ES2774962T3 - Productos farmacéuticos de administración oral - Google Patents

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ES2774962T3 ES14714013T ES14714013T ES2774962T3 ES 2774962 T3 ES2774962 T3 ES 2774962T3 ES 14714013 T ES14714013 T ES 14714013T ES 14714013 T ES14714013 T ES 14714013T ES 2774962 T3 ES2774962 T3 ES 2774962T3
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John Vrettos
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Abstract

Una composición farmacéutica adecuada para la administración oral que contiene: al menos un compuesto clasificado como SCB de clase II, SCB de clase III o SCB de clase IV, de modo que el compuesto no incluye un enlace peptídico en la estructura molecular del compuesto; al menos un potenciador de absorción; y partículas de ácido orgánico recubiertas.

Description

DESCRIPCIÓN
Productos farmacéuticos de administración oral
ANTECEDENTES DE LA PRESENTE INVENCIÓN
En 2000 la Food and Drug Administration de EUA (“FDA”) publicó la guía del sistema de clasificación biofarmacéutica (“SCB”) para estandarizar el desarrollo de las formulaciones orales que actualmente constituyen la base del marco científico utilizado para clasificar las sustancias farmacológicas según su solubilidad acuosa y permeabilidad intestinal. Según el SCB las sustancias farmacológicas se agrupan en cuatro clases basadas únicamente en su solubilidad y su permeabilidad intestinal: clase I: alta solubilidad, alta permeabilidad; clase II: baja solubilidad, alta permeabilidad; clase III: alta solubilidad, baja permeabilidad y clase IV: baja solubilidad, baja permeabilidad. La baja solubilidad es un inconveniente importante para la absorción oral y la biodisponibilidad de un pretendido fármaco porque disminuye su velocidad de disolución y su penetración en la membrana. La permeabilidad a través de las membranas biológicas es un factor clave en la absorción y distribución de los fármacos. La mala permeabilidad puede ser la causa de una mala absorción a través de la mucosa gastrointestinal o de una mala distribución en todo el cuerpo.
La biodisponibilidad oral (“F”) baja es una de las principales causas de fracaso de los compuestos durante el desarrollo preclínico y clínico. Los compuestos con mala F oral tienden a una baja exposición plasmática y a una alta variabilidad interindividual, lo cual limita su utilidad terapéutica. Por tanto es necesario mejorar la biodisponibilidad oral en la técnica de las composiciones farmacéuticas. La presente invención aborda estas exigencias.
RESUMEN DE LA PRESENTE INVENCIÓN
La presente invención proporciona una composición farmacéutica adecuada para la administración oral que incluye al menos un compuesto clasificado como SCB clase II, SCB clase III o SCB clase IV, al menos un potenciador de la absorción, al menos un compuesto para rebajar el pH y al menos un agente quelante.
La presente invención también ofrece métodos para aumentar la biodisponibilidad de una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto clasificado como SCB clase II, SCB clase III o SCB clase IV; entre ellos la administración oral de una composición farmacéutica que comprenda al menos un compuesto clasificado como SCB clase II, SCB clase III o SCB clase IV, al menos un potenciador de la absorción, al menos un compuesto para rebajar el pH y al menos un agente quelante.
La presente invención también aporta métodos para tratar una infección bacteriana o viral en un sujeto que lo necesite, incluida la administración oral de una composición farmacéutica que incluya al menos un compuesto clasificado como SCB clase II, SCB clase III o SCB clase IV, al menos un potenciador de la absorción, al menos un compuesto para rebajar el pH y al menos un agente quelante. La infección bacteriana puede ser una infección gram-positiva o gramnegativa.
La presente invención también aporta métodos para tratar infecciones complicadas de la piel y estructuras cutáneas (cSSSI) en un sujeto que lo necesite, incluida la administración oral de una composición farmacéutica que incluya al menos un compuesto clasificado como SCB clase II, SCB clase III o SCB clase IV, al menos un potenciador de la absorción, al menos un compuesto para rebajar el pH y al menos un agente quelante.
El o los compuestos clasificados como SCB clase II, SCB clase III o SCB clase IV pueden ser un compuesto orgánico de molécula pequeña. El o los compuestos clasificados como SCB clase II, SCB clase III o SCB clase IV pueden ser un compuesto antibiótico o antiviral. El o los compuestos clasificados como SCB clase II, SCB clase III o SCB clase IV puede ser una tigeciclina, zanamivir, kanamicina, tobramicina o fenofibrato.
La composición farmacéutica puede ser de dosificación sólida o de dosificación sólida multicapa.
El compuesto reductor del pH puede tener un pKa no superior a 4,2, el compuesto reductor del pH puede tener un pKa no superior a 3,0. El agente reductor del pH es preferiblemente citrato sódico.
El agente quelante puede ser de ácido carboxílico o de aminoácidos. El agente quelante de ácido carboxílico puede ser ácido acetilsalicílico, ácido acético, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido glucurónico, ácido glutárico, ácido glicérico, ácido glicocólico, ácido glioxílico, ácido isocítrico, ácido isovalérico, ácido láctico, ácido maleico, ácido oxaloacético, ácido oxalosuccínico, ácido propiónico, ácido pirúvico, ácido succínico, ácido tartárico o ácido valérico. El agente quelante de ácido carboxílico es preferiblemente ácido cítrico.
El o los potenciadores de la absorción pueden incluir una acil-carnitina. La acil-carnitina es preferiblemente lauroíl carnitina. El o los potenciadores de la absorción pueden incluir un agente surfactante. El agente surfactante puede ser un ácido biliar soluble en ácidos.
La composición farmacéutica puede incluir además un agente surfactante catiónico.
La composición farmacéutica puede incluir además un vehículo protector resistente a los ácidos. El vehículo protector resistente a los ácidos es preferiblemente un jarabe protector viscoso.
Una composición farmacéutica de dosificación sólida multicapa que incluya un agente quelante y un vehículo protector resistente a los ácidos también puede incluir una barrera hidrosoluble entre el agente quelante y el vehículo protector resistente a los ácidos.
La presente invención aporta una composición farmacéutica adecuada para administración oral que incluye: al menos un compuesto antibiótico o antiviral clasificado como SCB clase II, SCB clase III o SCB clase IV, lauroíl-carnitina, ácido cítrico y citrato sódico, de modo que la composición está tamponada a pH 3,5.
Aunque la presente invención se ha revelado en combinación con la descripción detallada de la misma, la descripción anterior pretende ilustrar y no limitar el ámbito de la misma, definido por el alcance de las reivindicaciones adjuntas. Otros aspectos, ventajas y modificaciones caen dentro del alcance de las reivindicaciones siguientes.
Si bien la presente invención se ha revelado y descrito haciendo referencia concreta a aspectos preferidos de la misma, los especialistas en la materia entenderán que son factibles diversas modificaciones de forma y detalle sin apartarse del alcance de la revelación englobado por las reivindicaciones adjuntas.
La literatura científica y de patentes aquí citada constituye el conocimiento disponible para los especialistas del sector. Todas las patentes y solicitudes de patente, publicadas o no publicadas, de Estados Unidos aquí citadas se incorporan como referencia. Todas las patentes y solicitudes de patente extranjeras publicadas, aquí citadas, se incorporan como referencia. Las presentaciones al banco de genes y al NCBI, indicadas por el número de acceso aquí citado, también se incorporan aquí como referencia. Todas las demás referencias, documentos, manuscritos y literatura científica aquí citada y publicada se incorporan aquí como referencia.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
La figura 1 es un gráfico que muestra la concentración plasmática de tigeciclina individual y media (± DE) en ratas Sprague-Dawley tras la inyección IV en bolo de una dosis única de 0,64 mg/kg.
La figura 2 es un gráfico que muestra la concentración plasmática de tigeciclina individual y media (± DE) en ratas Sprague-Dawley tras la inyección IV en bolo de una dosis única de 12 mg/kg.
La figura 3 es un gráfico que muestra la concentración plasmática media de tigeciclina ajustada a la dosis en ratas Sprague-Dawley tras la inyección IV en bolo de una dosis única de 0,64 mg/kg o 12 mg/kg.
La figura 4 es un gráfico que muestra la concentración plasmática de tigeciclina individual y media (± DE) en ratas Sprague-Dawley tras una inyección intraduodenal (ID) única formulada en PBS a 4,8 mg/kg.
La figura 5 es un gráfico que muestra la concentración plasmática de tigeciclina individual y media (± DE) en ratas Sprague-Dawley tras una inyección ID única formulada en PBS a 9,0 mg/kg.
La figura 6 es un gráfico que muestra la concentración plasmática media de tigeciclina ajustada a la dosis en ratas Sprague-Dawley tras una inyección ID única formulada en PBS.
La figura 7 es un gráfico que muestra la concentración plasmática de tigeciclina individual y media (± DE) en ratas Sprague-Dawley tras una inyección ID única formulada en ácido cítrico (AC) 100 mM (pH 3,5), lauroíl-L-carnitina (LLC) 26 mM a 4,8 mg/kg.
La figura 8 es un gráfico que muestra la concentración plasmática de tigeciclina individual y media (± DE) en ratas Sprague-Dawley tras una inyección ID única formulada en AC 100 mM (pH 3,5), LLC 26 mM a 9,0 mg/kg.
La figura 9 es un gráfico que muestra la concentración plasmática media de tigeciclina ajustada a la dosis en ratas Sprague-Dawley tras una inyección ID única formulada en AC 100 mM (pH 3,5), LLC 26 mM.
La figura 10 es un gráfico que muestra la concentración plasmática de tigeciclina individual y media (± DE) en ratas Sprague-Dawley tras una inyección ID única formulada en AC 400 mM (pH 3,5), LLC 26 mM a 4,8 mg/kg (usando solamente el pico principal de tigeciclina).
La figura 11 es un gráfico que muestra la concentración plasmática de tigeciclina individual y media (± DE) en ratas Sprague-Dawley tras una inyección ID única formulada en AC 400 mM (pH 3,5), LLC 26 mM a 9,0 mg/kg (usando solamente el pico principal de tigeciclina).
La figura 12 es un gráfico que muestra la concentración plasmática media de tigeciclina ajustada a la dosis en ratas Sprague-Dawley tras una inyección ID única formulada en AC 400 mM (pH 3,5), LLC 26 mM (usando solamente el pico principal de tigeciclina).
La figura 13 es un gráfico que muestra la concentración plasmática de tigeciclina individual y media (± DE) en ratas Sprague-Dawley tras una inyección ID única formulada en AC 400 mM (pH 3,5), LLC 26 mM a 4,8 mg/kg (incluido el pico relacionado con la tigeciclina).
La figura 14 es un gráfico que muestra la concentración plasmática de tigeciclina individual y media (± DE) en ratas Sprague-Dawley tras una inyección ID única formulada en AC 400 mM (pH 3,5), LLC 26 mM a 9,0 mg/kg (incluido el pico relacionado con la tigeciclina).
La figura 15 es un gráfico que muestra la concentración plasmática media de tigeciclina ajustada a la dosis en ratas Sprague-Dawley tras una inyección ID única formulada en AC 400 mM (pH 3,5), LLC 26 mM (incluido el pico relacionado con la tigeciclina).
La figura 16 es un gráfico que muestra las concentraciones plasmáticas medias de tigeciclina ajustadas a la dosis en ratas Sprague-Dawley tras las inyecciones ID únicas de varias formulaciones de los estudios de viabilidad primaria rA851 y RA853.
La figura 17 es un gráfico que muestra las concentraciones plasmáticas medias de tigeciclina (± DE) del estudio RA861 en ratas Sprague-Dawley tras una inyección ID única.
La figura 18 es un gráfico que muestra las concentraciones plasmáticas medias de tigeciclina (± DE) ajustadas a la dosis del estudio RA869 en ratas Sprague-Dawley.
La figura 19 es un gráfico que muestra comparativamente las concentraciones plasmáticas medias de tigeciclina (± DE) del estudio RA867 en ratas Sprague-Dawley tras la administración ID única de tigeciclina formulada en AC 400 mM, LLC 26 mM, a pH 3,5 frente a pH 6,0.
La figura 20 es un gráfico que muestra la tasa media de eliminación de tigeciclina plasmática, definida como porcentaje del valor inicial en ratas Sprague-Dawley tras la administración ID única (estudios RA851 y RA853). La figura 21 es un gráfico que muestra las curvas FC individuales de la formulación IV.
La figura 22 es un gráfico que muestra las curvas FC individuales de la formulación A.
La figura 23 es un gráfico que muestra las curvas FC individuales de la formulación PBS.
La figura 24 es un gráfico que muestra las curvas FC individuales de la formulación B.
La figura 25 es un gráfico que muestra las curvas FC individuales de la formulación C.
La figura 26 es un gráfico que muestra las curvas FC individuales de la formulación D.
La figura 27 es un gráfico que muestra las curvas FC medias de las formulaciones de Zanamivir a la dosis indicada. La figura 28 es un gráfico que muestra las curvas de concentración media (± ESM) frente al tiempo tras la inyección IV en bolo de kanamicina.
La figura 29 es un gráfico que muestra las curvas de concentración media (± ESM) frente al tiempo tras la inyección IV en bolo de tobramicina.
La figura 30 es un gráfico que muestra las curvas individuales de absorción plasmática de kanamicina en perros tras una dosis oral única en PROSOLV™ de cápsulas no recubiertas (formulación JSV-003-038).
La figura 31 es un gráfico que muestra las curvas individuales de absorción plasmática de kanamicina en perros tras una dosis oral única en cápsulas no recubiertas formuladas con AC y LLC (formulación JSV-003-039).
La figura 32 es un gráfico que muestra las curvas individuales del plasma en perros tras una dosis oral única de cápsulas que contienen 500 mg de AC (formulación JSV-003-005).
La figura 33 es un gráfico que muestra las curvas individuales del plasma en perros tras una dosis oral única de cápsulas que contienen 250 mg de AC (formulación JSV-003-052).
La figura 34 es un gráfico que muestra las curvas individuales del plasma en perros tras una dosis oral única de cápsulas que contienen 100 mg de AC (formulación JSV-003-053).
La figura 35 es un gráfico que muestra las curvas individuales del plasma en perros tras una dosis oral única de cápsulas que contienen 50 mg de AC (formulación JSV-003-054).
La figura 36 es un gráfico que muestra las curvas individuales del plasma en perros tras una dosis oral única de cápsulas que contienen 500 mg de AC en DRCAPS™ (formulación JSV-003-010).
La figura 37 es un gráfico que muestra las curvas individuales del plasma en perros tras una dosis oral única de cápsulas que contienen 250 mg de AC en DRCAPS™ (formulación JSV-003-041).
La figura 38 es un gráfico que muestra las curvas individuales del plasma en perros Beagle tras una dosis oral única en PROSOLV™ (formulación JSV-003-050).
La figura 39 es un gráfico que muestra las curvas individuales del plasma en perros Beagle tras una dosis oral única con AC y LLC (formulación JSV-003-051).
La figura 40 es un gráfico que muestra las curvas de absorción media en perros tratados con kanamicina formulada con 500 mg de AC y 100 mg de LLC en DRCAPS™ y cápsulas VCAP PLUS™ con recubrimiento entérico.
La figura 41 es un gráfico que muestra las curvas de absorción media en perros tratados con kanamicina en cápsulas no formuladas y formuladas con AC y LLC en cápsulas VCAP PLUS™ no recubiertas.
La figura 42 es un gráfico que muestra las curvas de absorción media en perros tratados con kanamicina formulada con 100 mg de LLC y con diversas concentraciones de AC.
La figura 43 es un gráfico que muestra las curvas de absorción media en perros tratados con cápsulas sin formular y con cápsulas formuladas con AC y LLC que contienen tobramicina.
La figura 44 es un gráfico que muestra la concentración plasmática de tigeciclina individual y media (± DE) en perros Beagle tras una inyección IV única en bolo de 1 mg (0,08 mg/kg) (SC427).
La figura 45 es un gráfico que muestra la concentración plasmática de tigeciclina individual y media (± DE) en perros Beagle tras una inyección IV única en bolo de 5 mg (0,42 mg/kg) (SC431).
La figura 46 es un gráfico que muestra las concentraciones plasmáticas medias de tigeciclina ajustadas a la dosis en perros Beagle tras las inyecciones IV únicas en bolo (SC427 y SC431).
La figura 47 es un gráfico que muestra la concentración plasmática individual de tigeciclina en perros Beagle tras la administración PO de una sola cápsula de 15 mg (1,25 mg/kg) con recubrimiento entérico, sin formular o formulada con 500 mg de CA y 100 mg de LLC (SC424).
La figura 48 es un gráfico que muestra la concentración plasmática media de tigeciclina (± DE) en perros Beagle tras la administración PO de una sola cápsula de 15 mg (1,25 mg/kg) con recubrimiento entérico, sin formular o formulada con 500 mg de CA y 100 mg de LLC (SC424).
La figura 49 es un gráfico que muestra la concentración plasmática individual de tigeciclina en perros Beagle tras la administración PO de una sola cápsula con recubrimiento entérico de 30 mg (2,5 mg/kg) formulada con 500 mg de CA y 100 mg de LLC (SC430).
La figura 50 es un gráfico que muestra la concentración plasmática media de tigeciclina (± DE) en perros Beagle después de la administración PO de una sola cápsula con recubrimiento entérico de 30 mg (2,5 mg/kg) formulada con 500 mg de CA y 100 mg de LLC (SC430).
La figura 51 es un gráfico que muestra la concentración plasmática individual de tigeciclina en perros Beagle después de la administración PO de una sola cápsula con recubrimiento entérico de 45 mg (3,75 mg/kg) formulada con 500 mg de CA y 100 mg de LLC (SC430).
La figura 52 es un gráfico que muestra la concentración de tigeciclina plasmática media (± DE) en perros Beagle tras la administración PO de una sola cápsula con recubrimiento entérico de 45 mg (3,75 mg/kg) formulada con 500 mg CA y 100 mg LLC (SC430).
La figura 53 es un gráfico que muestra las concentraciones plasmáticas medias de tigeciclina en perros Beagle tras la administración PO de una sola cápsula con recubrimiento entérico formulada con 500 mg de CA y 100 mg de LLC (SC424 y SC430). (Debe tenerse en cuenta que la escala de tiempo está ajustada para la comparación del SC424, muestreo a las 4 horas, con el SC430, muestreo a las 24 horas).
