JP2004528345A - Ace/nepインヒビターおよびバイオアベイラビリティーエンハンサーを含む薬学的組成物 - Google Patents
Ace/nepインヒビターおよびバイオアベイラビリティーエンハンサーを含む薬学的組成物 Download PDFInfo
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Abstract
Description
【0001】
本発明は、改善された全身性バイオアベイラビリティーを有する、アンギオテンシン変換酵素(ACE)および/または中性エンドペプチターゼ(NEP)のインヒビターを含む薬学的組成物に関する。より詳細には本発明は、バイオアベイラビリティーエンハンサーと組み合わせて、ACEおよび/またはNEPインヒビターを含む薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【0002】
サムパトリラートは、鬱血性心不全の薬剤だけでなく抗高血圧剤としての潜在的用途(potential application)を有する、アンギオテンシン変換酵素(ACE)および中性エンドペプチターゼ(NEP)の二重阻害剤(dual inhibitor)である。この独特の二重適用様式(dual modality)のため、サムパトリラートは、初回投与後の突然のおよび顕著な血圧低下を引き起こさない。さらに、サムパトリラートは、乾性咳などの一般的な副作用を引き起こす傾向が、非常に低い。しかしながら、サムパトリラートの経口バイオアベイラビリティーは、イヌでは5%およびヒトでは2%に過ぎないほど低いと報告されている。臨床薬物動態データは、一般的に低いが単回および複数投与後の持続的な血漿薬物暴露(plasma drug exposure)を示す。
【0003】
結果として、薬物の増加した経口吸収を示し、それによりその治療有効性をタイムリーに改善するサムパトリラートまたは類似の薬剤を包含する薬学的製剤を提供する必要性が存在する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【0004】
(発明の要旨)
本発明の1つの局面に従って、アンギオテンシン変換酵素および/または中性エンドペプチダーゼの少なくとも1つのインヒビター並びに少なくとも1つのバイオアベイラビリティーエンハンサーを、前記少なくとも1つのインヒビターの経口生物吸収(oral bioabsorption)を高めるために有効な量で包含する薬学的組成物が提供される。
【0005】
本発明の1つの局面に従って、アンギオテンシン変換酵素および/または中性エンドペプチダーゼの少なくとも1つのインヒビター並びに有効量の少なくとも1つのバイオアベイラビリティーエンハンサーを包含する薬学的組成物が提供され、ここで、バイオアベイラビリティーエンハンサーは有機酸である。
【0006】
本発明に従って、高血圧および心不全を含む心臓血管障害の処置または予防のための方法が提供され、この方法は、このような処置又は予防が必要な被験体に薬学的有効量の本発明の製剤を投与することを包含する。
【0007】
本発明に従って、高血圧及び心不全を含む心臓血管障害を処置又は予防するための、薬学的有効量の本発明の製剤の使用がさらに提供される。
【0008】
本発明に従って、薬学的製剤の製造方法がまた提供され、この方法は、粉末化混合物を得るために、粉末形態の少なくとも1つの薬学的薬剤(ここで、前記薬剤は、アンギオテンシン変換酵素のインヒビターおよび/または中性エンドペプチダーゼのインヒビターである)を粉末形態の有機酸と混合すること、並びに(a)カプセル中に粉末化混合物をカプセル化することまたは(b)前記粉末化混合物を錠剤に形成することのいずれかを包含する。
【0009】
(発明の詳細な説明)
本発明に従う薬学的組成物/製剤は、サムパトリラート(ACEおよびNEPの両方を阻害する薬剤)の場合のように、ACEインヒビター、NEPインヒビターなどの増強したバイオアベイラビリティーを示す。このような二重インヒビターが好ましい。
【0010】
組成物中に含まれ得るアンギオテンシン変換酵素および/または中性エンドペプチダーゼの好適なインヒビターとしては、サムパトリラート(sampatrilat)、ファシドトリル(fasidotril)、オマパトリラート(omapatrilat)、エナラプリラート(enalaprilat)、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。本発明のさらなる実施形態に従って、アンギオテンシン変換酵素および/または中性エンドペプチダーゼのインヒビターはサムパトリラートである。
