WO2007072911A1 - 塩酸サプロプテリンの生体内吸収性を向上させた製剤 - Google Patents

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Mitsuhito Okitsu
Atsuto Ogat
Yoshihiro Tani
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Definitions

  • the present invention relates to the bioavailability of sapropterin hydrochloride used as a therapeutic agent for atypical hyperphenylalaninemia and tetrahydropiopterin-reactive phenylketonuria, particularly in the gastrointestinal tract.
  • the present invention relates to a preparation with improved bioabsorbability.
  • bioavailability biological activity
  • BH4 deficiency atypical hyperphenylalaninemia which is the target disease, is a disease caused by an inborn error of metabolism, and the number of patients is an ophane disease, but its symptoms are serious. Since there is no effective drug for this, it is currently used as a drug despite the poor oral absorption rate of sapropterin.
  • sapropterin hydrochloride was converted to BH4 deficiency (dihydropiopterin synthase deficiency and
  • the dosage for use in the treatment of atypical hyperphenylalaninemia based on dihydropteridine reductase deficiency) is 2 to 5 mgZkg per day. This dose is 6 to 15 mg / day for newborns weighing 3 kg and 120 mg to 300 mgZ days for adults weighing 60 kg.
  • the dose to be administered in a single product varies depending on the patient's symptoms. Compared to other drugs, this is a very wide range.
  • Non-patent Document 1 BH4-reactive phenylketonuria
  • sapropterin also has a function as a coenzyme for nitric oxide (NO) synthase in vivo, so patients with hyperlipidemia (Non-patent Documents 2 and 3) and patients with hypertension (Non-patent Document 4).
  • NO nitric oxide
  • Non-patent document 5 the effect of improving endothelium-dependent vasodilation in patients with heart failure (Non-patent document 5) and chronic renal failure (Non-patent document 6) has been reported. Similar effects (non-patent document 7) and erectile dysfunction improvement effect (non-patent document 8) in chronic smoking patients have also been reported. Therefore, sapropterin has the potential to be developed as a food for specified health use that suppresses the onset and progression of various diseases in the circulatory field and the development of drugs that treat metabolic syndrome. There is also.
  • Patent Document 1 Non-Patent Document 9
  • new indications in the future In the development of drugs that target the disease, it is highly desirable to improve the bioavailability of the compound itself as well as to improve manufacturing costs.
  • sapropterin hydrochloride is absorbed in vivo from the digestive tract, particularly the intestinal tract, but the low absorption leads to a decrease in bioavailability.
  • antioxidants such as ascorbic acid and L-cystine are added as antioxidants to formulations containing it. is there.
  • antioxidants even if stability against oxidation is ensured, the bioavailability at the time of oral administration is only 1 to 2%, A possible cause is the low absorption of sapropterin hydrochloride from the intestinal tract.
  • the absorption route of a drug administered into a living body is, from a physiological anatomical point of view, an intracellular pathway that penetrates the cell structure (transcellular pathway) and a tight junction that is a junction between cells. (TJ) force It is roughly divided into two pathways, the paracellular pathway that leads to the lateral intercellular space. In general, since TJ becomes a large barrier against drug permeation, the intracellular pathway that permeates through the cell parenchyma with extremely low permeability through the intercellular pathway is the main drug permeation pathway.
  • the TJ permeation barrier function can be reduced by some method or the TJ can be opened, the intestinal permeability of the ionic drug through the intercellular pathway is improved by passive transport. It is considered possible.
  • sapropterin hydrochloride is classified as an ionic compound because it has extremely low intestinal absorption in a normal oral preparation, despite being a water-soluble low molecular weight compound with a molecular weight of 314. Therefore, in the oral administration of this compound, if TJ can be opened by any method, it is considered that the intestinal absorption of the compound is improved and the bioavailability is improved.
  • adhesion junctions and desmosomes in cell gaps are filled with glycoprotein-rich adhesion molecules, and are reinforced with contractile microfilaments called cytoskeleton.
  • the intrinsic action of actin and myosin, which are constituents of this filament, is thought to be the action of pulling the cell membrane inward during mitosis. It is also clear that the two are tightly linked by a membrane-lining protein.
  • Such a cytoskeletal system is also highly developed in the intestinal epithelium, and the formation of a complex consisting of intracellular Ca + , calmodulin, and both of the second messenger responsible for actomyosin linkage, leads to myosin light chain kinase ( It has been proposed that MLCK) or protein kinase C (PKC), which is involved in protein phosphorylation, contracts the cytoskeletal system, thereby opening TJ.
  • MLCK myosin light chain kinase
  • PKC protein kinase C
  • Non-patent Document 13 organic carboxylic acids such as tartaric acid and citrate also have an opening action in the cell gap. Their mechanism is that these organic carboxylic acids lower cytoplasmic ATP levels and acidity, and this cytoplasmic acidosis and the accompanying decrease in ATP levels result in an increase in intracellular Ca 2+ levels. Furthermore, when the intracellular Ca 2+ rises, the contraction of the cell is induced, and as a result, the intercellular space (TJ) is opened.
  • Patent Document 1 US Patent No. 4,713,453
  • Non-Patent Document 1 Molecular Genetics and Metabolism, vol.77, 304 (2002)
  • Non-Patent Document 2 J. Clin. Invest., Vol.99, 41 (1997)
  • Non-Patent Document 3 Heart, vol.87, 264 (2002)
  • Non-Patent Document 4 American Journal of Hypertension, vol.15, 326 (2002)
  • Non-Patent Document 5 J. Cardio. Pharmacol., Vol.39, 363 (2002)
  • Non-Patent Document 6 N mark hrol Dial Transplant, vol.17, 1032 (2002)
  • Non-Patent Document 7 J.A.C.C., vol.35, 71 (2000)
  • Non-Patent Document 8 Asian J. Androl., Vol.2, 159 (2006)
  • Non-Patent Document 9 Hervetica. Chimica. Acta., Vol.68, 1639 (1985)
  • Non-patent document 10 Drug bioavailability evaluation and improvement science (edited by Yuichi Sugiyama, modern medical company)
  • Non-Patent Document 11 Am. J. Physiol., 253, C171-C175 (1987)
  • Non-Patent Document 12 Am. J. Physiol., 253, C854- C861 (1987)
  • Non-Patent Document 13 J. Controlled Release, vol.62, 141 (1999)
  • the present inventors pay attention to each of the above-mentioned intestinal absorption points that serve as a drug absorption route, and when the subropterin hydrochloride is orally administered together with an organic carboxylic acid, the cell gap (TJ) is opened. As a result, it is considered that sapropterin hydrochloride is efficiently absorbed in the intestinal tract.