La figura 54 es un gráfico que muestra las concentraciones plasmáticas medias de tigeciclina ajustadas a la dosis en perros Beagle tras la administración PO de una sola cápsula con recubrimiento entérico formulada con 500 mg de CA y 100 mg de LLC (SC424 y SC430). Téngase en cuenta que la escala de tiempo se ha ajustado para la comparación del SC424, muestreado a las 4 horas, con el SC430, muestreado a las 24 horas.
La figura 55 es un gráfico que muestra la linealidad de la dosis respecto a la Cmáx en perros Beagle después de la administración PO de una sola cápsula con recubrimiento entérico formulada con 500 mg de CA y 100 mg de LLC. Téngase en cuenta que la escala de tiempo se ha ajustado para la comparación del SC424, muestreado a las 4 horas, con el SC430, muestreado a las 24 horas.
La figura 56 es un gráfico que muestra la linealidad de la dosis respecto a la ABC(0-4 h) en perros Beagle tras la administración PO de una sola cápsula con recubrimiento entérico formulada con 500 mg de CA y 100 mg de LLC. Téngase en cuenta que la escala de tiempo se ha ajustado para la comparación del SC424, muestreado a las 4 horas, con el SC430, muestreado a las 24 horas.
La figura 57 es un gráfico que muestra la solubilidad del fenofibrato a concentraciones crecientes de LLC.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA PRESENTE INVENCIÓN
La presente invención proporciona una composición farmacéutica adecuada para la administración oral que incluye al menos un compuesto clasificado como SCB clase II, SCB clase III o SCB clase IV, al menos un potenciador de la absorción, al menos un compuesto para rebajar el pH y al menos un agente quelante.
El o los compuestos clasificados como SCB clase II, SCB clase III o SCB clase IV pueden ser un compuesto orgánico de molécula pequeña. El o los compuestos clasificados como SCB clase II, SCB clase III o SCB clase IV pueden ser un compuesto antibiótico o antiviral. El o los compuestos clasificados como SCB clase II, SCB clase III o SCB clase IV pueden ser una tigeciclina, zanamivir, kanamicina, tobramicina o fenofibrato.
La composición farmacéutica puede ser de dosificación sólida (como p.ej. una tableta, una cápsula). La composición farmacéutica puede ser de dosificación sólida multicapa.
El compuesto reductor del pH puede tener un pKa no superior a 4,2, el compuesto reductor del pH puede tener un pKa no superior a 3,0. El agente reductor del pH es preferiblemente citrato sódico.
El agente quelante puede ser de ácido carboxílico o de aminoácidos. El agente quelante de ácido carboxílico puede ser ácido acetilsalicílico, ácido acético, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido glucurónico, ácido glutárico, ácido glicérico, ácido glicocólico, ácido glioxílico, ácido isocítrico, ácido isovalérico, ácido láctico, ácido maleico, ácido oxaloacético, ácido oxalosuccínico, ácido propiónico, ácido pirúvico, ácido succínico, ácido tartárico o ácido valérico. El agente quelante de ácido carboxílico es preferiblemente ácido cítrico.
El o los potenciadores de la absorción pueden incluir una acil-carnitina. La acil-carnitina es preferiblemente lauroíl carnitina. El o los potenciadores de la absorción pueden incluir un agente surfactante. El agente surfactante puede ser un ácido biliar soluble en ácidos.
La composición farmacéutica puede incluir además un agente surfactante catiónico.
La composición farmacéutica puede incluir además un vehículo protector resistente a los ácidos. El vehículo protector resistente a los ácidos es preferiblemente un jarabe protector viscoso.
Una composición farmacéutica de dosificación sólida multicapa que incluya un agente quelante y un vehículo protector resistente a los ácidos también puede incluir una barrera hidrosoluble entre el agente quelante y el vehículo protector resistente a los ácidos.
La presente invención aporta una composición farmacéutica adecuada para administración oral que incluye: al menos un compuesto antibiótico o antiviral clasificado como SCB clase II, SCB clase III o SCB clase IV, lauroíl-carnitina, ácido cítrico y citrato sódico, de modo que la composición está tamponada a pH 3,5.
La presente invención ofrece composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto seleccionado entre un fármaco de clase II, un fármaco de clase III o un fármaco de clase IV; al menos un agente quelante y al menos un potenciador de la absorción. Además la composición puede contener al menos un agente reductor del pH. La composición puede incluir además un vehículo protector resistente a los ácidos que sea eficaz para transportar la composición farmacéutica a través del estómago de un paciente. La composición puede incluir también una capa de barrera hidrosoluble que separe el quelante del vehículo protector resistente a los ácidos. En un aspecto el agente quelante es un ácido carboxílico. En un aspecto el ácido carboxílico es ácido cítrico. En un aspecto, la cantidad de ácido cítrico contenido en la composición farmacéutica es tal, que si la composición se añadiera a diez mililitros de solución acuosa de bicarbonato sódico 0,01 M, sería suficiente para rebajar el pH de la solución hasta no más de 5,5. En un aspecto, la cantidad de ácido cítrico contenido en la composición farmacéutica es tal, que si la composición se añadiera a diez mililitros de solución acuosa de bicarbonato sódico 0,05 M, sería suficiente para rebajar el pH de la solución hasta no más de 5,5. En un aspecto, la cantidad de ácido cítrico contenido en la composición farmacéutica es tal, que si la composición se añadiera a diez mililitros de solución acuosa de bicarbonato sódico 0,1 M, sería suficiente para rebajar el pH de la solución hasta no más de 5,5. En un aspecto, el potenciador de la absorción es lauroíl carnitina.
Composiciones farmacéuticas
La presente invención proporciona una composición farmacéutica adecuada para la administración oral que incluye al menos un compuesto clasificado como SCB clase II, SCB clase III o SCB clase IV.
El Sistema de clasificación biofarmacéutica (SCB), desarrollado originalmente por G. Amidon, separa los productos farmacéuticos de administración oral en cuatro clases, dependiendo de su solubilidad acuosa y de su permeabilidad a través de la capa celular intestinal. Según el SCB, las sustancias farmacológicas se clasifican de la siguiente manera: clase I - alta permeabilidad, alta solubilidad; clase II - alta permeabilidad, baja solubilidad; clase III - baja permeabilidad, alta solubilidad y clase IV - baja permeabilidad, baja solubilidad.
Tal como se usa aquí, un compuesto se considera altamente soluble cuando la dosis más concentrada se disuelve en < 250 ml de agua en un intervalo de pH entre 1 y 7,5. Tal como se usa aquí, un compuesto se considera altamente permeable si se comprueba que el grado de absorción de una dosis administrada a humanos es > 90%, basándose en el equilibrio másico o al compararlo con una dosis intravenosa de referencia. Tal como se usa aquí, un compuesto se considera rápidamente soluble cuando > 85% de la cantidad de sustancia farmacológica etiquetada se disuelve en 30 minutos en un volumen < 900 ml de soluciones tampón, usando el aparato USP I o II.
Tal como se usa aquí, un compuesto o fármaco (estos términos son intercambiables) no incluye un enlace peptídico en su estructura molecular. Debe entenderse que un compuesto de la presente invención puede estar constituido por una molécula pequeña. Tal como se usa aquí, la expresión molécula pequeña se refiere a un compuesto orgánico, inorgánico u organometálico de bajo peso molecular. Una molécula pequeña puede tener un peso molecular inferior a 2000 Daltons. Una molécula pequeña puede tener un peso molecular inferior a 500 Daltons. Una molécula pequeña puede tener un peso molecular de 50 a 500 Daltons aproximadamente.
Un compuesto de la presente invención puede ser un compuesto dirigido contra funciones o procesos de crecimiento bacterianos, como p.ej. un antibiótico. El compuesto puede ser un antibiótico que contenga un esqueleto central carbocíclico de cuatro anillos. El antibiótico puede ser una tetraciclina o una glicilciclina. En los aspectos preferidos el antibiótico es tigeciclina. El compuesto puede ser capaz de unirse a una subunidad ribosómica de una bacteria. Un compuesto de la presente invención puede ser un compuesto dirigido contra un virus o partícula viral, p.ej., un agente o compuesto antivírico.
El compuesto puede clasificarse como un fármaco SCB clase II, un fármaco SCB clase III o un fármaco SCB clase IV. Ejemplos no limitativos de fármacos SCB clase II son: glibenclamida, bicalutamida, ezetimiba, fenofibrato, glipizida, atovacuona, carbamazepina, danazol, griseofulvina, ketoconazol, toglitazona, ibuprofeno, nifedipina, nitrofurantoína, fenitoína, sulfametoxazol, trimetoprima, ácido valproico, praziquantel, palmitato de retinol y sulfasalazina. Ejemplos no limitativos de fármacos SCB de clase III son: cimetidina, aciclovir, atenolol, ranitidina, abacavir, captopril, cloranfenicol, codeína, colquicina, dapsona, ergotamina, kanamicina, tobramicina, tigeciclina, zanamivir, hidralazina, hidroclorotiazida, levotiroxina, metildopa, paracetamol, propiltiouracilo, pirodostigmina, cloxacilina sódica, tiamina, benzidazol, didanosina, etambutol, etosuximida, ácido fólico, nicotinamida, nifurtimox y sulfato de salbutamol. Ejemplos no limitativos de fármacos SCB clase IV son: hidroclorotiazida, furosemida, ciclosporina A, itraconazol, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, nitrofurantoína, albendazol, acetazolamida y azitromicina.
En algunos aspectos preferidos de la presente invención el compuesto es la tigeciclina. La tigeciclina es el primer miembro aprobado de una nueva clase de antibióticos de tetraciclina basados en glicilciclina. La tigeciclina actúa contra varios patógenos bacterianos gram-positivos y gram-negativos, muchos de los cuales son resistentes a los antibióticos actuales, incluida su actividad contra Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA), Stenotrophomonas maltophilia, Haemophilus influenzae y Neisseria gonorrhoeae (con valores CIM reseñados de 2 mcg/ml) y cepas de Acinetobacterbaumannii resistentes a múltiples fármacos, como ejemplos no limitativos. La tigeciclina está autorizada para el tratamiento de las infecciones de la piel y los tejidos blandos, así como para las infecciones intraabdominales, y se ha utilizado anteriormente como un polvo liofilizado reconstituible para infusión IV en el ámbito hospitalario, debido sobre todo a su permeabilidad intrínsecamente baja. La solubilidad acuosa de la tigeciclina es aproximadamente de 300 mg/ml, su limitada permeabilidad hace que la administración oral sea un reto. Las formulaciones conocidas tienen un % de biodisponibilidad oral máxima (% de F) inferior al 5%. En correspondencia con su elevada solubilidad acuosa y su mala penetración de membrana, la tigeciclina no se metaboliza en gran parte. El fármaco se elimina principalmente a través de la vía biliar, sobre todo como fármaco inalterado. En un aspecto la composición farmacéutica de la presente invención es una fórmula mejorada de dosificación oral de tigeciclina. En un aspecto, la composición farmacéutica de la presente invención es una fórmula de dosificación oral de tigeciclina para la conversión al tratamiento oral después de que los signos clínicos de un paciente se hayan estabilizado, lo que indica el control de la infección. En un aspecto, la formulación de dosificación oral de tigeciclina de la presente invención se usa para controlar infecciones recurrentes en pacientes con insuficiencia hepática nula o mínima.
En algunos aspectos preferidos de la presente invención, el compuesto es zanamivir. En un aspecto, una composición farmacéutica de la presente descripción es zanamivir formulado con un agente reductor del pH (como p.ej. ácido cítrico tamponado) y/o un potenciador de permeación (como p.ej. lauroíl-L-carnitina), o en forma de una emulsión (como p.ej. una emulsión en Capmul).
Una composición farmacéutica adecuada para administración oral que incluya al menos un compuesto de la presente invención clasificado como SCB clase II, SCB clase III o SCB clase IV también puede contener al menos un agente quelante. El agente quelante puede ser de ácido carboxílico o de aminoácidos.
Los ácidos carboxílicos adecuados que pueden usarse como agente quelante según la presente descripción incluyen, sin limitarse a ellos, acetilsalicílico, acético, ascórbico, cítrico, fumárico, glucurónico, glutárico, glicérico, glicocólico, glioxílico, isocítrico, isovalérico, láctico, maleico, oxaloacético, oxalosuccínico, propiónico, pirúvico, succínico, tartárico, valérico y similares.
Los aminoácidos orgánicos adecuados que se pueden emplear como agente quelante según la presente descripción incluyen, sin limitarse a ellos, ácido glutámico, ácido aspártico, histidina y similares.
El agente quelante puede ser un complejante de gran afinidad. Un agente quelante de alta afinidad puede complejar metales catiónicos, inhibiendo así la precipitación inducida por las sales. En un aspecto preferido, el agente quelante es ácido cítrico. El ácido cítrico tiene tres (3) grupos ionizables, diferenciados por 3 pKa diferentes, aproximadamente a pH = 3,09, 4,75 y 6,39. Esta característica permite que el ácido cítrico actúe como un ligante polidentado o agente secuestrante de las especies catiónicas en solución. El resultado neto es que el ácido cítrico es un excelente agente quelante, en concreto de iones metálicos pequeños como el calcio. Sin embargo, en el intervalo de pH activo de esta formulación (< pH 5,5), debido al respectivo pKa de los grupos ionizables, cabría esperar que el mayor porcentaje de 1 o 2 (dependiendo del pH) de estos grupos ionizables estuviera protonado y por lo tanto no estarían disponibles para fijar sales catiónicas, como las de calcio. Así, al pH en cuestión (< pH 5,5) no es de esperar que el ácido cítrico sea un agente quelante tan eficiente en este intervalo de pH como en condiciones más básicas.
Los agentes quelantes adecuados también pueden incluir EDTA, EGTA, fosfonatos y bisfosfonatos.
Una composición farmacéutica adecuada para administración oral que incluya al menos un compuesto de la presente invención clasificado como SCB clase II, SCB clase III o SCB clase IV también puede contener partículas de ácido recubiertas.
En un aspecto, el ácido carboxílico puede aportarse, al menos en parte, mediante partículas de ácido revestidas con un recubrimiento protector para reducir la interacción no deseada del ácido con otros componentes de la formulación, tales como el compuesto y, dado el caso, con el revestimiento entérico exterior. Cuando se usan partículas de ácido revestidas, las partículas se recubren con una capa protectora farmacéuticamente aceptable que no sea ácida y que tenga preferiblemente una solubilidad en agua de al menos un gramo, y preferiblemente de al menos 10 gramos, por 100 mililitros de agua a temperatura ambiente. Como el recubrimiento tiene la finalidad de reducir la interacción del ácido con otros componentes de la composición farmacéutica, es importante que el recubrimiento en sí mismo no sea ácido, para que su propia acidez no provoque indeseadamente algunas de las interacciones ácidas que se pretenden evitar con el recubrimiento. La buena solubilidad en agua también es importante para que la disolución sea rápida, lo cual a su vez contribuye convenientemente a una liberación más simultánea del ácido farmacéutico, del fármaco y del potenciador de la absorción.
Los materiales de recubrimiento apropiados incluyen, sin limitarse a ellos, azúcares (p.ej. glucosa), oligosacáridos (maltodextrina) y sales ácidas (p.ej. citrato sódico). Si se usan sales ácidas, es preferible, aunque no necesario, que sean sales del ácido que se recubre (p.ej. partículas de ácido cítrico recubiertas con citrato sódico). Las partículas de ácido recubiertas preferidas incluyen, sin limitarse a ellas, las partículas de ácido cítrico recubiertas de maltodextrina que comercializa Jungbunzlauer con la marca registrada CITROCOAT. Si se usa ácido cítrico u otros ácidos orgánicos, éstos pueden recubrirse pulverizando una solución de recubrimiento que contenga p.ej. glucosa, maltodextrina o citrato sódico sobre los gránulos del ácido orgánico en un secador de lecho fluido. Los recubrimientos expuestos aquí pueden aplicarse sobre partículas de otros ácidos también revelados aquí.
El tamaño medio de las partículas de ácido recubiertas puede ser aproximadamente de 30 mallas hasta 140 mallas.
Una composición farmacéutica adecuada para administración oral que incluya al menos un compuesto de la presente invención clasificado como SCB clase II, SCB clase III o SCB clase IV también puede incluir al menos un compuesto para rebajar el pH.
La cantidad del compuesto reductor de pH se puede calcular basándose en el tipo de compuesto reductor de pH empleado y en los equivalentes de protones proporcionados por un determinado compuesto reductor de pH.
El compuesto para rebajar el pH puede ser cualquier compuesto farmacéuticamente aceptable que no sea tóxico en el tracto gastrointestinal y que sea capaz de aportar iones de hidrógeno (un ácido de Bronsted-Lowry) o de inducir un mayor contenido de iones de hidrógeno desde el entorno local (actuando como ácido de Arrhenius o Lewis). También puede ser cualquier combinación de tales compuestos y/o una combinación de tales compuestos con sus respectivas bases conjugadas para mantener el pH buscado. En un aspecto, al menos un compuesto empleado en la composición para rebajar el pH tiene un pKa no superior a 4,2 y preferiblemente no superior a 3,0. En un aspecto, al menos un compuesto para rebajar el pH tiene una solubilidad en agua de al menos 30 gramos por 100 mililitros de agua a la temperatura ambiente.
Los ejemplos no limitativos de los compuestos que son ácidos de Arrhenius o Lewis incluyen haluros de metales tales como cloruro de aluminio y cloruro de cinc. Los ácidos tradicionales farmacéuticamente aceptables incluyen, aunque sin limitarse a ellos, sales ácidas de aminoácidos (p.ej. clorhidratos de aminoácidos) o derivados de las mismas. Como ejemplos de estos compuestos cabe citar las sales ácidas de ácido acetilglutamático, alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, betaína, carnitina, carnosina, citrulina, creatina, ácido glutámico, glicina, histidina, hidroxilisina, hidroxiprolina, hipotaurina, isoleucina, leucina, lisina, metilhistidina, norleucina, ornitina, fenilalanina, prolina, sarcosina, serina, taurina, treonina, triptófano, tirosina y valina.
Otros compuestos útiles para rebajar el pH, que en general no se denominarían técnicamente “ácidos”, aunque pueden ser útiles según la presente invención, son los organofosfatos que llevan al menos un grupo fosfohidroxilo libre, como los ésteres de fosfato (p.ej. fructosa 1,6 difosfato, glucosa 1,6 difosfato, ácido fosfoglicérico y ácido difosfoglicérico). Los CARBOPOL™ (marca registrada de BF Goodrich) y polímeros como el policarbófilo también se pueden usar para rebajar el pH.
