CZ20032513A3 - Stabilní farmaceutický přípravek obsahující modifikaci II torsemidu - Google Patents

Abstract

Řešením jsou stabilní farmaceutické přípravky vysoce čisté modifikace II torsemidu pro orální podávání. Tyto přípravky uvolňují vysoce čistou modifikaci II torsemidu ve vodé při konstatní rychlosti a s vysokou čistotou a vysoce čistá modifikace II torsemidu v nich obsažená se časem nepřesmykuje na modifikaci I torsemidu I. Řešenímje také způsob jejich výroby

Description

Stabilní farmaceutický přípravek obsahující modifikaci II torsemidu

Odkaz na související přihlášku:

Tato přihláška si nárokuje práva prozatímní patentové přihlášky pořadové číslo 60/183,288, registrované dne 17. února 2000, jejíž obsah se zde zahrnuje jako odkaz.

Oblast techniky

Předložený vynález se týká přípravy farmaceutických přípravků a konkrétněji nových farmaceutických přípravků pro orální podávání torsemidu.

Dosavadní stav techniky

Sloučenina l-isopropyl-3-[(4-m-toluido-3-pyridyl)-sulfonyl] močovina se sumárním vzorcem C16H20N4O3S, kterou představuje strukturní vzorec

NH je schválena pod obchodní značkou DEMADEX® Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv Spojených států amerických pro léčení hypertenze, edému spojeného s kongestivním selháním srdce, renálním nebo jaterním onemocněním. Generický název schválený • · · · • · · · · · 4 • · 4

4444 4 444

USÁN je pro tuto sloučeninu torsemid, ačkoli se o ní v technice také mluví jako o „torasemidu. Torsemid je kličkové diuretikum, u kterého se prokázalo, že je zvláště účinné pro léčení edému spojeného s chronickým selháním ledvin.

Patent Spojených států reg. č. 30,633 popisuje syntézu torsemidu. Je známo, že torsemid se může vyskytovat přinejmenším ve dvou krystalických formách, Acta Cryst. 1978, str. 2659-2662 a Acta Cryst, 1978, str. 1304-1310, v kterých krystal identifikovaný pomocí prostorové skupiny P2i/c se zde označuje jako Dupont forma 1 a krystal identifikovaný pomocí prostorové skupiny p2/n se zde označuje jako Dupont forma 2. Patent Spojených států č. 4,822,807, který byl znovu vydaný jako U.S. patent reg. č. 34,672 popisuje dvě krystalické formy torsemidu, označené jako modifikace I a modifikace II. Modifikace I torsemidu se zde definuje jako torsemid charakterizovaný profilem rentgenové práškové difrakce na obr. 1 v 37 C.F.R. § 1.132 deklaraci dr. Fritze Topfmeiera registrované 30, prosince 1987, která je ve složce U.S. patentu 4,822,807 („deklarace Topfmeiera). Modifikace II torsemidu se zde definuje jako torsemid charakterizovaný profilem rentgenové práškové difrakce na obr. 2 v deklaraci Topfmeiera.

Topfmeier a Letterbauer popsali v U.S. patentu č. 4, 822,807, že když je modifikace II torsemidu přítomná ve velmi jemné rozemleté formě ve farmaceutických tabletách, přesmykne se na modifikaci I torsemidu, což má za následek to, že se může významně změnit rychlost rozpouštění aktivní látky po vložení tablet do vody. Rychlost rozpouštění je důležitá charakteristika farmaceutické lékové formy a z důvodů reprodukovatelnosti se nesmí lišit od tablety k tabletě.

V technice tudíž přetrvává potřeba farmaceutických • · • · · ···· ·· · ··· · · · » · ······ · · · · · · zx ········

J ···· · ··· ··· ·· ·· přípravků obsahujících modifikaci II torsemidu, kde se torsemid nepřesmykuje na modifikaci I, a které jsou stabilní z hlediska rychlosti rozpouštění.

Podstata vynálezu

Souhrn vynálezu

Předmětem vynálezu jsou stabilní farmaceutické přípravky obsahující modifikaci II torsemidu, u kterých se v průběhu skladování za nepříznivých podmínek nepřesmykuje modifikace II torsemidu na modifikaci I torsemidu a u kterých stabilní farmaceutické přípravky jsou také stabilní s ohledem na rychlost rozpouštění v roztoku.