  • organic carboxylic acids organic carboxylic acids having multiple carboxyl groups such as tartaric acid, citrate, malic acid and the like are added orally. The bioabsorbability was examined.
  • an object of the present invention is to provide a method for significantly improving the bioavailability at the time of oral administration or ingestion of sapropterin hydrochloride.
  • Another object of the present invention is to provide an orally administered preparation or an orally ingested preparation of a food for specified health use with improved bioavailability of sapropterin hydrochloride.
  • the present invention for solving an energetic problem is, as one aspect thereof,
  • a method for improving the bioavailability of sapropterin hydrochloride characterized in that an organic carboxylic acid having a plurality of carboxyl groups in the molecule is added to sapropterin hydrochloride and administered orally or orally.
  • the present invention provides:
  • the amount of the organic carboxylic acid having a plurality of carboxyl groups in the molecule is 0.1 to 100 times by weight with respect to sapropterin hydrochloride.
  • Organic carboxylic acid power having a plurality of carboxyl groups in the molecule, tartaric acid, citrate, 1, 2, 3 or above, which is selected from malonic acid, maleic acid, fumaric acid, adipic acid, malic acid, and optically active forms, racemates, anhydrides, hydrates, or mixtures thereof.
  • Organic carboxylic acid having a plurality of carboxyl groups in the molecule Tartaric acid, citrate, malic acid, and optically active substances, racemates, anhydrides, hydrates thereof, or mixtures thereof
  • the present invention provides:
  • an absorption enhancer comprising an organic carboxylic acid having a plurality of carboxyl groups in the molecule for improving the bioavailability by oral administration or ingestion of sapropterin hydrochloride; specifically,
  • Organic carboxylic acid power having multiple carboxyl groups in the molecule Tartaric acid, citrate, malonic acid, maleic acid, fumaric acid, adipic acid, malic acid, and its optically active form, racemate, anhydride, hydration Or an absorption enhancer according to the above 7 or 8, which is selected from a product or a mixture thereof;
  • the present invention provides, as another aspect,
  • a preparation with improved bioavailability of sapropterin hydrochloride characterized by containing sapropterin hydrochloride and an absorption promoter composed of an organic carboxylic acid having a plurality of carboxyleno groups in the molecule;
  • Organic carboxylic acid having multiple carboxyl groups in the molecule Tartaric acid, citrate, malonic acid, maleic acid, fumaric acid, adipic acid, malic acid, and optically active substances, racemic bodies, anhydrides, water
  • Organic carboxylic acid power having a plurality of carboxyl groups in the molecule Tartaric acid, citrate, malic acid, and optically active forms, racemates, anhydrides, hydrates, or mixtures thereof are also selected.
  • the present invention has saproterin hydrochloride having a bioavailability of only about 1 to 2% even when orally administered so far, and has a plurality of force lpoxinore groups in the molecule.
  • an absorption accelerator composed of an organic carboxylic acid By adding an absorption accelerator composed of an organic carboxylic acid, its intestinal absorbability is improved, and as a result, the bioavailability is remarkably increased. It has one feature in that the organic carboxylic acid is added.
  • the present invention relates to an organic carboxylic acid having a plurality of carboxynole groups in the molecule, and a highly safe organic carboxylic acid that has already been approved as a pharmaceutical product and a food product. Is another characteristic in that it is used as an absorption promoter for sapropterin hydrochloride.
  • sapropterin hydrochloride which had been bioavailable only about 1-2% when orally administered or taken up to now, has improved intestinal absorbability and its bioavailability. Can be greatly increased.
  • the dose or dose that can ensure the effective blood concentration of sapropterin hydrochloride makes it possible to halve the oral intake. Reducing doses for patients with atypical hyperfenalaninemia is extremely effective in terms of safety for long-term drug administration.
  • the fact that the content of sapropterin hydrochloride in the drug product can be reduced is expected to produce drugs at a lower drug price in the current situation where the manufacturing cost of the drug substance is high. It can be easily expanded to new indications or developed as a specific health food.
  • Sapropterin hydrochloride which is a dihydrochloride of formula (I) that is administered or ingested as an active ingredient in the present invention, has already been developed as an oral therapeutic agent for atypical hyperfelinalaninemia of BH4 deficiency. This compound was approved in 1992 and sold under the trade name Biopten (registered trademark).
  • this low intestinal absorbability is eliminated by adding an organic carboxylic acid having a plurality of carboxyl groups in the molecule.
  • Examples of the organic carboxylic acid having a plurality of carboxynole groups in the molecule attached to sapropterin hydrochloride according to the present invention can include dicarboxylic acid or tricarboxylic acid. More specifically, for example, , Tartaric acid, citrate, malonic acid, maleic acid, fumaric acid, adipic acid, malic acid, or a mixture thereof.
  • These organic carboxylic acids include optically active forms, racemates, anhydrides and hydrates thereof. Among these, tartaric acid, citrate, and malic acid are particularly preferable, and optically active substances, racemates, anhydrides, and hydrates thereof are also preferable.
  • the tartaric acid, citrate, and malic acid that are preferably used are all highly safe compounds that have already been approved as pharmaceutical additives and food additives.
  • these organic carboxylic acids are used as pharmaceutical compositions, for example, stabilizers, buffers, taste-masking agents, pH adjusting agents, tonicity agents, foaming agents, disintegrants, excipients, dispersants, solubilizing aids. It is a compound widely used in various applications such as chemicals, antioxidants, and preservatives. Improving the intestinal absorbability of sapropterin hydrochloride when administered orally or in combination with phosphorus is completely known.
  • organic carboxylic acids having a plurality of carboxyl groups in these molecules improve the bioavailability of subropterin hydrochloride, which is an active ingredient by oral administration and ingestion. Therefore, it becomes an absorption promoter to be added.
  • the amount of the organic carboxylic acid added as the absorption accelerator is preferably 0.1 to 100 times the weight of sapropterin hydrochloride contained as an active ingredient.
  • this blending amount is less than 0.1 times the weight, the bioavailability of sapropterin hydrochloride due to addition cannot be improved, and even if it exceeds 100 times the weight, the bioavailability of saproterin hydrochloride exceeding that is recognized. I ca n’t help, but I ’m wasted.
  • the dose of sapropterin hydrochloride to be administered is conventionally 2 to 5 mg / kg per day.
  • the dose or oral intake of sapropterin hydrochloride capable of maintaining an effective blood concentration, and the organic carboxylic acid as an absorption enhancer to be added Is determined.
  • the administration of sapropterin hydrochloride or the like in consideration of maintenance of blood concentration effective for treatment of the target disease can determine the amount of oral intake and the amount of organic carboxylic acid used as an absorption enhancer.