【0011】
1つの実施形態に従って、本発明に従って使用されるバイオアベイラビリティーエンハンサーは、有機酸、有機酸の薬学的に許容される塩、ラウリル硫酸ナトリウム、パルミトイルカルンチン(palmitoyl carntine)、またはそれらの混合物である。これらのバイオアベイラビリティーエンハンサーおよびACE/NEPインヒビターの製剤は、粉末化形態(例えば、錠剤または粉末充填カプセル)または液体形態(例えば、液体分散物で充填したカプセル)で使用され得る。
【0012】
このようにして、薬学的組成物は、錠剤、ゲルカップ(gelcaps)、カプセル、カプレット(caplets)、顆粒(granules)、ロゼンジおよびバルク粉末のような固体形態を含む、薬剤およびバイオアベイラビリティーエンハンサーを経口投与するための種々の固体投薬形態で処方され得る。製剤は、種々の薬学的に許容される担体、希釈剤(例えば、スクロース、マンニトール、ラクトース、スターチ)および当該分野で公知の他の賦形剤(excipients)(懸濁剤、溶解剤、緩衝剤、結合剤、崩壊剤、防腐剤、着色料、矯味矯臭剤(flavorants)、滑沢剤などを含むがこれらに限定されない)のような種々の他の慣用の薬学的賦形剤を含み得る。時間放出(time release)カプセル、錠剤およびゲルもまた、本発明の化合物を投与する際に有利である。
【0013】
薬学的組成物はまた、水性および非水性の溶液、エマルジョン、懸濁液、シロップ剤、およびエリキシル剤を含む、本発明の化合物を経口投与するための種々の液体投薬形態で処方され得る。このような投薬形態はまた、水のような当該分野で公知の好適な不活性の希釈剤(diluents)、保存剤、湿潤剤、甘味料(sweeteners)、矯味矯臭剤(flavorants)のような当該分野で公知の適切な賦形剤、並びに本発明の化合物を乳化および/または懸濁するための薬剤を含み得る。
【0014】
本発明の1つの実施形態に従って、バイオアベイラビリティーエンハンサーは、有機酸より選択される。例えば、有機酸は、モノカルボン酸(例えば、カプロン酸)またはポリカルボン酸(例えば、リンゴ酸のようなジカルボン酸またはクエン酸のようなトリカルボン酸)であり得る。本発明の実施形態に従って、バイオアベイラビリティーエンハンサーは、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、フマル酸、カプロン酸、カプリル酸、グリココール酸、コール酸およびそれらの混合物からなる群より選択される。本発明の別の実施形態に従って、バイオアベイラビリティーエンハンサーは、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、フマル酸およびそれらの混合物からなる群より選択される。別の実施形態において、有機酸はアスコルビン酸である。
【0015】
さらに、バイオアベイラビリティーエンハンサーは、有機酸の薬学的に許容される塩(例えば、コール酸ナトリウム)またはラウリル硫酸ナトリウムおよびパルミトイルカルニチンのような他の薬剤であり得る。
【0016】
薬学的に許容される塩は、主要な化合物、有機酸、が例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよびコリン塩を形成するのに適切な塩基と反応されるものを含む。当業者はさらに、アルカリおよびアルカリ土類金属塩が、種々の公知の方法を介して、本発明の有機酸を適切な塩基と反応させることによって調製されることを認識するであろう。
【0017】
1つの実施形態において、本発明の製剤は、以前および以下の実施形態が独立してかまたは組み合わせて存在するものを含む。
【0018】
本発明の1つの実施形態に従って、薬学的製剤は、少なくとも1つの有機酸および少なくとも1つの薬学的薬剤(ACE/NEPインヒビター)を含み、ここで、薬学的薬剤は、少なくとも約0.5重量%(例えば、約0.5重量%〜約50重量%、好ましくは約1重量%〜約25重量%、特に約1.0重量%〜約14重量%)の量で組成物中に存在する。この実施形態において、少なくとも1つの有機酸は、少なくとも約1.0重量%(例えば、約1重量%〜約75重量%、特に約5重量%〜約40重量%)の量で組成物中に存在する。