Navíc je předmětem vynálezu také vysoce čistý torsemid modifikace II, který je v podstatě prostý jiných forem torsemidu a způsob výroby vysoce čisté modifikace II torsemidu.

Předmětem předloženého vynálezu je vysoce čistá modifikace II torsemidu, která se v průběhu skladování velkých objemů v nepříznivých podmínkách, např. 40 °C, relativní vlhkost 75 %, v podstatně nepřesmykuje na odlišnou formu torsemidu. Výhodně se modifikace II torsemidu v průběhu skladování velkých objemů v nepříznivých podmínkách, např. 40 °C, relativní vlhkost 75 %, podstatně nepřesmykuje na modifikaci I torsemidu.

Předmětem předloženého vynálezu je také stabilní farmaceutický přípravek obsahující účinné množství modifikace II torsemidu á· farmaceuticky přijatelné pomocné látky, ve kterém mají pomocné látky' nízký obsah Vlhkosti. Stabilní farmaceutický přípravek výhodně dále obsahuje bezvodou laktózu, krospovidon, povidon, mikrokrystalickou celulózu a • · · · • · tt • tttt • tttttttt • · • tttttt ·

stearát hořečnatý jako pomocné látky, z nichž všechny mají nízký obsah vlhkosti. Stabilní farmaceutický přípravek výhodně obsahuje modifikaci II torsemidu v množství od asi 2,5 mg do asi 200 mg na tabletu. Stabilní farmaceutický přípravek výhodněji obsahuje modifikaci II torsemidu v množství 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg nebo 100 mg.

Předmětem předloženého vynálezu jsou také stabilní farmaceutické přípravky obsahující účinné množství modifikace II torsemidu, ve kterých se modifikace II torsemidu v podstatě nepřesmykuje na jiné formy torsemidu v průběhu skladování velkých objemů v nepříznivých podmínkách, např. 40 °C, relativní vlhkost 75 %. Je výhodné, že se modifikace II torsemidu stabilních farmaceutických přípravků v podstatě nepřesmykuje na modifikaci I torsemidu v průběhu skladování v nepříznivých podmínkách. Modifikace II torsemidu vhodná pro použití v předkládaných stabilních farmaceutických přípravcích zahrnuje vysoce čistou modifikaci II torsemidu a modifikaci II torsemidu obsahující stopová množství modifikace I torsemidu. Stopová množství, jak se zde definují, jsou množství modifikace I torsemidu, které jsou kolem 0,5 - 2 % hmotnosti modifikace II torsemidu (hmotnostní %, lOOx(modifikace torsemidu I)/modifikace torsemidu II).:

Předmětem . předloženého vynálezu jsou stabilní farmaceutické přípravky obsahující účinné množství modifikace II torsemidu, ve kterých má modifikace II torsemidu rozložení velikosti částic takové, že 100 % je pod velikostí 200 pm. Výhodné je rozložení velikosti částic takové, že 100 % je pod velikostí 100 pm. Výhodnější je rozložení velikosti částic takové, že 100 % je pod velikostí 50 pm.

Předmětem předloženého vynálezu jsou také stabilní farmaceutické přípravky obsahující účinné množství modifikace • · · ·

II torsemidu, ve kterých rychlost rozpouštění stabilního farmaceutického přípravku in vitro, když se měří způsobem podle U.S.P. Paddle Method, při 50-90 otáčkách za minutu v 900 mL vody, není menší než 80 % (podle hmotnosti) modifikace II torsemidu uvolněného po 30 minutách. Rozpouštěcí rychlost in vitro se výhodně podstatně nemění s časem objemového skladování v nepříznivých podmínkách, riapř. 40 °C, relativní vlhkost 75 %. Výhodnější je, když se rozpouštěcí rychlost in vitro podstatně nemění během skladování v nepříznivých podmínkách ponejméně3 měsíce.

Předmětem předloženého vynálezu je také způsob výroby vysoce čisté modifikace II torsemidu pomocí nové kombinace dvou čistících kroků známých v technice, kde nový způsob zahrnuje kroky (1) opětovného vytvořeni kaše modifikace II torsemidu s následnou (2) krystalizaci za účelem výtěžku vysoce čisté modifikace II torsemidu pomocí způsobů patentu U.S. pořadové č. 09/638,106 registrovaného 11. srpna 2000, jehož obsah se zde zahrnuje jako odkaz.

