SK283249B6 - Tableta vyrobiteľná priamym tabletovaním, obsahujúca aktívnu látku kyselinu 4-amino-1-hydroxybutylidén-1,1-bisfosfónovú a spôsob jej výroby - Google Patents

Abstract

Tableta, vyrobiteľná priamym tabletovaním, obsahujúca aktívnu látku kyselinu 4-amino-1-hydroxybutylidén-1,1-bisfosfónovú alebo jej farmaceuticky akceptovateľné soli v množstve 5 až 140 mg vztiahnuté na čistú kyselinu, suché spojivo, dezintegračné činidlo, klzné činidlo, obsahuje minimálne dve riediace činidlá s výnimkou laktózy.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka farmaceutickej kompozície vo forme tablety vyrobenej priamym tabletovaním, obsahujúcej ako účinnú látku kyselinu 4-amino-1-hydroxybutylidén-1,1-bisfosfónovú (ďalej alendrónovú) a jej farmaceutický akceptovateľné soli a farmaceutické excipiens.

Doterajší stav techniky

Účinky bisfosfónových kyselín na skeletálny systém sú známe už veľa rokov. Spomalenie rezorpcie kostí po podaní týchto látok pri krysách bolo publikované v Acta. Endocrinol. 76, 613, (1976), spomalenie postupu chronickej artrózy v Brit. J. Pharmacology. 21, 127, (1963). V patentovej literatúre bol opísaný účinok kyseliny 1-hydroxy-1,1-etylidénbisfosfónovej na metabolizmus vápnika v US 3 683 080 v roku 1972, kyseliny 3-amino-l-hydroxy-1,1-propylidénbisfosfónovej v patente DE 2 405 254 z roku 1974. V patente US 4 621 077 (1984) bola opísaná liečba urolitiázy a inhibícia kostnej rezorpcie pomocou kyseliny 4-amino-1 -hydroxy-1,1 -butylidénbisfosfónovej.

V mnohých patentoch sú tiež opísané farmaceutické kompozície týchto látok. Tak v patente DE 2 405 254 (1974) bola opísaná farmaceutická kompozícia obsahujúca kyselinu 3-amino-l-hydroxy-l,l-propylidénbisfosfónovú v tabletovej forme s laktózou, škrobom a stearátom horečnatým a v kapsulovej forme s laurylsulfátom. Farmaceutická kompozícia bisfosfónových kyselín všeobecnejšieho vzorca je chránená patentom EP 550 395 (1991), v príklade je tu uvedená opäť: laktóza, škrob a kyselina steárová. V EP 274 158 (1986) je chránený rad bisfosfonátov obsahujúcich heterocyklický substituent. Formulácie tu uvedené sú kapsuly: škrob, laurylsulfát a tablety: laktóza, škrob, stearát horečnatý. Patent EP 600 834 (1992) chrániaci použitie bisfosfónových kyselín známych z uvedeného patentu EP 550 392 na ošetrenie zlomenín uvádza tieto orálne liekové formy: pelety: s jadrom tvoreným aktívnou látkou a mikrokryštalickou celulózou; tablety s laktózou, škrobom, želatínou, mastencom, stearátom horečnatým a oxidom kremičitým.

Špeciálne pri kyseline 4-amino-1-hydroxy-1,1-butylidénbisfosfónovej (ďalej len kyselina alendrónová) a jej solí je opísaná lieková forma v Rosiniho patente US 4 621 077 (1984). Tuje uvedený príklad 10 a 20 mg kompozície:

Látka	mg	mg
Alendronát sodný	25	12,5
Laktóza	84	80
Hydrolyzovaný škrob	5	5
Mastenec	5	8,5
Stearát horečnatý		1

