KR20080085184A - 티게사이클린을 사용한 위장관 감염의 치료방법 - Google Patents

티게사이클린을 사용한 위장관 감염의 치료방법 Download PDF

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tigecycline
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시에드 무자파르 샤
마디 베이키르 파우치
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Abstract

본원에는 티게사이클린을 포함하는 약제학적 조성물을 경구 투여함을 포함하는, 하부 위장관 감염과 같은 하나 이상의 세균 감염 치료방법이 공개된다. 당해 조성물은 하나 이상의 장용 피복을 갖는 티게사이클린을 포함하는 고체 형태 또는 액체 형태, 예를 들면, 용액 또는 분산액을 취할 수 있다.
Figure P1020087017967
티게사이클린, 장용 피복, 다중입자, 미노사이클린, 하부 위장관, 세균 감염, 메티실린 내성 균주

Description

티게사이클린을 사용한 위장관 감염의 치료방법{Methods of treating gastrointestinal tract infections with tigecycline}
본 출원은 본원에 참고로 인용된, 2005년 12월 22일에 출원된 미국 특허원 제60/753,161호에 대해 우선권을 주장한다.
한 가지 양태에서, 본 발명은 티게사이클린(tigecycline)을 포함하는 경구 제형을 사용하여 위장관 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
티게사이클린은 글리실사이클린 항생제, 즉 t-부틸글리실 치환된 나프타센카복스아미드 유리 염기, 및 반합성 테트라사이클린인 미노사이클린의 유사체이다.
Figure 112008052607248-PCT00001
클로르테트라사이클린 하이드로클로라이드(오레오마이신) 및 옥시테트라사이클린(테라마이신)과 같은 테트라사이클린은 안전하고, 1948년부터 광범위 스펙트럼 항생제로서 치료학적으로 사용되어 왔다. 하지만, 이러한 항생제에 대한 내성의 출현으로 이들의 계속적인 광범위한 사용이 제한되었다. 따라서, 티게사이클린은 테트라사이클린 내성 기전을 극복하여 잠재적으로 테트라사이클린의 치료적 유용성을 복원시키기 위한 제제로서 개발되었다. 티게사이클린은 출현하는 다중 약물 내성 병원체에 대한 활성을 제공할 수도 있다. 티게사이클린을 포함하는 글리실사이클린은 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 페니실린-내성 스트렙토코쿠스 뉴모니애(Streptococcus pneumoniae) 및 반코마이신-내성 장구균(enterococci)과 같은 많은 항생제-내성 그람-양성 병원성 세균에 대해 활성이다[참조: Weiss et al., 1995; Fraise et al., 1995]. 티게사이클린은 테트라사이클린 내성의 두 가지 주요 형태인 유출(efflux) 및 리보솜 보호를 보유하는 세균 균주에 대해서도 활성이다[참조: Schnappinger and Hillen, 1995].
위장관내에서의 감염 치료에 있어서 연구가 있어 왔다. 예를 들면, 반코신(Vancocin
Figure 112008052607248-PCT00002
)은 I. V. 약물 반코마이신의 경구 캡슐 형태로 존재하며, 이는 추가의 공통적인 항생제에 대해 반응하지 않는 스타필로코쿠스 박테리아 또는 클로스트리듐 디피실레(Clostridium Difficile)의 균주에 의해 발생하는 감염을 포함하는 결장 및 장의 감염을 치료하는 데 사용된다. 클로스트리듐 디피실레는, 특정 상황하에서, 전형적으로 항생제 치료법 후, 결장 염증 및 설사, 및 가능하게는 관련된 질병의 합병증을 일으킬 수 있는 독소를 생성할 수 있는 하부 위장관에서 집락화할 수 있는 박테리아이다. 고령, 위장관 수술/처치, 의료 관리 환경하에서의 오랜 체류 기간, 기저 질환 및 면역 손상 조건은 질병의 증가된 위험성과 관련될 수 있다. CDC에 따르면, 연간 항생제 관련된 설사가 대략 3,000,000건이 있으며, 이 중의 15 내지 25%는 클로스트리듐 디피실레에 의해 유발된 것이다.
반코마이신은 경구 투여되는 경우 위장관내에서 흡수되지 않는다. 더구나, 반코신은 클로스트리듐 디피실레에 대하여 비교적 낮은 활성(M.I.C.)을 가지며, 이는 경구 반코마이신의 높은 투여량(125mg 또는 250mg)에 대한 필요를 야기할 수 있다. 높은 투여량은 바람직하지 않은 부작용을 생성할 가능성을 가질 수도 있다.
티게사이클린의 정맥내 주사 제형이 제조되었지만, 티게사이클린을 함유하는 단순한 경구용 즉시 방출 원형(prototype)은 동물에서 불충분한 생체이용률을 나타내었다[참조: Petersen et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, April 1999, Vol. 43, No. 4 p.　738-744]. 그러나, 이러한 경구 제형의 효과는 클로스트리듐 디피실레 조건에 대해 시험되고 있지 않다.
티게사이클린은 물에 매우 잘 용해되고, 1 내지 14의 전체 pH 범위에 걸쳐서 용해도가 295mg/mL 이상이다. 하지만, 티게사이클린의 세포 단층 투과도 연구(에탄올 및 완충액 중의 1mM, pH 6 내지 6.4)는 0.4nm s-1의 낮은 값을 나타내어, GI 투과도가 낮음을 시사하며, 이는 동물에서 밝혀진 낮은 경구 생체이용률과 일치한다.
따라서, 티게사이클린을 사용한 위장관 감염의 치료방법을 개발해야 할 필요성이 여전히 존재한다.
도 1은 티게사이클린의 % 방출(y축) 대 시간(x축, min)의 도표이다.
도 2는 티게사이클린 혈장 농도(y축) 대 곡선 번호(x축)의 도표로서 원숭이 혈장 중의 티게사이클린의 분석 능력을 보여준다: 낮은 QC(품질 관리) - 300ng/mL.
도 3은 티게사이클린 혈장 농도(y축) 대 곡선 번호(x축)의 도표로서 원숭이 혈장 중의 티게사이클린의 분석 능력을 보여준다: 중간 QC A - 663ng/mL.
도 4는 티게사이클린 혈장 농도(y축) 대 곡선 번호(x축)의 도표로서 원숭이 혈장 중의 티게사이클린의 분석 능력을 보여준다: 중간 QC B - 556ng/mL.
도 5는 티게사이클린 혈장 농도(y축) 대 곡선 번호(x축)의 도표로서 원숭이 혈장 중의 티게사이클린의 분석 능력을 보여준다: 높은 QC - 3000ng/mL.
도 6은 5mg/kg의 단일 정맥내 투여후 원숭이에서 티게사이클린의 혈장 농도(y축) 대 시간 프로파일(x축)의 도표이다.
도 7은 티게사이클린 혈장 농도(y축) 대 곡선 번호(x축)의 도표로서, 원숭이 혈장 중의 티게사이클린 검정의 분석 능력을 보여준다: 낮은 QC(품질 관리) - 30ng/mL.
도 8은 티게사이클린 혈장 농도(y축) 대 곡선 번호(x축)의 도표로서, 원숭이 혈장 중의 티게사이클린 검정의 분석 능력을 보여준다: 중간 QC - 300ng/mL.
도 9는 티게사이클린 혈장 농도(y축) 대 곡선 번호(x축)의 도표로서, 원숭이 혈장 중의 티게사이클린 검정의 분석 능력을 보여준다: 높은 QC - 800ng/mL.