Podrobný popis vynálezu

Předmětem předloženého vynálezu je vysoce čistá modifikace II torsemidu, kde vysoce čistá modifikace II torsemidu má překvapivou a užitečnou výhodu· stabilní polymorfní formy torsemidu, tj . takovou, která se podstatně nemění s časem, čímž činí vysoce čistou modifikaci IT torsemidu předloženého vynálezu užitečnou pro výrobu stabilních farmaceutických tablet modifikace II torsemidu. Vysoce čistá modifikace II torsemidu je výhodně ve formě jemných krystalků. Výhodné je, že se vysoce čistá modifikace II torsemidu s časem podstatně nepřesmykuje na modifikaci. I torsemidu (například se ne více než 10 % modifikace II torsemidu přesmykne na modifikace I torsemidu).

Vysoce čistá modifikace II torsemidu podle předloženého vynálezu může být ve formě jemných krystalků. Vysoce čistou modifikaci II torsemidu lze dále charakterizovat tím, že má

distribuci	velikosti	částic	100	% pod	velikostí	200	pm.
Distribuce	velikosti	částic	je	výhodně	100 % pod	100	pm.
Výhodněj ší	je distribuce velikosti	částic	100 % pod 50	pm.

Překvapivě se nalezlo, že když se modifikace II torsemidu krystalizuje jako vysoce čistá modifikace II torsemidu, která neobsahuje žádné stopy modifikace I torsemidu, je vysoce čistá modifikace II torsemidu stabilní během skladování za hepřiznivých podmínek po dobu nejméně tří měsíců. Proti tomu modifikace II torsemidu, která obsahuje stopová množství modifikace I torsemidu, není stabilní během skladování za nepříznivých podmínek po dobu nejméně 3 měsíců. Torsemid modifikace II obsahující stopová množství torsemidu modifikace

I se přéSmykuje na torsemid modifikace I během skladování za nepříznivých podmínek.

Velmi významné je zjištění, že během skladování při 40 °C a relativní vlhkosti 75 % po dobu 3 měsíců polymorfní obsah vysoce čisté modifikace II torsemidu v tabletových přípravcích nebo v objemu aktivní složky nepodléhá žádnému významnému přesmyku na odlišné polymorfní formy torsemidu. Je výhodné, když se při skladování tablet nebo objemu aktivní složky nepřesmykuje více než 10 % vysoce čisté modifikace II torsemidu na odlišné polymorfní formy torsemidu. Výhodnější je, když se nepřesmykuje více než 5 % vysoce čisté modifikace

II torsemidu na odlišné polymorfní formy. Ještě výhodnější je, když se nepřesmykuje více než 2 % vysoce čisté modifikace II torsemidu na odlišné polymorfní formy a nejvýhodnější je, když v důsledku skladování zůstává vysoce čistá modifikace II torsemidu * v podstatě čistým polymorfem modifikace II torsemidu. Vysoce čistá modifikace II torsemidu předloženého • · vynálezu zvláště nepodléhá polymorfnímu přesmyku na modifikaci

I torsemidu. Detekci modifikace I torsemidu v objemové vysoce čisté modifikaci II torsemidu nebo v tabletách vysoce čisté modifikace II torsemidu lze provést pomocí rentgenové práškové difrakční techniky. Pomocí rentgenové práškové difrakční techniky se nezaznamenala žádná podstatná polymorfní změna vysoce čisté modifikace II torsemidu předložených farmaceutických přípravků nebo předložené objemové formy aktivní složky.

Bez vazby na teorii se domníváme, že úroveň čistoty nyní dosažená ve vysoce čisté modifikaci II torsemidu propůjčuje polymorfu neočekávanou stabilitu. Je pravděpodobné, že nestabilní modifikace II torsemidu, které se popisují v relevantní technice, obsahují stopová množství modifikace I torsemidu, jejichž přítomnost usnadňuje přesmyk modifikace II torsemidu na modifikace Γ torsemid. V technice se popisuje, že ve vodné suspenzi stopová množství modifikace I torsemidu usnadňují konverzi modifikace II torsemidu na modifikace I torsemid.