Una composición farmacéutica adecuada para administración oral que incluya al menos un compuesto de la presente invención clasificado como SCB clase II, SCB clase III o SCB clase IV también puede incluir al menos un potenciador de la absorción.
Los potenciadores de la absorción pueden estar presentes en una proporción que constituye del 0,1 al 20,0 por ciento en peso del peso total de la composición farmacéutica (excluyendo el recubrimiento entérico). Los potenciadores de absorción adecuados pueden ser agentes surfactantes que actúen tanto como potenciadores de la solubilidad como potenciadores de la absorción. Hablando genéricamente, los “potenciadores de la solubilidad” mejoran la capacidad de los componentes de la presente descripción para disolverse en el medio acuoso donde fueron liberados inicialmente o en el medio lipófilo de la capa mucosa que recubre las paredes intestinales, o en ambos. Los “potenciadores del transporte (absorción)” (que son a menudo los mismos agentes surfactantes empleados para aumentar la solubilidad) son aquellos que facilitan el paso de los fármacos a través de la pared intestinal.
Uno o más potenciadores de absorción pueden realizar una sola función (p.ej. favorecer la solubilidad), o uno o más potenciadores de absorción pueden realizar únicamente la otra función (p.ej. facilitar la absorción). También se puede tener una mezcla de varios compuestos, algunos de ellos para mejorar la solubilidad, otros para mejorar la absorción y/u otros más que realicen ambas funciones. Sin pretender limitarse a la teoría, se cree que los potenciadores de la absorción pueden actuar al (1) aumentando el desorden de la región hidrófoba de la membrana exterior de las células intestinales, lo cual permite un mayor transporte transcelular, o (2) lixiviando proteínas de membrana, lo cual da lugar a un incremento del transporte transcelular, o (3) ensanchando el radio de los poros entre las células para aumentar el transporte paracelular.
Los agentes surfactantes pueden servir como potenciadores tanto de la solubilidad como de la absorción. Por ejemplo, los detergentes son útiles para (1) solubilizar rápidamente todos los componentes activos en el medio acuoso donde fueron liberados inicialmente, (2) aumentar la lipofilia de los componentes de la presente revelación, sobre todo del fármaco, ayudando a que pase hacia la mucosa intestinal y la atraviese, (3) mejorar la capacidad del fármaco para cruzar la barrera epitelial de la membrana con borde en cepillo y (4) aumentar el transporte transcelular o paracelular, tal como se describe aquí.
Los agentes surfactantes empleados como potenciadores de la absorción pueden ser polvos que fluyen libremente facilitando el mezclado y la carga de las cápsulas durante el proceso de producción. Cuando se quiere aumentar la biodisponibilidad de un compuesto, el agente surfactante utilizado como potenciador de la absorción se puede elegir del grupo constituido por (i) agentes surfactantes aniónicos derivados del colesterol (p.ej. ácidos biliares), (ii) agentes surfactantes catiónicos (p.ej. acil carnitinas, fosfolípidos y similares), (iii) agentes surfactantes no iónicos y (iv) mezclas de agentes surfactantes aniónicos (sobre todo los que tienen regiones hidrocarbonadas lineales) con neutralizadores de cargas negativas. Los neutralizadores de cargas negativas incluyen, sin limitarse a ellos, acil carnitinas, cloruro de cetil piridinio y similares. El potenciador de la absorción puede ser soluble a pH ácido, concretamente en el intervalo de 3,0 hasta 5,0.
En un aspecto, una composición farmacéutica de la presente invención puede contener una combinación de un agente surfactante catiónico con un agente surfactante aniónico. En un aspecto, tanto el agente surfactante catiónico como el agente surfactante aniónico pueden ser derivados de colesterol y ambos pueden ser solubles a pH ácido.
En un aspecto, una composición farmacéutica de la presente invención puede contener una combinación de un ácido biliar soluble en ácidos junto con un agente surfactante catiónico. En un aspecto, la combinación puede ser de acil carnitina con éster de sacarosa. Si se usa un solo potenciador de absorción concreto, es preferible que sea un agente surfactante catiónico. Las acil carnitinas (p.ej. lauroíl carnitina), los fosfolípidos y los ácidos biliares son especialmente buenos potenciadores de la absorción, sobre todo la acil carnitina. Los surfactantes aniónicos derivados del colesterol también se emplean en algunos aspectos. La intención de estas preferencias es evitar las interacciones con el fármaco que interfieran con su absorción en la sangre.
Para disminuir la probabilidad de efectos secundarios, los detergentes preferidos empleados como potenciadores de absorción según la presente revelación pueden ser biodegradables o reabsorbibles (p.ej. compuestos biológicamente reciclables tales como ácidos biliares, fosfolípidos y/o acil carnitinas), preferiblemente biodegradables. Se cree que las acil carnitinas son especialmente útiles para mejorar el transporte paracelular.
Como ejemplos no limitativos de potenciadores de la absorción cabe citar: (a) salicilatos tales como el salicilato sódico, 3-metoxisalicilato, 5-metoxisalicilato y homovanilato; (b) ácidos biliares tales como el taurocólico, tauorodesoxicólico, desoxicólico, cólico, glicólico, litocolato, quenodesoxicólico, ursodesoxicólico, ursocólico, deshidrocólico, fusídico, etc.; (c) surfactantes no iónicos tales como éteres de polioxietileno (p.ej., Brij 36T, Brij 52, Brij 56, Brij 76, Brij 96, Texaphor A6, Texaphor A14, Texaphor A60, etc.), p-t-octil fenol polioxietilenos (Triton X-45 , Triton X-100, Triton X-114, Triton X-305, etc.), nonilfenoxipolioxietilenos (p.ej. Igepal serie CO), ésteres de polioxietilen sorbitán (p.ej. Tween-20, Tween-80, etc.), D-alfa tocoferil polietilenglicol 1000 succinato (vitamina E TPGS); (d) surfactantes aniónicos tales como dioctilsulfosuccinato sódico; (e) lisofosfolípidos tales como lisolecitina y lisofosfatidiletanolamina; (f) acilcarnitinas, acilcolinas y acilaminoácidos como lauroílcarnitina, miristoílcarnitina, palmitoílcarnitina, lauroílcolina, miristoílcolina, palmitoílcolina, hexadecillisina, N-acilfenilalanina, N-acilglicina, etc.; g) fosfolípidos solubles en agua como diheptanoílfosfatidilcolina, dioctilfosfatidilcolina, etc.; (h) glicéridos de cadena media que son mezclas de mono-, di- y triglicéridos que contienen ácidos grasos de longitud media de cadena (ácidos caprílico, cáprico, láurico y análogos); (i) ácido etilendiaminotetraacético; (j) surfactantes catiónicos tales como cloruro de cetilpiridinio, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio y análogos; (k) derivados de ácidos grasos de polietilenglicol tales como Labrasol, Labrafac, etc.; y (l) alquilsacáridos tales como lauril maltósido, lauroíl sacarosa, miristoíl sacarosa, palmitoíl sacarosa, etc. En un aspecto, el potenciador de absorción es lauroíl carnitina.
Una composición farmacéutica adecuada para administración oral que incluya al menos un compuesto de la presente invención clasificado como SCB clase II, SCB clase III o SCB clase IV también puede contener un vehículo protector resistente a los ácidos.
Del estado técnico se conocen muchos vehículos protectores resistentes a los ácidos (recubrimientos entéricos) que son útiles según la presente revelación. Los ejemplos incluyen acetato ftalato de celulosa, succinato de hidroxipropil metiletilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, carboxilmetiletilcelulosa y copolímeros de ácido metacrílicometacrilato de metilo. En un aspecto, tanto el compuesto como los potenciadores de la absorción, como por ejemplo potenciador(es) de solubilidad y/o absorción, y los ácidos carboxílicos se incluyen en un jarabe protector de suficiente viscosidad para permitir el paso protegido de los componentes de la presente revelación a través del estómago.
Los recubrimientos entéricos adecuados se pueden aplicar sobre cápsulas, por ejemplo, una vez que los componentes restantes de la presente revelación se hayan cargado dentro de la cápsula. En otros aspectos el recubrimiento entérico se aplica sobre la superficie exterior de una tableta o sobre la superficie externa de partículas de componentes activos que luego se comprimen en forma de tableta o se cargan en una cápsula que ya va preferiblemente revestida con un recubrimiento entérico.
Todos los componentes de la presente revelación deberían liberarse del soporte o vehículo y disolverse en el entorno intestinal lo más simultáneamente posible. Es preferible que el vehículo o el portador liberen los componentes activos en el intestino delgado, donde los potenciadores de absorción que aumentan el transporte transcelular o paracelular tienen menos probabilidades de causar efectos secundarios indeseados que si los mismos potenciadores de absorción se liberaran más tarde en el colon. No obstante debe señalarse que se cree que la presente revelación es efectiva tanto en el colon como en el intestino delgado. Del estado técnico se conocen numerosos vehículos o soportes, además de los citados anteriormente. Conviene mantener baja la cantidad de recubrimiento entérico (sobre todo para optimizar la liberación simultánea de los componentes de la presente revelación). El recubrimiento entérico añade preferiblemente no más de un 30% al peso del resto de composición farmacéutica (siendo el “resto” la composición farmacéutica sin dicho recubrimiento entérico). Con mayor preferencia agrega menos de un 20%, sobre todo de un 12% a 20%, al peso de la composición no revestida. Es conveniente que el recubrimiento entérico sea suficiente para evitar la descomposición de la composición farmacéutica de la presente revelación en HCl 0,1 N durante al menos dos horas y después capaz de permitir la liberación completa de todo el contenido de la composición farmacéutica en los treinta minutos siguientes al aumento del pH hasta 6,3 en un baño de disolución en el que dicha composición se agita 100 revoluciones por minuto. En aquellos aspectos en que se usa la capa de barrera hidrosoluble según la presente revelación es posible que se necesite una menor cantidad de recubrimiento entérico, a veces inferior a la cantidad de capa de barrera hidrosoluble.
Una composición farmacéutica adecuada para administración oral que incluya al menos un compuesto de la presente invención clasificado como SCB clase II, SCB clase III o SCB clase IV puede ser una forma de dosificación sólida. La composición farmacéutica también puede ser una forma de dosificación sólida multicapa.
En un aspecto en el que la composición farmacéutica también puede ser una forma de dosificación sólida multicapa que incluya ácido cítrico y un vehículo protector resistente a los ácidos, puede haber una barrera hidrosoluble para separar el agente quelante del vehículo protector resistente a los ácidos. En algunos de los ejemplos siguientes se usa una cápsula farmacéutica convencional para proporcionar esta barrera. Del estado técnico se conocen muchas barreras hidrosolubles, incluidas sin limitación la hidroxipropilmetilcelulosa y las gelatinas farmacéuticas corrientes.
En un aspecto se puede incluir un péptido (tal como albúmina, caseína, proteína de soja u otras proteínas animales o vegetales y similares) para reducir la adsorción no específica (p.ej. mediante la unión del péptido a la barrera mucosa intestinal). Cuando se agrega, el péptido constituye preferiblemente un 1,0 hasta un 10,0 por ciento en peso respecto al peso de la composición farmacéutica global (sin vehículo protector). Es preferible que el péptido no tenga actividad fisiológica y con mayor preferencia que sea un péptido alimentario tal como péptido de soja o similar.
Todas las composiciones farmacéuticas de la presente descripción también pueden llevar los diluyentes, fluidificantes, cargas, lubricantes, antioxidantes, cápsulas de gelatina, conservantes, colorantes y similares usuales en farmacia, en sus tamaños y cantidades habitualmente conocidas.
Una carga adecuada es el PROSOLV™, de tipo celulósico, comercializada por JRS Pharma. También se pueden usar otras cargas conocidas del estado técnico.
Se puede usar cualquier desintegrante capaz de mejorar la velocidad de disolución. Como ejemplos no limitativos de desintegrantes adecuados cabe citar POLYPLASDONE, EXPLOTAB y AC-DI-SOL, comercializados por International Specialty Products, JRS Pharma y FMC Biopolymer, respectivamente. El desintegrante está contenido preferiblemente en una proporción entre el 1 y el 15 por ciento en peso respecto al peso total de la tableta (cuando se usan tabletas), excluyendo cualquier capa de barrera hidrosoluble y cualquier vehículo protector resistente a los ácidos.
Se puede usar cualquier fluidificante capaz de aumentar el flujo del polvo. Como ejemplos no limitativos de fluidificantes adecuados cabe citar talco, silicato de calcio, silicato de magnesio, dióxido de silicio. El fluidificante está contenido preferiblemente en una proporción del 0,1 al 2,0 por ciento en peso respecto al peso de la composición farmacéutica, excluyendo cualquier capa de barrera hidrosoluble y cualquier vehículo protector resistente a los ácidos.
Se puede usar cualquier lubricante que sirva para evitar que el polvo se adhiera a las herramientas. Como ejemplos no limitativos de fluidificantes adecuados cabe citar ácido esteárico, estearato magnésico y aceite vegetal hidrogenado de tipo 1. El lubricante está contenido preferiblemente en una proporción del 0,5 al 5,0 por ciento en peso respecto al peso de la composición farmacéutica, excluyendo cualquier capa de barrera hidrosoluble y cualquier vehículo protector resistente a los ácidos.
Los ejemplos no limitativos de antioxidantes adecuados incluyen piruvato sódico, derivados de piruvato sódico, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, bisulfato sódico y metabisulfito sódico. El antioxidante está contenido preferiblemente en una proporción entre 0,5 y 5 mg por tableta.
La composición farmacéutica también puede contener un péptido (tal como albúmina, caseína, proteína de soja u otras proteínas animales o vegetales y análogas) para reducir la adsorción no específica (p.ej. mediante la unión del péptido a la barrera mucosa intestinal) disminuyendo así la concentración necesaria de fármaco. Cuando se añade, el péptido constituye preferiblemente entre el 1,0 y el 10,0 por ciento en peso respecto al peso de la composición farmacéutica global (excluyendo cualquier capa de barrera hidrosoluble y cualquier vehículo protector resistente a los ácidos). Es preferible que el péptido no tenga actividad fisiológica y con mayor preferencia que sea un péptido alimentario tal como péptido de soja o similar.
La composición farmacéutica puede ser una forma de dosificación sólida. Una forma de dosificación sólida adecuada es una tableta. Cuando la composición farmacéutica está en forma de tableta también puede incluir un aglutinante de tipo farmacéutico para la compresión en seco. Como ejemplos no limitativos de aglutinantes adecuados cabe citar KOLLIDON VA64, KOLLIDON VA64 fine, KOLLIDON 30, AVICEL PH-101, PHARMACOAT 606 y MALDEX. Los tres primeros son comercializados por BASF y los tres últimos por FMC Biopolymer, Shin-Etsu y Amylum, respectivamente.
Para mejorar la liberación simultánea, los componentes de la composición farmacéutica (sin cualquier recubrimiento entérico o capa de barrera opcionales) se mezclan a fondo entre sí hasta lograr una dispersión prácticamente uniforme de estos componentes en el aglutinante. A tal fin las partículas de ácido recubiertas (en caso de usarlas) se consideran un solo componente. Es preferible, sobre todo, que el ácido (o dado el caso las partículas de ácido recubiertas) y el fármaco se dispersen uniformemente.
Cuando se prepara en forma de tableta, se prefiere que la pérdida máxima de peso durante las pruebas de friabilidad no sea superior al 1%. Tal como se usa aquí, el ensayo de friabilidad se refiere a la técnica descrita en “Friabilidad de tabletas”, capítulo 1216, USP 28 página 2745.
En un aspecto, la relación ponderal entre el ácido cítrico y el potenciador de la absorción puede estar entre 3:1 y 20:1, preferiblemente entre 4:1-12:1, y con mayor preferencia entre 5:1-10:1. El peso total de ácido cítrico y el peso total de potenciador de absorción en una determinada composición farmacéutica están incluidos en las relaciones preferidas anteriores.
En un aspecto, un compuesto, un compuesto para rebajar el pH y un potenciador de la absorción (ya sean compuestos individuales o varios compuestos de cada tipo) se dispersan de manera uniforme en la composición farmacéutica. La composición farmacéutica puede estar formada por gránulos que incluyen un aglutinante farmacéutico con el fármaco, el ácido cítrico y el potenciador de absorción dispersados uniformemente en dicho aglutinante. Los gránulos preferidos también pueden estar formados por un núcleo ácido rodeado por una capa uniforme de ácido orgánico, una capa de potenciador y una capa de fármaco rodeada por una capa externa de ácido orgánico. Los gránulos se pueden preparar partiendo de una mezcla acuosa que consta de aglutinantes farmacéuticos tales como polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa, junto con el ácido cítrico, el potenciador de la absorción y el fármaco de la presente revelación, o mediante procesos de granulación en seco. Otros aspectos incluyen una matriz u otros sistemas basados en tabletas o cápsulas que pueden incluir varias fases de granulación, como la granulación del fármaco con o sin excipientes que mejoren la solubilidad y otros excipientes de procesamiento, junto con una fase externa de ácido cítrico granulado.
La mejora de la solubilidad de los compuestos poco o nada solubles en agua también se puede lograr usando técnicas de proceso adicionales conocidas del estado técnico. Estas técnicas incluyen, entre otras, el secado por pulverización, la liofilización o la extrusión por termofusión para formar una dispersión amorfa, empleando un polímero adecuado farmacéuticamente admisible como PVP, HPMC, HPMCP, HPMc As , PEG, PVP/VA, MME, CAP, Polaxamer, Gelucire, Tween, Eudragit, CMC, gelatina, etc. Evidentemente hay muchos otros excipientes posibles para un especialista en la materia. El potenciador de permeación se puede usar como surfactante para ayudar a formar la dispersión durante el procesamiento, conservando sus efectos potenciadores de permeación in vivo. Entonces, con estas mezclas secas y los restantes excipientes activos o de procesamiento se podrían rellenar cápsulas o hacer comprimidos, con o sin granulación.
En un aspecto, una composición farmacéutica de la presente invención consiste en una cápsula de gelatina o HPMC de tamaño 00 rellena de 50 mg de compuesto, 500 mg de ácido cítrico granulado (que puede adquirirse por ejemplo de Archer Daniels Midland Corp.) y 50 mg de lauroíl carnitina (SIGMA).