도 10은 금식시킨 수컷 사이노몰거스(cynomolgus) 원숭이에서 단일 경구 투여(100mg의 캡슐화된 미립자 캡슐) 후 티게사이클린의 혈장 농도(ng/mL, y축) 대 시간(h, x축)의 도표이다.
본 발명의 한 가지 양태는
치료학적 유효량의 티게사이클린을 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 피험체에게 경구로 투여함을 포함하여,
하나 이상의 세균 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
한 가지 양태에서, 하나 이상의 세균 감염은 위장(GI) 감염이며, 즉 감염이 위장관에서 발생한다. 위장관에는 상부 및 하부 위장관(GI tract)이 포함된다. 상부 위장관에는 위 및 식도가 포함된다. 한 가지 양태에서, 본원에서 사용되는 "하부 위장관"은 회장 및 대장을 말한다. 본원에서 사용되는 "회장"은 십이지장 및 공장으로 이어지는 소장의 제3의 부분을 말한다. 본원에서 사용되는 "대장"은 맹장, 결장 및 직장을 포함한다. "맹장"은 대장으로부터 시작되는 막다른 낭(맹낭)을 말하고, 이의 한쪽 끝은 회장으로 통한다.
한 가지 양태에서, 하나 이상의 세균 감염은 혐기성 박테리아에 의해 발생한다.
한 가지 양태에서, 하나 이상의 세균 감염은 클로스트리듐 디피실레에 의해 발생한다. 클로스트리듐 디피실레는, 특정 상황하에서, 결장 염증 및 설사를 일으킬 수 있는 독소를 생성할 수 있는 하부 위장관에서 집락화할 수 있는 박테리아이다. 한 가지 양태에서, 이의 치료는 감염 및/또는 관련된 질병의 합병증의 치료를 야기할 수 있다. 더구나, 클로스트리듐 디피실레의 출현 유전자형은 이전에 확인된 균주보다 16 내지 23배 높은 독소 수준을 생성한다.
비록 이전의 연구[피터슨(Petersen) 등]가 단순한 경구 즉시 방출 원형이 투여되는 경우 티게사이클린의 낮은 혈액 생체이용률을 나타내어 왔지만, 클로스트리듐 디피실레와 같은 세균 감염에 대한 티게사이클린의 높은 생활성(예를 들면, 반코마이신과 비교해서)은 그럼에도 불구하고 유효한 치료를 제공할 수 있다. 한 가지 양태에서, 위장관 감염의 치료시, 낮은 혈액 생체이용률은 위장관에서의 생체이용률이 높음을, 즉 대부분의 제형이 위 속에 존재함을 나타낸다.
또 다른 양태는
치료학적 유효량의 티게사이클린을 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 피험체에게 경구 투여함을 포함하여,
클로스트리듐 디피실레에 의해 발생하는 항생제 관련 위막성 대장염(pseudomembranous colitis) 및 스타필로코쿠스 아우레우스 및 관련된 메티실린 내성 균주에 의해 발생하는 소장대장염을 치료하는 방법을 제공한다.
한 가지 양태에서, "경구 투여"는 환자가 약제학적 조성물을 삼키게 함을 포함한다. 또 다른 양태에서, 경구 투여는 대장으로 전달하기 위해 경비위관(nasal-gastric tube)을 통해 수행된다.
본원에서 사용되는 "약제학적 조성물"은 고체 또는 액체 형태의 의약 조성물을 의미한다. 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다.
한 가지 양태에서, 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 불활성 부형제 또는 담체를 추가로 포함한다. 본원에서 사용되는 "약제학적으로 허용되는 부형제"는 경구 투여에 적합한 것으로 당업자에게 공지된 임의의 담체를 포함하는, 티게사이클린의 투여에 적합한 약제학적 담체 또는 비이클을 의미한다.
한 가지 양태에서, 경구 제형은 위에서 티게사이클린의 실질적인 양을 방출시키지 않으며, 실질적인 방출은 제형이 위장관, 예를 들면, 하부 위장관에 도달하는 경우에 발생한다. 한 가지 양태에서, 약제학적 조성물은 장용 피복(enteric coating)을 갖는 티게사이클린을 포함한다. 한 가지 양태에서, "장용 피복을 갖는다"라는 말은 티게사이클린의 용적을 포위하는 것을 말한다. 다른 양태에서, 장용 피복은 실질적으로 각각의 티게사이클린 입자를 포위한다. "피복"은 피복 또는 선피(subcoating)를 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 "피복" 또는 "포위"의 범위는, 예를 들면, 적어도 부분적으로 피복 또는 포위하는 것에서부터 완전히 피복 또는 포위하는 것까지 포함될 수 있다. 한 가지 양태에서, 피복 또는 포위는 90중량%, 95중량% 및 99중량%의 피복과 같은 실질적인 피복을 말한다. 한 가지 양태에서, 장용 피복은, 예를 들면, 본원에서 공개된 임의의 방법에 의해 분해를 방지시켜, 충분히 균일하여 티게사이클린에 물리적인 안정성을 부여할 수 있다.
한 가지 양태에서, "장용 피복"은 적어도 상당한 부분의 제형이 위를 통과하여 장에서 분해되게 할 수 있다. 장용 피복의 제조를 위한 대표적인 물질에는 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트메틸아크릴레이트 산 에스테르 공중합체, 음이온성 아크릴 수지, 예를 들면, 메타크릴산/메틸 아크릴레이트 공중합체 및 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체, 에틸아크릴레이트- 메틸메타크릴레이트 공중합체, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 아세테이트 석시네이트(HPMCAS), 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트(HPMCP), 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트(CAP), 카복시메틸셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트(CMCAP), 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 하이드록시에틸셀룰로즈, 메틸하이드록시에틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필셀룰로즈, 폴리비닐 피롤리돈, 셸락, 메틸셀룰로즈, 및 에틸셀룰로즈, 및 이들의 블렌드 및 공중합체가 포함되지만 이로써 제한되지는 않는다.
한 가지 양태에서, 장용 피복은 당업계에 공지된 중합체성 필름 형성 방법으로 형성할 수 있다.
한 가지 양태에서, 조성물은 밀봉 피복(seal coat)을 추가로 포함한다. 한 가지 양태에서, 밀봉 피복은 장용 피복 아래에 위치한다. 다른 양태에서, 조성물은 제1 밀봉 피복을 덮고 있는 장용 피복을 덮는 하나 이상의 추가적인 밀봉 피복을 함유할 수 있다. 한 가지 양태에서, 밀봉 피복은 장용 피복을 형성하는데 적당한 임의의 물질, 예를 들면 하이드록시프로필 셀룰로즈, 폴리비닐 피롤리돈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및 하이프로멜로즈, 또는 본원에 공개된 임의의 다른 장용 피복 물질을 포함한다.
한 가지 양태에서, 하나 이상의 장용 피복은 티게사이클린을 상당한 분해로부터 보호할 수 있다. 티게사이클린은 두 가지 이상의 분해 기전을 가질 수 있다. 낮은 pH에서는, 4-위치에 있는 디메틸아미노 그룹의 에피머화가 주요 분해 경로인 것으로 확인되었다. 7.4보다 높은 pH에서는, 페놀 그룹이 탈양성자화될 수 있으므로 분해 기전이 산화로 전환된다. 티게사이클린은, 예를 들면, 산소의 제거에 의해 고체 및 용액 상태에서 안정화될 수 있다. 일단 산소가 제거되면, 안정성이 최적인 pH가 4.5에서 8로 변화되고, 이러한 pH에서는 에피머화가 최소화된다.