【0019】
同様に該組成物は、湿潤剤、サーファクタント(例えば、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、ポリソルベート等)、コサーファクタント(例えば、セチルアルコール、グリセリルモノステアレート、カルボキシメチルセルロースナトリウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、および塩化ラウリルジメチルベンジルアンモニウム)、濃稠化剤(例えば、二酸化珪素、グリセリルベヘネート等)、結合剤(例えば、α化デンプン、アルギン酸、およびエチルセルロース等)、崩壊剤(例えば、微結晶セルロース、ソディウムスターチグリコレート、およびクロスカルメロース(croscarmelose))、希釈剤(例えば、第二リン酸カルシウム(calcium phosphate dibasic)、ラクトース、マンニトールおよび粉末化セルロース等)、吸着剤(例えば、二酸化珪素、マルトデキストリン、顆粒化リン酸カルシウム等)、抗酸化剤(例えば、亜硫酸ナトリウム、ソディウムメタサルファイト(sodium metasulfite)、エチレンジアミン四酢酸等)、並びに滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム)、グリダント、および固結防止剤(antiadherant)などの加工助剤を含むことができる。しかし、本発明は、上記の添加剤/賦形剤に限定されない。
【0020】
本発明に従って、薬学的製剤は、高血圧および心不全を含む心臓血管障害の処置または予防において使用され得る。このように、好ましい実施形態に従って、本発明は、心臓血管障害(例えば、高血圧または心不全)に罹患する患者(特に哺乳動物(特にヒト))を処置する方法を包含し、この方法は、本発明の製剤の薬学的有効量を前記患者に投与する工程を包含する。
【0021】
活性な薬学的薬剤の投与量は、他の考慮の中で、処置される特定の条件、症状の重篤度、投薬間隔の頻度、特定の薬剤およびその効力、毒物学プロフィール、並びに薬物動態プロフィールを含む種々の要素に依存する。代表的には、ACE/NEPインヒビターは、このようなインヒビターについて慣用の投薬レベルで投与される。例えば、薬学的薬剤は、例えば、0.01〜20mg/kg/日、好ましくは0.1〜15mg/kg/日、特に0.35〜3mg/kg/日の投薬レベルでの経口投与によって、単回用量または複数用量で投与され得る。単位投薬形態は、例えば、0.5〜200mgの活性な化合物を含み得る。
【0022】
本発明はここで、以下の非制限的な実施例によってさらに説明される。これらの実施例の開示を適用する際、本発明に従って開示された方法の他のそして異なる実施形態が、関連分野の当業者にこれらを疑いなく示唆することに明確に注意すべきである。
【0023】
前述および以下の実施例において、全ての温度は、摂氏温度で補正されずに示され;他に示さない限り、全ての部および%は、重量による。
【0024】
2001年4月30日に出願された米国仮特許出願シリアル番号60/287,535を含む、上および下に引用した全ての出願、特許および刊行物の全体の開示は、本明細書中に参考として援用される。
【0025】
他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての技術および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書中で言及された全ての刊行物、特許出願、特許および他の参考文献は、その全体が参考として援用される。以下の実施例において、材料および方法は、例示のみのためであり、制限することを意図しない。
【発明を実施するための最良の形態】
【0026】
実施例
実施例1
サムパトリラート製剤の調製
本実施例において、粉末充填カプセルを、全ての成分をメッシュ18ふるいを通して篩過し、そして材料をPK−Blendmaster中で10分間(滑沢剤を含むことなく)ブレンドすることによって調製した。これに滑沢化工程が続き、ここで、ブレンドは、メッシュ20ふるいを通過させ、滑沢剤を添加して3分間ブレンダー中で混合した。次いでこの材料を、PD−10(Schaefer Technologies)半自動カプセル充填機を使用して、サイズ0EL硬カプセルにカプセル化した。この製剤はまた、ブレンドの直接圧縮によって錠剤の形態になり得る。