Todos estos ingredientes deben introducirse preferiblemente en la cápsula de gelatina o HPMC y son preferiblemente sustancias en polvo que se pueden agregar a un mezclador en cualquier orden. Luego se acciona el mezclador y se mantiene en marcha durante cinco minutos aproximadamente, hasta que la mezcla en polvo quede completamente homogénea. Después se rellenan las cápsulas por su extremo ancho con la mezcla en polvo, luego se agrega el otro extremo de la cápsula y se cierran a presión. Se pueden introducir 500 o más de estas cápsulas en un dispositivo de recubrimiento (p.ej. Vector LDCS 20/30 Laboratory Development Coating System (comercializado por Vector Corp., Marion, Iowa)).
Una solución de recubrimiento entérico se prepara del modo siguiente. Se pesan 500 gramos de EUDRAGIT L30 D-55 (poli(ácido metacrílico-acrilato de etilo) 1:1; un copolímero de ácido metacrílico - acrilato de etilo (1:1), recubrimiento entérico que vende Evonik). Se agregan 411 gramos de agua destilada, 15 gramos de citrato de trietilo y 38 gramos de talco. Con esta cantidad de recubrimiento se pueden revestir aproximadamente 500 cápsulas de tamaño 00.
Las cápsulas son recubiertas con una película usando procesos conocidos del estado técnico.
La mejor biodisponibilidad facilitada por la presente revelación permite mantener relativamente baja la concentración de fármaco costoso en la preparación farmacéutica de la presente divulgación.
En un aspecto, una composición farmacéutica de la presente descripción es una tableta preparada como sigue: 1. Mezclado geométrico de alto cizallamiento o COMIL ™ de fármaco con celulosa microcristalina (PROSOLV™, por ejemplo PROSOLV™ HD90).
2. Adición de los componentes mezclados en la etapa 1 al mezclador V junto con ácido cítrico DC F20, lauroíl-L-carnitina, Crospovidona, KOLLIDON VA64 y piruvato sódico. Homogeneización en el mezclador V.
3. Adición de estearato magnésico al mezclador V después de completar la etapa 2. Homogeneización breve en el mezclador.
4. Compresión de la mezcla en tabletas.
5. Revestimiento de las tabletas con una barrera hidrosoluble opcional, tal como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) o una subcapa de PVA, hasta un 6% de aumento de peso.
6. Revestimiento de las tabletas con una capa entérica opcional (EUDRAGIT L30D-55) hasta un aumento de peso del 7%.
Métodos de tratamiento
La presente invención también facilita métodos para mejorar la biodisponibilidad de una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto clasificado como perteneciente a la SCB clase II, SCB clase III o SCB clase IV, incluida la administración oral de una composición farmacéutica que incluya al menos un compuesto clasificado como SCB clase II, SCB clase III o SCB clase IV, al menos un potenciador de la absorción, al menos un compuesto para rebajar el pH y al menos un agente quelante.
La presente invención también aporta métodos para tratar una infección bacteriana o viral en un sujeto que lo necesite, incluida la administración oral de una composición farmacéutica que incluya al menos un compuesto clasificado como SCB clase II, SCB clase III o SCB clase IV, al menos un potenciador de la absorción, al menos un compuesto para rebajar el pH y al menos un agente quelante. La infección bacteriana puede ser gram-positiva o gram-negativa.
La presente invención también aporta métodos para tratar infecciones complicadas de la piel y estructuras cutáneas (cSSSI) en un sujeto que lo necesite, incluida la administración oral de una composición farmacéutica que incluya al menos un compuesto clasificado como SCB clase II, SCB clase III o SCB clase IV, al menos un potenciador de la absorción, al menos un compuesto para rebajar el pH y al menos un agente quelante.
Tal como se usan aquí, los términos “sujeto” y “paciente” describen un organismo, incluidos los mamíferos, al que se proporciona tratamiento con las composiciones y métodos de la presente invención. “Sujeto” incluye un mamífero. El mamífero puede ser cualquiera p.ej. un ser humano, primate, pájaro, ratón, rata, ave, perro, gato, vaca, caballo, cabra, camello, oveja o cerdo. El mamífero es preferiblemente un ser humano. Los términos “sujeto” y “paciente” se emplean aquí indistintamente.
Tal como se usa aquí, la expresión “cantidad terapéuticamente efectiva” se refiere a una cantidad de una composición farmacéutica para tratar, mejorar o evitar una enfermedad o afección identificada, o para producir un efecto terapéutico o inhibidor detectable. El efecto se puede detectar mediante cualquier método de ensayo conocido del estado técnico. La cantidad efectiva que requiera un sujeto dependerá del peso corporal, de la talla y de la salud del sujeto; de la naturaleza y extensión de la afección y de la terapia o combinación de terapias elegidas para la administración.
Conforme a los aspectos aquí expuestos se revela un método para mejorar la biodisponibilidad de un fármaco de clase II, III o IV, administrado por vía oral, que incluye la liberación selectiva en el intestino del paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz del fármaco, junto con al menos un agente quelante y al menos un potenciador de absorción, tras el paso del fármaco, del agente quelante y del potenciador de absorción a través de la boca y del estómago del paciente.
De acuerdo con los aspectos aquí expuestos se revela una composición farmacéutica oral que incluye una cantidad terapéuticamente eficaz de tigeciclina, una cantidad suficiente de ácido cítrico para tener efectos quelantes y lauroíl carnitina. Además, en un aspecto, la composición lleva al menos un agente reductor del pH. Asimismo, en un aspecto, la composición incluye un vehículo protector resistente a los ácidos que resulta efectivo para transportar la composición farmacéutica a través del estómago de un paciente. En un aspecto, la composición lleva además una capa de barrera hidrosoluble que separa el ácido cítrico del vehículo protector resistente al ácido. En un aspecto, la cantidad de ácido cítrico contenido en la composición farmacéutica es tal, que si la composición se añadiera a diez mililitros de solución acuosa de bicarbonato sódico 0,01 M, sería suficiente para rebajar el pH de la solución hasta no más de 5,5. En un aspecto, la cantidad de ácido cítrico contenido en la composición farmacéutica es tal, que si la composición se añadiera a diez mililitros de solución acuosa de bicarbonato sódico 0,05 M, sería suficiente para rebajar el pH de la solución hasta no más de 5,5. En un aspecto, la cantidad de ácido cítrico contenido en la composición farmacéutica es tal, que si la composición se añadiera a diez mililitros de solución acuosa de bicarbonato sódico 0,1 M, sería suficiente para rebajar el pH de la solución hasta no más de 5,5.
Según los aspectos aquí expuestos se revela un método para mejorar la biodisponibilidad de tigeciclina administrada por vía oral, que incluye la liberación selectiva en el intestino de un paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de tigeciclina, junto con una cantidad suficiente de ácido cítrico y lauroíl carnitina, tras el paso de la tigeciclina, del ácido cítrico y de la lauroíl carnitina a través de la boca y del estómago del paciente.
El uso simultáneo de potenciadores de absorción junto con un agente quelante, de acuerdo con la presente revelación, produce un sorprendente efecto sinérgico sobre la biodisponibilidad en comparación con el solo uso del potenciador o del agente quelante. Sin pretender limitarse a la teoría, se cree que una composición farmacéutica oral de la presente revelación supera una serie de barreras naturales diferentes que no están relacionadas con la biodisponibilidad. Varios componentes de las composiciones farmacéuticas actúan superando distintas barreras mediante unos mecanismos adecuados a cada una y produciendo efectos sinérgicos sobre la biodisponibilidad de un fármaco de clase II, III o IV. Algunos medicamentos de clase II, III o IV, tomados solos o en presencia de sales de metales catiónicos, tienen una biodisponibilidad reducida debido a la formación de quelatos en el intestino. Sin pretender limitarse a la teoría, se cree que cuando se usa una cantidad suficiente de ácido cítrico como agente quelante en una composición de la presente revelación, el ácido cítrico puede actuar como un agente quelante de gran afinidad. Tal como se usa aquí, el término “agente quelante de gran afinidad” se refiere a un agente quelante que presenta una baja constante de equilibrio de disociación Kd hacia la respectiva sal metálica en cuestión. Se cree por ejemplo que el ácido cítrico compleja las sales de metales catiónicos, que por lo tanto no están disponibles para interferir en la capacidad del cuerpo para absorber el fármaco de clase II, III o IV. Sin pretender limitarse a la teoría, parece que, de acuerdo con la presente revelación, un fármaco de clase II, III o IV administrado en una composición farmacéutica de la presente divulgación se transporta a través del estómago junto con el quelante (es decir, la forma de dosificación pasa intacta más allá del píloro).
Según los aspectos aquí expuestos se revela un método para tratar a un paciente que tiene un patógeno bacteriano gram-positivo o gram-negativo, consistente en administrar oralmente al paciente una forma de dosificación sólida que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de tigeciclina, al menos un agente quelante y al menos un potenciador de la absorción. En un aspecto se revela un método para tratar a un paciente que tiene infecciones complicadas de la piel y las estructuras cutáneas (cSSSI), consistente en administrar oralmente al paciente una forma de dosificación sólida que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de tigeciclina, al menos una agente quelante y al menos un potenciador de la absorción. En un aspecto se revela un método para tratar a un paciente que tiene infecciones intraabdominales complicadas (cIAI), consistente en administrar oralmente al paciente una forma de dosificación sólida que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de tigeciclina, al menos una agente quelante y al menos un potenciador de la absorción. En un aspecto, al menos uno de los agentes quelantes es ácido cítrico en una proporción suficiente.
Conforme a la presente revelación, los pacientes que necesitan tratamiento con fármacos de clase II, III o IV reciben una composición farmacéutica de los mismos (en la dosis apropiada), preferible pero no necesariamente, en forma de una tableta o cápsula del tamaño corriente en la industria farmacéutica. Las dosis y la frecuencia de administración de los productos se analizan a continuación más detalladamente. Los pacientes que pueden beneficiarse son aquellos que sufren trastornos que responden favorablemente al aumento de los niveles de un medicamento. Por ejemplo, los antibióticos según la presente revelación se pueden usar para tratar pacientes con infecciones bacterianas, infecciones por protozoos e inmunomodulación. Además los antibióticos según la presente revelación se pueden usar para evitar la infección de una herida quirúrgica, como profilaxis antibiótica dental y para estados de neutropenia. Por ejemplo, las vitaminas según la presente revelación se pueden emplear para tratar pacientes con carencias de vitaminas. Las vitaminas bien conocidas para tratar estas carencias en las personas son la tiamina (beriberi), la niacina (pelagra), la vitamina C (escorbuto) y la vitamina D (raquitismo).
Por definición, cuando los fármacos de clase II, III o IV se toman solos tienen una menor biodisponibilidad debido a la precipitación en los medios gastrointestinales, sus propiedades fisicoquímicas impiden la penetración en la membrana (ya sea por una función inherente a las propiedades fisicoquímicas de la molécula, o por mecanismos de transporte, deposición en la membrana, interacciones proteína-fármaco, metabolismo, etc. o por una combinación de las mismas). En cuanto a una serie de fármacos BCS de clase II, III o IV, la precipitación o la insolubilidad pueden ser una propiedad inherente de la molécula en cuestión, o puede ser debida a interacciones iónicas como las producidas en presencia de sales inorgánicas u orgánicas, interacciones hidrófobas, etc. En un aspecto, un ácido carboxílico actúa como agente quelante de gran afinidad en la presente revelación. Sin pretender limitarse a la teoría, parece que, según la presente divulgación, un fármaco de clase II, III o IV, administrado mediante una composición farmacéutica de la presente revelación, es transportado a través del epitelio gastrointestinal. Se cree que el ácido compleja metales catiónicos, inhibiendo así la precipitación inducida por las sales y actuando al mismo tiempo como un potenciador de la absorción paracelular.
En un aspecto el ácido es multifuncional y actúa como quelante de calcio, agente reductor del pH, potenciador de la biodisponibilidad, potenciador de permeación y agente dispersante de cargas/humectador de membrana. Al complejar el calcio, el ácido puede actuar como un potenciador de penetración abriendo uniones estrechas. Además, un quelante que sea un agente reductor del pH puede mejorar aún más la permeación paracelular induciendo acidosis intracelular, lo cual produce una contracción de la actomiosina a través de un episodio mediado por PCC (proteína cinasa C). Al secuestrar los metales libres ya no queda disponible para inhibir la solubilidad del fármaco, o inducir la precipitación mediante la formación de complejos, o la formación de precipitados inducidos por las sales, o mantener la estrecha integridad de las uniones mediante interacciones de cadherina. Se ha demostrado por ejemplo que diferentes tipos de antibióticos interactúan con el calcio. Además, el ácido cítrico también puede actuar como agente reductor del pH, mejorando así la absorción paracelular mediante la inducción de acidosis intracelular, lo cual produce la contracción de actomiosina y un aumento del flujo paracelular.
Además, con independencia de la teoría, debido a su capacidad para modificar la dispersión de la carga de membrana, los ácidos carboxílicos son capaces de modificar la acción de las proteínas transportadoras unidas a la membrana, aumentando así el flujo de absorción.
El mecanismo mediante el cual se cree que la presente revelación consigue el objetivo de mejorar la biodisponibilidad del fármaco de clase II, III o IV es favorecido por la liberación más simultánea posible de los componentes activos de la composición farmacéutica. El potenciador de la absorción, que puede serlo de la solubilidad y/o del transporte (como se describe seguidamente con más detalle), ayuda a transportar el fármaco desde el tracto gastrointestinal a la sangre. Muchos agentes surfactantes pueden actuar a la vez como potenciadores de la solubilidad y del transporte (absorción). Nuevamente sin pretender limitarse a la teoría, se cree que la mejora de la solubilidad produce (1) una liberación más simultánea de los componentes activos de la presente revelación en la porción acuosa del intestino, (2) una mejor solubilidad y transporte del fármaco en la capa de mucosa a lo largo de las paredes intestinales. Cuando el fármaco llega a las paredes intestinales, un potenciador de absorción proporciona un mejor transporte a través de la membrana del intestino con borde en cepillo hacia la sangre, mediante el transporte transcelular o paracelular. Como se expone seguidamente con más detalle, muchos compuestos preferidos pueden proporcionar ambas funciones. En tales casos, los aspectos preferidos que aplican ambas funciones pueden recurrir a la adición de un solo compuesto adicional a la composición farmacéutica. En otros aspectos se pueden lograr independientemente ambas funciones mediante el uso de potenciadores de absorción separados.
En un aspecto se usa una única forma de dosificación sólida en cada administración. La liberación casi simultánea se logra mejor administrando todos los componentes de la presente invención con una única tableta, píldora o cápsula. No obstante en la presente invención también cabe la posibilidad, por ejemplo, de dividir la cantidad requerida de ácido y potenciadores entre dos o más cápsulas que pueden tomarse a la vez, de modo que juntas proporcionen la cantidad necesaria de todos los ingredientes.
Ejemplo 1. Administración de tigeciclina a ratas
MATERIALES
Animales y sustancia ensayada
Se alojaron ratas hembra ingenuas Sprague-Dawley (Taconic Farms, Germantown, NY) en grupos de tres, mantenidas en una habitación con clima controlado y un ciclo de 12:12 h de luz-oscuridad, con acceso libre a comida y agua. Los animales pesaron aproximadamente 250 g en el momento del ensayo. Las ratas ayunaron por la noche (con acceso a agua) antes de la dosificación. La información sobre la sustancia de ensayo, tigeciclina, figura en la tabla 1. El mismo día de cada estudio se preparó solución estándar de tigeciclina en agua y se diluyó en las formulaciones indicadas.
Tabla 1. Información de la sustancia de ensayo
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MÉTODOS
Dosis y vía de administración
Se administraron dosis intravenosas (IV) por inyección en bolo en la arteria carótida izquierda con un volumen de dosis de 1,6 ml/kg. Las dosis intraduodenales se administraron por inyecciones en bolo en el duodeno con un volumen de dosis de 1,2 ml/kg. En la tabla 2 se resumen los detalles de la dosificación y la composición de la formulación para las evaluaciones de viabilidad primaria.
Tabla 2. Dosis objetiva y formulaciones para los estudios de viabilidad primaria
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(continuación)
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Se realizaron estudios adicionales comparando las curvas del % de F y de FC de la tigeciclina formulada en cada uno de los excipientes activos (RA861 y RA869), en comparación con la formulación con el % de F más alto de los estudios de viabilidad primaria (AC 400 mM y LLC 26 mM, pH 3,5, de los estudios RA851 y RA853). Se realizó un estudio adicional que investiga el efecto del pH de la formulación a concentraciones constantes de AC y LLC (RA867).
Tabla 3. Dosis objetiva y formulaciones para los estudios mecanicistas secundarios
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Anestesia y cateterismo
Se mantuvieron ratas hembra en grupos de 3 por jaula de caja de zapatos de policarbonato (o equivalente) con lecho de virutas de madera fresca a 20-22°C bajo un ciclo de luz: oscuridad, encendido/apagado cada 12 horas. Las ratas se dejaron en ayunas por la noche antes de la cirugía y se anestesiaron con una inyección intramuscular de 0,3 ml de ketamina fresca (67 mg/ml)/xilazina (42 mg/ml) en solución salina al 0,9% en el flanco posterior. Cuando las ratas estuvieron inconscientes se les inyectó intraperitonealmente (IP) 0,1 ml de ketamina/xilazina. La anestesia se mantuvo con inyecciones IP de ketamina/xilazina en caso necesario. Los animales se pesaron después de inducir la anestesia.
Se insertó un catéter permanente para tomar muestras de sangre de la arteria carótida derecha exponiendo la tráquea con unas tijeras Mayo, pinzando la parte inferior de la arteria y ligando la parte superior con sutura quirúrgica. La parte intermedia se cortó con tijeras pequeñas afiladas y se insertó un tubo de polietileno Intramedic en el área cortada. La arteria con el tubo se selló con sutura para evitar fugas. Se insertó un adaptador Intramedic Luer Stub de calibre 23 en la cánula y se fijó a una válvula de 3 vías conectada a una jeringa de 3 cc llena de solución salina normal al 0,9% y a una jeringa de 1 cc con 5 U/ml de heparina sódica para el muestreo de sangre.