Předmětem předloženého ^; vynálezu je také nový a stabilní farmaceutický přípravek obsahující jemné krystalky modifikace

II torsemidu, kde předložené stabilní farmaceutické přípravky mají ’ překvapivou . a užitečnou výhodu, že aktivní látka, modifikace II torsemid, se v podstatě hepřesmykuje na modifikaci I torsemid (například, že se ne více než 5 % modifikace II torsemidu přesmykne na modifikaci I torsemid), a tím činí stabilní farmaceutické přípravky předloženého vynálezu užitečné pro podávání modifikace II torsemidu. Farmaceutickými .přípravky předloženého vynálezu jsou pevné dávkové formy pro orální ' podávání torsemidu, které jsou ve formě tablet.

·· ···· • · • · • · * • · 9 • · · · · · • · • · · · ·

Překvapivě se zjistilo, že farmaceutický přípravek, ve kterém se používají pomocné látky s nízkým obsahem vody, stabilizuje modifikaci II.

Předmětem předloženého vynálezu jsou také způsoby přípravy stabilních farmaceutických přípravků modifikace II torsemidu ve formě tablet. Tablety s vysoce čistou modifikací II tarsemidu se připravují smíšením aktivní složky, modifikace II torsemidu, s kombinací pomocných látek, která zahrnuje bezvodou laktózu NF, krospovidon NF, povidon USP (PVP K-30) a mikrokrystalickou celulózu NF (Avicel PH 112). K práškové směsi modifikace II torsemidu a pomocných látek se přidává 95 % alkohol USP. Směs se potom suší, dokud v granulátu nezbudou pouze stopová množství kapaliny jako zbytková vlhkost. Granulát se potom proseje a k rozemletému granulátu se přidá stearát hořečnatý. Finální směs modifikace II torsemidu, pomocných látek.a stearátu hořečnatého se lisuje do tablet na rotačním tabletovacím stroji. V tabulce 1 jsou vhodná rozmezí aktivních Složek a pomocných látek (v hmotnostních %) a výhodná množství pro předložené farmaceutické přípravky.

Bez vazby na teorii se domníváme, že pozorovaná neočekávaná stabilita modifikace II torsemidu (který není vysoce čistou modifikací II torsemidu) v předloženém farmaceutickém přípravku se dosahuje novou přípravou, která slouží pro inhibici přesmyku modifikace II torsemidu na modifikaci I torsemid.

9* ····

9 9 «9 <· 9 9 9

999 9 · 999

9999·· 9 9 99 9 9

9 9 9 9999 • 999 · 999 999 99 99

Tabulka 1
Látka	Rozmezí složení (hmot. %)	Výhodné složení (hmot. %)	Funkce
Vysoce čistá modifikace II torsemidu	2,5 - 25	5	aktivní složka
Bezvodá laktóza NF	25,5 - 65	45, 5	plnivo
Krospovidon NF	10 - 15	12,0	desintegrátor
Povidon USP (PVP K-30)	1-3	1,5	pojivo
Mikrokrystalická celulóza NF (Avicel PH 112)	24 - 45	35, 0	plnivo a desintegrátor
Alkohol USP*			rozpouštědlo pro granulaci
Stearát hořečnatý NF	0,5 - 5,5	1,0	mazivo
Rozpouštědlo použité pouze pro granulaci (suší se do
dosažení obsahu vlhkosti 0	,5 - 1,5 %	v granulátu)

Významné je dále zjištění, že farmaceutické přípravky předloženého vynálezu obsahující jemné krystalky vysoce čisté modifikace II torsemidu mají rychlost rozpouštění ve vodě a kaliumfosfátovém pufru, která se v podstatě nemění s časem. Zjistilo se, že tablety přípravků předloženého vynálezu během skladování při 40 °C a 75 % relativní vlhkosti po dobu 6 týdnů nevykazují žádnou podstatnou změnu v rychlosti rozpouštění. Rychlost rozpouštění se stanovovala způsobem U.S.P. Paddle Method, 37 °C, 90 otáček za minutu, Ο,ΙΜ KH2PO4, pH 4,5; a způsobem U.S.P. Paddle Method, 37 °C, 50 otáček za minutu, čištěná voda.