【0027】
処方を以下の表1に示す。
【0028】
【表1】
【0029】
1=1カプセル当たりのmgでの組成
2=重量%での組成
注意:
PD0058−54およびPD0058−86は、製剤中にエンハンサーを含まない。これらの2つの製剤はコントロールとして機能する。
【0030】
全ての溶解研究に、ヴァンケル溶解テスター(Van Kel Industries, Edison, N.J.)を使用した。該装置は、USP23に従って較正された(calibrated)。0.1N塩酸(pH1.2)中における溶解を、37℃の温度での溶解媒体900mlおよび攪拌速度50rpmを用いる、パドル法(paddle method)(USP Apparatus II)を使用して試験した。特定の時点、すなわち15、30、45、60分における試料を取り出し、そして10μmフィルターを通して濾過した。濾過した試料は、分析までねじ蓋ガラス試験管に保存した。オートサンプラー(autosampler)、ポンプ及びUV検出器から構成されるHPLCシステムを、試料分析に使用した。移動相としてpH7.0リン酸バッファー:アセトニトリル(92:8)の混合物を使用し、50μl容量の試料をHPLC C18カラムに直接注入した。該溶解データを以下の表2に示す。
【0031】
【表2】
【0032】
*注意:データは、6連の平均溶解%±標準偏差を示す。
【0033】
サムパトリラート検出に特異的な高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)法を使用し、各10カプセル(試料AからJ)中のサムパトリラート量を測定することによって、含量均一性試験を実施した。次いで、10カプセルの平均の相対標準偏差(RSD)を、通過の際の%RSD<5.0の含量均一性の指標として採用する。含量均一性データは、以下の表3に示す。
【0034】
【表3】
【0035】
1=1カプセル当たりの重量(mg)
2=1カプセル当たりの%ラベルクレーム
実施例2
サムパトリラート製剤の調製およびインビボ評価
10mgサムパトリラートを含む、粉末充填硬カプセル剤型として、試験された製剤をイヌに送達した。アスコルビン酸を含む1つの試験製剤(PD−0058−82)並びに参照/コントロール製剤(PD−0058−86)を、イヌ(n=6)においてインビボで試験した。研究は、2つの製剤間で、7日間の回復期間を有した。血漿サンプルを、カプセル剤型の経口投与後にイヌから採取した。イヌ血漿中のサムパトリラートの量を、サムパトリラート検出に特異的なLC/MS(液体クロマトグラフィー/質量スペクトル)方法論を使用して測定した。以下の表4は、調製した製剤の概要を提供する。詳細な手順の説明を以下に示す。
【0036】
【表4】
【0037】
参照/コントロール製剤を、希釈剤/充填剤として第二リン酸カルシウム、結合剤としてα化デンプン、および滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを使用することによって調製した。予め秤量した量のサムパトリラート(108.43mg)、第二リン酸カルシウム(3633.49mg)、およびα化デンプン(525.52mg)を粉砕し、そして乳鉢および乳棒を使用して混合した。次いで、ステアリン酸マグネシウム(45.12mg)を添加して、ブレンドを乳鉢および乳棒中での粉砕によって1/2分間滑沢化した。適切な量のこの粉末ブレンドを、手で充填することによって、サイズ00スウェーディッシュオレンジ硬カプセル中にカプセル化した。各カプセルの含有量は、397、400,403,404,411,403,403および408mg(PD0058−86)であった。
【0038】
試験製剤は、上記の参照/コントロール製剤と同様に調製した。104.05mgのサムパトリラート、369.86mgのアスコルビン酸、4812.69mgの第二リン酸カルシウム、および648.60のα化デンプンからなるブレンドを、乳鉢及び乳棒中で成分を粉砕することによって調製した。次いで、ステアリン酸マグネシウム(63.59mg)を添加して、ブレンドを乳鉢及び乳棒中で粉砕することによって1/2分間滑沢化した。適切な量のこの粉末ブレンドを、手で充填することによって、サイズ00のスウェーディッシュオレンジ硬カプセル(Swedish orange hard gelatin capsules)中にカプセル化した。各カプセルの含有量は、599,604,606,605,609,602,606および604mg(PD0058−82)であった。