한 가지 양태에서, 조성물은 하나 이상의 킬레이트제를 추가로 포함한다. 칼슘은 테트라사이클린에 결합하여, 이의 수용해도를 감소시킨다. pH 7.4에서 칼슘 착물의 침전으로 인하여 30 내지 40%의 티게사이클린이 손실될 수 있다. 따라서, 칼슘 결합 및 이후의 칼슘/티게사이클린 염의 침전은 적어도 부분적으로 낮은 경구 생체이용률의 원인일 수 있다. 대표적인 킬레이트제에는 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), O,O'-비스(2-아미노에틸)에틸렌글리콜-N,N,N',N'-테트라아세트산(EGTA), 시트레이트 및 타르트레이트가 포함된다.
한 가지 양태에서, 조성물은 하나 이상의 염기를 추가로 포함한다. 한 가지 양태에서, 하나 이상의 염기는 방출시 4 내지 8.5 범위의 pH(예: 7.8 내지 8.5 범위의 pH)를 갖는 미세환경을 조성물에 제공한다. 한 가지 양태에서, 미세환경의 pH는 조성물을 직접 포위하는 영역의 pH를 말한다. 다른 양태에서, 미세환경은 밀봉 피복 내부의 영역을 말한다. 대표적인 염기에는 포스페이트(예: 하나 이상의 인산나트륨), 카보네이트(예: 탄산나트륨 및 탄산칼륨), 바이카보네이트(예: 중탄산나트륨 및 중탄산칼륨), 시트레이트(예: 시트르산나트륨) 및 타르트레이트가 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 일부 양태에서, 완충제 종류가 티게사이클린의 안정성에 부정적인 영향을 미칠 수 있다. 한 가지 양태에서, 하나 이상의 염기가 이러한 완충제 종류의 영향을 저지할 수 있다.
한 가지 양태에서, 조성물은 하나 이상의 생중합체를 추가로 포함한다. 예를 들면, 내부 또는 하부 위장관과 같은 위장관의 감염을 치료하는데 조성물이 사용되는 양태에서, 하나 이상의 생중합체가 내부 위장관에 대해 접착제로서 작용함으로써, 티게사이클린의 흡수가 향상되게 할 수 있다. 대표적인 생중합체에는 하이프로멜로즈 및 크산탄 검, 및 카보머가 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
적당한 부형제에는, 예를 들면, (a) 충전제 또는 증량제, 예를 들면 전분, 락토즈, 수크로즈, 글루코즈, 만니톨 및 규산; (b) 결합제, 예를 들면 셀룰로즈 및 셀룰로즈 유도체(예: 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필셀룰로즈 및 카복시메틸셀룰로즈), 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로즈 및 아카시아; (c) 습윤제, 예를 들면 글리세롤; (d) 붕해제, 예를 들면 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스카멜로스, 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨; (e) 용해 지연제, 예를 들면 파라핀; (f) 흡수 촉진제, 예를 들면 4급 암모늄 화합물; (g) 습윤제, 예를 들면, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트, 소르비탄의 지방산 에스테르, 폴록사머 및 폴리에틸렌 글리콜; (h) 흡수제, 예를 들면 카올린 및 벤토나이트 점토; (i) 윤활제, 예를 들면, 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이들의 혼합물; 및 (j) 활택제(점착방지제), 예를 들면, 활석 및 이산화규소가 포함된다. 다른 적당한 부형제에는, 예를 들면, 시트르산 나트륨 또는 인산이칼슘이 포함된다. 투여형은 완충제를 포함할 수도 있다.
경구 제형은 락토즈 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐 내에 충전제를 사용할 수도 있다.
한 가지 양태에서, 약제학적 조성물은 액체 형태로 존재한다. 이러한 조성물은 약제학적으로 허용되는 수용액 또는 비수용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼 뿐만 아니라 사용 직전에 멸균 용액 또는 분산액으로의 재구성을 위한 멸균 산제 및/또는 동결건조된 산제를 포함할 수 있다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비이클의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜), 및 이들의 적합한 혼합물, 식물성 오일(예: 올리브 오일), 및 유기 에스테르, 예를 들면, 에틸 올레에이트를 포함한다. 적합한 유동성은, 예를 들면, 분산액의 경우에 요구되는 입자 크기의 유지에 의해 레시틴과 같은 피복 물질의 사용에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
한 가지 양태에서, 액체 형태는 pH 7.5 미만의 용액 또는 현탁액이다.
한 가지 양태에서, 액체 형태는 바이알 또는 기타 적합한 용기 속에 제공된다.
당해 조성물은 보조제, 예를 들면, 방부제, 습윤제, 에멀젼제 및 붕해제를 함유할 수도 있다. 이는 추적물질(taggants) 또는 그 밖의 위조방지제(anti-counterfeiting agent)도 함유할 수 있으며, 이들은 당해 분야에 익히 공지되어 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항균 및 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올 및 페놀 소르브산의 함입에 의해 보증될 수 있다. 이는 또한 등장성 제제, 예를 들면, 당 및 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 액체 약제학적 형태의 연장된 흡수는 흡수를 지연시는 제제, 예를 들면, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 함입에 의해 성취될 수 있다.
액체 투여 형태는 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽제 및 엘릭서제를 포함한다. 활성 화합물 외에도, 액체 투여 형태는 당해 분야에서 통상 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면, 물 또는 그 밖의 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들면, 사이클로덱스트린, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸 포름아미드, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수 오일, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비탄의 지방산 에스테르 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
활성 화합물 외에도, 현탁액은 하나 이상의 현탁화제, 예를 들면, 크산탄 검, 구아 검, 아라비아 검, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 셀룰로즈 또는 셀룰로즈 유도체(예를 들면, 미정질 셀룰로즈), 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천-한천, 트라가칸트 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
약제학적 조성물은 임의로 불투명화제 및 착색제를 함유할 수 있다. 이들은 제어 방출 또는 지속 방출이 가능한 형태일 수도 있다. 이러한 목적으로 사용될 수 있는 임베딩(embedding) 조성물의 예에는 중합체성 물질 및 왁스가 포함된다.
조성물이 분말 티게사이클린을 함유하는 현탁액인 경우에, 현탁액은, 예를 들면 약 0.05중량% 내지 5중량%의 현탁화제, 시럽제(예: 당 약 10중량% 내지 50중량% 함유) 및 엘릭서제(예: 에탄올 약 20중량% 내지 50중량% 함유)를 추가로 포함할 수 있다.
본원에서 기술된 약제학적 조성물은, 예를 들면, 조성물의 총 중량에 대해 활성 성분을 약 25중량% 내지 약 90중량% 또는 약 5중량% 내지 60중량% 함유할 수 있다.