  • the dosage form of the preparation containing sapropterin hydrochloride provided by the present invention and further containing an organic carboxylic acid as an absorption enhancer includes tablets, capsules, granules, fine granules, soft strength psenore Or a dry syrup agent can be mention
  • sapropterin hydrochloride as a dosage form in which sapropterin hydrochloride can be administered as a single preparation over a wide range from newborns to adults, powders such as granules and fine granules, or dry syrups are preferable.
  • dosage forms including tablets and force capsules can be selected.
  • formulation techniques generally used in the field of formulation can be applied as is, and other additives such as those generally described in the Japanese Pharmacopoeia are generally acceptable.
  • Various stabilizers, buffers, flavoring agents, PH adjusters, tonicity agents, foaming agents, disintegrating agents, excipients, dispersants, solubilizers, antioxidants, preservatives, colorants, etc. Can further contain S.
  • Test Example 1 Examination of blood concentration by oral administration of sapropterin hydrochloride to which an organic carboxylic acid having multiple carboxyls was added (Part 1)
  • SD male rats (age: 7 weeks old; body weight: 229 to 267 g; 5 animals per group) were administered with 30 mg / kg sapropterin hydrochloride orally, and L-tartaric acid was 375 mg / kg (0.5 mol). 5 mLZkg, equivalent to 12.5 times the weight of sapropterin hydrochloride) or 75 mg / kg (0.1 molar solution equivalent to 5 mLZkg, 2.5 times the weight of sapropterin hydrochloride).
  • 480 mg / kg (0.5 molar solution is 5 mL / kg, equivalent to 16.0 times the weight of sapropterin hydrochloride) or 96 mg / kg (0.1 molar solution is 5 mL / kg, (Equivalent to 3.2 times the weight of sapropterin hydrochloride).
  • control control group a group in which sapropterin hydrochloride alone was administered without addition of organic carboxylic acid and physiological saline was added together with sapropterin hydrochloride.
  • the blood concentration of sapropterin was measured according to the method of Tani et al. (J. Chromatography, 617, 249-255 (1993)) using a high performance liquid chromatography system with a fluorescence detector.
  • the high performance liquid chromatography system consists of two pumps (LC_6A, manufactured by Shimadzu Corporation), a system controller (SCL-6B, manufactured by Shimadzu Corporation), an autoinjector (SIL-6B, manufactured by Shimadzu Corporation), Reversed phase column (Cosmosil 5C18, 250 x 4.6 mm, manufactured by Nacalai Tester), 2 column ovens (CTO-6A, manufactured by Shimadzu Corp.), reaction coil and fluorescence detector (RF-550, manufactured by Shimadzu Corp.) ).
  • LC_6A manufactured by Shimadzu Corporation
  • SCL-6B system controller
  • SIL-6B manufactured by Shimadzu Corporation
  • Reversed phase column Cosmosil 5C18, 250 x 4.6 mm, manufactured by Nacalai Tester
  • CTO-6A manufactured by Shimadzu Corp.
  • reaction coil and fluorescence detector RF-550, manufactured by Shimadzu Corp.
  • the excitation wavelength of the fluorescence detector was fixed at 350 nm and the fluorescence wavelength was fixed at 440 nm.
  • the temperatures of the analytical column and reaction coil were kept at 40 ° C and 80 ° C, respectively.
  • Saproterin concentration was measured after drawing a standard peak of a known standard using an integrator (C-R4AX, manufactured by Shimadzu Corporation) and creating an analysis file from the area value and concentration obtained on the chart ( External standard method).
  • the dose of sapropterin hydrochloride was lOmgZkg, which has been studied as a clinical dose in BH4-reactive phenylketonuria, and L-tartaric acid was equivalent to 12.5 times the weight of sapropterin hydrochloride (125 mg / kg).
  • SD male rats (age: 7 weeks old; body weight: 229 to 267 g; group: 8 animals) were used for in vivo absorption by oral administration of sapropterin. The improvement effect of was examined.
  • Figure 2 shows the change in blood concentration of sapropterin at 0.5, 1, 2, and 4 hours after administration, but the change in blood sapropterin concentration was maintained at a higher level compared to the control group. It had been.
  • Fig. 3 shows the AUC (area of under concentration) at that time.
  • the AUC was about twice that of the control group. — The bioavailability improvement effect by adding tartaric acid was confirmed.
  • Granule A granule having the following composition was prepared by a conventional method.
  • Tablet A tablet having the following composition was prepared by a conventional method.
  • Capsule A capsule having the following composition was prepared by a conventional method.
  • the present invention is a safety product that significantly improves the bioavailability of sapropterin by adding an organic carboxylic acid having a plurality of carboxyxenore groups approved as a pharmaceutical additive.
  • An oral preparation containing sapropterin hydrochloride is provided. By using this preparation, the bioavailability of saproterin hydrochloride, which is extremely poor at 1-2% at the time of oral administration, can be improved, and the oral dose that can secure the effective blood concentration so far is almost halved. It became possible to do.
  • FIG. 1 is a graph showing changes in blood concentration of sapropterin in Test Example 1.
  • FIG. 2 is a graph showing changes in blood concentration of sapropterin in Test Example 2.
  • FIG. 3 is a diagram showing AUC (area of under concentration) in Test Example 2.