【0039】
研究した2つの製剤についての平均プラズマ濃度対時間プロフィールを図1に示し、データを表5に要約する。コントロール、製剤についての平均Cmaxは、25.3ng/mlであり、試験製剤については33.9ng/mlであった。コントロール製剤についての平均AUC0-24は、試験製剤の207.4ng/ml/時間に対して76.8ng/ml/時間であった。
【0040】
先の研究におけるイヌ科動物モデルから得られたサムパトリラート静脈注射データを使用し、2つの製剤について、サムパトリラートの絶対的経口バイオアベイラビリティーを算出した(表6)。アスコルビン酸を含む試験製剤は、コントロールと比較して、有意に(P=0.002)大きいバイオアベイラビリティーを生じた。この製剤は、コントロールと比較して、サムパトリラートの経口バイオアベイラビリティーにおいて約三倍の増加を生じた。結局、アスコルビン酸は、低い被験体間変動を維持するが、サムパトリラートの全身性吸収の程度を高める。
【0041】
【表5】
【0042】
【表6】
【0043】
実施例3
サムパトリラート製剤のCaco−2細胞株研究
ヒト結腸癌細胞株Caco−2を、5%CO2および95%湿度の雰囲気下で37℃で150−Tフラスコ中で増殖した。細胞を、20%熱不活化胎児ウシ血清(PBS)、1%非必須アミノ酸、100U/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシン、および2mM L−グルタミンで補充したDulbecco改変イーグル培地(DMEM)中で連続して培養した。85%コンフルエンシーに達した際に、細胞をトリプシン−EDTA溶液(HBSS中0.25%トリプシンおよび0.02%EDTA)に暴露することによって収穫し、そしてポリカーボネート膜を有する12ウェル組織培養Transwell(登録商標)プレートにプレートした。1×105細胞/cm2の代表的な播種密度で、細胞は19〜21日の間で単層を形成した。培地を一週間に三回補充して、細胞を全ての輸送研究について21日間培養した。
【0044】
頂端側細胞(apical)緩衝液は、935mlのハンクスの平衡塩類溶液(HBSS)、25mlのD−グルコース一水和物(1M)、20mlのMES生物学的緩衝液(1M)、10mlの塩化カルシウム(125mM)、および10mlの塩化マグネシウム(50mM)から構成される。緩衝液のpHは、水酸化カリウムで6.5に調整した。
【0045】
側底側細胞(basolateral)緩衝液は、935mlのHBSS、25mlのD−グルコース一水和物(1M)、20mlのHEPES生物学的緩衝液(1M)、10mlの塩化カルシウム(125mM)、および10mlの塩化マグネシウム(50mM)から構成される。緩衝液のpHは、水酸化カリウムで7.4に調整した。
【0046】
次いで、種々の賦形剤を含むサムパトリラート製剤を、細胞ベースのモデルを横切る薬物の浸透を増加させる賦形剤の能力についてスクリーニングした。製剤を、緩衝液中のサムパトリラートの溶液中に適切な量の各賦形剤を混合することによって調製した。Caco−2細胞単層を横切るサムパトリラート輸送を試験するために、浸透研究を、Transwell(登録商標)の上の(ドナー)区画に添加されたハンクスの平衡塩類溶液(HBSS)中に1.5mlのサムパトリラート製剤またはコントロールを配置することによって行った(ここで、試験サンプルは細胞の頂端側表面と接触している)。研究を、6ウェル組織培養プレート中で行った。Transwell(登録商標)を30,60,90,および120分に新しいウェルに移し、合計二時間測定した。全ての研究を三連で行った。実験は、37℃のCO2インキュベーター中で行った。輸送を、下の(レシーバー)区画(これは、細胞の基底表面と接触している)からアリコートを採取することによって測定した。アリコートを各ウェルから取り出し、そしてサムパトリラートレベルを、UV検出を用いる高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)によって測定した。
【0047】