티게사이클린은 약제학적으로 허용되는 염으로서 제공될 수 있다. "약제학적으로 허용되는 염"이라는 용어는 본 명세서에 있는 화합물의 산 부가염 또는 염기 부가염을 말할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염은 투여되는 조건 하에서 모 화합물의 활성을 유지시키고, 이를 투여받는 피험체에게 해롭거나 바람직하지 않은 어떠한 영향도 미치지 않는 임의의 염이다. 약제학적으로 허용되는 염에는 무기산 및 유기산의 금속 착물 및 염이 포함된다. 약제학적으로 허용되는 염에는 금속염, 예를 들면 알루미늄염, 칼슘염, 철염, 마그네슘염, 망간염 및 착염이 포함된다. 약제학적으로 허용되는 염에는 산 염, 예를 들면 아세트산염, 아스파르트산염, 알킬설폰산염, 아릴설폰산염, 악세틸염, 벤젠설폰산염, 벤조산염, 중탄산염, 중황산염, 중타르타르산염, 부티르산염, 칼슘 에데트산염, 캄실산염, 탄산염, 클로로벤조산염, 실렉세틸염, 시트르산염, 에데트산염, 에디실산염, 에스톨산염, 에실염, 에실산염, 포름산염, 푸마르산염, 글루셉트산염, 글루콘산염, 글루탐산염, 글리콜산염, 글리콜릴아르사닐산염, 헥삼산염, 헥실레소르신산염, 하이드라밤산염, 브롬화수소산염, 염산염, 요오드화수소산염, 하이드록시나프트산염, 이세티온산염, 락트산염, 락토비온산염, 말레산염, 말산염, 말론산염, 만델산염, 메탄설폰산염, 메틸질산염, 메틸황산염, 무스산염, 무콘산염, 나프실산염, 질산염, 옥살산염, p-니트로메탄설폰산염, 팜산염, 판토텐산염, 인산염, 모노하이드로겐 인산염, 디하이드로겐 인산염, 프탈산염, 폴리갈락토우론산염, 프로피온산염, 살리실산염, 스테아르산염, 석신산염, 설팜산염, 설파닐산염, 설폰산염, 황산염, 탄닌산염, 타르타르산염, 테오클산염, 톨루엔설폰산염 등이 포함된다. 약제학적으로 허용되는 염은 시스테인을 포함하지만 이로써 제한되지 않는 아미노산으로부터 유도될 수 있다. 다른 허용되는 염은, 예를 들면, 문헌[참조: Stahl et al., Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Wiley-VCH; 1st edition(June 15, 2002)]에서 찾을 수 있다.
다른 양태는 티게사이클린을 하나 이상의 장용 피복으로 피복함을 포함하여 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 제공한다. 피복은 장용 피복 물질을 함유하는 유동층 프로세서(processor)(또는 팬코터(pan coater)와 같은 다른 피복 장치) 속에 티게사이클린을 도입시키는 방법과 같이 당업계에 공지된 임의의 방법을 사용하여 수행할 수 있다. 피복 장치 속에 도입시키기 전에, 티게사이클린을 하나 이상의 염기/완충제, 하나 이상의 킬레이트제, 하나 이상의 생중합체 및 경구 제형에 적당한 기타 성분 중 하나 이상과 배합시킬 수 있다.
한 가지 양태에서, "치료학적 유효량"은 환자에서 증상을 예방 또는 개선하거나, 목적하는 생물학적 결과, 예를 들면, 개선된 임상 징후, 발병의 지연, 림프구 및/또는 항체의 감소된/상승된 수준 등을 초래하는 화합물의 양을 말한다. 유효량은 당업자에 의해 결정될 수 있다. 선택되는 용량 수준은 치료되는 상태의 중증도, 및 치료받는 환자의 상태 및 과거 병력에 따라 달라질 수 있다. 하지만, 목적하는 치료 효과를 달성하는데 요구되는 화합물의 수준보다 낮은 용량에서 시작하여 목적하는 효과가 달성될 때까지 용량을 점차 증가시키는 것은 당업계의 기술에 있다.
한 가지 양태에서, 치료받는 피험체는 사람과 같은 포유동물일 수 있다. 한 가지 양태에서, 피험체는 세균 감염이 의심되는데, 예를 들면, 감염과 관련된 하나 이상의 증상을 보인다. 다른 양태에서, 피험체는 세균에 감염되기 쉬운 피험체, 예를 들면 유전적으로 질병에 걸리기 쉬운 피험체이다.
본원에서 사용되는 "치료"는 치료학적 치료 및 예방적 수단을 모두 말한다. 치료를 필요로 하는 대상에는 이미 특정 질병에 걸린 개체 뿐만 아니라, 질병 위험성이 있는 개체(즉, 결국 장애가 발생할 것 같은 개체)도 포함될 수 있다. 치료 방법은 증상을 예방 또는 개선시키거나 다른 목적하는 생물학적 결과를 초래하고, 개선된 임상 징후, 발병의 지연, 림프구 및/또는 항체의 감소된/상승된 수준 등으로 평가될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물 중의 티게사이클린의 실제 용량 수준은 특정 환자에 대해 목적하는 치료 반응을 달성하는데 필요한 치료학적 유효량을 얻기 위하여 달라질 수 있다.
일반적으로 약 0.1㎍/kg 내지 약 50mg/kg의 용량 수준, 예를 들면 체중 kg당 1일 약 5 내지 약 20mg 범위 수준의 활성 화합물을 포유동물 환자에게 국소, 경구 또는 정맥내 투여할 수 있다. 다른 용량 수준은 1일 약 1㎍/kg 내지 약 20mg/kg, 약 1㎍/kg 내지 약 10mg/kg, 약 1㎍/kg 내지 약 1mg/kg, 약 10㎍/kg 내지 약 1mg/kg, 약 10㎍/kg 내지 약 100㎍/kg, 100㎍/kg 내지 약 1mg/kg, 및 약 500㎍/kg 내지 약 5mg/kg의 범위이다. 경우에 따라, 1일 유효량을 투여를 위하여 수회 용량, 예를 들면, 1일 2회 내지 4회의 분할 용량으로 분할시킬 수 있다. 한 가지 양태에서, 약제학적 조성물을 1일 1회 또는 2회 투여할 수 있다.
한 가지 양태에서, 티게사이클린은 다중입자(multi-particulate)이다. 본원에서 사용되는 "다중입자 티게사이클린"은 티게사이클린 입자의 집합을 말한다. 한 가지 양태에서, 다중입자 티게사이클린의 평균 입자 크기는 0.3mm 내지 1.5mm의 범위이다. 다중입자 티게사이클린은 분말로서 제공되거나, 쉘(shell) 안에 넣은 캡슐 또는 본원에서 기술되는 임의의 다른 투여형으로서 제공될 수 있다.
한 가지 양태에서, 경구 투여용 투여형에는 캡슐, 정제, 환제, 산제(예: 분산성 산제, 이러한 산제를 함유하는 현탁액제), 당의정제, 과립 및 동결건조된 케이크제 및 산제가 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 이러한 형태에는 구강 환경에서 빠르게 용해되거나 분해되는 형태가 포함될 수 있다. 다른 양태에서, 경구 투여형은 경구 투여 직후 약물의 용해를 늦추고, 하부 위장관과 같은 위장관에서 상당한 부분이 용해되게 한다. 한 가지 양태에서, 투여형(예: 산제, 케이크제)은 바이알 또는 다른 적당한 용기 내에 제공된다.
한 가지 양태에서, 약제학적 조성물은 티게사이클린을 함유하는 식염수이다.
또 다른 양태에서, 당해 조성물은 티게사이클린을 포함하는 분산액이다.
한 가지 양태에서, 약제학적 조성물은 티게사이클린을 100mg 내지 300mg 범위의 양으로 함유하는 압축 정제를 포함한다.
한 가지 양태에서, 약제학적 조성물은 경질 젤라틴 캡슐 속에 혼입되고 티게사이클린 및 미정질 셀룰로즈를 포함하는 장용 피복된 다중입자 펠렛, 및 다음 중의 하나 이상의 배합물을 포함한다: 하나 이상의 염기/완충제(예: 하나 이상의 인산나트륨), 하나 이상의 킬레이트제(예: EDTA) 및 하나 이상의 생중합체(예: 크산탄 검).
한 가지 양태에서, 약제학적 조성물은 티게사이클린 및 미정질 셀룰로즈를 포함하는 장용 피복된 정제를 포함하고, 다음 중의 하나 이상을 추가로 포함한다: 하나 이상의 염기/완충제(예: 하나 이상의 인산나트륨), 하나 이상의 킬레이트제(예: EDTA) 및 하나 이상의 생중합체(예: 크산탄 검).