Estudios IV
En las fases IV se administró tigeciclina a grupos de 3 ratas hembras ingenuas anestesiadas con una inyección en bolo lejos del cerebro, a través de la arteria carótida izquierda, que se apretó hacia el cerebro. Con el fin de analizar la concentración plasmática de tigeciclina se tomaron muestras de sangre (~0,5 ml) mediante una cánula implantada quirúrgicamente en la arteria carótida derecha antes de la dosificación y en momentos predeterminados después de la dosificación, hasta los 120 o 240 minutos, dependiendo del estudio. Las muestras de sangre se recogieron en tubos que contenían 20 pl de EDTA 180 mM. Los tubos se conservaron en hielo y luego se centrifugaron a 4°C y a 3000 rpm aproximadamente durante 5 minutos. El plasma se recogió inmediatamente después de centrifugar las muestras y se almacenó a -20°C en espera del análisis.
Estudios intraduodenales
Se empleó una inyección intraduodenal para imitar la administración oral de una cápsula o tableta formuladas con un recubrimiento entérico. En la fase ID del estudio se administró tigeciclina en el duodeno de las ratas hembra ingenuas mediante una jeringa de 1 ml unida a una aguja de calibre 27. Se utilizaron tijeras Mayo para exponer el duodeno y se determinó el sitio de administración midiendo una distancia de 5 cm desde la unión del estómago y el duodeno hacia el yeyuno. El sitio identificado se señaló insertando una pequeña pieza de sutura quirúrgica por debajo del sitio de la inyección. Después de inyectar la formulación, la cavidad abdominal se cerró con grapas quirúrgicas. Se tomaron muestras de sangre (~0,5 ml) de una cánula implantada quirúrgicamente en la arteria carótida derecha para analizar la concentración plasmática de tigeciclina antes de la dosificación y en momentos predeterminados después de la dosificación, hasta los 120 o 240 minutos, dependiendo del estudio.
Se tomaron muestras de sangre en tubos que contenían 20 ml de EDTA 180 mM. Los tubos se conservaron en hielo y luego se centrifugaron a 4°C y a 3000 rpm aproximadamente durante 5 minutos. El plasma se recogió seguidamente después de centrifugar las muestras y se almacenó a -20°C en espera del análisis.
Procedimiento de análisis de tigeciclina
La determinación cuantitativa de tigeciclina en el plasma de las ratas se efectuó mediante un análisis de HPLC con detección UV a 350 nm. Como patrón interno se utilizó minociclina (VWR internacional). El procesamiento/depuración de las muestras de plasma se llevó a cabo fuera de línea precipitando las proteínas con acetonitrilo acidificado.
El sistema de HPLC constaba de un aparato Shimadzu SIL-HTc provisto de dos isobombas Shimadzu LC-10ADvp, un controlador de temperatura de columna Shimadzu CT0-10ASvp y un detector de longitud de onda variable Shimadzu SPD-10Avp. La separación cromatográfica se basó en Li y otros, con algunas diferencias notables (véase Li y otros, 2004, Quantitation of tigecycline, a novel glycylcycline, by liquid chromatography [Cuantificación de tigeciclina, una nueva glicilciclina, por cromatografía líquida], J. Chromatography B. 811: 225-229). La separación por HPLC se logró en una columna de fase inversa (Phenomenex Luna C18 (2), 5 pm, 150 x 4,6 mm, número de pieza: 00F-4252-E0), usando una fase isocrática inicial, seguida de la elución en gradiente de la tigeciclina. La fase móvil A estaba formada por tampón de fosfato 23 mM a pH 2,5 con ácido 1-octanosulfónico 6 mM, mientras que la fase móvil B era acetonitrilo puro. El tiempo se programó con un inicio isocrático del 25% de fase móvil B durante 6 minutos, seguido de un aumento lineal hasta el 35% de fase móvil B durante los siguientes 10 minutos (16 minutos). El sistema se equilibró con 25% de fase móvil B durante 2 minutos más; por tanto el tiempo de ejecución total fue de 18 minutos por muestra. El caudal de fase móvil fue de 1,2 ml/min. La detección se realizó mediante el detector de longitud de onda variable SPD-10Avp ajustado a 350 nm, con una sensibilidad de 0,001 aufs.
Las muestras de análisis y los patrones de calibración (tigeciclina en plasma de ratas almacenado) se trataron por precipitación de las proteínas con acetonitrilo adicionado con patrón interno. A continuación las muestras refrigeradas se centrifugaron a 13 k rpm durante 30 minutos. Se recogió el sobrenadante y se eliminó el líquido hasta sequedad en un TurboVap. Las muestras se reconstituyeron luego en 55 pl de tampón de fosfato 0,1 M de pH 3,8. Las muestras se mantuvieron a 10°C mientras estaban en el autoinyector, durante la secuencia. Se inyectó un volumen de 50 pl. La concentración desconocida en las muestras de plasma de las ratas se determinó interpolando las relaciones de área de los picos de analito: patrón interno frente a la relación de sus concentraciones nominales en la línea de regresión obtenida a partir de los patrones de calibración añadidos al plasma de ratas almacenado. No se utilizó la ponderación de regresión en los cálculos. Se demostró que el método era lineal a 0,05 pg/ml (LDC definido). La curva de calibración cubrió el intervalo de 0,05 pg/ml hasta 5,0 pg/ml.
Por problemas analíticos observados en los análisis de las muestras de los estudios anteriores, el método analítico se modificó ligeramente para las muestras posteriores. La fase móvil A se cambió por tampón de fosfato 23 mM a pH 2,5 con ácido 1-octanosulfónico 4 mM, mientras que la fase móvil B se cambió por 90% de acetonitrilo y 10% de agua con ácido 1-octanosulfónico 2 mM. El tiempo se programó con un inicio isocrático del 25% de fase móvil B durante 6 minutos, seguido de un aumento lineal hasta el 35% de fase móvil B durante los siguientes 8 minutos (14 minutos), seguido de reequilibrio al 25% de la fase móvil B durante 4 minutos más; por tanto el tiempo de ejecución total fue de 18 minutos. El tiempo de ejecución total, la longitud de onda de detección, el caudal, el volumen inyectado, la columna y la temperatura de la columna permanecieron sin cambios. Además, para ayudar a limpiar las muestras, el reactivo de precipitación de las proteínas se acidificó con TFA al 0,5% v/v. El precipitado resultante se centrifugó durante 5 minutos a 13 k rpm y el extracto seco se reconstituyó en 60 pl de fase móvil A. El sedimento reconstituido se centrifugó adicionalmente a 5 k rpm para sedimentar cualquier materia insoluble y se inyectó el sobrenadante. Estos cambios, mostrados uno al lado del otro en la siguiente tabla 4, dieron como resultado un método analítico más consistente, con una mejor resolución entre tigeciclina y minociclina, mejor relación de señal a ruido y sin los problemas de precipitación observados en análisis anteriores. Sin embargo debe tenerse en cuenta que para poner en práctica el método con un sistema de HPLC más antiguo (equipado con un controlador del sistema Shimadzu SCT-10Avp y un autoinyector SIL-10A) hubo que cambiar además la programación del tiempo, de forma que el gradiente varió hasta un 38% de fase móvil B con el fin de adaptarse a los cambios de diseño del sistema. Todos los demás parámetros permanecieron sin cambios.
Tabla 4. Comparación de métodos analíticos de RP-HPLC para la tigeciclina
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Tratamiento de los datos farmacocinéticos
Los parámetros FC de tigeciclina de cada rata se calcularon usando análisis no compartimental con funciones FC para Microsoft Excel.
Resultados: estudios de viabilidad primaria (RA851, RA853)
Tigeciclina en plasma después de la administración IV
La Cmáx media de tigeciclina en plasma para una dosis objetiva de 0,64 mg/kg fue de 1,79 pg/ml y se observó a un tiempo medio (Tmáx) de 5 minutos (0,08 horas; tabla 5). La tigeciclina fue medible durante 4 horas, como era de esperar, basándose en una indicación de aproximadamente 20 horas de vida media de una dosis única. La ABC (0-t) media fue 58,20 pg-min/ml.
Al aumentar la dosis objetiva hasta 12 mg/kg (RA853) la Cmáx media subió hasta 50,7 pg/ml, también observada a un Tmáx de 5 minutos (tabla 5). En ambos estudios (RA851 y RA853) se observa una clara disposición bifásica de la tigeciclina, que al principio es extremadamente rápida y al cabo de aproximadamente 30 minutos alcanza un estado estable (fig. 1, fig. 2, fig. 3). La ABC(0-t) media en el estudio RA853 fue de 791 pg-min/ml.
Tabla 5. Concentraciones plasmáticas y farmacocinética de tigeciclina en ratas Sprague-Dawley tras la inyección IV en bolo de una dosis única de 0,64 mg/kg o 12 mg/kg
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Tigeciclina en plasma después de la administración ID
Se administró por vía ID tigeciclina formulada en PBS o en LLC 26 mM con AC 100 mM, pH 3,5 o AC 400 mM, pH 3,5. En dosis objetivas de 4,8 o 9,0 mg/kg la tigeciclina administrada en PBS tuvo poca o ninguna absorción (tabla 6). En RA851 (4,8 mg/kg) la Cmáx media fue de 0,10 mg/ml, observada a un Tmáx medio de 90 minutos, mientras que a la dosis más alta, la Cmáx media fue de 0,22 mg/ml, observada a un Tmáx medio de 30 minutos. Este último resultado no incluye un animal mostró una absorción bastante importante, con una Cmáx de 1,11 mg/ml a los 10 minutos. El elevado grado de absorción a un Tmáx temprano no es característico de los otros 5 animales a los que se administró tigeciclina formulada en PBS, lo cual indica un error de administración debido a una fuga accidental en el sitio de inyección ID (que da como resultado una administración IP). El % medio de F basado en ABC (0-t) cuando se administró a 4,8 mg/kg fue del 1,6%, comparado con la curva IV de 0,64 mg/kg. Cuando se dosificó a 9,0 mg/kg el % medio de F fue de 2,8%.
En presencia de LLC 26 mM y citrato 100 mM, a pH 3,5, las concentraciones plasmáticas de tigeciclina aumentaron notablemente (7-9x); los datos FC figuran en la tabla 7. Con la dosificación de 4,8 mg/kg (RA851) la Cmáx media de tigeciclina fue de 0,71 pg/ml a un Tmáx medio de 20 minutos. La ABC (0-t) media fue de 49,4 pg-min/ml, que corresponde a un % de F calculado del 10,9% (CV 52,1% comparado con 0,64 mg/kg IV). Al aumentar la dosis a 9,0 mg/kg en presencia de AC 100 mM, LLC 26 mM también se vio un aumento significativo de las concentraciones plasmáticas de tigeciclina, con una Cmáx media de 2,06 pg/ml a un Tmáx medio de 17 minutos. La ABC(0-t) media fue de 76,9 pg-min/ml, que corresponde a un % medio de F del 11,4% (CV 59,3%). En resumen, el % medio de F aumentó 4-7 veces cuando se formuló en AC 100 mM de pH 3,5, LLC 26 mM.
El aumento de la concentración de citrato hasta 400 mM, pH 3,5, en presencia de LLC 26 mM produjo incrementos adicionales de las concentraciones plasmáticas de tigeciclina. Los cromatogramas muestran un pico secundario afín a la tigeciclina con un tiempo de retención más largo que el del pico principal de tigeciclina; los datos FC se resumen en las tablas 8 y 9. Al dosificar a 4,8 mg/kg, la Cmáx media aumentó hasta 0,79 pg/ml (1,11 pg/ml incluyendo el pico secundario) a un Tmáx medio de 17 minutos. La ABC(0-t) media fue de 85,6 pg-min/ml (117,63 pg-min/ml incluyendo el pico 2), que corresponde a un % medio de F del 20,3% (CV 96,6%; % de F 27,9% incluyendo el pico 2)
De modo similar a los ensayos con AC 100 mM, el incremento de la dosis a 9,0 mg/kg produjo un aumento notable de la tigeciclina en plasma. La aparición del pico relacionado con la tigeciclina también se observó en este ensayo, pero no fue tan alto en comparación con el ensayo a la dosis menor. Al dosificar a 9,0 mg/kg en AC 400 mM, pH 3,5 y LLC 26 mM, la Cmáx media fue de 2,49 pg/ml (2,88 pg/ml incluyendo el pico 2), a un Tmáx medio de 10 minutos. La ABC(0-t) media fue de 138 pg-min/ml (153 pg-min/ml incluyendo el pico 2), que corresponde a un % medio de F del 21,8% (CV, 40,8%; % de F 24,13%, incluyendo el pico 2). La fig. 3 compara los datos recopilados de las diferentes formulaciones ensayadas, ajustados a la dosis media de los estudios RA851 y RA853.
Tabla 6. Concentraciones plasmáticas y farmacocinética de tigeciclina en ratas Sprague-Dawley tras la inyección ID de una dosis única formulada en PBS
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Tabla 7. Concentraciones plasmáticas y farmacocinética de tigeciclina en ratas Sprague-Dawley tras la inyección ID de una dosis única formulada en AC 100 mM (pH 3,5), LLC 26 mM
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Tabla 8. Concentraciones plasmáticas y farmacocinética de tigeciclina en ratas Sprague-Dawley tras la inyección ID de una dosis única formulada en AC 100 mM (pH 3,5), LLC 26 mM (usando solo el pico principal de tigeciclina)
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(continuación)
Figure imgf000020_0001
Tabla 9. Concentraciones plasmáticas y farmacocinética de tigeciclina en ratas Sprague-Dawley tras la inyección ID de una dosis única formulada en AC 100 mM (pH 3,5), LLC 26 mM (incluyendo el pico relacionado con tigeciclina)
Figure imgf000020_0002
Los datos positivos de los estudios de viabilidad primaria requirieron la investigación de las contribuciones individuales de cada excipiente activo (AC y LLC). Para ello se realizaron estudios adicionales comparando las curvas de % de F y FC de tigeciclina administrada en formulaciones con uno de cada uno de los excipientes activos (RA861 y RA869), respecto a la formulación con el % de F más alto de los estudios de viabilidad primaria (AC 400 mM de pH 3,5 y LLC 26 mM de los estudios RA851 y RA853). Se realizó un estudio adicional que examina el efecto del pH de la formulación a concentraciones constantes de AC y LLC (RA867).
El RA861 se diseñó en tres grupos de inyección ID: AC 400 mM, pH 3,5, con LLC 26 mM como control; AC 400 mM, pH 3,5, solo; y un tercer grupo formulado únicamente con LLC 26 mM. Los resultados demostraron una exposición extremadamente baja en comparación con los estudios de viabilidad primaria, un problema supuestamente debido al método analítico. Estos problemas hicieron necesario el estudio RA869, que era en esencia una repetición del RA861, pero sustituyendo el grupo de AC solo por un comparador IV. En resumen, ambos estudios demuestran la utilidad del AC como excipiente habilitador de la tigeciclina. Así como los datos FC del estudio RA869 revelaron aproximadamente un 22% de F al dosificar en AC 400 mM, pH 3,5 y LLC 26 mM (RA851, RA853), la dosificación con solo LLC 26 mM dio un promedio del 9% de F.
El estudio RA867 comparó el % de F y la FC de la tigeciclina dosificada en formulaciones de distinto pH. Este estudio incluyo dos grupos de formulación de seis ratas cada uno, que recibieron respectivamente por vía ID una dosis en AC 400 mM y LLC 26 mM a pH 3,5 o pH 6,0. Los datos ponen de manifiesto que las ratas a las que se les administró la formulación a pH 3,5 mostraron una Cmáx más alta, un Tmáx más temprano y una mayor ABC(0-t). Estos datos sugerirían la importancia del pH, en lugar del secuestro de calcio como el mecanismo predominante subyacente a la función del AC como excipiente habilitador de esta pequeña molécula.
Tabla 10. Resumen de los parámetros farmacocinéticos medios de la tigeciclina en ratas Sprague-Dawley hembra con diferente contenido de AC y/o LLC y pH (% de CV)
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Estudios de viabilidad primaria (RA851, RA853)
Estos estudios demostraron la posibilidad de mejorar el % de F oral de la tigeciclina, un antibiótico SCB de clase III, utilizando la combinación de un tampón de citrato (pH 3,5) y LLC en el modelo de ratas anestesiadas. La administración intraduodenal se usó para imitar la administración de una forma de dosificación provista de recubrimiento entérico en mamíferos más grandes. Ni estos estudios de viabilidad primaria, ni los estudios mecanicistas tratados a continuación fueron diseñados para analizar si el recubrimiento entérico de la forma de dosificación era necesario para las moléculas pequeñas. Desde una perspectiva teórica, a la vista del mecanismo de permeación, se debería preferir el recubrimiento entérico como corrección, ya que limitaría los posibles efectos de los alimentos y la dilución.
La administración intravenosa de tigeciclina dio como resultado la esperada curva de concentración plasmática bifásica de primer orden. Viendo las concentraciones plasmáticas de tigeciclina variables y bastante bajas observadas en la fase de disposición de la tigeciclina administrada por ID en el estudio RA851 (figuras 7 y 10), se repitieron los estudios a dosis más altas (RA853). Desde un punto de vista teórico, una forma de superar la baja exposición al dosificar un compuesto SCB de clase III es incrementar la concentración local disponible para la absorción (es decir, la dosis). En consonancia con un mecanismo de absorción pasiva, aunque la exposición general dependía directamente de la dosis, las curvas FC ajustadas a la dosis eran prácticamente superponibles (figuras 3, 9, 12 y 15).
Para la terapia con moléculas pequeñas, que en general no requieren la acción acidulante del AC para inhibir los enzimas metabólicos, planteamos la hipótesis de que, no obstante, el AC sería beneficioso como excipiente habilitador de ciertos compuestos SCB. De hecho el % absoluto de F de tigeciclina también dependió de la concentración de AC, lo cual demuestra su potencial utilidad como excipiente solubilizante (solo en este caso específico) y también como potenciador de la permeación. Es sabido que los análogos de tetraciclina interactúan con las sales biliares en presencia de iones calcio provocando precipitaciones complejas. El ácido cítrico puede alterar estas interacciones al complejar el calcio o acidificar el medio, interrumpiendo así estas interacciones con las sales biliares y haciendo que el ácido activo esté disponible para la absorción. El % absoluto de F de tigeciclina fue aproximadamente del 11% cuando se formuló con AC 100 mM a pH 3,5 y LLC 26 mM, y aumentó hasta el 22% aproximadamente cuando se formuló con AC 400 mM a pH 3,5 y LLC 26 mM (tabla 11 y fig. 16).