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Abstract

　ＢＨ４反応性高フェニルアラニン血症の治療薬として使用されている塩酸サプロプテリンの経口投与時における生体利用率を大幅に改善する方法、及び生体内利用率を改善した経口投与製剤又は経口摂取製剤を提供することであり、塩酸サプロプテリンと、分子内に複数のカルボキシル基を有する有機カルボン酸からなる吸収促進剤とを含有することを特徴とする、塩酸サプロプテリンの生体利用率を改善させた製剤であり、分子内に複数のカルボキシル基を有する有機カルボン酸が酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、及びその光学活性体、ラセミ体、無水物、水和物、又はそれらの混合物から選択されるものであり、その添加量が、塩酸サプロプテリンに対して０．１～１００倍重量である塩酸サプロプテリンの生体利用率を改善させた製剤である。

Description

塩酸サプロプテリンの生体内吸収性を向上させた製剤
技術分野
[0001] 本発明は、異型高フエ二ルァラニン血症や、テトラヒドロピオプテリン反応性フエ二 ルケトン尿症の治療薬として使用されている塩酸サプロプテリンの生体利用率 (バイ ォアベイラビリティ一）、特に消化管からの生体吸収性を向上させた製剤に関する。 背景技術
[0002] 次式（I) :
[0003] [化 1]
Figure imgf000003_0001
[0004] で示される天然型の（R)—テトラヒドロビォプテリン（一般名：サプロプテリン;化学名：
(R) 2 アミノー 6— [ { 1R, 2S }— 1 , 2 ジヒドロプロピノレ 5, 6, 7, 8 テトラヒ ドロー 4 (3H)—プテリジノン；以下、 BH4)は、生体内水酸化反応ゃォキシゲナーゼ 反応に必須の補酵素として機能する生体内化合物であることから、この二塩酸塩 (塩 酸サプロプテリン）は、我が国において、 BH4欠損症の異型高フエ二ルァラニン血症 に対する治療薬として開発され、 1992年に承認を受け、ビォプテン (Biopten :登録 商標）の商品名で販売されている化合物である。
[0005] ところで、サプロプテリン自体の特性の一つとして、経口投与された場合の生体利 用率 (バイオアベイラビリティ一）が 1〜2%程度と、極めて低いものであることが挙げ られる。し力 ながら、対象疾患となる BH4欠損症の異型高フヱニルァラニン血症は 、先天性代謝異常による疾患であり、その患者数は極めて少ないォーファン疾患で あるものの、その症状が重篤な疾患であり、それに対する有効な薬物がこれまでなか つたことから、サプロプテリンの経口吸収率が良くないにも拘わらず、医薬品として使 用されているのが現状である。
[0006] したがって、塩酸サプロプテリンを BH4欠乏（ジヒドロピオプテリン合成酵素欠損及 びジヒドロプテリジン還元酵素欠損）に基づく異型高フエ二ルァラニン血症の治療に 用いる場合の投与量は、一日 2〜5mgZkgとされている。この用量は、体重 3kgの新 生児であれば 6〜： 15mg/日、体重 60kgの成人であれば 120mg〜300mgZ日と なり、単一製剤で投与したい用量は患者の症状により異なるため、他の薬剤に比べ ると非常に広い範囲となる。
[0007] カロえて、近年欧米においては、高フエ二ルァラニン血症関連疾患である「BH4反応 性フエ二ルケトン尿症」を適応症とした臨床開発が進められているが、その投与量は 一日 10mg/kgの高用量とされている（非特許文献 1)。また、一方でサプロプテリン は生体内一酸化窒素 (NO)合成酵素の補酵素としての機能も持つことから、高脂血 症患者 (非特許文献 2、 3)、高血圧症患者 (非特許文献 4)、心不全患者 (非特許文 献 5)、慢性腎不全患者 (非特許文献 6)の内皮依存性血管拡張作用の改善効果等 が報告されている。また、慢性喫煙患者における同様の作用（非特許文献 7)や勃起 不全改善効果 (非特許文献 8)等も報告されている。したがって、サプロプテリンは循 環器領域の種々の疾患や、メタボリックシンドロームを治療する医薬品としての開発 の可能性だけでなぐこれらの疾患の発症や進展を抑制する特定保健用食品として の開発の可能'性もある。
し力しながら、現在実施されてレ、るサプロプテリンの製造方法による本化合物の製 造コストは安価なものとは言い難いことから（特許文献 1、非特許文献 9)、今後の新し い適応症をターゲットとした医薬品を開発する場合においては、製造コストの改善と 共に、この化合物自体の生体利用率の改善が強く望まれている。
[0008] 一般に、経口投与された塩酸サプロプテリンは、生体内において消化管、特に腸 管から吸収されるが、その吸収の低さが、生体利用率の低下をもたらしている。 すなわち、塩酸サプロプテリンは酸化に対して極めて不安定であることから、それを 含有する製剤には酸化防止剤として、ァスコルビン酸や L一システィン等の酸化防止 剤が添加されているのが一般的である。し力 ながら、これらの酸化防止剤を添加す ることにより、酸化に対する安定性は確保されても、その経口投与時の生体利用率は わずかに 1〜2%と低いものとなっており、その要因として、塩酸サプロプテリンの腸 管からの吸収性の低さが考えられてレ、る。 [0009] ところで、生体内に投与された薬物の吸収経路は、生理解剖学的にみると、細胞実 質を透過する細胞内経路（transcellular pathway)と、細胞間の接合部である tight jun ction (TJ)力 側方細胞間腔（lateral intercellular space)へと続く細胞間隙経路（para cellular pathway)との二つの経路に大別されている。一般的には、 TJが薬物透過に 対する大きなバリアーとなるために、細胞間隙経路による透過性は極めて低ぐ細胞 実質を透過する細胞内経路が主なる薬物透過の経路となっている。
[0010] そのため、非イオン型であり、且つ脂溶性の大きい薬物の方が、腸管透過性は大き くなるという pH分配仮説が成立するはずである。し力 ながら、実際にはイオン型とし て透過することを想定しなければ説明できない薬物の例もあり、全ての薬物の腸管吸 収は、イオン仮説だけでは説明できない状況となっている（非特許文献 10)。
[0011] したがって、仮に、何らかの方法で TJによる透過バリアー機能を低減させる力、ある いは TJを開口させることができれば、受動輸送によって、細胞間隙経路によるイオン 型薬物の腸管透過性の向上を図ることができると考えられる。
[0012] すなわち、塩酸サプロプテリンは、水溶性の高い分子量 314の低分子化合物にも 拘わらず、通常の経口製剤にあっては極めて腸管吸収が低いことから、イオン型化 合物に分類される。したがって、この化合物の経口投与にあたって、もし、何らかの方 法により TJを開口することができれば、当該化合物の腸管吸収が改善され、生体利 用率が向上するものと考えられる。