V souladu s předloženým vynálezem jsou farmaceutické přípravky předloženého vynálezu užitečné pro léčení hypertenze, edérau spojeného s kongestivním selháním srdce, renálním nebo jaterním onemocněním. Ačkoliv odborníkovi ·· ····

• · • 4 • · ·· v technice bude zřejmé, že se dávky budou měnit v závislosti na indikaci, věku pacienta a dalších faktorech, obecně se přípravky předloženého vynálezu budou podávat v denní dávce aktivní složky mezi asi 2 mg až asi 200 mg na den a výhodně kolem 5 mg až asi 100 mg na den. Jelikož je torsemid vhodný pro jednu denní dávku, výhodně každá dávková jednotka bude obsahovat mezi asi 5 mg a asi 100 mg.

Přehled obrázků na výkresech

Obr. 1 představuje profil rentgenové práškové difrakce tablety modifikace II torsemidu (šarže č. K-26683)

Obr. 2 představuje profil rentgenové práškové difrakce objemové vysoce čisté modifikace II torsemidu (API 851 700 100)

Obr. 2 představuje profil rentgenové práškové difrakce tablety placeba odpovídajícího tabletě obsahující 100 mg vysoce čisté modifikace II torsemidu.

Příklady provedeni vynálezu

Předkládaný vynález bude dále vysvětlen na následujících příkladech. Předložený vynález by však tím neměl být nikterak omezen.

Stanovení polymorfního obsahu pomocí rentgenové práškové difrakční analýzy objemu vysoce čisté modifikace II torsemidu (id. č. objemu 851700100) »4 4444

• · ·

4 4 · ♦ · ·

Obsah polymorfu	Délka
Podmínky skladování	skladování
55 °C	40 °C, 75 % RH*
Zjištěná polymorfní forma (I nebo II)	t = 0
II		1 týden
II	II	2 týdny
II	II	1 měsíc
II	II	2 měsíce
II	II	3 měsíce
II	II	4 měsíce

RH - relativní vlhkost (relative humidity)

Stanovení polymorfního obsahu pomocí rentgenové práškové difrakční analýzy objemu modifikace II torsemidu (II) se stopovými množstvími modifikace I (I) (id. č. objemu 851700100)

Obsah	polymorfu	Délka
Podmínky skladování	skladování
II»>I (<0, 3%)	t = 0
II»I( asi 0,4%)		1 týden
I+II	II»I( asi 0,5%)	2 týdny
i+rr	II»I ( asi 1%)	1 měsíc
I + II	II»I ( asi 6%)	2 měsíce
I>II .	I + II	3 měsíce
I + II	I + II	4 měsíce

Příklad 1

Způsob rentgenová prášková difrakce (XRPD) pro zjištění a kvantifikaci modifikace I torsemidu v modifikace II torsemidu • · 4 4·· • · · *♦ 4 4 4 · 4 • 44 4 4 444 * 444· · · 4444 *

ΙΟ 4 · 444444 ·4<· · »·· ··· ·4 4·

1. Předložený postup se použil pro detekci a kvantitativní stanovení přítomnosti torsemidu v modifikaci I v tabletách, ve kterých je aktivní složkou vysoce čistá modifikace II torsemid. Předložený postup se také použil pro detekci a kvantitativní stanovení torsemidu v modifikaci I v objemové vysoce čisté modifikaci II torsemidu, který se má použít jako aktivní složka tablet. Předložený způsob je založen na jedinečném rentgenovém práškovém difrakčním profilu modifikace I torsemidu, který charakterizuje silné maximum při dvou-theta

5,7 ± 0,2°, jehož přítomnost indikuje přítomnost modifikace I torsemidu ve vzorku vysoce čisté modifikace II torsemidu.

2. Zařízení:

2.1 Přístroj: rentgenový práškový difřaktometr firmy Philips. Goniometr model PW 1050/70, Cu-trubice, zakřivený uhlíkový monochromátor.

2.2 Držák vzorku: standardní hliníkový držák vzorku s pravoúhelníkovou dutinou 20*15*0,3 mm vevnitř.

3. Parametry měření:

Rozsah skenování: 2Θ = 4° do nejméně 22°.

Krok: 0,05°

Trvání kroku 0,5 s.