한 가지 양태에서, 약제학적 조성물은 장용 피복된 연질 젤라틴 캡슐 속에 혼입되고 티게사이클린 및 미정질 셀룰로즈를 포함하는 다중입자 펠렛, 및 다음 중의 하나 이상을 포함한다: 하나 이상의 염기/완충제(예: 하나 이상의 인산나트륨), 하나 이상의 킬레이트제(예: EDTA) 및 하나 이상의 생중합체(예: 크산탄 검).
한 가지 양태에서, 약제학적 조성물은 장용 피복된 연질 액체 겔 캡슐을 포함하고, 티게사이클린의 비-수성 용액 및 다음 중의 하나 이상을 추가로 포함한다: 하나 이상의 염기/완충제(예: 하나 이상의 인산나트륨), 하나 이상의 킬레이트제(예: EDTA) 및 하나 이상의 생중합체(예: 크산탄 검).
한 가지 양태에서, 약제학적 조성물은 즉시 방출 부분 및 연장 방출 부분을 둘 다 포함하는 캡슐 또는 이중층 정제를 포함한다. 한 가지 양태에서, "연장 방출"은 4시간 이상, 예를 들면 6시간 이상, 12시간 이상, 24시간 이상 또는 48시간 이상의 시간에 걸쳐 실질적으로 모든 티게사이클린이 방출되는 것을 포함한다.
한 가지 양태에서, 약제학적 조성물은 티게사이클린을 고체 형태로 포함하며, 당해 조성물은 락토즈 및 하나 이상의 산성화제를 추가로 포함한다. 하나 이상의 산성화제는 본원에 기재된 유기산 및 무기산 중의 어느 하나를 포함할 수 있다. 한 가지 양태에서, 하나 이상의 산성화제는 HCl이다.
한 가지 양태에서, 약제학적 조성물은 현탁액을 포함하며, 여기서 현탁액은 과립 및 하나 이상의 현탁화제를 포함한다. 예시적인 현탁화제는 크산탄 검, 구아 검, 아라비아 검, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 및 본원에 기재된 임의의 다른 현탁화제로부터 선택된다.
한 가지 양태에서, 약제학적 조성물은 약물 내성 세균에 대한 치료법으로서 사용될 수 있다. 예를 들면, 이는 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스, 페니실린-내성 스트렙토코쿠스 뉴모니애 및 반코마이신-내성 장구균[참조: D.J. Beidenbach et. al., Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 40:173-177 (2001); H.W. Boucher et. al., Antimicrobial Agents & Chemotherapy 44:2225-2229 (2000); P.A. Bradford Clin. Microbiol. Newslett. 26:163-168 (2004); D. Milatovic et. al., Antimicrob. Agents Chemother. 47:400-404 (2003); R. Patel et. al., Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 38:177-179 (2000); P.J. Petersen et. al., Antimicrob. Agents Chemother. 46:2595-2601 (2002); 및 P.J. Petersen et. al., Antimicrob. Agents Chemother. 43:738-744(1999)], 및 테트라사이클린 내성의 두 가지 주요 형태인 유출 및 리보솜 보호를 보유하는 유기체[참조: C. Betriu et. al., Antimicrob. Agents Chemother. 48:323-325 (2004); T. Hirata et. al. Antimicrob. Agents Chemother. 48:2179-2184 (2004); 및 P.J. Petersen et. al., Antimicrob. Agents Chemother. 43:738-744(1999)]에 대해 활성일 수 있다.
한 가지 양태에서, 약제학적 조성물은 그람-음성 및 그람-양성 병원체, 혐기성 생물, 및 스타필로코쿠스 아우레우스의 메티실린-감수성 및 메티실린-내성 균주(MSSA 및 MRSA)에 의해 발생할 수 있는 복합 복강내 감염(cIAI), 복합 피부 및 피부 구조 감염(cSSSI), 지역사회 획득 폐렴(CAP) 및 병원 획득 폐렴(HAP) 징후와 같은 많은 세균 감염의 치료에 사용될 수 있다. 또한, 약제학적 조성물은 TetM 및 TetK 내성 결정인자를 갖는 세균에 의해 발생하는 온혈동물에서의 세균 감염을 치료하거나 조절하는데 사용될 수 있다. 또한, 약제학적 조성물은 골 및 관절 감염, 카테터 관련 호중구감소증, 산부인과 및 부인과 감염을 치료하거나, VRE, ESBL, 장내세균, 빠르게 성장하는 마이코박테리아 등과 같은 다른 내성 병원체를 치료하는데 사용될 수 있다.
실시예 1
본 실시예에서는 캡슐 내의 장용 피복된 티게사이클린 과립의 용해 작용을 0.1N HCl 용액에 이어서, 37℃에서 포스페이트 완충액(pH 6.8) 중에서 조사하였다. 이러한 조건은 위장계(0.1N) 및 하부 장관(pH 6.8)을 모방하는 것이다.
사용된 제형은 아래의 실시예 3에 기술되어 있다.
장용 피복된 티게사이클린 100mg의 과립의 젤라틴 캡슐을 3개의 별개의 용기에 첨가하였다(캡슐 1, 2 및 3). 캡슐을 USP 장치 2(패들)로 100rpm에서 750mL의 0.1N HCl 중에 37℃에서 용해시켰다. 2시간 동안 용해시키고 나서, 0.2M Na3PO4 250mL를 첨가하였다. 이 혼합물의 pH를 6.8로 조절하였다. 아래의 표 1에 용해 데이터를 열거한다.
Figure 112008052607248-PCT00003
도 1은 % 방출(x축) 대 시간(min)의 표 1의 데이터의 도표이다. AUC 대 mg/mL의 비는 방정식 y = 16279x - 58.773에 따른 것이다.
본 실시예에서 제형은 높은 pH에서 실질적으로 대부분의 티게사이클린을 방출한다는 것이 증명된다(예: 2시간 후).
실시예 2
본 실시예는 경구 제형(위관 영양)으로 투여되는 경우에 사이노몰거스 원숭이에서의 티게사이클린의 경구 생체이용률을 증명한다. 단일 경구 및 정맥내 투여 후 티게사이클린의 약동학도가 본 실시예에서 제시된다.
수컷 원숭이에 우선 티게사이클린 15mg/kg의 경구(위관 영양) 용량을 투여하고 나서, 1주일의 워시-아웃(wash-out) 기간 후에 티게사이클린 5mg/kg을 정맥내 투여하였다.
재료 및 방법
연구 설계
4마리의 수컷 사이노몰거스 원숭이를 본 연구에 사용하였다. 제1 투여 기간에는, 각각의 원숭이에 0.9% 식염수 중 티게사이클린 단일 15mg/kg 경구(위관 영양) 용량을 투여하였다. 투여 용적은 10mL/kg이었다. 혈액 샘플(샘플 당 2mL)을 투여전(0시간) 및 경구 투여 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24, 32 및 48시간 후에 채취하였다. 1주일의 워시-아웃 기간 후, 각각의 원숭이에 0.9% 식염수 중의 단일 5mg/kg 정맥내 용량의 티게사이클린을 투여하였다. 혈액 샘플(2mL)을 투여전(0시간) 및 투여후 5분, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24, 32 및 48시간 후에 채취하였다. 혈액 샘플은 스테인리스 강 바늘 및 항응고제로서 나트륨 헤파린을 함유하는 진공채혈관(vacutainer tube)을 사용하여 채취하였다. 혈액 샘플을 채취한 후 얼음 위에 놓고 약 4℃에서 원심분리하였다. 혈장 샘플을 분리하여, 동결시키고 분석하기 전에 약 -70℃에서 보관하였다.