[0013] TJの開口に関しては、 TJの形成には Ca2+が必要であるとし、 EDTAのようなキレー ト剤を用いることにより、この Ca2+をトラップすることが TJの開口作用機構であるとする 説があり、現在も根強く支持されている。しかし、近年、細胞間隙の接着分子の構造 が明らかにされるにおよび、その開口が単純なキレート作用では説明し切れない知 見も報告されている（例えば、非特許文献 11、 12)。
[0014] すなわち、細胞間隙における adhesion junctionや desmosomeは、糖蛋白に富む接 着分子でその間隙が埋められており、細胞骨格と言われる収縮性の microfilamentで 補強されている。この filamentの構成成分である actin、 myosinの本来的な作用は、糸田 胞分裂時にみられる細胞膜を内側に引っ張る作用であると考えられている。また両者 は膜裏打ち蛋白により緊密に連結されていることも明らかになつている。 [0015] このような細胞骨格系は腸管上皮においても高度に発達しており、 actomyosin連関 を司る second messengerの細胞内 Ca +、 calmodulinさらにその両者からなる複合体 の形成によって、 myosin light chain kinase (MLCK)の活性化、あるいは蛋白のリン酸 化の関与する protein kinase C (PKC)の活性化などが細胞骨格系を収縮させ、これ により TJが開口するという機構が提唱されている。
[0016] また最近、 Hayashiらは、酒石酸やクェン酸等の有機カルボン酸類にも細胞間隙の 開口作用があることを報告している（非特許文献 13)。彼らは、そのメカニズムとして、 これらの有機カルボン酸類は細胞質内 ATPのレベルと酸性度を下げることから、この 細胞質内の acidosisとそれに伴う ATPレベルの低下が細胞内 Ca2+レベルの上昇をも たらし、更に、細胞内 Ca2+の上昇により細胞の収縮が惹起され、結果として、細胞間 隙 (TJ)が開口するとレ、うメカニズムを提唱してレ、る。
[0017] 特許文献 1 :アメリカ特許第 4, 713, 453号
非特許文献 1 : Molecular Genetics and Metabolism, vol.77, 304(2002)
非特許文献 2 : J. Clin. Invest., vol.99, 41(1997)
非特許文献 3 : Heart, vol.87, 264(2002)
非特許文献 4 American Journal of Hypertension, vol.15, 326(2002)
非特許文献 5 : J. Cardio. Pharmacol., vol.39, 363(2002)
非特許文献 6 : N印 hrol Dial Transplant, vol.17， 1032(2002)
非特許文献 7 : J.A.C.C.， vol.35, 71(2000)
非特許文献 8 : Asian J. Androl., vol.2, 159(2006)
非特許文献 9 : Hervetica. Chimica. Acta., vol.68, 1639(1985)
非特許文献 10：薬物バイオアベイラビリティ一評価と改善の科学 (杉山雄一編集、現 代医療社）
非特許文献 11 : Am. J. Physiol., 253, C171-C175(1987)
非特許文献 12 : Am. J. Physiol., 253, C854- C861(1987)
非特許文献 13 : J. Controlled Release, vol.62, 141(1999)
[0018] 本発明者らは、薬物の吸収経路となる上記の腸管吸収の各点に注目し、塩酸サブ ロプテリンを有機カルボン酸と共に経口投与させた場合には、細胞間隙 (TJ)が開口 し、その結果、効率良く塩酸サプロプテリンが腸管吸収されるものと考え、有機カルボ ン酸のなかでも、酒石酸、クェン酸、リンゴ酸等の複数のカルボキシル基を有する有 機カルボン酸を添加して経口投与し、その生体吸収性を検討した。
[0019] その結果、従来の塩酸サプロプテリンの腸管吸収性が著しく向上し、その生体利用 率が大幅に上昇することを確認し、本発明を完成させるに至った。
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0020] したがって本発明は、上記現状を鑑み、塩酸サプロプテリンの経口投与又は経口 摂取時における生体利用率を大幅に改善する方法を提供することを課題とする。 また本発明は、塩酸サプロプテリンの生体内利用率を改善した経口投与製剤又は 特定保健用食品の経口摂取製剤を提供することを課題とする。
課題を解決するための手段
[0021] 力かる課題を解決するための本発明は、その一つの態様として、
(1)塩酸サプロプテリンに、分子内に複数のカルボキシル基を有する有機カルボン 酸を添加して経口投与又は経口摂取することを特徴とする塩酸サプロプテリンの生 体利用率を改善させる方法；
である。
[0022] より具体的には、本発明は、
(2)分子内に複数のカルボキシル基を有する有機カルボン酸力 ジカルボン酸又は トリカルボン酸である上記 1に記載の塩酸サプロプテリンの生体利用率を改善させる 方法；
(3)分子内に複数のカルボキシル基を有する有機カルボン酸を単独又は 2種以上の 混合物として添加することを特徴とする上記 1に記載の塩酸サプロプテリンの生体利 用率を改善させる方法；
(4)分子内に複数のカルボキシル基を有する有機カルボン酸類の添加量が、塩酸サ プロプテリンに対して 0. 1〜： 100倍重量添加することを特徴とする上記 1、 2又は 3に 記載の塩酸サプロプテリンの生体利用率を改善させる方法；
(5)分子内に複数のカルボキシル基を有する有機カルボン酸力 酒石酸、クェン酸、 マロン酸、マレイン酸、フマル酸、アジピン酸、リンゴ酸、及びその光学活性体、ラセミ 体、無水物、水和物、又はそれらの混合物から選択されるものである上記 1、 2、 3又 は 4に記載の塩酸サプロプテリンの生体利用率を改善させる方法；
(6)分子内に複数のカルボキシル基を有する有機カルボン酸力 酒石酸、クェン酸、 リンゴ酸、及びその光学活性体、ラセミ体、無水物、水和物、又はそれらの混合物か ら選択されるものである上記 1、 2、 3又は 4に記載の塩酸サプロプテリンの生体利用 率を改善させる方法；
である。
[0023] また本発明は、別の態様として、
(7)塩酸サプロプテリンの経口投与又は経口摂取による生体利用率を向上させるた めの分子内に複数のカルボキシル基を有する有機カルボン酸からなる吸収促進剤； であり、具体的には、
(8)分子内に複数のカルボキシル基を有する有機カルボン酸力 ジカルボン酸又は トリカルボン酸である上記 7に記載の吸収促進剤；