4. Postup přípravy vzorků:

4.1 Jemné rozemletí malého množství práškového vzorku v achátové třecí misce s tloučkem.

4.2 Naplnění pravoúhelníkové dutiny držáku vzorku práškem.

Výsledky stability pro tablety torsemidu K-26058 a K-26683 obsahující 100 mg aktivní složky

Tablety obsahující 100 mg vysoce čisté modifikace II torsemidu, které se připravily způsoby příkladu 2, se skladovaly za nepříznivých podmínek (40 °C a 75 % relativní vlhkosti). Polymorfní obsah torsemidu uvnitř tablety se monitoroval pomocí rentgenové práškové difrakční (XRPD) techniky. Reprezentativní rentgenové práškové difrakční profily se uvádějí na obrázcích. Obr. 1 je profil rentgenové práškové difrakce vysoce čisté tablety torsemidu (šarže č. K26683). Obr. 2 je obrazec rentgenové práškové difrakce objemové vysoce čisté modifikace II torsemidu (API 851700100) . Obr. 3 představuje profil rentgenové práškové difrakce tablety s placebem, která odpovídá tabletě obsahující 100 mg vysoce čisté modifikace II torsemidu, a proto neobsahuje žádný torsemid. Měřeni XRPD 100 mg tablety z šarže č. K-26683 bezprostředně po její výrobě, t=0, ukazuje XRPD maxima typická pro vysoce čistou modifikaci II torsemidu. Měření XRPD tablety K-26683 po třech měsících skladování při 40 °C a 75 % relativní vlhkosti ukazuje XRPD maxima typická pro vysoce čistou modifikaci II torsemidu a nevykazují XRPD maximum při 5,7 dvětheta, které by indikovalo přítomnost modifikace I torsemidu. Podobně měření XRPD 100 mg tablety šarže K-26058 bezprostředně po její výrobě, t=0, ukazuje XRPD maxima typická pro vysoce čistou modifikaci II torsemidu. Měření XRPD tablety K-26058 po třech měsících skladování při 40 °C a 75 % relativní vlhkosti ukazuje XRPD maxima typická pro vysoce čistou modifikaci II torsemidu a nevykazují XRPD maximum při 5,7 dvě-theta, které by indikovalo přítomnost modifikace I torsemidu. Difrakční maxima při 20,4 a široké maximum při asi 22,5 stupňů dvě-theta jsou charakteristické pro plnivo.

Tablety s nižším obsahem dávky, například tablety obsahující 10 mg vysoce čisté modifikace II torsemidu, se skladovaly po dobu 2 měsíců při 40 °C a 75 % relativní vlhkosti a monitorovaly se NMR v pevné fázi'. Výsledné údaje z NMR v pevné fázi naznačují, že vysoce čistá modifikace II torsemidu v tabletách s nižší dávkou se podstatně ·< ···«

4 4

4 4

4 4 4 • 4 4· nepřesmykuje.

Příklad 2

Postup výroby

Vysoce čistá modifikace II torsemidu se smíchala v mixéru s velkými otáčkami s bezvodou laktózou NF, krospovidonem NF, povidonem USP a mikrokrystalickou celulózou NF. K práškové směsi se přidal 95 % alkohol USP. Vlhká granulovaná směs se sušila na fluidním loži při 50 °C až ztráta při sušení (LOT) byla 0,5 - 2,0 %. Vzniklý suchý granulát vysoce čisté modifikace II torsemidu se potom prosel přes 0,8 mm síto a přidal se stearát hořečnatý do rozmělněného granulátu. Konečná směs vysoce čisté modifikace II torsemidu, pomocných látek a stearátu horečnatého se lisovala do oválných tablet na rotačním tabletovacím stroji.

Příklad 2A. Tablety torsemidu s vysokou čistotou (2,5 mg)
Složení (šarže č. K-26056)	Gramů na 15.000 tablet
Vysoce čistá modifikace II torsemidu	37,5
Bezvodá laktóza NF	697,5
Krospovidon NF	150,0
Povidon USP (PVP K-30)	37, 5
Mikrokrystalická celulóza NF (Avicel PH 112)	52,5
Alkohol USP	500,0
Stearát hořečnatý NF	12,8

4444 • 4 ·

4 ··« ·

4 4

4 4 4

4 4 4

44

Příklad 2B. Tablety torsemidu s vysokou čistotou (5 mg)
Složení (šarže č. K-26057)	Gramů na 15.000 tablet
Vysoce čistá modifikace II torsemidu	75
Bezvodá laktóza NF	697,5
Krospovidon NF	150, 0
Povidon USP (PVP K-30)	37, 5
Mikrokrystalická celulóza NF (Avicel PH 112)	52, 5
Alkohol USP	510, 0
Stearát hořečnatý NF	14, 8