Tabla 11. Resumen de los parámetros farmacocinéticos medios de tigeciclina en ratas Sprague-Dawley hembra (% de CV)
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Debe destacarse que los datos de la tigeciclina formulada en AC 400 mM a pH 3,5 con LLC 26 mM mostrados en la tabla 11 solo son de tigeciclina. T ras el análisis se observó en ambos estudios RA851 y RA853 que los cromatogramas de las muestras de plasma correspondientes a esta formulación presentaban un pico bastante importante a un tiempo de retención más largo que el pico de tigeciclina. Este pico desconocido (denominado pico afín a la tigeciclina) no se observó a tiempo cero en las muestras de plasma de los animales individuales, pero sí en todos los puntos de tiempo siguientes y el nivel correspondió/siguió los niveles de tigeciclina. Se supone que este pico podría ser de un producto de degradación de la tigeciclina, tal vez un aducto de citrato, ya que hubo algún tiempo de almacenamiento entre la adquisición de la muestra y el análisis posterior, sin embargo el pico no se ha identificado. También apoya la teoría de la degradación el hecho de que este pico no se observó en los estudios mecanicistas analizados a continuación (en concreto RA867 o RA869), en los cuales el tiempo de almacenamiento fue mínimo. Sin embargo, como este pico no ha sido identificado, no se ha incluido en los resúmenes generales. La inclusión del pico daría como resultado un % de F absoluta de aproximadamente un 28% en RA851 y un 24% en RA853 (tabla 9).
Curiosamente, al comparar las curvas FC de IV e ID se ve que las fases de disposición de las curvas son radicalmente diferentes (fig. 20). Vista la disposición más lenta (mayor porcentaje inicial respecto al tiempo) se puede suponer que las biodisponibilidades están subestimadas por el tiempo limitado de toma de muestras. Se necesitarían más estudios para determinar por qué la disposición de tigeciclina administrada por ID es más lenta que la administrada por IV. Se puede sugerir una deposición preferencial en los tejidos, dado el elevado volumen de distribución de tigeciclina descrito en estado estacionario, pero esto es claramente una especulación. Será interesante ver si este hallazgo se repite en el modelo canino, sobre todo considerando las diferencias de anatomía y función hepática y biliar entre ratas y perros.
Evaluaciones de la viabilidad mecanicista (RA861, RA867, RA869)
Los datos positivos de los estudios de viabilidad primaria requirieron la investigación de las contribuciones individuales de cada excipiente activo (AC y LLC). Para ello se realizaron estudios adicionales comparando las curvas de % de F y FC de la tigeciclina formulada en cada uno de los excipientes activos (RA861 y RA869) con la formulación del % de F más alto de las viabilidades primarias (AC 400 mM, pH 3,5 y LLC 26 mM de los estudios RA851 y RA853). Se realizó otro estudio que examina el efecto del pH de la formulación a concentraciones constantes de AC y LLC (RA867).
Los estudios ideados para evaluar las contribuciones individuales relativas de AC y LLC (RA861 y RA869) demuestran la utilidad de AC como excipiente habilitador para una formulación oral de tigeciclina. Dejando a un lado los posibles problemas del método analítico, los resultados del estudio RA869 reproducen el % de F absoluta (22%) relativamente alto cuando se formula en AC 400 mM a pH 3,5 y LLC 26 mM, pero también muestran un 9% del % de F absoluta de tigeciclina cuando se dosifica solo en LLC 26 mM (sin AC; tabla 10). Estos estudios no solo respaldan el uso conjunto de AC y LLC, sino que además ofrecen nuevas vías de estudio sobre la sinergia observada de la combinación.
Con esta finalidad se llevó a cabo el estudio RA867, para determinar si los efectos del AC se debían realmente a la naturaleza fisicoquímica del citrato o al pH bajo. Este estudio comparó el % de F y la FC de la tigeciclina dosificada en formulaciones de composiciones idénticas (citrato 400 mM, LLC 26 mM) a pH 3,5 o pH 6,0. Los datos demuestran que las ratas a las que se les administró la formulación a pH 3,5 mostraban una Cmáx más alta, un Tmáx más temprano y una mayor ABC(0-t). Estos datos sugerirían la importancia del pH, más que el secuestro de calcio, como el mecanismo predominante subyacente a la función del AC como excipiente habilitador de esta pequeña molécula. Se requieren estudios adicionales que eliminen posibles factores de confusión, a fin de dilucidar completamente la utilidad del pH ácido para este compuesto, por ejemplo otros estudios para demostrar los efectos de la acidificación del medio en el aumento de la permeabilidad, que es un conocido mecanismo de mejora de la permeación. La acidificación tendría en tal caso la ventaja adicional de perturbar la formación de complejos de tigeciclina-sales biliares. Si bien el citrato de pH más elevado sería un mejor complejante del calcio (datos de pKa, 3,1, 4,7 y 6,4), lo que también interrumpiría las interacciones tigeciclina-sales biliares y mejoraría la permeación, no está claro cuán eficaz sería la quelación del calcio para interrumpir las interacciones de las sales biliares. En resumen, la diferencia observada en el % de F podría ser simplemente una función de la insolubilidad.
Los estudios presentados en el ejemplo 1 muestran una forma de ejecución de un fármaco usado en una composición farmacéutica de la presente invención para la administración oral de la molécula pequeña SCB de clase III. El % de F absoluta de la tigeciclina administrada por inyección ID y formulada en PBS fue del 1,6% a la dosis baja (RA851) y del 2,8% a la dosis alta (RA853). Al formular la tigeciclina en AC 100 mM, a pH 3,5, y LLC 26 mM, el % de F absoluta aumentó hasta el 11 % aproximadamente. El incremento del contenido de AC hasta 400 mM, pH 3,5, con LLC 26 mM dio como resultado un aumento del % de F absoluta hasta un 22% aproximadamente. Los otros estudios mecanicistas descritos en el ejemplo 1 demostraron la sinergia de los dos excipientes funcionales, así como la importancia del pH de la formulación para permitir el % de F de tigeciclina oral.
Ejemplo 2. Administración de zanamavir a ratas
MATERIALES
Animales
Se alojaron ratas hembra ingenuas Sprague-Dawley (Taconic Farms, Germantown, NY) en grupos de dos con acceso libre a comida y agua. Los animales pesaban aproximadamente 250 g en el momento del ensayo. Las ratas se dejaron en ayunas por la noche (con agua disponible), antes de la dosificación.
Sustancias de ensayo y de referencia
La información sobre el artículo de prueba, zanamivir, se enumera en la Tabla 12.
Tabla 12. Información de la sustancia de ensayo
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Vehículo
Se preparó una solución madre de zanamivir disolviendo esta sustancia en HCl 2 N a una concentración de 40 mg/ml inmediatamente antes de su uso. Se diluyeron alícuotas de esta solución madre en las formulaciones indicadas. MÉTODOS
Preparación de las formulaciones y dosificación
A las ratas (n = 3) se les dosificó por vía intravenosa un volumen de 400 pl con una dosis de 0,16 mg de zanamivir a través de un catéter interno hacia la arteria carótida. Se extrajeron muestras de sangre de la arteria carótida antes de la dosificación y a los 5, 10, 20, 30 y 60 minutos tras la administración de la sustancia ensayada.
A las ratas (n = 3) se les dosificaron por inyección ID en bolo, a 5 cm de la unión pilórica, 300 pl de cada formulación (1,2 mg de zanamivir). Se extrajeron muestras de sangre de la arteria carótida antes de la dosificación y a los 10, 20, 30, 60, 120 y hasta 180 minutos tras la administración de la sustancia ensayada.
Todas las muestras de sangre se trataron con 20 pl de EDTA 180 mM y después se centrifugaron a 3000 rpm durante 5 min. El plasma se recogió, se conservó congelado a -20°C y luego se envió a Absorption Systems en hielo seco para su análisis.
Tabla 13. Formulaciones de zanamavir
Figure imgf000023_0002
Métodos de determinación de las concentraciones plasmáticas de zanamivir en los animales
Las muestras de plasma fueron analizadas por Absorption Systems usando un ensayo calificado de LC-MS/MS para determinar las concentraciones plasmáticas de zanamivir.
Cálculo de la biodisponibilidad
La ABC de las curvas de concentración plasmática de zanamivir en función del tiempo se calculó mediante integración trapezoidal en Microsoft Excel. La biodisponibilidad absoluta se calculó según la siguiente ecuación:
ABCID(0.i h) DIV
% F(o-i h) = ------------------------------------- x — x 100
ABCIV(o-i h) DID
donde DID es la dosis ID (mg) dividida por el peso (kg) de cada rata, mientras que DIV es la dosis IV (mg) dividida por el peso corporal medio (kg) de las ratas del grupo IV.
RESULTADOS
Las concentraciones plasmáticas individuales de zanamivir correspondientes a las seis formulaciones investigadas se indican a continuación. Las curvas FC medias se representan en la fig. 27 y los datos FC de cada formulación están resumidos en la tabla 14.
Tabla 14. Resumen de los datos FC por formulación
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Como la solución madre de zanamivir se preparó en HCl 2 N para solubilizar el IFA, todos los vehículos fueron ácidos. Ello aumentó la absorción de zanamivir en todas las formulaciones. Sin embargo, comparados entre ellos, el vehículo que proporciónó la mejor biodisponibilidad fue el de la formulación “C”, que contenía AC 400 mM y LLC al 1,0%.
Tabla 15. Concentraciones plasmáticas (ng/ml) de zanamivir: formulación IV
Figure imgf000024_0002
Tabla 16. Concentraciones plasmáticas (ng/ml) de zanamivir: formulación A
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Tabla 17. Concentraciones plasmáticas (ng/ml) de zanamivir: formulación PBS
Figure imgf000024_0004
Tabla 18. Concentraciones plasmáticas (ng/ml) de zanamivir: formulación B
Figure imgf000024_0005
Tabla 19. Concentraciones plasmáticas (ng/ml) de zanamivir: formulación C
Figure imgf000025_0002
Tabla 20. Concentraciones plasmáticas (ng/ml) de zanamivir: formulación D
Figure imgf000025_0003
Tabla 21. Resumen de las formulaciones ensayadas del ejemplo 2
Figure imgf000025_0001
Cada una de las cinco formulaciones ID se administró como una inyección en bolo directamente en el duodeno de las ratas a una dosis de 1,2 mg (4,8 mg/kg), mientras que la formulación IV se inyectó a través de un catéter interno en la arteria carótida a una dosis de 0,16 mg (0,64 mg/kg). Se tomaron muestras de sangre de la arteria carótida antes de la dosificación y en momentos predeterminados tras la dosificación, para determinar las concentraciones plasmáticas de zanamivir mediante un ensayo LC-MS/MS.
Tabla 22. Resumen de la biodisponibilidad por formulación
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Como la solución madre de zanamivir se preparó en HCl 2 N para solubilizar el IFA, todos los vehículos fueron ácidos. Ello aumentó la absorción de zanamivir en todas las formulaciones. Sin embargo, comparados entre ellos, el vehículo que proporciónó la mejor biodisponibilidad fue el de la formulación “C”, que contenía AC 400 mM y LLC al 1,0%. Ejemplo 3: administración de aminoglucósidos en perros
MATERIALES
Animales
Para el estudio se usaron perros Beagle adultos que pesaban aproximadamente entre 10 y 15 kg. Los animales fueron alojados en el Centro de investigación Sinclair, Columbia, MO, bien individualmente o por parejas en cercados de gran tamaño para perros. Los recintos primarios eran tal como se especifica en la USDA Animal Welfare Act (9 CFR Parts 1, 2 and 3) [Ley de bienestar animal del departamento de agricultura de EUA (código 9 de la reglamentación federal sección 1, 2 y 3)] y como se describe en la Guide for the Care and Use of Laboratory Animals [Guía para el cuidado y uso de animales de laboratorio] (National Academy Press, Washington, D.C., 1996). Se mantuvo un fotoperiodo de 12 horas de luz/12 horas de oscuridad. La temperatura ambiente se ajustó y se mantuvo a 20 ± 5°C. La humedad relativa se supervisó pero no se controló. La limpieza del cuarto y del redil de los animales se realizó según los procedimientos estándar de las instalaciones de ensayos (Sinclair).
Se proporcionó la dieta canina certificada TEKLAD® una vez al día en cantidades (~400 gramos) adecuadas al tamaño y a la edad de los animales. Había agua corriente libremente disponible mediante un dispositivo de riego automático o en cuencos de agua.
Los animales se dejaron en ayunas por la noche antes de la administración del fármaco y durante todo el periodo de recolección de sangre.
Tabla 23. Información de la sustancia de ensayo
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Vehículo
Para el estudio IV, la kanamicina y la tobramicina se prepararon como soluciones concentradas en PBS y se enviaron congeladas al Centro de Investigación Sinclair, donde se diluyeron en PBS y se esterilizaron por filtración antes de la administración. Para los estudios por vía oral, la kanamicina y la tobramicina se mezclaron con otros excipientes y se transfirieron a cápsulas.
MÉTODOS
Dosis y vía de administración
Se administró una dosis IV de 0,1 mg/ml de kanamicina mediante una inyección en bolo a cada uno de los tres perros Beagle. Se administró una dosis IV de 0,1 mg/ml de tobramicina mediante una inyección en bolo a cada uno de los tres perros Beagle. Los detalles de la composición de la formulación y la dosificación están resumidos en la tabla 24.
Tabla 24. Formulación IV y dosificación
Figure imgf000026_0002
Las cápsulas se administraron por vía oral en la parte posterior de la boca de cada perro. La kanamicina se suministró en cápsulas DRCAPS™ o Vc Ap PLUS™, ambas de Capsugel. Las DRCAPS™ tienen propiedades resistentes a los ácidos y no requieren recubrimiento. Las cápsulas VCAP PLUS™ son cápsulas vegetales de HPMC. Los detalles de la composición de la formulación y de la dosificación de las cápsulas de kanamicina están resumidos en la tabla 25.
Tabla 25. Composición de las cápsulas de kanamicina, recubrimiento y n° de perros
Figure imgf000026_0001
La tobramicina se administró en cápsulas VCAP PLUS™ con recubrimiento entérico; los detalles de la composición de la formulación y de la dosificación están resumidos en la tabla 26.
Tabla 26. Composición de las cápsulas de tobramicina, recubrimiento y n° de perros
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Diseño del estudio y recolección de muestras de plasma
Para los estudios de administración oral y IV se usaron perros Beagle hembra adultos, con un peso de 9-15 kg. Los perros se dejaron en ayunas por la noche antes del comienzo de cada estudio, pero se les dejó libre acceso al agua. El día del estudio se tomó una muestra de 3 ml de sangre de cada animal, antes de la dosificación. Después, cada grupo de animales recibió una única cápsula que contenía kanamicina o tobramicina mezclada en una formulación específica.
Tras la administración del fármaco se recogieron muestras de 3 ml de sangre de la vena braquial en varios momentos, hasta los 240 minutos (4 horas) posteriores a la administración. Las muestras de sangre se recogieron en jeringas nuevas de muestreo Monovette® heparinizadas. Las muestras se pusieron sobre hielo antes de centrifugarlas durante 10 minutos a 2750 rpm aproximadamente y a 2-8°C. Cada tubo se etiquetó con el número de identificación del perro y el tiempo de toma de la muestra, y se conservó a -20°C hasta la expedición.
Procedimiento analítico de kanamicina y tobramicina
Las concentraciones plasmáticas de kanamicina y tobramicina se determinaron mediante un kit ELISA competitivo de UC Biodevices (Fremont, CA) según las instrucciones de “ELISA para detección de kanamicina”. En la determinación de los niveles de kanamicina en sangre se emplearon los patrones del kit de kanamicina para la curva estándar. En la determinación de los niveles de tobramicina en sangre se diluyó tobramicina de Sigma-Aldrich y se utilizó para la curva estándar. El intervalo de la curva estándar de la kanamicina fue de 0,2 ng/ml hasta 3,0 ng/ml. El intervalo de la curva estándar de la tobramicina fue de 0,1 ng/ml hasta 5,0 ng/ml. Las muestras de plasma se diluyeron adecuadamente en el tampón del kit de ensayo.
Cálculos del análisis ELISA para kanamicina y tobramicina
Las concentraciones plasmáticas medias de kanamicina y tobramicina se calcularon mediante el ajuste de una curva de 5 parámetros en el software SOFTMAX™ Pro, versión 5.0.1 (Molecular Devices).
Tratamiento de los datos farmacocinéticos
Los datos de concentración-tiempo relativos a la kanamicina y tobramicina de cada animal se analizaron por métodos no compartimentales usando funciones FC para Microsoft Excel. Los valores máximos de la concentración plasmática (Cmáx) y sus tiempos correspondientes (Tmáx) se obtuvieron directamente de las curvas de concentración plasmática en función del tiempo. Las áreas bajo las curvas de concentración plasmática-tiempo (ABClast) se estimaron mediante la regla trapezoidal lineal, desde el tiempo cero hasta el momento de la última concentración plasmática observada. RESULTADOS
La concentración plasmática individual de kanamicina y tobramicina en cada punto de muestreo, así como el parámetro FC respectivo, se indica en las tablas 27 y 38. Las curvas de concentración media-tiempo de kanamicina y tobramicina tras la administración IV están representadas respectivamente en las figs. 28 y 29.
Kanamicina en plasma después de la administración IV
La Cmáx de kanamicina plasmática tras la administración IV (SC434) fue de 50 ng/ml y se observó a un tiempo medio (Tmáx) de 5 minutos (tabla 27). Las curvas de concentración media de kanamicina tras la administración IV se muestran en la fig. 28)
Tabla 27: Concentraciones plasmáticas y farmacocinética de kanamicina en perros Beagle
tras la inyección IV en bolo de una dosis única
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Tobramicina en plasma después de la administración IV
La Cmáx de tobramicina plasmática tras la administración IV (SC435) fue de 31 ng/ml y se observó a un tiempo medio (Tmáx) de 5 minutos (tabla 28). Las curvas de concentración media de tobramicina tras la administración IV se muestran en la fig. 29)
Tabla 28: Concentraciones plasmáticas y farmacocinética de tobramicina en perros Beagle
tras la inyección IV en bolo de una dosis única
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Kanamicina en plasma después de la administración oral
En la tabla 29 se muestran los resultados de la kanamicina administrada por vía oral en cápsulas VCAP PLUS™ no formuladas ni recubiertas (SC432) solo que contienen PROSOLV™ (formulación JSV-003-038). Todos los perros mostraron bajos niveles de biodisponibilidad, con una media del 2,8%. En la fig. 30 están representadas las curvas de cada perro.