(9)分子内に複数のカルボキシル基を有する有機カルボン酸力 酒石酸、クェン酸、 マロン酸、マレイン酸、フマル酸、アジピン酸、リンゴ酸、及びその光学活性体、ラセミ 体、無水物、水和物、又はそれらの混合物から選択されるものである上記 7又は 8に 記載の吸収促進剤；
(10)分子内に複数のカルボキシル基を有する有機カルボン酸力 酒石酸、クェン酸 、リンゴ酸、及びその光学活性体、ラセミ体、無水物、水和物、又はそれらの混合物 力 選択されるものである上記 7又は 8に記載の吸収促進剤；
である。
[0024] さらに本発明は、また別の態様として、
(11)塩酸サプロプテリンと、分子内に複数のカルボキシノレ基を有する有機カルボン 酸からなる吸収促進剤とを含有することを特徴とする、塩酸サプロプテリンの生体利 用率を改善させた製剤；
であり、より具体的には、
(12)分子内に複数のカルボキシル基を有する有機カルボン酸類の添カ卩量力 塩酸 サプロプテリンに対して 0. 1〜： 100倍重量であることを特徴とする上記 11に記載の塩 酸サプロプテリンの生体利用率を改善させた製剤；
(13)分子内に複数のカルボキシル基を有する有機カルボン酸力 酒石酸、クェン酸 、マロン酸、マレイン酸、フマル酸、アジピン酸、リンゴ酸、及びその光学活性体、ラセ ミ体、無水物、水和物、又はそれらの混合物から選択されるものである上記 11又は 1 2に記載の塩酸サプロプテリンの生体利用率を改善させた製剤；
(14)分子内に複数のカルボキシル基を有する有機カルボン酸力 酒石酸、クェン酸 、リンゴ酸、及びその光学活性体、ラセミ体、無水物、水和物、又はそれらの混合物 力も選択されるものである上記 11又は 12に記載の塩酸サプロプテリンの生体利用率 を改善させた製剤；
(15)剤型が錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤またはソフトカプセル剤である上記 1 1なレ、し 14のレ、ずれかに記載の製剤；
である。
[0025] すなわち、本発明はこれまで経口投与された場合であっても、その生体利用率が 僅かに 1〜2%程度でしかなかった塩酸サプロプテリンについて、分子内に複数の力 ルポキシノレ基を有する有機カルボン酸からなる吸収促進剤を添加することにより、そ の腸管吸収性を向上させ、その結果、生体利用率を著しく増大させるものであり、塩 酸サプロプテリンと分子内に複数のカルボキシノレ基を有する有機カルボン酸を添カロ する点に一つの特徴を有するものである。
[0026] さらに本発明は、分子内に複数のカルボキシノレ基を有する有機カルボン酸として、 これまで医薬品添カ卩物及び食品添カ卩物として既に承認されている安全性の高い有 機カルボン酸を、塩酸サプロプテリンの吸収促進剤として使用する点にまた、別の特 徴を有するものである。
発明の効果
[0027] 本発明により、これまで経口投与又は経口摂取された場合には、僅かに 1〜2%程 度の生体利用率しかなかった塩酸サプロプテリンについて、腸管吸収性を改善し、 その生体利用率を大幅に増大させることができる。
したがって、塩酸サプロプテリンについてその有効血中濃度を確保できる投与量又 は経口摂取量を、ほぼ半減することが可能になる。異型高フエ二ルァラニン血症患者 に対する投与量の軽減は、長期薬物投与に対する安全性の面で極めて有効なもの である。
さらに、製剤における塩酸サプロプテリンの含有量を軽減できる点は、原薬の製造 コストが高い現状の中で、より低薬価での薬剤の製造が期待され、その結果、循環器 領域等の種々の新らたな適応症への拡大又は特定保健食品としての開発が容易と なる。
発明を実施するための最良の形態
[0028] 本発明で有効成分として投与される又は摂取する式 (I)の二塩酸塩である塩酸サ プロプテリンは、既に、 BH4欠損症の異型高フエ二ルァラニン血症に対する経口治 療薬として開発され、 1992年に承認を受け、ビォプテン (Biopten :登録商標）の商品 名で販売されてレ、る化合物である。
この塩酸サプロプテリンは、上記したように、経口投与された場合には、腸管からの 吸収性が低ぐその生体利用率は僅かに 1〜2%程度でしかなかった。
本発明にあっては、この低い腸管吸収性を、分子内に複数のカルボキシル基を有 する有機カルボン酸を添加することにより、解消させるものである。
[0029] 本発明における塩酸サプロプテリンに添カ卩する、分子内に複数のカルボキシノレ基 を有する有機カルボン酸としては、例えばジカルボン酸或いはトリカルボン酸を挙げ ること力でき、より具体的には、例えば、酒石酸、クェン酸、マロン酸、マレイン酸、フ マル酸、アジピン酸、リンゴ酸、又はそれらの混合物等をあげることができる。これらの 有機カルボン酸には、その光学活性体、ラセミ体、無水物、水和物をも包含する。 これらのなかでも、特に酒石酸、クェン酸、リンゴ酸が好ましぐまたこれらの光学活 性体、ラセミ体、無水物、水和物も好ましい。
[0030] この好ましく使用される酒石酸、クェン酸及びリンゴ酸は、いずれも医薬品添加物 及び食品添加物として既に承認されている安全性の高い化合物である。また、これら の有機カルボン酸類は、医薬品組成物として、例えば安定化剤、緩衝剤、矯味剤、 p H調整剤、等張化剤、発泡剤、崩壊剤、賦形剤、分散剤、溶解補助剤、抗酸化剤、 防腐剤等のさまざまな用途で、広く使用されている化合物であるが、塩酸サプロプテ リンと共に併用して経口投与又は経口摂取した場合における塩酸サプロプテリンの 腸管吸収性を改善することは、一切知られてレ、なレ、ものである。
[0031] したがって、本発明者等の検討によれば、これらの分子内に複数のカルボキシル基 を有する有機カルボン酸は、経口投与及び経口摂取による有効成分である塩酸サブ ロプテリンの生体利用率を向上させるために添加する吸収促進剤となる。
[0032] この場合における吸収促進剤である有機カルボン酸の添カ卩量は、有効成分として 含有する塩酸サプロプテリンに対して 0. 1〜： 100倍重量とするのがよい。
この配合量が 0. 1倍重量未満では、添加による塩酸サプロプテリンの生体利用率 を向上させることができず、また 100倍重量以上としても、それ以上の塩酸サプロプ テリンの生体利用率を向上が認められず、力えって無駄となる。
[0033] したがって、例えば BH4欠損症に基づく異型高フエ二ルァラニン血症の治療にあ たっては、投与する塩酸サプロプテリンの投与量は、従来では一日 2〜5mg/kgとさ れている。本発明にあっては、その生体利用率が著しく向上する点を考慮し、有効な 血中濃度を維持し得る塩酸サプロプテリンの投与量又は経口摂取量、及び添加する 吸収促進剤としての有機カルボン酸の配合量が決定される。
[0034] また、他の循環器領域等、種々の新らたな適応症への適用にあたっては、 目的と する疾患の治療に有効な血中濃度の維持を考慮し、塩酸サプロプテリンの投与量又 は経口摂取量、及び添カ卩する吸収促進剤としての有機カルボン酸の配合量を決定 すること力 Sできる。