Příklad 2A. Tablety torsemidu s vysokou čistotou (100 mg)
Složení (šarže č. K-26058)	Gramů na 3750 tablet
Vysoce čistá modifikace II torsemidu	375
Bezvodá laktóza NF	547,0
Krospovidon NF	150,0
Povidon USP (PVP K-30)	37,5
Mikrokrystalická celulóza NF (Avicel PH 112)	375, 0
Alkohol USP	616,0
Stearát hořečnatý NF	15, 0

Příklad 3

Výsledky rozpouštění

Pro měření rozpustnosti se použil způsob U.S.P. Paddle Method, při 90 otáčkách za minutu s O,1M KH₂PO₄, pH 4,5 při 37 °C. Pro rozpouštěcí test se zkoušelo 6 tablet v 900 mL fosfátového pufru,. pH 4,5, podle způsobu U.S.P. Paddle Method. Příklady 3A, 3B a 3C ukazují rychlosti rozpouštění tří šarží tablet bezprostředně po výrobě a po 6 týdnech skladování při ·* ····

9 9

I» ···« • ♦ ·

9 9

9 9

9 9 9

9» °C a 75 % relativní vlhkosti (RH) . Rychlosti rozpouštění vysoce čisté modifikace II torsemidu šarží č. K-26056, K-26057 a K-26058 byly za obou podmínek identické. Nedocházelo k podstatné změně rychlostí rozpouštění v žádném z přítomných farmaceutických přípravků obsahujících modifikaci II torsemidu po 6 týdnech skladování za výše uvedených podmínek.

Příklad 3A. Rozpouštění 2,5 mg tablet vysoce čisté modifikace
II	torsemidu
Čas (minuty)	Rozpuštěný torsemid (%)
	K-26056 (2,5 mg)	K-26056 (2,5 mg)
	přímo po výrobě	po 6 týdnech při 40°C/75% RH
15	97	98
30	97	97
45	97	97
60	97	97

Příklad 3B. Rozpouštění 5 mg tablet vysoce čisté modifikace II
torsemidu
Čas (minuty)	Rozpuštěný torsemid (%)
	K-26057 (5 mg)	K-26057 (5 mg)
	přímo po výrobě	po 6 týdnech při 40°C/75% RH
15	98	95
30	98	96
45	97	95
60	99	95

• tt tttttttt • tt · tt tttt tttt · tt tttttttt • tt ···· · tttt · • tttt • tttt tt « tttt · • tt tt·

Příklad 3C. Rozpouštění 100 mg tablet vysoce čisté modifikace
II	torsemidu
Čas (minuty)	Rozpuštěný torsemid (%)
	K-26058 (100 mg)	K-26058 (100 mg)
	přímo po výrobě	po 6 týdnech při 40°C/75% RH
15	87	81
30	92	84
45	93	89
60	93	89

Příklad 4

Výsledky rozpouštění

Pro měření rozpustnosti se použil způsob U.S.P. Paddle Method, při 50 otáčkách za minutu s pročištěnou vodou při 37 °C. Pro rozpouštěcí test se zkoušelo 6 tablet v 900 mL pročištěné vody podle způsobu U.S.P. Paddle Method. Příklad 4B ukazuje rychlosti rozpouštění reprezentativní tablety šarže bezprostředně po výrobě a po 3 měsících skladování při 40 °C a 75 % relativní vlhkosti (RH). Rychlosti rozpouštění tablet šarže č. K-26683 vysoce čisté modifikace II torsemidu byly stejné za obou podmínek. Nedocházelo k podstatné změně rychlostí rozpouštění v žádném z přítomných farmaceutických přípravků obsahujících modifikaci II torsemidu po 3 měsících skladování za výše uvedených podmínek.

