值为0.280±0.053L/kg/hr，且均值Vdss为3.47±1.09L/kg。
讨论
本研究的结果显示替加环素的血液生物利用度在口服施用后很低。低血液生物利用度是所需要的，因为药物保持在胃内用于对抗胃肠道中的微生物发挥局部作用。由于用于AUC0-4数值估计的末端相的数据不足，在单次15mg/kg口服剂量后不能估计绝对生物利用度。在猴中单次iv给药后，替加环素的血浆浓度多指数下降。从血浆浓度对时间曲线的末端相估计的末端半衰期是在11.4和19.1(均值14.1)小时之间，并与MRTiv相似(均值12.8小时)。在猴中GAR-93 6的系统清除率(ClT)相对低(均值0.280L/kg/hr)，但在单次5mg/kg剂量后与狗中相似(在单次5mg/kg剂量后约0.26L/kg/hr)。猴中替加环素的稳态分布体积(Vdss)是大的(3.47L/kg)且在该物种中超过总的身体中水的体积(见Davies B，Morris T.“实验室动物和人体中的生理参数”，Pharm.Res.1993；10：1093-95)，提示替加环素应分布在各种组织和器官中。
实施例3
该实施例证实了在空腹雄性食蟹猴中包封微粒(100mg)制剂以单剂量肠衣口服制剂施用的口服生物利用度。通过LC/MS/MS法确定制剂类型替加环素的血浆浓度。
材料与方法
制剂
替加环素制剂是100mg、包封的多颗粒制剂，具有以下表VIII中列举的成分：
表VIII
颗粒                         ％w/w    mg/250mg
替加环素，98％效价           30.00    76.53
微晶纤维素(Avicel PH101)a    22.00    53.47
甘露醇DC级                   30.00    75.00
HPMC K100(Dow)               5.00     12.50
磷酸氢二钠                   8.00     20.00
富马酸硬脂酸钠(Pruv)         1.50     3.75
EDTA                         0.50     1.25
羧甲基淀粉钠                 3.00     7.50
a替加环素的效价是针对微晶纤维素(MCC)调整的
肠衣包括密封衣层、YS-1-7006、和肠衣(Acryl-EZE)。包肠衣的替加环素的最终效价是209mg/g。每100mg胶囊包含478.5mg的肠衣颗粒。
试验设计和样本采集
替加环素的生物利用度用四只雄性食蟹猴进行研究，每只体重范围从5.5至7.1kg。将猴饲养于Bioresources动物饲养所，可自由饮水和摄食。四只猴接受上文所述的口服制剂(1×100mg多颗粒胶囊)。制剂用10mL水施用。所有猴在给药前空腹过夜(自由饮水)，并在施用药物后4小时喂食。
血样在0(给药前)、给药后的0.5、1、2、3、4、8、12和24小时从隐静脉中抽取血样。抽取约3mL血至含肝素钠作为抗凝剂的真空采血管中。在冷冻离心机中分离血浆，并贮存于-70℃。血浆样品放在干冰上递送至测定地点。
通过如上所述的LC/MS/MS法确定血浆中替加环素的血浆浓度。基于0.5mL的样品体积，本方法的定量限为10ng/mL。
猴血浆中替加环素浓度的测定
替加环素浓度用LC/MS/MS法测定。使用0.50mL的肝素钠猴血浆，定量下限(LLOQ)是10.0ng/mL，且测定范围是10.0至1000ng/mL。为了监控测定性能，所有分析加低、中间范围和高浓度(30、300、和600ng/mL标示浓度)质量控制样品(QC)的五元组进行分析。
猴血浆的替加环素LC/MS/MS测定的分析性能
在本研究中有一分析对来自本研究的猴血浆样品中替加环素进行定量。猴血浆中制备的替加环素校正标准的后计算数值和校正曲线回归常数示于表IX中。
表IX.猴血浆中替加环素测定的分析性能：校正标准的后计算浓度和校正 曲线回归常数
(A)猴血浆中替加环素校正标准的后计算浓度
Figure A20068004777700261
Figure A20068004777700262
a线性回归方法用1/浓度2作为权重因子。
使用1/(浓度)2作为权重因子进行线性回归。后计算校正标准的平均偏差范围从-11.6％至13.0％。校正曲线的R2值是0.9895。
猴血浆中制备的替加环素质量控制(QC)样品结果和用本研究样品分析的结果总结于表X中。
Figure A20068004777700271