[0035] 本発明が提供する塩酸サプロプテリンを含有し、さらに吸収促進剤である有機カル ボン酸を配合した製剤の剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、ソフト力 プセノレ剤又はドライシロップ剤をあげることができる。
そのなかでも、塩酸サプロプテリンを、新生児から成人にまで広範囲にわたって、一 つの製剤として投与し得る剤形としては顆粒剤、細粒剤などの散剤、あるいはドライ シロップ剤などが好ましい。
すなわち、錠剤、カプセル剤などの剤形の場合には、嚥下不能な乳幼児や嚥下困 難な高齢者などの患者には投与できないが、顆粒剤、細粒剤などの散剤、あるいは ドライシロップ剤であれば、そのままでも服用又は経口摂取することができ、あるいは 用時溶解し溶液として投与することも可能となる。
なお、成人等の体重の大きい患者、又は他の疾患への適用の場合には、錠剤、力 プセル剤を含めた剤型を選択しうることはいうまでもない。
[0036] その製剤化にあたっては、一般的に製剤分野で汎用されている製剤技術がそのま ま適用でき、また、他の添加剤、例えば日本薬局方に記載されている一般的に使用 が許容されている各種安定化剤、緩衝剤、矯味剤、 PH調整剤、等張化剤、発泡剤、 崩壊剤、賦形剤、分散剤、溶解補助剤、抗酸化剤、防腐剤、着色剤等をさらに含有 すること力 Sできる。
実施例
[0037] 以下に本発明の具体的内容を、試験例、実施例により、より詳細に説明していく。
[0038] 試験例 1：複数のカルボキシル某を有する有機カルボン酸を添加した、塩酸サプロプ テリンの経口投与による血中濃度の検討 (その 1)
複数のカルボキシル基を有する有機カルボン酸として、 L_酒石酸及びクェン酸を 選択し、塩酸サプロプテリンに添加することによるサプロプテリンの血中濃度の改善 効果を、ラット動物モデルで検討した。
[0039] [方法]
SD系雄性ラット（年齢： 7週齢；体重： 229〜267g；一群 5匹）を使用し、塩酸サプロ プテリンを 30mg/kg経口投与時に、 L—酒石酸については、 375mg/kg (0. 5モ ル溶液を 5mLZkg、塩酸サプロプテリンに対して 12. 5倍重量相当）または 75mg/ kg (0. 1モル溶液を 5mLZkg、塩酸サプロプテリンに対して 2. 5倍重量相当）を添 加した。
また同様に、クェン酸については、 480mg/kg (0. 5モル溶液を 5mL/kg、塩酸 サプロプテリンに対して 16. 0倍重量相当）または 96mg/kg (0. 1モル溶液を 5mL /kg、塩酸サプロプテリンに対して 3· 2倍重量相当）を添加した。
対照コントロール群として、有機カルボン酸を添加しないで塩酸サプロプテリンと共 に生理食塩水を添加した塩酸サプロプテリン単独投与群を置いた。
投与後から 0. 5、 1、 2及び 4時間毎にラットより血液サンプノレを採取し、遊離塩基で あるサプロプテリンの血中濃度を測定した。 [0040] [血中濃度測定方法]
サプロプテリンの血中濃度の測定は、 Taniら（J. Chromatography, 617, 249-255 (19 93))の方法に準じて、蛍光検出器付高速液体クロマトグラフィーシステムを用いて実 施した。
すなわち、高速液体クロマトグラフィーシステムは、ポンプ (LC_6A、島津製作所社 製） 2台、システムコントローラー（SCL-6B、島津製作所社製）、オートインジヱクタ一（ SIL-6B、島津製作所社製）、逆相系カラム（Cosmosil 5C18, 250 x 4.6 mm,ナカライ テスタ社製）、カラムオーブン (CTO-6A、島津製作所社製） 2台、反応コイルおよび蛍 光検出器 (RF-550、島津製作所社製）にて構成されている。
[0041] 蛍光検出器の励起波長は 350nmに、蛍光波長は 440nmに固定した。分析用カラ ム及び反応コイルの温度は、それぞれ 40°C及び 80°Cに保温した。サプロプテリン濃 度は、インテグレーター（C-R4AX、島津製作所社製）を用いて既知標準物質の標準 ピークを描出し、チャート上に得られた面積値と濃度から分析用ファイルを作成した 後に測定した (外部標準法)。
[0042] 移動層には、 5% (v/v) methanol, 3mM sodium octylsulphate, 0. ImM disodium EDTA、 0. ImM ascorbic acidを含む 0. ImM sodium phosphate buffer (pH3. 0)を 用い、流速は 1. OmL/分とした。なお、本測定方法では、逆相系カラムを用いて各 種 pterin類を分離した後に、蛍光を示さない還元型の pterin類（BH4など）は反応コィ ル中にて NaNO (5mM、流速 1. OmLZ分）を用いて蛍光を示す酸化型の pterin類
2
に変換した後に蛍光検出器を用いて測定した。
[0043] [結果]
その結果を図 1に示した。
図中に示した結果からも判明するように、塩酸サプロプテリンと共に L_酒石酸ある いはクェン酸を添加した群では、対照である塩酸サプロプテリン単独投与群と比較し て、サプロプテリンの血中濃度が向上しているのが確認された。特に、 L—酒石酸の 3 75mg/kg、 75mgZkg添加群、及びクェン酸の 480mg/kg添加群ではその効果 は著しいものであり、投与 4時間後でもプロプテリンの血中濃度の改善効果が維持さ れてレヽた。 [0044] 試験例 2：複数のカルボキシル某を有する有機カルボン酸を添加した、塩酸サプロプ テリンの経口投与による血中濃度の検討 (その 2)
上記試験例 1の結果から、塩酸サプロプテリンに添加した場合の経口吸収改善効 果は、 L_酒石酸添加群が顕著なものであった。
そこで、塩酸サプロプテリンの投与量として、 BH4反応性フエ二ルケトン尿症におい て臨床用量として検討されている lOmgZkgとし、これに L—酒石酸を塩酸サプロプ テリンに対して 12. 5倍重量相当（125mg/kg)を添カ卩し、試験例 1と同様に SD系 雄性ラット（年齢： 7週齢；体重： 229〜267g；—群 8匹）を使用し、サプロプテリンの経 口投与による生体内吸収性の改善効果を検討した。
なお、対照コントロール群として、試験例 1と同様に有機カルボン酸を添加しないで 塩酸サプロプテリンと共に生理食塩水を添加した塩酸サプロプテリン単独投与群を 置いた。
[0045] その結果をその図 2及び図 3に示した。
図 2は、投与後 0. 5、 1、 2及び 4時間におけるサプロプテリンの血中濃度の推移を 示したものであるが、血中サプロプテリン濃度の推移は、コントロール群に比較して高 濃度に維持されていた。