원숭이 혈장 중의 티게사이클린의 정량
이전에 래트 및 개 혈장에서 확인된 HPLC 방법을 변형시켜 원숭이 혈장에서 사용하여 티게사이클린 농도를 측정하였다. 상기 방법에서, 0.2mL의 원숭이 혈장 샘플 중의 티게사이클린을 아세토니트릴을 사용한 단백질 침전으로 추출하고, 침전된 단백질을 원심분리로 분리하였다. 상청액을 증발시키고, HPLC 분석을 위하여 추출물을 0.05N HCl 중에 재구성시켰다. 검정 곡선 상에서 1/(농도)2의 가중 계수를 사용한 2차 적합을 사용하여 회귀 분석을 수행하였다. 0.2mL의 원숭이 혈장 샘플을 사용하여, 검정의 정량 한계(LOQ: limit of quantitation)는 100ng/mL였고, 곡선 범위는 100 내지 6400ng/mL였다.
약동학적 계산
약동학 분석 프로그램 윈놀린(WinNonlin) 버전 2.1(Scientific Consulting Inc.)을 사용하여 개개의 동물의 농도 대 시간 프로파일로부터 약동학적 변수를 계산하였다. 상기 프로그램은 모델-독립적 접근법 및 문헌[참조: Gibaldi M, Perrier D., Pharmacokinetics, 2nd ed., Marcel Dekker, Inc., NY, 1982]에 기술된 표준 방법을 사용하여 데이터를 분석한다. 본 분석에 있어서, IV 환약 투여 직후의 농도를 외삽하려고 하지 않았고, 0시간에서의 농도(C0, 투여 직후)는 최초로 측정된 농도(5분에서, C5min)와 같다고 가정하였다. 평균 혈장 약물 농도를 측정하기 위하여, 정량 하한(LOQ = 100ng/mL) 미만의 모든 값은 0으로 처리하였다. 최종 반감기(t1 /2)는 0.693/λ로 결정되었는데, 여기서 λ는 최종 속도 상수이고 이는 농도-시간 곡선의 말단 부분의 로그-선형 적합에 의해 결정된다. AUC0 -4는 AUC0 -t + Ct/λ로 계산하였으며, 여기서 AUC0 -t는 시간 0에서부터 정량가능한 마지막 시점인 t까지의 AUC였고, Ct는 정량가능한 마지막 농도였다. 시간 0에서부터 t까지의 혈장 농도-시간 곡선 아래의 면적(AUC0 -t)은 선형 사다리꼴 방법을 사용하여 계산하였다. iv 투여후 전신 제거율(CLT)은 용량/AUC0 -4의 식을 사용하여 계산하였다. 정상 상태(steady-state)에서의 분포 용적(Vdss)은 MRTiv x CLT의 식을 사용하여 계산하였고, 여기서 MRTiv는 iv 투여후 평균 잔류 시간이고 이는 AUMC0 -4/AUC0 -4와 같다. 경구 투여의 경우, Cmax 및 tmax 값은 농도 대 시간 곡선을 조사하여 얻었다. 경구 투여후 정량가능한 농도가 충분하지 못하여, AUC0 -4는 계산할 수 없었다.
원숭이 혈장 중의 티게사이클린에 대한 HPLC 방법의 분석 능력
샘플의 분석을 위하여 5회의 분석을 수행하였다. 검정 곡선의 역계산 값을 표 2에 제시한다. 티게사이클린 검정 표준의 CV는 2.1 내지 6.3%였고, 편향값(bias value)은 -5.4 내지 3.8%의 범위였다.
Figure 112008052607248-PCT00004
검정 곡선 변수를 표 3에 제시한다.
Figure 112008052607248-PCT00005
다음의 식을 사용하여 회귀 분석을 실시하였다:
y = ax2 + bx + c
상기 식에서,
a = 2차 회귀선 상수
b = 1차 회귀선 상수
c = 절편
y = 티게사이클린의 내부 표준물질의 피크 높이 비
x = 티게사이클린 농도(ng/mL)
실시한 모든 분석에서, 결정 계수(R2)는 >0.99였다. 실시한 모든 분석에서, 2중의 낮은, 중간 범위 및 높은 QC 샘플을 연구 샘플과 함께 분석하였다. 낮은 QC 및 높은 QC는 각각 300 및 3000ng/mL의 명목상 농도를 갖는다. 중간 범위 QC의 경우, 표적 명목상 농도는 900ng/mL였다. 중간 범위 QC의 2개의 별개의 배치를 제조하였고, 둘 모두의 농도는 표적보다 낮았다(대략 600ng/mL). 중간 범위 QC 배치의 표적 농도는 4중(배치 A) 또는 8중(배치 B)의 각각의 중간 범위 QC 배치를 분석하여 측정하였다. 중간 범위 QC 배치 A(측정된 농도: 663ng/mL)는 곡선 1 및 2로 분석하였다. 중간 범위 QC 배치 B(측정된 농도: 556ng/mL)는 곡선 3, 4 및 6으로 분석하였다. 실시한 모든 분석으로부터의 QC 샘플의 결과를 표 4에 제시한다.
Figure 112008052607248-PCT00006
QC 샘플의 CV는 5.9 내지 13.1%였고, 편향은 -1.0 내지 7.7%였다. QC 결과는 QC 차트에도 제시되어 있고, 도 2 내지 5에 제시되어 있다.
사이노몰거스 원숭이에서 티게사이클린의 약동학
원숭이에서 단일 15mg/kg의 경구 투여 후 티게사이클린의 농도를 표 5에 제시한다.
Figure 112008052607248-PCT00007
단일 5mg/kg iv 투여 후 티게사이클린의 농도를 표 6에 제시한다.
Figure 112008052607248-PCT00008
원숭이에서 티게사이클린의 단일 iv 투여 후 혈장 농도 대 시간 프로파일은 도 6에 제시되어 있다. 개개의 동물로부터의 약동학적 변수를 표 7에 제시한다.
Figure 112008052607248-PCT00009
단일 15mg/kg의 경구(위관 영양) 투여 후, 티게사이클린이 샘플 중에서 투여후 최대 2시간까지 검출되었다. 평균(±SD) Cmax 값은 163±27.1ng/mL였고, tmax 값은 1 내지 2시간이었다. 경구 투여후 농도 대 시간 곡선의 최종 단계에서 정량가능한 농도가 충분하지 못하여, 경구 투여후 AUC0 -4 및 t1 /2 값은 계산하지 못했다. 또한, 티게사이클린 농도를 정량할 수 있는 시점의 수가 제한적이고 일부의 AUC 값만 계산되어, 경구 투여후 티게사이클린의 절대적 생체이용률은 계산할 수 없었다.
목적하는 작용 부위가 위장관에 존재하고 혈중에 존재하는 것이 아니기 때문에, 0.5%의 혈액 생체이용률은 위장관 감염을 치료하는데 적당하다. 따라서, 0.5%의 혈액 생체이용률은 위장관에서의 대략 99%의 생체이용률로 해석될 수 있다.
원숭이에서 단일 5mg/kg의 정맥내 투여 후, 티게사이클린의 혈장 농도는 다지수적으로(polyexponentially) 감소하였다. 혈장 농도 대 시간 곡선의 최종 단계로부터 계산된 평균 t1 /2 값은 14.1±3.4시간이었고, 이는 12.8±5.4시간의 MRTiv와 유사하였다. 티게사이클린의 평균(±SD) AUC0 -4 값은 18267±3030ng·hr/mL였다. 평균 티게사이클린 CLT는 0.280±0.053L/kg/hr였고, 평균 Vdss는 3.47±1.09L/kg이었다.