各研究の終わりに、マンニトール輸送研究を、細胞単層の完全性を確認するために行った。浸透性研究を、10,20,30および60分に行い、全ての実験を三連で行った。マンニトール輸送研究について、3μlの14C−マンニトール(比放射能、56mCi/mmole)を各ウェルに添加し、そして細胞を37℃でインキュベートした。10,20,30および60分において、100μlのアリコートを側底側細胞チャンバーから取り出し、そして20mlシンチレーションバイアルに配置した。次いで、10mlのシンチレーションカクテルを各試験溶液に添加し、放射能をBeckman LS 6500 Multi−purpose Scintillation Counter中で測定した。
【0048】
結果を増強比[これは、エンハンサーの存在下で浸透したサムパトリラートの量をコントロール(いずれのエンハンサー賦形剤も含まない、ハンクス緩衝液中の等しい効力のサムパトリラート製剤)で除したものに基づいて計算される]として示す。表7〜10および図2〜5を参照のこと。
【0049】
【表7】
【0050】
【表8】
【0051】
【表9】
【0052】
【表10】
【0053】
実施例4
サムパトリラート製剤のさらなるCaco−2細胞株研究
合計140の単一賦形剤またはその組み合わせを、実施例3で説明したものと同様にスクリーニングした。有意な増強を提供する賦形剤を表11に列挙する。
【0054】
【表11】
【0055】
実施例5
サムパトリラート製剤のさらなるインビボ評価
インビトロ/インビボ相関(IVIVC)を、インビボ評価についてのイヌモデルにおいて、インビトロで有意な浸透増強を示す賦形剤を試験することによって確立した。試験した製剤を、10mgサムパトリラートを含む粉末充填硬カプセル剤型として経口送達した。エンハンサーを含む3つの製剤およびコントロール製剤を試験した。第1の製剤は、充填剤/希釈剤として第二リン酸カルシウム、崩壊剤としてα化デンプン、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム、および吸収エンハンサーとしてアスコルビン酸からなる(PD0058−77)。第2の製剤は、エンハンサーに対する薬物の割合を除き、第1の製剤と組成が類似していて、ここで、アスコルビン酸の量は、75%減少していた(PD0058−82)。これは、変更された薬物:エンハンサー比のバイオアベイラビリティーに対する効果を測定することが意図された。第3の製剤は、他の製剤と同じ充填剤/希釈剤、崩壊剤、および滑沢剤からなるが、使用された吸収エンハンサーは、パルミトイルカルニチンであった(PD0058−83)。コントロール製剤(PD0058−86)は、いずれの潜在的な吸収エンハンサーも含まないという事実を除き、試験製剤と全て同じ成分を含んだ。
【0056】
表12は、この研究において試験された全ての製剤の組成を提供する。各製剤について、全部で8のカプセルを処方し、そしてTherImmune Research Corp.,Gaithersburg、MD(ここで、実験の各フェーズについて6匹のイヌを使用して研究を実施した)に提出した。
【0057】
【表12】
【0058】
1=1カプセル当たりのmgでの組成
2=重量%での組成
コントロール製剤は、108.43mgのサムパトリラート、3633.49mgの第二リン酸カルシウム、および525.52mgのα化デンプン、および45.12mgのステアリン酸マグネシウムからなるブレンド使用することによって調製した。材料(ステアリン酸マグネシウムなし)を粉砕し、乳鉢及び乳棒を使用して混合した。次いで、ステアリン酸マグネシウムを添加して、ブレンドを乳鉢及び乳棒中で粉砕することによって滑沢化した。適切な量のこの粉末ブレンドを、手で充填することによって、サイズ00のスウェーディッシュオレンジ硬カプセル中にカプセル化した。各カプセルの充填量は、397,400,403,404,411,403,402,および408mg(PD0058−86)であった。
【0059】
製剤#1を、107.40mgのサムパトリラート、1495.00mgのアスコルビン酸、4000.00mgの第二リン酸カルシウム、446.60mgのα化デンプン、および56.40mgのステアリン酸マグネシウムからなるブレンド使用して、コントロール製剤と同様に調製した。各カプセルの充填量は、599,600,598,601,599,598,603,および598mgであった(PD0058−77)。
【0060】