QC样品的CV范围从1.9％至6.1％，且平均偏差范围从-14.3％至-2.7％。QC结果亦以图描绘于图7至9。
猴中替加环素的血浆浓度
替加环素包封微粒制剂单次口服剂量(100mg胶囊)在空腹猴中的替加环素血浆浓度(ng/mL)示于表XI中，并图示于图10中。
Figure A20068004777700272
Figure A20068004777700281
*SAN：研究动物编号
血浆浓度-时间数据分析
每个猴血浆替加环素浓度-时间曲线的非隔室模型分析使用WinNonlin 200型进行。血浆替加环素浓度-时间曲线下面积(AUC)使用对数/线性梯形规则计算。峰血浆替加环素浓度(Cmax)和达Cmax时间(tmax)直接从血浆替加环素浓度-时间曲线记录得到。
制剂的AUC(ng·hr/mL，均值±SD)数值是2830±1111。制剂的Cmax数值(ng/mL，均值±SD)是225±92.4。
药动学
个体和平均猴药动学参数报道于表XII中。
表XII.空腹雄性食蟹猴单剂量(100mg包封微粒胶囊，批号L23290-29B) 后替加环素的个体和平均药动学参数
Figure A20068004777700282
Figure A20068004777700291
表XIII比较了包封多颗粒制剂中与IV和口服(管饲)施用0.9％盐水替加环素溶液的替加环素平均药动学参数和绝对与相对生物利用度，见上文实施例2的描述。
表XIII.雄性食蟹猴中单剂量施用替加环素后药动学参数[平均(n＝4)]的 比较
  参数   16mg/kg 100mg口服胶囊   15mg/kg 0.9％盐水，管饲1   15mg/kg静脉
  AUC0-t或0-∞   2830   163   18267
  AUC/剂量   174   10.9   3653
  Cmax(ng/mL)   225   163   15071
  Cmax/剂量   14.0   10.9   3014
  tmax(hr)   2.25   1.8   不适用
  t1/2(hr)   12.1   未计算   14.1
  生物利用度   4.8％   --   --
1见实施例2
制剂的AUC(ng·hr/mL，均值±SD)值是2830±1111。制剂的Cmax值(ng/mL，均值±SD)是225±92.4。
替加环素制剂的生物利用度研究已在食蟹猴中进行以评价改进的包封微粒口服制剂的生物利用度。
本研究结果显示在口服施用后替加环素在血液中的绝对生物利用度为5％。胶囊制剂(16mg/kg)证实与前面在15mg/kg进行的研究比较显著更高的口服暴露值(AUC)。因此，95％的药物是存在于胃肠道中的。
实施例4
本实施例描述了用于口服制剂制备的干粉分层方法。表XIV列出了制剂成分。
表XIV
 成分  ％w/w   mg/250mg
 替加环素(98％效价)  60.0   150.00
 乳糖  31.5   78.75
 磷酸氢二钠  5.0   12.5
 EDTA  0.5   1.25
 羟丙基甲基纤维素溶液  5-10％溶液
 肠衣(Acryl-EZE)，93018429  在干的分层小丸上10-30％的增重
在本实施例中，替加环素、乳糖、磷酸钠和EDTA混合在一起，并通过螺旋饲料器饲入装有蔗糖或微晶纤维素小球的流化床旋转制粒机中。5-10％羟丙基甲基纤维素粘合剂溶液同时喷在小球旋转床中，同时缓慢加入替加环素混合物。当所需量的替加环素混合物加至小球中以后，干燥并卸料用于包肠衣。肠衣使用聚甲基丙烯酸酯通过流化床处理机加入。亦可使用其他工业中通常使用的肠衣聚合物。
本发明的其他实施方案从本文公开的本发明的说明书和实践考虑对本领域技术人员是显而易见的。本说明书和实施例是仅为了说明，通过以下权利要求书表明本发明的真实范围和精神。
除非另外说明，说明书和权利要求书中使用的表示成分、反应条件等的数量的全部数字，在所有情况中通过术语“约”可理解为被修正。因此，除非有相反的表示，在本说明书和所附的权利要求书中列举的数字参数是可根据本发明应获得的所需性质变化而约化的。

Claims (33)

1.治疗至少一种细菌感染的方法，包括：对需要其的个体口服施用包含治疗有效量的替加环素的药物组合物。
2.根据权利要求1的方法，其中至少一种细菌感染是胃肠感染。
3.根据权利要求1或2的方法，其中至少一种细菌感染是下部胃肠道感染。
4.根据前述权利要求的任意一项的方法，其中所述的至少一种细菌感染是由厌氧菌引起的。
5.根据前述权利要求的任意一项的方法，其中所述的至少一种细菌感染是由难辨梭菌引起的。
6.根据前述权利要求的任意一项的方法，其中所述的药物组合物为液体形式。