고찰
본 연구의 결과로부터 경구 투여후 티게사이클린의 혈액 생체이용률이 낮다는 것이 밝혀졌다. 낮은 혈액 생체이용률이 바람직한데, 그 이유는 약물이 위 내에서 유지되어 위장관 내의 유기체에 대해 국소적으로 작용하기 때문이다. AUC0 -4 값의 계산을 위한 최종 단계에서의 데이터가 불충분하여, 단일 15mg/kg의 경구 투여후 절대적 생체이용률은 계산할 수 없었다. 원숭이에서 단일 iv 투여 후, 티게사이클린의 혈장 농도는 다지수적으로 감소하였다. 혈장 농도 대 시간 곡선의 최종 단계로부터 계산된 최종 반감기는 11.4 내지 19.1(평균 14.1) 시간이었고, MRTiv(평균 12.8시간)와 유사하였다. 원숭이에서 GAR-936의 전신 제거율(CLT)은 상대적으로 낮았지만(평균 0.280L/kg/hr), 개에서의 값(단일 5mg/kg의 투여후 대략 0.26L/kg/hr)과 유사하였다. 원숭이에서 티게사이클린의 정상 상태 분포 용적(Vdss)은 크고(3.47L/kg), 원숭이의 체내 총 수분의 용적을 초과하여[참조: Davies B, Morris T. "Physiological parameters in laboratory animals and humans.," Pharm . Res . 1993; 10:1093-95], 티게사이클린이 다양한 조직 및 기관으로 분포될 것이라는 점을 시사하였다.
실시예 3
본 실시예는 금식시킨 수컷 사이노몰거스 원숭이에서 단일 장용 피복된 경구 제형으로서 투여되는 캡슐화된 미립자(100mg) 제형으로부터 경구 생체이용률을 증명한다. 티게사이클린 혈장 농도는 제형 종류에 대해 LC/MS/MS 방법으로 측정하였다.
재료 및 방법
제형
티게사이클린 제형은 아래의 표 8에 열거된 성분을 갖는 100mg의 캡슐화된 다중입자(multi-particulate) 제형이었다.
Figure 112008052607248-PCT00010
장용 피복은 밀봉 피복, YS-1-7006 및 장용 피복(아크릴-EZE)을 포함하였다. 장용 피복된 티게사이클린의 최종 역가는 209mg/g이었다. 각각의 100mg의 캡슐은 478.5mg의 장용 피복된 과립을 함유하였다.
실험 설계 및 샘플 채취
티게사이클린의 생체이용률은 각각 체중이 5.5 내지 7.1kg인 4마리의 수컷 사이노몰거스 원숭이를 사용하여 조사하였다. 원숭이는 물 및 사료를 자유롭게 섭취하게 하여 바이오리소스(Bioresources) 동물사육장에서 사육하였다. 4마리의 원숭이에 상기의 경구 제형(1 × 100mg 다중입자 캡슐)을 투여하였다. 제형은 10mL의 물과 함께 투여되었다. 모든 원숭이는 투여 전에 하룻밤 동안 금식시키고(물은 자유롭게 섭취하게 함), 투여 4시간 후에 사료를 공급하였다.
혈액 샘플은 복재 정맥(saphenous vein)으로부터 0(투여전), 투여후 0.5, 1, 2, 3, 4, 8, 12 및 24시간에 채취하였다. 대략 3mL의 혈액을 항응고제로서 나트륨 헤파린을 함유하는 Vacutainer®관 속에 채취하였다. 혈장을 냉동 원심분리기에서분리하여 -70℃에서 보관하였다. 혈장 샘플을 드라이아이스에 패킹된 검정 장소로 이동시켰다.
혈장 티게사이클린 농도는 상기한 LC/MS/MS 방법으로 측정하였다. 0.5mL의 샘플 용적을 기준으로, 상기 방법의 정량 한계는 10ng/mL이다.
원숭이 혈장 중의 티게사이클린 농도의 측정
티게사이클린 농도를 LC/MS/MS 방법으로 측정하였다. 0.50mL의 나트륨 헤파린 원숭이 혈장을 사용하여, 정량 하한(LLOQ)은 10.0ng/mL였고, 검정 범위는 10.0 내지 1000ng/mL였다. 검정 능력을 모니터하기 위하여, 모든 분석 실시를 낮은, 중간 범위 및 높은 농도(30, 300 및 800ng/mL의 명목상 농도) 품질 관리 샘플(QC)로 5중으로 분석하였다.
원숭이 혈장에서 티게사이클린 LC / MS / MS 검정의 분석 능력
본 연구로부터의 원숭이 혈장 샘플 중의 티게사이클린의 정량을 1회 분석하였다. 원숭이 혈장 중에 제조된 티게사이클린 검정 표준의 역계산 값 및 검정 곡선 회귀 상수를 표 9에 제시한다.
Figure 112008052607248-PCT00011
선형 회귀는 1/(농도)2의 가중 계수를 사용하여 수행하였다. 역계산 검정 표준의 평균 편향은 -11.6% 내지 13.0% 범위였다. 검정 곡선의 R2 값은 0.9895였다.
원숭이 혈장 중에 제조되고 연구 샘플과 함께 분석된 티게사이클린 품질 관리(QC) 샘플의 결과를 표 10에 요약한다.
Figure 112008052607248-PCT00012
QC 샘플의 CV는 1.9% 내지 6.1% 범위였고, 평균 편향은 -14.3% 내지 -2.7% 범위였다. QC 결과는 도 7 내지 9에 도식으로도 제시되어 있다.
원숭이에서 티게사이클린의 혈장 농도
금식시킨 원숭이에서 캡슐화된 미립자 제형으로부터의 티게사이클린의 단일 경구 투여(100mg의 캡슐) 후 티게사이클린 혈장 농도(ng/mL)를 표 11에 제시하며, 이는 도 10에 도식으로 제시되어 있다.
Figure 112008052607248-PCT00013
혈장 농도-시간 데이터 분석
개개의 원숭이 혈장 티게사이클린 농도-시간 프로파일의 비-구획 분석을 윈놀린, 모델 200을 사용하여 수행하였다. 혈장 티게사이클린 농도-시간 곡선 아래의 면적(AUC)을 로그/선형 사다리꼴 법칙으로 계산하였다. 피크 혈장 티게사이클린 농도(Cmax) 및 Cmax에 도달하는 시간(tmax)은 혈장 티게사이클린 농도-시간 프로파일로부터 직접 기록하였다.
제형에 대한 AUC(ng·hr/mL, 평균±SD) 값은 2830±1111이었다. 제형에 대한 Cmax 값(ng/mL, 평균±SD)은 225±92.4였다.
약동학
원숭이에서 약동학적 변수의 개별값 및 평균값을 표 12에 제시한다.
Figure 112008052607248-PCT00014
표 13은 캡슐화된 다중입자 제형 중의 티게사이클린의 평균 약동학적 변수 및 절대적 및 상대적 생체이용률을 상기 실시예 2에 기술된 바와 같이 IV 및 경구(위관 영양) 투여된 0.9% 식염수 티게사이클린 용액과 비교한 것이다.
Figure 112008052607248-PCT00015
제형에 대한 AUC(ng·hr/mL, 평균±SD) 값은 2830±1111이었다. 제형에 대한 Cmax 값(ng/mL, 평균±SD)은 225±92.4였다.
사이노몰거스 원숭이에서 티게사이클린 제형의 생체이용률 연구를 수행하여, 향상된 캡슐화된 미립자 경구 투여 제형의 생체이용률을 평가하였다.