製剤#2もまた、コントロール製剤について概略されるのと同様に調製した。ブレンドは、104.05mgのサムパトリラート、369.86mgのアスコルビン酸、4812.69mgの第二リン酸カルシウム、648.60mgのα化デンプン、および63.59mgのステアリン酸マグネシウムからなる。各カプセルの充填量は、599,604,606,605,609,602,606,および604mgであった(PD0058−82)。
【0061】
製剤#1および#2と同様に、製剤#3もまた、コントロール製剤について概略されるように調製した。ブレンドは、109.61mgのサムパトリラート、999.47mgのパルミトイルカルニチン(DL)、4425.33mgの第二リン酸カルシウム、520.46mgのα化デンプン、および63.18mgのステアリン酸マグネシウムからなる。各カプセルの充填量は、601,605,614,595,613,599,614,および597mgであった(PD0058−83)。
【0062】
研究した全ての製剤についての平均血漿濃度対時間プロフィールを図6に示す。表13は、平均PKパラメーターを列挙する。コントロール、製剤#1、製剤#2、および製剤#3についての平均Cmaxは、それぞれ25,16,34および128ng/mLであった。コントロール、製剤#1、製剤#2、および製剤#3についての平均AUC0-24は、それぞれ77,108,207および351であった。3つ全ての製剤は、コントロールと比較した際に、AUC0-24を増加させる際に効果的であった。
【0063】
【表13】
【0064】
これらの結果により、Caco−2細胞ベースのスクリーニングモデルとイヌにおけるサムパトリラートの全身性薬物吸収との間のインビトロ−インビボ相関関係の存在が確認される。インビボで試験された3つ全ての製剤が、コントロール製剤と比較した場合に増強されたサムパトリラート吸収を生じ、これにより、インビトロ/インビボ相関関係(IVIVC)が達成された。
【0065】
本発明の範囲内において、製剤のバリエーション(例えば、多粒子システム、多層化錠剤、改変放出システム、および浸透性制御システム)並びに種々の投与経路(例えば、頬側、鼻腔、直腸など)が使用され得ることが理解されるべきである。
【0066】
しかし、本発明の範囲は、上記の特定の実施形態に限定されないことが理解されるべきである。本発明は、特に記載される場合以外も実施され得、依然として、添付の特許請求の範囲内である。
【0067】
本発明の種々の特徴および付随する利点は、添付の図面と組み合わせて考慮される場合、同じものがよりよく理解されるので、より十分に理解される。
【図面の簡単な説明】
【0068】
【図1】図1は、実施例2において記載される製剤についてのサムパトリラート血漿濃度対時間のプロフィールを示す。
【図2】図2−5は、実施例3における製剤についてのCaco−2モデルを通過するサムパトリラートの輸送増強を示す。
【図3】図2−5は、実施例3における製剤についてのCaco−2モデルを通過するサムパトリラートの輸送増強を示す。
【図4】図2−5は、実施例3における製剤についてのCaco−2モデルを通過するサムパトリラートの輸送増強を示す。
【図5】図2−5は、実施例3における製剤についてのCaco−2モデルを通過するサムパトリラートの輸送増強を示す。
【図6】図6は、実施例6において記載される製剤についてのサムパトリラート血漿濃度対時間のプロフィールを示す。
Claims (25)
- アンギオテンシン変換酵素、中性エンドペプチダーゼまたは両方の少なくとも1つのインヒビター、並びに有機酸、有機酸の薬学的に許容される塩、ラウリル硫酸ナトリウムおよびパルミトイルカルニチンより選択される少なくとも1つのバイオアベイラビリティーエンハンサーを包含する薬学的組成物であって、ここで、前記少なくとも1つのバイオアベイラビリティーエンハンサーの量が、患者への該組成物の投与の際に、前記少なくとも1つのインヒビターのバイオアベイラビリティーを高めるのに有効である、薬学的組成物。