Tabla 29. Concentraciones plasmáticas y farmacocinética de kanamicina en perros Beagle tras una dosis oral única en pRo SOLV™ de cápsulas no recubiertas (formulación JSV-003-038)
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_______________
La adición de AC y LLC a las cápsulas no recubiertas dio como resultado una biodisponibilidad media notablemente mayor, del 12,4% (SC432). Los resultados de cada perro se muestran en la tabla 30. En la fig. 31 están representadas las curvas de cada perro.
Tabla 30. Concentraciones plasmáticas y farmacocinética de kanamicina en perros Beagle tras una dosis oral única en cápsulas no recubiertas formuladas con AC y LLC (formulación JSV-003-039)
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Se prepararon cápsulas VCAP PLUS™ con recubrimiento entérico que contenían 100 mg de LLC con concentraciones variables de AC para ensayar el efecto del contenido de AC en la biodisponibilidad de la kanamicina. La formulación JSV-003-005 (SC426) contenía 500 mg de AC y dio una biodisponibilidad media del 14,2%. Los resultados individuales del plasma de los perros se muestran en la tabla 31 y las curvas de absorción de cada perro en la fig. 32.
Tabla 31. Concentraciones plasmáticas y farmacocinética de kanamicina en perros Beagle
tras una dosis oral única en cápsulas que contienen 500 mg de AC (formulación JSV-003-005)
Figure imgf000030_0001
La formulación JSV-003-052 (SC438) contenía 250 mg de AC y dio una biodisponibilidad media del 11,4%. En la tabla 32 se muestran los resultados individuales del plasma de los perros y en la fig. 33 las curvas de absorción de cada perro.
Tabla 32. Concentraciones plasmáticas y farmacocinética de kanamicina en perros Beagle
tras una dosis oral única en cápsulas que contienen 250 mg de AC (formulación JSV-003-052)
Figure imgf000030_0002
(continuación)
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La formulación JSV-003-053 (SC438) contenía 100 mg de AC y dio una biodisponibilidad media del 12,4%. En la tabla 33 se muestran los resultados del plasma de los perros y en la fig. 34 las curvas de absorción individuales.
Tabla 33. Concentraciones plasmáticas y farmacocinética de kanamicina en perros Beagle tras una dosis oral única en cápsulas que contienen 100 mg de AC (formulación JSV-003-052)
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La formulación JSV-003-054 (SC438) contenía 50 mg de AC. Solo uno de cada tres perros que recibieron la dosis mostró niveles sanguíneos detectables de kanamicina, con una biodisponibilidad media del 2,6%. En la tabla 34 se muestran los resultados individuales del plasma de los perros y en la fig. 35 las curvas individuales de absorción plasmática.
Tabla 34. Concentraciones plasmáticas y farmacocinética de kanamicina en perros Beagle tras una dosis oral única en cápsulas que contienen 50 mg de AC (formulación JSV-003-054)
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(continuación)
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_______________
Se investigó el uso de DRCAPS™ en lugar de VCAP PLUS™ con recubrimiento entérico respecto a la biodisponibilidad de kanamicina. Se realizaron dos estudios con DRCAPS™, SC426 y SC433, respectivamente. En el primer estudio (formulación JSV-003-010) se empleó DRCAPS™ con 500 mg de AC y 100 mg de LLC. La biodisponibilidad media fue del 9,2% y las concentraciones plasmáticas individuales de kanamicina se muestran en la tabla 35. Las curvas individuales de absorción plasmática están representadas en la fig. 36.
Tabla 35. Concentraciones plasmáticas y farmacocinética de kanamicina en perros Beagle tras una dosis oral única en cápsulas que contienen 500 mg de AC y 100 mg de LLC en DRCAPS™ (formulación JSV-003-010)
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El segundo estudio las cápsulas DRCAPS™ (formulación JSV-003-041) contenían 250 mg de AC y 100 mg de LLC. La biodisponibilidad media fue del 10,6% y las concentraciones plasmáticas individuales de kanamicina se muestran en la tabla 36. Las curvas de individuales absorción plasmática están representadas en la fig. 37).
Tabla 36. Concentraciones plasmáticas y farmacocinética de kanamicina en perros Beagle tras una dosis oral única en cápsulas DRCa Ps ™ que contienen 250 mg de AC y 100 mg de LlC (formulación JSV-003-041)
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Tobramicina en plasma después de la administración oral
En la tabla 37 se muestran los resultados de la administración de tobramicina por vía oral en cápsulas VCAP PLUS™ no formuladas que solo contienen PROSOLV™ (formulación JSV-003-050). La biodisponibilidad media fue del 0,2%; solo tres de ocho perros mostraron niveles detectables de tobramicina en la sangre. Las curvas individuales del plasma están representadas en la fig. 38).
Tabla 37. Concentraciones plasmáticas y farmacocinética de tobramicina en perros Beagle tras una dosis oral única en PROSOLV™ (formulación JSV-003-050)
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(continuación)
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_____________
Con la adición de AC y LLC la biodisponibilidad media en los 8 perros aumentó al 15%. Todos los perros que recibieron la formulación JSV-003-051 presentaron niveles sanguíneos de tobramicina. Los resultados de Fc se muestran en la tabla 38 y las curvas individuales de plasma en la fig. 39.
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Curvas de absorción oral media de kanamicina
En la fig. 40 se representa una comparación de las curvas de absorción media correspondientes a los perros a los que se administró kanamicina en cápsulas DRCAPS™ (JSV-003-010) y VCAP PLUS™ (JSV-003-005). Ambas series de cápsulas contenían los mismos excipientes fundamentales (500 mg de AC y 100 mg de LLC) y la única diferencia eran las propias cápsulas. Los datos de cada serie de cápsulas se ajustaron al Tmáx medio. Las barras de error representan el error estándar de la media (ESM).
En la fig. 41 se representa una comparación de las curvas de absorción media correspondientes a los perros a los que se administró kanamicina en cápsulas VCAP PLUS™ (JSV-003-038) no formuladas (0 mg de AC y 0 mg de LLC) y en cápsulas VCAP PLUS™ formuladas (500 mg de AC y 100 mg de LLC) (JSV003-039). Ambas series de cápsulas no tenían recubrimiento. Los datos de cada serie de cápsulas se ajustaron al Tmáx medio. Las barras de error representan el ESM.
En la fig. 42 se representa una comparación de las curvas de absorción media correspondientes a los perros a los que se administró kanamicina en cápsulas VCAP PLUS™ con 100 mg de LLC y varias concentraciones de AC (500 mg de AC, JSV-003-005; 250 mg de AC, JSV-003-052; 100 mg de AC, JSV-003-053; 50 mg de AC, JSV-003-054). Los datos de cada serie de cápsulas se ajustaron al Tmáx medio. Las barras de error representan el ESM.
Curvas de absorción oral media de tobramicina
En la fig. 43 se representa una comparación de las curvas de absorción media correspondientes a los perros a los que se administró tobramicina en cápsulas VCAP PLUS™ no formuladas (0 mg de AC y 0 mg de LLC, JSV-003-050) y en cápsulas VCAP PLUS™ formuladas (500 mg de AC y 100 mg de LLC) (JSV003-051). Los datos de cada serie de cápsulas se ajustaron al Tmáx medio. Las barras de error representan el ESM.
DISCUSIÓN
Con el uso de una composición farmacéutica de la presente revelación se logró una biodisponibilidad oral del 14% de kanamicina y del 15% de tobramicina. Los excipientes clave son AC y LLC. En el ejemplo 3 se usa una concentración de al menos 100 mg de AC en una composición farmacéutica. En el presente ejemplo se prefieren las cápsulas VCAP PLUS™ a las cápsulas DRCAPS™ para una composición farmacéutica. Los estudios descritos en el ejemplo 3 sirven como ejemplos de antibióticos aminoglucósidos s Cb clase III. Los ejemplos de kanamicina y tobramicina no pretenden ser excluyentes y sirven para demostrar que una composición farmacéutica de la presente revelación puede mejorar la biodisponibilidad oral de las moléculas SCB de clase III.
Se efectuó un estudio de viabilidad para evaluar la biodisponibilidad oral y la farmacocinética (FC) de los antibióticos bacterianos aminoglucósidos SCB de clase 3 kanamicina y tobramicina. El diseño del estudio constó de una fase intravenosa (IV) y varias fases orales dosificadas a perros Beagle.
Se administró kanamicina por vía oral en una cápsula Vcap Plus con recubrimiento entérico que contenía 500 mg de ácido cítrico (AC) y 100 mg de lauroíl-L-carnitina (LLC) (formulación JSV-003-005) a 4 perros y se recogieron muestras de sangre hasta las 4 horas para determinar las concentraciones plasmáticas de kanamicina a lo largo del tiempo. Los perros dieron una Cmáx media de 428 ng/ml y una biodisponibilidad media absoluta del 14%. Se administró tobramicina por vía oral en una cápsula Vcap Plus con recubrimiento entérico que contenía los mismos excipientes (formulación JSV-003-051) a 8 perros y se recogieron muestras de sangre hasta las 4 horas para determinar las concentraciones plasmáticas de tobramicina a lo largo del tiempo. Estos perros presentaron una Cmáx media similar de 314 ng/ml y una biodisponibilidad absoluta media similar del 15%.
Tabla 39. Resumen de los parámetros farmacocinéticos medios de kanamicina y tobramicina
tras la administración oral de cápsulas Vcap Plus recubiertas a perros Beagle (± ESM)
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Se realizaron estudios farmacocinéticos en perros con cápsulas recubiertas y no recubiertas que contenían kanamicina formulada con varias cantidades de AC. La biodisponibilidad oral de kanamicina en cápsulas no recubiertas formuladas sin AC y LLC fue del 2,8%, mientras que la biodisponibilidad de la kanamicina en cápsulas no recubiertas formuladas con 500 mg de AC y 100 mg LLC fue del 12,4%. No hubo cambios significativos en la biodisponibilidad de la kanamicina administrada por vía oral mediante cápsulas con recubrimiento entérico que contenían la misma formulación. Tampoco hubo ninguna diferencia esencial de biodisponibilidad cuando los niveles de AC se rebajaron a 100 mg. Al disminuir la cantidad de AC a 50 mg, la biodisponibilidad de la kanamicina bajó hasta un 2,6%.
Tabla 40. Resumen de los parámetros farmacocinéticos medios de kanamicina tras la administración oral de cápsulas Vcap Plus (recubiertas y no recubiertas) a perros Beagle (± ESM)
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También se realizaron estudios con cápsulas DRCAPS™ que contenían 10 mg de kanamicina, 100 mg de LLC y dos concentraciones de AC. Estos perros no mostraron un nivel tan alto de biodisponibilidad oral. Los resultados de estos dos estudios se indican a continuación.
Tabla 41. Resumen de los parámetros farmacocinéticos medios de kanamicina tras la administración oral de cápsulas DR a perros Beagle (± ESM)
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A continuación se resumen los estudios con tobramicina que comparan cápsulas VCAP PLUS™ no formuladas (0 mg de AC y 0 mg de LLC) y formuladas (500 mg de AC y 100 mg de LLC). La biodisponibilidad oral de tobramicina fue del 15%, que es similar a la de la kanamicina, como era de esperar por la similitud del peso molecular y de la estructura.
Tabla 42. Resumen de los parámetros farmacocinéticos medios de tobramicina tras la administración oral de cápsulas VCAP PLUS™ con recubrimiento entérico a perros Beagle (± ESM)
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Ejemplo 4: tigeciclina en perros
MATERIALES
Animales y sustancia ensayada
Para el estudio se usaron perros Beagle adultos con un peso aproximado de 9 a 15 kg. Los animales fueron alojados en el Centro de investigación Sinclair, Columbia, bien individualmente o por parejas en cercados de gran tamaño para perros. Los recintos primarios eran tal como se especifica en la USDA Animal Welfare Act (9 CFR Parts 1, 2 and 3) [Ley de bienestar animal del departamento de agricultura de EUA (código 9 de la reglamentación federal sección 1, 2 y 3j] y como está descrito en la Guide for the Care and Use of Laboratory Animals [Guía para el cuidado y uso de animales de laboratorio] (National Academy Press, Washington, D.C., 1996). Se mantuvo un fotoperiodo de 12 horas de luz/12 horas de oscuridad. La temperatura ambiente se ajustó y se mantuvo a 20 ± 5°C. La humedad relativa se supervisó pero no se controló. La limpieza del cuarto y del redil de los animales se realizó según los procedimientos estándar de las instalaciones de ensayos (Sinclair).
Se proporcionó la dieta canina certificada TEKLAD® una vez al día en cantidades (~400 gramos) adecuadas al tamaño y a la edad de los animales. Había agua corriente libremente disponible mediante un dispositivo de riego automático o en cuencos de agua. Los animales se dejaron en ayunas por la noche antes de administrar el fármaco y durante toda la recolección de sangre. La información sobre la sustancia de ensayo, tigeciclina, se indica en la tabla 43.
Tabla 43. Información de la sustancia de ensayo
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METODOS
Dosis y vía de administración
Las dosis están expresadas como contenido neto de tigeciclina libre. Se administraron dosis intravenosas de 1,0 mg/ml de tigeciclina mediante inyecciones en bolo. Las cápsulas con recubrimiento entérico se administraron por vía oral en la parte posterior de la boca del perro, seguidas de una toma de 5 ml de agua para garantizar la deglución. Los detalles de la dosificación y la composición de la formulación para las evaluaciones de viabilidad primarias están resumidos en la tabla 44.
Tabla 44. Composición de las cápsulas, dosificación y número de perros1, 2
Figure imgf000038_0001
Diseño del estudio y recogida de muestras
Para los estudios de administración oral y IV se usaron perros Beagle hembra adultos de 9-15 kg de peso. Los perros se dejaron en ayunas por la noche antes del comienzo de cada estudio. Se permitió libre acceso al agua. El día del estudio, antes de la dosificación, se tomó una muestra de 3 ml de sangre de cada animal. Después se administraron las cápsulas a cada grupo de animales según el protocolo, es decir IV o PO.
Tras la administración del fármaco se recogieron muestras de 3 ml de sangre de la vena braquial en varios momentos, hasta los 1140 minutos (24 horas) después de la administración, dependiendo de la duración del estudio. Las muestras de sangre se recogieron en jeringas nuevas de muestreo Monovette® heparinizadas. Las muestras se pusieron sobre hielo antes de centrifugarlas durante 10 minutos a 2750 rpm aproximadamente y a 2-8°C. Cada tubo se etiquetó con el número de identificación del perro y el tiempo de toma de la muestra, y se conservó a -20°C hasta la expedición.
Procedimiento analítico de tigeciclina
La determinación cuantitativa de tigeciclina plasmática en los perros se llevó a cabo mediante un ensayo de HPLC con detección UV a 350 nm. Como patrón interno se usó minociclina (VWR internacional). El procesamiento/limpieza de las muestras de plasma se efectuó fuera de línea por precipitación de las proteínas con acetonitrilo acidulado con ácido trifluoroacético (TFA) al 0,5%.
El sistema de HPLC constaba de un aparato Shimadzu SIL-HTc provisto de dos isobombas Shimadzu LC-10ADvp, un controlador de temperatura de columna Shimadzu CT0-10ASvp y un detector de longitud de onda variable Shimadzu SPD-10Avp. La separación cromatográfica se basó en Li y otros, con algunas diferencias notables (véase Li y otros, 2004, Quantitation of tigecycline, a novel glycylcycline, by liquid chromatography [Cuantificación de tigeciclina, una nueva glicilciclina, por cromatografía líquida], J. Chromatography B. 811: 225-229). La separación por HPLC se logró en una columna de fase inversa (Phenomenex Luna C18 (2), 5 pm, 150 x 4,6 mm, número de pieza: 00F-4252-E0), usando una fase isocrática inicial, seguida de la elución en gradiente de la tigeciclina. La fase móvil A estaba formada por tampón de fosfato 23 mM a pH 2,5 con ácido 1-octanosulfónico 4 mM, mientras que la fase móvil B constaba de 90% de acetonitrilo y 10% de agua con ácido 1-octanosulfónico 2 mM. El tiempo se programó con un inicio isocrático del 25% de fase móvil B durante 6 minutos, seguido de un aumento lineal hasta el 35% de fase móvil B durante los siguientes 8 minutos (14 minutos) y luego un reequilibrio con 25% de fase móvil B durante 4 minutos más. El tiempo de ejecución total fue de 18 minutos por muestra. El caudal de fase móvil fue de 1,2 ml/min. La detección se realizó mediante el detector de longitud de onda variable SPD-10Avp ajustado a 350 nm, con una sensibilidad de 0,001 aufs.
Las muestras de análisis y los patrones de calibración (tigeciclina en plasma de perros almacenado) se trataron por precipitación de proteínas con acetonitrilo acidulado (0,5% v/v de TFA) y adicionado con patrón interno. Después las muestras se centrifugaron bajo refrigeración a 13 k rpm durante 5 minutos. Se recogió el sobrenadante y se eliminó el líquido hasta sequedad en un TurboVap. El extracto seco se reconstituyó en 60 pl de fase móvil A y la suspensión se centrifugó adicionalmente a 5 k rpm durante 5 minutos para sedimentar cualquier materia insoluble. El sobrenadante resultante se inyectó luego en la LC.
La concentración desconocida en las muestras de plasma de los perros se midió interpolando las relaciones de área de los picos de analito: patrón interno frente a la relación de sus concentraciones nominales en la línea de regresión obtenida a partir de los patrones de calibración añadidos al plasma de perros almacenado. No se usó ponderación de regresión para los cálculos. Se demostró que el método era lineal a 0,05 pg/ml (LDC definido). La curva de calibración cubrió el intervalo de 0,05 pg/ml hasta 5,0 pg/ml.
Sin embargo debe tenerse en cuenta que para usar el método con un sistema de HPLC más antiguo (dotado de un controlador del sistema Shimadzu SCT-10Avp y un autoinyector SIL-10A) hubo que cambiar además la programación del tiempo, de forma que el gradiente varió hasta un 38% de fase móvil B con el fin de adaptarse a los cambios de diseño del sistema. Todos los demás parámetros permanecieron sin cambios.
Tabla 45. Método analítico de RP-HPLC para la determinación de tigeciclina en el plasma de los perros
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Tratamiento de los datos farmacocinéticos
Los parámetros FC de tigeciclina de cada para perro se calcularon por análisis no compartimental, usando funciones FC para Microsoft Excel. Los valores de la concentración plasmática máxima (Cmáx) y sus tiempos correspondientes (Tmáx) se obtuvieron directamente de las curvas de concentración plasmática en función del tiempo. Las áreas bajo las curvas de concentración plasmática-tiempo (ABClast) se estimaron mediante la regla trapezoidal lineal, sumando todas las porciones de área por debajo la curva, desde el tiempo cero hasta el tiempo de la última concentración plasmática observada.