본 연구의 결과로부터 경구 투여 후 혈중 티게사이클린의 절대적 생체이용률이 5%라는 것이 밝혀졌다. 캡슐 제형(16mg/kg)은 15mg/kg에서 수행된 이전의 연구와 비교하여 유의적으로 더 높은 경구 노출(AUC) 값을 나타내었다. 따라서, 약물의 95%가 위장관내에 존재한다.
실시예 4
본 실시예는 경구 제형의 제조를 위한 건조 분말 적층 방법을 기술한다. 표 14에 제형 성분을 열거한다.
Figure 112008052607248-PCT00016
본 실시예에서는 티게사이클린, 락토즈, 인산나트륨 및 EDTA를 함께 혼합하여, 스크류 피드(screw feed)를 통해 수크로즈 또는 미정질 구상체(spheroid)를 함유하는 유동층 로터 제립기(fluid bed rotor granulator) 안으로 공급하였다. 티게사이클린 혼합물을 서서히 첨가하면서, 5 내지 10%의 하이프로멜로스 결합제 용액을 구상체의 스피닝 층(spinning bed) 속으로 동시에 분사하였다. 목적하는 양의 티게사이클린 혼합물이 구체에 첨가된 후, 장용 피복하기 위하여 이를 건조시키고 유출시켰다. 장용 피복을 폴리메타크릴레이트를 사용하여 유동층 프로세서를 통해 도포하였다. 당업계에서 일반적으로 사용되는 다른 장용 중합체도 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 양태는 본원에서 공개된 본 발명의 명세서 및 실시를 고려함으로써 당업자에게 명백할 것이다. 명세서 및 실시예는 단지 예시로서 고려되고, 본 발명의 진정한 범위 및 취지는 다음의 청구항에 나타내도록 의도된다.
달리 나타내지 않으면, 명세서 및 청구항에 사용된 성분의 양, 반응 조건 등을 표현하는 모든 숫자는 모든 경우에 "약"이라는 용어에 의해 변화되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 다른 언급이 없는 한, 명세서 및 첨부된 청구항에 제시된 숫자 변수는 본 발명을 통해 달성하려고 추구되는 목적하는 특성에 따라 달라질 수 있는 근사값이다.

Claims (33)

  1. 치료학적 유효량의 티게사이클린(tigecycline)을 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 피험체에게 경구 투여함을 포함하는,
    하나 이상의 세균 감염의 치료방법.
  2. 제1항에 있어서, 하나 이상의 세균 감염이 위장관 감염인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하나 이상의 세균 감염이 하부 위장관 감염인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 세균 감염이 혐기성 박테리아에 의해 발생하는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 세균 감염이 클로스트리듐 디피실레(Clostridium Difficile)에 의해 발생하는 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물이 액체 형태로 존재하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 액체 형태가 용액 또는 현탁액을 포함하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 용액 또는 현탁액의 pH가 7.5 미만인 방법.
  9. 제6항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물이 티게사이클린을 포함하는 식염수인 방법.
  10. 제6항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물이 티게사이클린을 포함하는 현탁액인 방법.
  11. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물이 고체 형태로 존재하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 고체 형태가 정제, 캡슐제, 산제, 및 동결건조된 케이크제 및 산제로부터 선택되는 방법.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 약제학적 조성물이 하나 이상의 장용 피복(enteric coating)을 갖는 티게사이클린을 포함하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 하나 이상의 장용 피복이 디메틸아미노에틸 메타크릴레이 트메틸아크릴레이트 산 에스테르 공중합체, 음이온성 아크릴 수지, 예를 들면, 메타크릴산/메틸 아크릴레이트 공중합체 및 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체, 에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트 공중합체, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 아세테이트 석시네이트(HPMCAS), 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트(HPMCP), 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트(CAP), 카복시메틸셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트(CMCAP), 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 하이드록시에틸셀룰로즈, 메틸하이드록시에틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필셀룰로즈, 폴리비닐 피롤리돈, 셸락(shellac), 메틸셀룰로즈 및 에틸셀룰로즈, 및 이들의 블렌드 및 공중합체로부터 선택되는 방법.
  15. 제1항 내지 제8항 또는 제10항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 티게사이클린이 다중입자(multi-particulate)인 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, 경구 투여 형태가 캡슐제, 정제, 환제, 산제 및 과립으로부터 선택되는 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 염기를 추가로 포함하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 하나 이상의 염기가 포스페이트, 카보네이트, 바이카보네 이트, 시트레이트 및 타르트레이트로부터 선택되는 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 킬레이트제를 추가로 포함하는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 하나 이상의 킬레이트제가 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), O,O'-비스(2-아미노에틸)에틸렌글리콜-N,N,N',N'-테트라아세트산(EGTA), 타르트레이트 및 시트레이트로부터 선택되는 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 생중합체를 추가로 포함하는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 하나 이상의 생중합체가 하이프로멜로즈, 크산탄 검 및 카보머로부터 선택되는 방법.
  23. 제1항 내지 제5항 또는 제11항 내지 제22항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물이 경질 젤라틴 캡슐 속에 혼입되고 티게사이클린 및 미정질 셀룰로즈를 각각 포함하는 장용 피복된 다중입자 펠렛, 및 하나 이상의 염기, 하나 이상의 킬레이트제 및 하나 이상의 생중합체로부터 선택된 하나 이상의 성분을 포함하는 방법.
  24. 제1항 내지 제22항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물이 티게사이클린 및 미정질 셀룰로즈를 포함하고, 하나 이상의 염기, 하나 이상의 킬레이트제 및 하나 이상의 생중합체로부터 선택된 하나 이상의 성분을 추가로 포함하는 방법.
  25. 제1항 내지 제5항 또는 제11항 내지 제22항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물이 장용 피복된 연질 젤라틴 캡슐 속에 혼입되고 티게사이클린 및 미정질 셀룰로즈를 각각 포함하는 다중입자 펠렛을 포함하고, 하나 이상의 염기, 하나 이상의 킬레이트제 및 하나 이상의 생중합체로부터 선택된 하나 이상의 성분을 추가로 포함하는 방법.
  26. 제1항 내지 제5항 또는 제11항 내지 제22항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물이 장용 피복된 연질 액체 겔 캡슐을 포함하고, 티게사이클린의 비-수성 용액, 및 하나 이상의 염기, 하나 이상의 킬레이트제 및 하나 이상의 생중합체로부터 선택된 하나 이상의 성분을 추가로 포함하는 방법.
  27. 제1항 내지 제26항 중의 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 염기, 하나 이상의 킬레이트제 및 하나 이상의 생중합체를 추가로 포함하는 방법.
  28. 제1항 내지 제27항 중의 어느 한 항에 있어서, 티게사이클린이 고체 형태로 존재하고, 약제학적 조성물이 락토즈 및 하나 이상의 산성화제를 추가로 포함하는 방법.
  29. 제28항에 있어서, 산성화제가 HCl인 방법.
  30. 제1항 내지 제29항 중의 어느 한 항에 있어서, 경구 투여가 경비위관(nasal-gastric tube)을 통해 투여됨을 포함하는 방법.
  31. 제1항 내지 제8항 또는 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물이 현탁액을 포함하며, 여기서 현탁액이 과립 및 하나 이상의 현탁화제를 포함하는 방법.
  32. 제31항에 있어서, 하나 이상의 현탁화제가 크산탄 검, 구아 검, 아라비아 검 및 하이드록시프로필메틸셀룰로즈로부터 선택되는 방법.
  33. 치료학적 유효량의 티게사이클린을 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 피험체에게 경구 투여함을 포함하여, 클로스트리듐 디피실레에 의해 발생하는 항생제 관련 위막성 대장염(pseudomembranous colitis) 및 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 및 관련된 메티실린 내성 균주에 의해 발생하는 소장대장염을 치료하는 방법.
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