9999

9

9 9 99 99 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

9999 9 9 9 9 9 9 9

9 '9 9 9 9 9 9

9999 9 999 999 99 99

Příklad 4A. Tablety torsemidu s vysokou čistotou (100 mg)
Složení (šarže č. K-26683)	Gramů na 3750 tablet
Vysoce čistá modifikace II torsemidu	375
Bezvodá laktóza NF	382,5
Krospovidon NF	180, 0
Povidon USP (PVP K-30)	22, 5
Mikrokrystalická celulóza NF (Avicel PH 112)	525,0
Alkohol USP	620, 0
Stearát hořečnatý NF	15, 0

Příklad 4B. Rozpouštění 100 mg tablet vysoce čisté modifikace II torsemidu
Čas (minuty)	Rozpuštěný torsemid (%)
	K-26683 (100 mg) přímo po výrobě	K-26683 (100 mg) po 3 měsících při 40°C/75% RH
15	88	88
30	97	92
45	98	97
60	99	98

Ačkoli se zde popsala určitá v současnosti upřednostněná provedeni vynálezu, odborníkům v technice, kterých se vynález týká, bude zřejmé, že lze provést rozličné modifikace popsaných provedení vynálezu, aniž by se odchylovaly od ducha a rámce vynálezu. V souladu s tím je úmyslem, aby vynález byl omezen pouze v rozsahu požadovaném připojenými patentovými nároky a použitelnými pravidly zákona.

Claims (17)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Stabilní farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství vysoce čisté modifikace II torsemidu a farmaceuticky přijatelný nosič.
2. 2. Stabilní farmaceutický přípravek podle nároku 1 vyznačující se tím, že tento přípravek dále obsahuje bezvodou laktózu, krospovidon, povidon, celulózu a stearát hořečnatý.
3. 3. Stabilní farmaceutický přípravek podle nároku 1 vyznačující se tím, že uvedeným přípravkem je tableta.
4. 4. Stabilní farmaceutický přípravek podle nároku 7 vyznačující se tím, že se vysoce čistá modifikace II torsemidu nachází v množství asi 2,5 mg až 200 mg na jednu tabletu.
5. 5. Stabilní farmaceutický přípravek podle nároku 8 vyznačující se tím, že se vysoce čistá modifikace II torsemidu nachází v množství 100 mg na jednu tabletu.
6. 6. Stabilní farmaceutický přípravek podle nároku 9 vyznačující se tím, že se vysoce čistá modifikace II torsemidu nachází v množství 5 mg na jednu tabletu.
7. 7. Stabilní farmaceutický přípravek podle nároku 10 vyznačující se tím, že se vysoce čistá modifikace II torsemidu nachází v množství 2,5 mg na jednu tabletu.
8. 8. Stabilní farmaceutický přípravek podle nároku 1 vyznačující se tím, že se vysoce čistá modifikace II torsemidu časem podstatně nepřesmykuje.
9. 9. Stabilní farmaceutický přípravek podle nároku 8 vyznačující se tím, že se vysoce čistá modifikace II torsemidu časem podstatně nepřesmykuje v modifikaci I torsemidu.

   •4 4444

   4 4 4

   4 4 4

   4 4 4

   4 4 4 4

   44 4«
10. 10. Stabilní farmaceutický přípravek podle nároku 1 vyznačující se tím, že modifikace II torsemidu má distribuci velikosti částic 100 % pod 200 pm.
11. 11. Stabilní farmaceutický přípravek podle nároku 10 vyznačující se tím, že modifikace II torsemidu má distribuci velikosti částic 100 % pod 100 pm.
12. 12. Stabilní farmaceutický přípravek podle nároku 11 vyznačující se tím, že modifikace II torsemidu má distribuci velikosti částic 100 % pod 50 pm.
13. 13. Stabilní farmaceutický přípravek obsahující terapeuticky účinné množství modifikace II torsemidu vyznačující se tím, že při měření způsobem U.S.P. Paddle Method při 50 - 90 otáčkách za minutu v 900 mL vody se po 30 minutách uvolní neméně než 80 % (podle hmotnosti) vysoce čisté modifikace II torsemidu.
14. 14. Stabilní farmaceutický přípravek podle nároku 13 vyznačující se tím, že se rychlost rozpouštění in vitro podstatně nemění s časem.
15. 15. Stabilní farmaceutický přípravek podle nároku 14 vyznačující se tím, že se rychlost rozpouštění in vitro podstatně nemění přinejmenším po 3 měsíce.
16. 16. Způsob léčení edému zahrnující krok podání terapeuticky účinného množství farmaceutického přípravku podle nároku 1 pacientovi, který takovou léčbu potřebuje.
17. 17. Způsob léčeni edému zahrnující krok podání terapeuticky účinného množství farmaceutického přípravku podle nároku 16 pacientovi, který takovou léčbu potřebuje.