RESULTADOS
Tigeciclina en plasma después de la administración IV (SC427, SC431)
La Cmáx media de tigeciclina plasmática a una dosis objetiva de 0,08 mg/kg fue de 79,1 ng/ml y se observó a un tiempo medio (Tmáx) de 5 minutos (0,08 horas). La tigeciclina fue medible durante 4 horas, como era de esperar, basándose en una indicación de aproximadamente 20 horas de vida media en humanos. La ABC(0-t) media fue 72,4 ngh/ml.
Al incrementar la dosis objetiva a 0,42 mg/kg, la Cmáx media aumentó hasta 335 ng/ml, que también se observó a una Tmáx de 5 minutos. En ambos estudios se observa una clara disposición bifásica de la tigeciclina, que al principio es extremadamente rápida y al cabo de unos 30 minutos alcanza un estado estable. La ABC(0-t) media fue 411 ngh/ml.
Tabla 46. Resumen de los parámetros farmacocinéticos de tigeciclina IV en perros Beagle tratados con una dosis única de 1 mg formulada en PBS (SC427)
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Tabla 47. Resumen de los parámetros farmacocinéticos de tigeciclina IV en perros Beagle tratados con una dosis única de 5 mg formulada en PBS (SC431)
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Tabla 48. Resumen de los parámetros farmacocinéticos medios de tigeciclina IV en perros Beagle (% de CV)
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Tigeciclina en plasma tras la administración PO (SC424, SC430)
La tigeciclina se administró por vía oral en cápsulas provistas de recubrimiento entérico formuladas con 500 mg de AC revestido (Citrocoat DC F20, Jungbunzlauer), 100 mg LLC y celulosa microcristalina silicificada (PROSOLV™) como carga, o no formuladas, solo con carga. Las cápsulas se recubrieron entéricamente conforme a un protocolo preclínico estándar hasta un aumento de peso del 10%. Se realizaron dos estudios. En el estudio SC424 se administró tigeciclina formulada o no formulada, ambas a una dosis objetiva de 15 mg, a 8 perros respectivamente. En el estudio SC430 se dosificaron 30 mg de tigeciclina, tanto formulada (n = 5) como no formulada (n = 3), incluido otro grupo formulado de 45 mg (n = 5) para estudiar los efectos del aumento de la dosis.
Los datos farmacocinéticos demuestran que no hubo ninguna exposición en los grupos sin formular de 15 mg o 30 mg de los estudios SC424 o SC430, respectivamente, mientras que todas las dosis formuladas dieron como resultado una exposición apreciable en ambos estudios. La dosis oral de 15 mg de tigeciclina formulada mostró una Cmáx media de 75,5 ng/ml, una ABC(0-t) media de 133 ngh/ml y un % medio de F absoluta del 12,2%. Los resultados farmacocinéticos de cada perro mostraron un intervalo de aproximadamente 2 a 30% de F. La administración de tigeciclina a dosis más altas y con muestreo de plasma durante 24 horas produjo aumentos tanto de la Cmáx como de la ABC(0-t) con la dosis. La dosificación de 45 mg de tigeciclina dio lugar a una Cmáx media de 177 ng/ml, una ABC(0-t) media de 574 ngh/ml y un % medio de F absoluta del 15,5%. El Tmáx medio fue reproducible en todas las formulaciones estudiadas.
Tabla 49. Resumen de los parámetros farmacocinéticos de tigeciclina en perros Beagle tratados con una sola cápsula PO de 15 mg no formulada, con recubrimiento entérico (SC424)
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Tabla 50. Resumen de los parámetros farmacocinéticos de tigeciclina en perros Beagle tratados con una sola cápsula PO de 30 mg no formulada, con recubrimiento entérico (SC430)
Figure imgf000041_0002
(continuación)
Figure imgf000042_0001
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Tabla 52. Resumen de los parámetros farmacocinéticos de tigeciclina en perros Beagle tratados con una sola cápsula PO de 30 mg con recubrimiento entérico, formulada con 500 mg de AC y 100 mg de LLC (SC430)
Figure imgf000045_0001
Tabla 53. Resumen de los parámetros farmacocinéticos de tigeciclina en perros Beagle tratados con una sola cápsula PO de 45 mg con recubrimiento entérico, formulada con 500 mg de AC y 100 mg de LLC (SC430)
Figure imgf000045_0002
(continuación)
Figure imgf000046_0002
Tabla 54. Parámetros farmacocinéticos medios de tigeciclina
tras la administración oral en cápsulas con recubrimiento entérico (% de CV)
Figure imgf000046_0001
Estos estudios demostraron la posibilidad de mejorar la biodisponibilidad oral de la tigeciclina, un antibiótico SCB de clase III, empleando la combinación de AC y LLC en perros Beagle. Estas formulaciones se administraron en cápsulas con recubrimiento entérico y aportan una valiosa prueba de concepto preclínica para respaldar el posible desarrollo clínico futuro. El ejemplo 1 realizado en ratas mediante un modelo de inyección ID demuestra el papel aparentemente sinérgico de la combinación de AC y LLC como excipientes potenciadores de la absorción. Los estudios descritos en el ejemplo 1 también demostraron la importancia del pH de la formulación para habilitar el % de F oral de tigeciclina. Aunque es valioso desde un punto de vista mecanicista, el ejemplo 1 empleó un vehículo líquido para administrar la tigeciclina directamente a la superficie de absorción y fue diseñado específicamente para eliminar el posible factor de confusión de la transición sólido a líquido (desintegración y disolución) de una forma de dosificación sólida, un factor primario para permitir la biodisponibilidad y controlar la variabilidad inherente a las formulaciones habilitadoras.
La administración intravenosa de tigeciclina dio como resultado una curva de concentración plasmática bifásica de primer orden, como cabía esperar. Como una forma de superar la baja exposición tras la dosificación de un compuesto SCB de clase III consiste en aumentar la concentración local disponible para la absorción (es decir, la dosis), la curva FC de IV se determinó a dos concentraciones. Aunque que la exposición general dependía directamente de la dosis (figuras 44 y 45), las curvas FC ajustadas a la dosis fueron prácticamente idénticas (figura 46).
Los estudios con ratas (ejemplo 1) también demostraron la utilidad de mayores concentraciones de AC para permitir una mayor exposición a la tigeciclina. En esos estudios, el uso de AC 400 mM a pH 3,5 combinado con LLC 26 mM dio como resultado un 21% aproximadamente de biodisponibilidad. Se planteó la hipótesis de que el AC podría actuar perturbando las potenciales interacciones entre la tetraciclina y las sales biliares, que provocan la precipitación de la tigeciclina. A tal fin, estas formulaciones se prepararon con una dosis objetiva de 500 mg de AC recubierto, que está en el límite superior del intervalo de concentración típicamente estudiado, tanto clínica como preclínicamente. Además, estos estudios no examinaron los efectos de las concentraciones más bajas de AC, ya que los datos de los estudios con ratas sugerirían inmediatamente una exposición neta más baja. No obstante, estos estudios analizaron los efectos del incremento de la dosis en la exposición absoluta.
La dosificación por vía oral de 15 mg (dosis objetiva de 1,25 mg/kg) de tigeciclina con 500 mg de AC y 100 mg de LLC dio como resultado una Cmáx media de 75,5 ng/ml, una ABC(0-t) media de 133 ngh/ml y un % medio de F absoluta del 12,2%. La dosificación de 45 mg de tigeciclina dio como resultado una Cmáx media de 177 ng/ml, una ABC(0-t) media de 574 ngh/ml y una biodisponibilidad media absoluta del 15,5%. El Tmáx medio, de aproximadamente 100 minutos, fue reproducible en todas las formulaciones orales estudiadas. Curiosamente, aunque la exposición fue lineal, tanto respecto a la Cmáx como a la ABC, resultó inferior a la dosis proporcional respecto a la Cmáx y al ABC(0-4 h) (tabla 55). Estas observaciones podrían ser consecuencia de una ventana de absorción limitada (por diseño), ya que la diferencia de porcentaje respecto al predicho (basado en los resultados de la dosis de 15 mg) a la dosis de 30 mg fue menor que a la dosis de 45 mg. Una hipótesis alternativa podría ser que otros factores, como las sales biliares o las interacciones con el transportador, estuvieran interviniendo en la inhibición del flujo de absorción; es decir, que a medida que sube la dosis, la tigeciclina estaría en tal exceso que no habría suficiente AC para inhibir los efectos del transportador o la precipitación con complejos de sales biliares. Sin embargo lo más probable es que las propiedades biofarmacéuticas de la propia molécula produzcan un efecto de saturación observable debido a una distribución tisular extensa.
De hecho la tigeciclina tiene una alta distribución tisular. Junto con una falta de metabolismo, la baja proporcionalidad de la dosis sugiere además una absorción insuficiente, así como una eliminación que no es lineal respecto a la dosis. En resumen, la relación de dosis observada es un efecto de saturación, es decir, la eliminación disminuye respecto al aumento de la dosis, muy probablemente debido a la deposición tisular correspondiente a la alta distribución tisular de la tigeciclina, que podría confundirse por problemas de absorción a las dosis más altas. Además apoya esta hipótesis el hecho de que no se pudieron recoger diferencias observables de las curvas plasmáticas medias ajustadas a la dosis (fig. 54). Una forma relativamente simple de probar esta hipótesis sería estudiar la proporcionalidad de la dosis tras unas dosis orales únicas de tigeciclina después de una infusión IV saturable. Un estudio de este tipo también sería beneficioso para una posible investigación clínica adicional, ya que permitiría predecir una posible curva de tigeciclina administrada por vía oral.
Tabla 55. Proporcionalidad de la dosis de tigeciclina; parámetros farmacocinéticos de la tigeciclina tras una dosis oral administrada en cápsulas con recubrimiento entérico*
Figure imgf000047_0001
Estos estudios demuestran la posibilidad de usar la tecnología de administración oral para la tigeciclina, como molécula pequeña SCB de clase III, en un modelo preclínico con perros. No se observó ninguna exposición de tigeciclina en los perros tratados con una dosis de 15 mg o 30 mg de tigeciclina en cápsulas formuladas con un relleno de celulosa microcristalina. La administración de cápsulas con recubrimiento entérico que contenían 15 mg de tigeciclina y estaban formuladas con 500 mg de AC y 100 mg de LLC dio como resultado un % medio de F absoluta del 12,2%. El aumento de la dosis incrementó linealmente tanto la Cmáx como la ABC(0-t), pero la exposición no fue proporcional a la dosis. La biodisponibilidad media de 45 mg de tigeciclina formulada con 500 mg de ácido cítrico y 100 mg de LLC dio como resultado un % medio de F absoluta del 15,5%.
La finalidad de estos estudios fue investigar la biodisponibilidad oral (% de F) y las curvas farmacocinéticas (FC) de la tigeciclina administrada por vía oral a perros Beagle. Se realizaron dos estudios, cada uno compuesto por una fase intravenosa (IV) y una fase oral con cápsulas provistas de recubrimiento entérico que contenían tigeciclina formulada o no formulada. Los estudios difirieron en las dosis administradas y el intervalo de tiempo de muestreo.
En el estudio 1 (SC424 y SC427) la tigeciclina se administró mediante una inyección IV en bolo de 1 mg a perros Beagle (n = 3), y a un grupo mediante cápsulas de 15 mg con recubrimiento entérico. La fase de cápsulas incluía 2 formulaciones, una con ácido cítrico (AC) y 3-O-lauroí-L-carnitina (LLC) y otra sin formular (n = 8 perros en cada grupo). Se tomaron muestras de sangre venosa hasta 4 horas después de la dosificación para determinar las concentraciones plasmáticas de tigeciclina respecto al tiempo.
El estudio 2 (SC430 y SC431) se diseñó basándose en la información obtenida del estudio 1 e incluyó un grupo de dosis IV más elevada (5 mg por animal, n = 3), así como cápsulas formuladas de 30 mg y 45 mg (n = 5 cada uno) con recubrimiento entérico y cápsulas no formuladas de 30 mg (n = 3) con recubrimiento entérico. El estudio también incluyó un muestreo venoso de 24 horas para caracterizar completamente las curvas de FC después de dosis orales únicas. Los grupos formulados en ambos estudios incluyeron 500 mg de AC y 100 mg de LLC, mientras que los grupos no formulados llevaban el fármaco dispersado en una carga de celulosa microcristalina. Estos parámetros no variaron entre el estudio 1 y el estudio 2.
Los datos farmacocinéticos indican que la eliminación de la tigeciclina administrada por vía intravenosa fue bifásica, con un aumento aproximadamente proporcional tanto de la Cmáx como de la ABC(0-t) correspondiente a la diferente dosis entre el estudio 1 y el estudio 2 (1 mg frente a 5 mg). La Cmáx media fue de 79 ng/ml y 335 ng/ml, respectivamente, y la ABC(0-t) media fue de 72,4 ngh/ml y 411 ngh/ml respectivamente.
Tabla 56. Resumen de los parámetros farmacocinéticos medios de tigeciclina IV en perros Beagle (% de CV)
Figure imgf000047_0002
La administración oral de tigeciclina formulada con celulosa microcristalina (sin formular) y llenadas en cápsulas con recubrimiento entérico a 15 mg (estudio 1) o a 30 mg (estudio 2) no produjo una exposición plasmática observable, mientras que la tigeciclina formulada con 500 mg de AC y 100 mg de LLC presentaron una exposición apreciable a todas las dosis en ambos estudios. La tigeciclina administrada por vía oral formulada a 15 mg con excipientes activos se dosificó a 8 perros, recogiendo muestras de plasma durante las 4 horas posteriores a la dosis. Como resultado se obtuvo una Cmáx media de 75,5 ng/ml, una ABC(0-t) media de 133 ngh/ml y un % medio de F absoluta del 12,2%. La administración de tigeciclina a dosis más altas y con muestreo de plasma durante 24 horas dio lugar a aumentos, tanto de la Cmáx como de la ABC(0-t), pero la exposición resultó inferior a la dosis proporcional, posiblemente debido a una ventana de absorción limitada por diseño. La dosificación a 45 mg de tigeciclina dio como resultado una Cmáx media de 177 ng/ml, una ABC(0-t) media de 574 ngh/ml y un % medio de F absoluta del 15,5%. El Tmáx medio fue reproducible en todas las dosis estudiadas.
Tabla 57. Parámetros farmacocinéticos medios de tigeciclina
tras la administración oral en cápsulas con recubrimiento entérico (% de CV)
Figure imgf000048_0001
EJEMPLO 5: Solubilidad del fenofibrato
METODOS
El fenofibrato es un compuesto SCB de clase II y, como tal, es insoluble en agua. Tiene una solubilidad de 1 mg/ml en etanol, de 30 mg/ml en Dm F, de 15 mg/ml en DMSO y de 250 mcg/ml en DMF: PBS 1:3 a pH 7,2.
La solubilidad del fenofibrato en agua se evaluó incrementando las concentraciones de LLC desde el 0,0% p/v hasta el 10,0% p/v. El exceso de fenofibrato se pesó en viales individuales de PP. Las soluciones que contenían fenofibrato se mezclaron a 125 rpm durante 4 días a 25°C. El fenofibrato disuelto se controló por HPLC frente a una curva estándar preparada en CH3CN puro.
RESULTADOS Y DISCUSIÓN
Los datos mostrados en la fig. 57 indican una mayor solubilidad del fenofibrato en agua a concentraciones crecientes de LLC. El aumento de la solubilidad del fenofibrato puede indicar la utilidad de la LLC para mejorar la solubilidad en agua de otras moléculas de clase II. La LLC se puede usar como potenciador de la solubilidad en una composición de la presente revelación.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica adecuada para la administración oral que contiene:
al menos un compuesto clasificado como SCB de clase II, SCB de clase III o SCB de clase IV,
de modo que el compuesto no incluye un enlace peptídico en la estructura molecular del compuesto;
al menos un potenciador de absorción; y
partículas de ácido orgánico recubiertas.
2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, la cual es una composición farmacéutica de dosificación sólida y opcionalmente una composición farmacéutica de dosificación sólida multicapa.
3. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 o 2, en la cual el ácido tiene un pKa no superior a 4,2 o no superior a 3,0.
4. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la cual las partículas de ácido orgánico recubiertas son partículas de ácido cítrico recubiertas.
5. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que además contiene un agente quelante de ácido carboxílico o un agente quelante de aminoácidos, de modo que el agente quelante de ácido carboxílico se selecciona opcionalmente del grupo integrado por ácido acetilsalicílico, ácido acético, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido glucurónico, ácido glutárico, ácido glicérico, ácido glicólico, ácido glioxílico, ácido isocítrico, ácido isovalérico, ácido láctico, ácido maleico, ácido oxaloacético, ácido oxalosuccínico, ácido propiónico, ácido pirúvico, ácido succínico, ácido tartárico y ácido valérico.
6. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la cual el potenciador o potenciadores de la absorción incluyen un agente surfactante que opcionalmente es un ácido biliar soluble en ácido.
7. La composición farmacéutica de la reivindicación 6, que además contiene un agente surfactante catiónico.
8. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la cual el potenciador o potenciadores de la absorción incluyen una acilcarnitina que opcionalmente es lauroíl carnitina.
9. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la cual el compuesto o compuestos son antibióticos o antivíricos.
10. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la cual el compuesto o compuestos se seleccionan del grupo formado por tigeciclina, zanamivir, kanamicina, tobramicina y fenofibrato.
11. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones anteriores para mejorar la biodisponibilidad de una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto clasificado como SCB clase II, SCB clase III o SCB clase IV, administrando la composición farmacéutica por vía oral a un sujeto que lo necesite.
12. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, destinada al tratamiento de una infección bacteriana o viral, de modo que la composición farmacéutica se administra por vía oral a un sujeto que lo necesite.
13. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la cual las partículas de ácido están recubiertas con una capa soluble en agua.
14. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la cual las partículas de ácido orgánico recubiertas son partículas de ácido cítrico recubiertas, de modo que si la composición farmacéutica se añadiera a diez mililitros de solución acuosa de bicarbonato sódico 0,1 M, el pH de la solución bajaría hasta un valor no superior a 5,5.
15. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que además va provista de un recubrimiento entérico.
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