7.根据权利要求6的方法，其中所述的液体形式包括溶液或混悬液。
8.根据权利要求7的方法，其中所述的溶液或混悬液具有低于7.5的pH。
9.根据权利要求6-8的任意一项的方法，其中所述的药物组合物为含有替加环素的盐水溶液。
10.根据权利要求6-8的任意一项的方法，其中所述的药物组合物为含有替加环素的混悬液。
11.根据权利要求1-5的任意一项的方法，其中所述的药物组合物为固体形式。
12.根据权利要求11的方法，其中所述的固体形式选自片剂、胶囊、散剂、和冻干饼和粉末。
13.根据权利要求11或12的方法，其中所述的药物组合物包含具有至少一种肠衣的替加环素。
14.根据权利要求13的方法，其中所述的至少一种肠衣选自二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯甲基丙烯酸酯共聚物，阴离子丙烯酸树脂例如甲基丙烯酸/甲基丙烯酸酯共聚物和甲基丙烯酸/乙基丙烯酸酯共聚物、乙基丙烯酸酯-甲基甲基丙烯酸酯共聚物、羟丙基甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯(HPMCAS)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、纤维素醋酸酯邻苯二甲酸酯(CAP)、羧甲基纤维素醋酸酯邻苯二甲酸酯(CMCAP)、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、虫胶、甲基纤维素、和乙基纤维素、及其混合物和共聚物。
15.根据前述权利要求1-8和10-14的任意一项的方法，其中所述的替加环素是多颗粒的。
16.根据前述权利要求的任意一项的方法，其中所述的口服剂型选自胶囊、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。
17.根据前述权利要求的任意一项的方法，还包含至少一种碱。
18.根据权利要求17的方法，其中所述的至少一种碱选自磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、枸橼酸盐和酒石酸盐。
19.根据前述权利要求的任意一项的方法，还包含至少一种螯合剂。
20.根据权利要求19的方法，其中所述的至少一种螯合剂选自EDTA、EGTA、酒石酸盐和枸橼酸盐。
21.根据前述权利要求的任意一项的方法，还包含至少一种生物聚合物。
22.根据权利要求21的方法，其中所述的至少一种生物聚合物选自羟丙基甲基纤维素、黄原胶、和卡波姆。
23.根据权利要求1-5和11-22的任意一项的方法，其中所述的药物组合物包含加入至硬明胶胶囊中的肠衣多颗粒小丸，每个小丸包含替加环素和微晶纤维素，和至少一种选自至少一种碱、至少一种螯合剂、和至少一种生物聚合物的组分。
24.根据权利要求1-22的任意一项的方法，其中所述的药物组合物包含替加环素和微晶纤维素，且还包含至少一种选自至少一种碱、至少一种螯合剂、和至少一种生物聚合物的组分。
25.根据权利要求1-5和11-22的任意一项的方法，其中所述的药物组合物包含加入至包肠衣的软明胶胶囊中的多颗粒小丸，每个小丸包含替加环素和微晶纤维素，且还包含至少一种选自至少一种碱、至少一种螯合剂、和至少一种生物聚合物的组分。
26.根据权利要求1-5和11-22的任意一项的方法，其中所述的药物组合物包含肠衣软液体凝胶胶囊，且还包含替加环素的非水溶液和至少一种选自至少一种碱、至少一种螯合剂、和至少一种生物聚合物的组分。
27.根据前述权利要求的任意一项的方法，还包含至少一种碱、至少一种螯合剂、和至少一种生物聚合物。
28.根据前述权利要求的任意一项的方法，其中所述的替加环素为固体形式，且所述的药物组合物还包含乳糖和至少一种酸化剂。
29.根据权利要求28的方法，其中所述的酸化剂为HCl。
30.根据前述权利要求的任意一项的方法，其中所述的口服施用包括通过鼻胃管的施用。
31.根据权利要求1-8和10的任意一项的方法，其中所述的药物组合物包含混悬液，其中所述的混悬液包含颗粒和至少一种助悬剂。
32.根据权利要求31的方法，其中所述的至少一种助悬剂选自黄原胶、瓜尔胶、阿拉伯胶、和羟丙基甲基纤维素。
33.治疗抗生素相关的由难辨梭菌引起的伪膜性结肠炎和由金黄色葡萄球菌和涉及耐甲氧西林菌株引起的小肠结肠炎的方法，其包括：给需要其的个体口服施用含治疗有效量的替加环素的药物组合物。
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