- 前記少なくとも1つのインヒビターがサムパトリラート、ファシドトリル(fasidotril)、オマパトリラート(omapatrilat)、エナラプリラート、またはそれらの混合物である、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記少なくとも1つのインヒビターがサムパトリラートである、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記バイオアベイラビリティーエンハンサーが、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、フマル酸、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記バイオアベイラビリティーエンハンサーが、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、フマル酸、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項3に記載の薬学的組成物。
- 前記バイオアベイラビリティーエンハンサーが、モノカルボン酸、ジカルボン酸、トリカルボン酸、それらの生理学的に許容される塩、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記バイオアベイラビリティーエンハンサーが、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、フマル酸、カプロン酸、カプリル酸、グリココール酸、コール酸、コール酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、パルミトイルカルニチン、またはそれらの混合物からなる群より選択される、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記少なくとも1つのバイオアベイラビリティーエンハンサーがアスコルビン酸である、請求項4に記載の薬学的組成物。
- 前記少なくとも1つのバイオアベイラビリティーエンハンサーがアスコルビン酸である、請求項5に記載の薬学的組成物。
- 前記組成物が少なくとも0.5重量%の前記少なくとも1つのインヒビターおよび少なくとも1重量%の前記少なくとも1つの有機酸を含む、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記薬剤が約0.5重量%〜約50重量%の量で前記組成物中に存在する、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記薬剤が約1重量%〜約25重量%の量で前記組成物中に存在する、請求項11に記載の薬学的組成物。
- 前記少なくとも1つの有機酸が約1重量%〜約75重量%の量で前記組成物中に存在する、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記少なくとも1つの有機酸が約5重量%〜約40重量%の量で前記組成物中に存在する、請求項13に記載の薬学的組成物。
- 前記薬剤が約0.5重量%〜約50重量%の量で前記組成物中に存在する、請求項3に記載の薬学的組成物。
- 前記薬剤が約1重量%〜約25重量%の量で前記組成物中に存在する、請求項15に記載の薬学的組成物。
- 前記少なくとも1つの有機酸が約1重量%〜約75重量%の量で前記組成物中に存在する、請求項8に記載の薬学的組成物。
- 前記少なくとも1つの有機酸が約5重量%〜約40重量%の量で前記組成物中に存在する、請求項17に記載の薬学的組成物。
- 前記薬剤が約0.5重量%〜約50重量%の量で前記組成物中に存在する、請求項9に記載の薬学的組成物。
- 前記少なくとも1つの有機酸が約1重量%〜約75重量%の量で前記組成物中に存在する、請求項19に記載の薬学的組成物。
- 前記薬剤が約1重量%〜約25重量%の量で前記組成物中に存在する、請求項20に記載の薬学的組成物。
- 前記少なくとも1つの有機酸が約5重量%〜約40重量%の量で前記組成物中に存在する、請求項21に記載の薬学的組成物。
- 請求項1に記載の組成物の薬学的有効量を患者に投与することを包含する心臓血管障害に罹患する患者を処置するための方法。
- 粉末化混合物を得るために、アンギオテンシン変換酵素のインヒビターおよび中性エンドペプチダーゼのインヒビターからなる群より選択される粉末形態の薬剤を粉末形態の有機酸と混合すること、および(a)カプセル中に該粉末化混合物をカプセル化することまたは(b)該粉末化混合物を錠剤に形成することのいずれかを包含する、薬学的製剤の製造方法。
- 高血圧および心不全を含む心臓血管障害を処置または予防するための、請求項1に記載の薬学的有効量の製剤の使用。
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