図 3は、その時の AUC (area of under concentration)を示した図であるが、 L—酒 石酸との添加群は、コントロール群に比較して AUCは約 2倍であり、明らかに、 L— 酒石酸の添加による生体利用率の改善効果が確認されていた。
[0046] 以下に、上記試験例に基づいて、具体的な製剤例を説明するが、本発明はこれら の製剤例に限定されるものではない。
[0047] 製剤例 1 :
顆粒剤：常法により、次の組成からなる顆粒剤を調製した。
塩酸サプロプテリン 1部
D—マンニトーノレ 8部
ポビドン 0. 1部
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 0. 5部
ァスコノレビン酸 0. 05咅 L_システィン塩酸塩 0. 02部
L一酒石酸無水物 0. 5〜2. 5部
リボフラビン (着色剤） 微量
[0048] 製剤例 2 :
錠剤：常法により、次の組成からなる錠剤を調製した。
塩酸サ： 1部
乳糖 80部
コーンスターチ 20部
カルボキシプロピルセルロース 3部
ァスコノレビン酸 0. 05咅
L システィン塩酸塩 0. 02¾
1部
L 酒石酸無水物 0. 5〜2. 5部
リボフラビン (着色剤） 微量
[0049] 製剤例 3 :
カプセル剤：常法により、次の組成からなるカプセル剤を調製した
塩酸サプロプテリン 1部
アビセノレ 5部
0. 05¾
L_システィン塩酸塩 0. 02部
ステアリン酸マグネシウム 0. 05¾
L一酒石酸無水物 0. 5〜2. 5部
リボフラビン (着色剤） 微量
産業上の利用可能性
[0050] 以上記載したように、本発明は、医薬品添加物として承認されている複数のカルボ キシノレ基を有する有機カルボン酸を添加することによって、サプロプテリンの生体利 用率を大幅に改善した、安全の高い、塩酸サプロプテリン含有経口製剤が提供され る。 本製剤を使用によって、経口投与時における、 1〜2%と極めて悪い塩酸サプロプ テリンの生体利用率を改善することができ、これまでの有効血中濃度を確保できる経 口投与量を、ほぼ半減することが可能になった。
[0051] したがって、塩酸サプロプテリンについてその有効血中濃度を確保できる投与量を 、ほぼ半減することが可能になることは、異型高フエ二ルァラニン血症患者における 長期投与に対する安全性の面で極めて有効なものである。
また、サプロプテリン原薬の製造コストが高い現状の中で、より低薬価での薬剤の製 造が期待され、その結果、循環器領域等の種々の新らたな適応症への開発や特定 保健用食品としての開発が容易になり、その医療上及び健康維持上の貢献度は多 大なものである。
図面の簡単な説明
[0052] [図 1]試験例 1における、サプロプテリンの血中濃度の推移を示す図である。
[図 2]試験例 2における、サプロプテリンの血中濃度の推移を示す図である。
[図 3]試験例 2における、 AUC (area of under concentration)を示した図である。

Claims

請求の範囲
[1] 塩酸サプロプテリンに、分子内に複数のカルボキシル基を有する有機カルボン酸を 添加して経口投与又は経口摂取することを特徴とする、塩酸サプロプテリンの生体利 用率を改善させる方法。
[2] 分子内に複数のカルボキシノレ基を有する有機カルボン酸力 ジカルボン酸又はトリ カルボン酸である請求項 1に記載の塩酸サプロプテリンの生体利用率を改善させる 方法。
[3] 分子内に複数のカルボキシル基を有する有機カルボン酸を単独又は 2種以上の混 合物として添加することを特徴とする請求項 1に記載の塩酸サプロプテリンの生体利 用率を改善させる方法。
[4] 分子内に複数のカルボキシル基を有する有機カルボン酸の添加量が、塩酸サプロ プテリンに対して 0.：!〜 100倍重量添加することを特徴とする請求項 1、 2又は 3に記 載の塩酸サプロプテリンの生体利用率を改善させる方法。
[5] 分子内に複数のカルボキシノレ基を有する有機カルボン酸力 酒石酸、クェン酸、マ ロン酸、マレイン酸、フマル酸、アジピン酸、リンゴ酸、及びその光学活性体、ラセミ体 、無水物、水和物、又はそれらの混合物から選択されるものである請求項 1、 2、 3又 は 4に記載の塩酸サプロプテリンの生体利用率を改善させる方法。
[6] 分子内に複数のカルボキシノレ基を有する有機カルボン酸力 酒石酸、クェン酸、リ ンゴ酸、及びその光学活性体、ラセミ体、無水物、水和物、又はそれらの混合物から 選択されるものである請求項 1、 2、 3又は 4に記載の塩酸サプロプテリンの生体利用 率を改善させる方法。
[7] 塩酸サプロプテリンの経口投与又は経口摂取による生体利用率を向上させるため の分子内に複数のカルボキシノレ基を有する有機カルボン酸からなる吸収促進剤。
[8] 分子内に複数のカルボキシノレ基を有する有機カルボン酸力 ジカルボン酸又はトリ カルボン酸である請求項 7に記載の吸収促進剤。
[9] 分子内に複数のカルボキシル基を有する有機カルボン酸力 酒石酸、クェン酸、マ ロン酸、マレイン酸、フマル酸、アジピン酸、リンゴ酸、及びその光学活性体、ラセミ体 、無水物、水和物、又はそれらの混合物から選択されるものである請求項 7又は 8に 記載の吸収促進剤。
[10] 分子内に複数のカルボキシノレ基を有する有機カルボン酸力 酒石酸、クェン酸、リ ンゴ酸、及びその光学活性体、ラセミ体、無水物、水和物、又はそれらの混合物から 選択されるものである請求項 7又は 8に記載の吸収促進剤。
[11] 塩酸サプロプテリンと、分子内に複数のカルボキシル基を有する有機カルボン酸か らなる吸収促進剤とを含有することを特徴とする、塩酸サプロプテリンの生体利用率 を改善させた製剤。
[12] 分子内に複数のカルボキシノレ基を有する有機カルボン酸の添加量力 塩酸サプロ プテリンに対して 0. 1〜： 100倍重量であることを特徴とする請求項 11に記載の塩酸 サプロプテリンの生体利用率を改善させた製剤。
[13] 分子内に複数のカルボキシル基を有する有機カルボン酸力 酒石酸、クェン酸、マ ロン酸、マレイン酸、フマル酸、アジピン酸、リンゴ酸、及びその光学活性体、ラセミ体 、無水物、水和物、又はそれらの混合物から選択されるものである請求項 11又は 12 に記載の塩酸サプロプテリンの生体利用率を改善させた製剤。
[14] 分子内に複数のカルボキシノレ基を有する有機カルボン酸力 酒石酸、クェン酸、リ ンゴ酸、及びその光学活性体、ラセミ体、無水物、水和物、又はそれらの混合物から 選択されるものである請求項 11又は 12に記載の塩酸サプロプテリンの生体利用率 を改善させた製剤。
[15] 剤型が錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤又はソフトカプセル剤である請求項 11 なレ、し 14のレ、ずれかに記載の製剤。
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