V patentovej prihláške WO 95/29679 je opísaný postup výroby liekovej formy solí kyseliny alendrónovej pomocou mokrej granulácie. Postup spočíva vo vytvorení práškovej zmesi aktívneho činidla; granulách zmesi za mokra (napríklad v planétovom granulátore); vysušení granúl; mletí vysušených granúl na jednotnú veľkosť; pridaní dezintegrantu a jeho miešaní s rozomletými časticami; pridaní klzného činidla a opäť miešaní; stlačení tabletovej zmesi do požadovanej tabletovej formy. Praktické zloženie takto vyrobených tabliet (uvedené v príkladoch) je laktóza, mikrokryštalická celulóza, stearát horečnatý a sodná soľ kroskarmelózy. V opisnej časti sú okrem laktózy uvedené ďalšie rie diace činidlá, ako je fosforečnan vápenatý, manitol, prášková celulóza, predželatínovaný škrob alebo mikrokryštalická celulóza. Ako špeciálne preferované zloženie riediacich činidiel je uvedená zmes laktózy a mikrokryštalickej celulózy. O laktóze je známe, že môže s alendronátom sodným obzvlášť v prítomnosti vody interagovať a urýchľovať tak jeho degradáciu. Mikrokryštalická celulóza je vzhľadom na kyselinu alendrónovú chemicky inertná, je však pomerne hygroskopická, čo opäť zvyšuje vlhkosť a možnosť interakcie medzi laktózou a účinnou látkou. Granulácia, či mokrá alebo suchá, je v každej technológii krokom navyše oproti priamemu tabletovaniu. Umožní tabletovať také zmesi, ktoré by priamym tabletovaním neposkytovali potrebnú kvalitu tablety. Na druhej strane najmä mokrá granulácia, pri ktorej sa produkt navlhčí a zahrieva, vytvára nepriaznivé podmienky pre citlivejšie organické látky.

Laktóza je bezpochyby pre svoje veľmi dobré tabletovacie vlastnosti najčastejšie používaným riediacim činidlom, má však niektoré nepríjemné vlastnosti. Pri vysokej relatívnej vlhkosti (nad 80 %) dochádza v mnohých prípadoch k jej hnednutiu, ktoré je navyše akcelerované teplom. Táto reakcia navyše nie je reprodukovateľná pri jednotlivých typoch laktóz (predpokladá sa, že súvisí s obsahom mikronečistôt). Pri účinných látkach s primárnou aminoskupinou dochádza k Maillardovej reakcii (L. C. Maillard: Compt. Rend. 154, 66, (1912)). Reakcia je urýchľovaná bázickými prímesami a má za následok hnednutie lieku a pokles obsahu účinnej látky. Laktóza preto nie je vhodná na spracovanie liekov s primárnou aminoskupinou, ktorá je prítomná v kyseline alendrónovej a vyskytuje sa pri väčšine terapeuticky overených bisfosfónových kyselín.

Problematiku formulácie bisfosfónových kyselín s laktózou sa snaží vyriešiť WO 94/12200 firmy MSD. Prihláška vynálezu sa zameriava na zloženie a spôsob výroby farmaceutických prostriedkov tvorených bisfosfónovými kyselinami pomocou priameho tabletovania. V tablete je podľa tohto dokumentu okrem účinnej látky obsiahnuté riediace činidlo, tvorené buď bezvodou alebo hydratovanou laktózou, suché spojivo, dezintegračné činidlo a klzná látka. Typický príklad priameho tabletovania podľa tohto vynálezu je:

Zloženie: aktívna zložka, bezvodá laktóza, mikrokryštalická celulóza, stearát horečnatý a sodná soľ karmelózy (karboxymetylcelulózy).

Postup: Účinná látka je najskôr zmiešaná s 1/3 mikrokryštalickej celulózy a 1/2 bezvodej laktózy. K tejto predbežnej zmesi sa pridá zvyšok oboch látok a zmes sa opäť zamieša. Ďalej sa pridá sodná soľ karmelózy a po ďalšom miešaní nakoniec stearát horečnatý'. Po konečnom zamiešaní sa zmes tabletuje.

Týmto spôsobom sa obchádza pomerne zdĺhavý a nešetrný postup výroby obsahujúci granuláciu.

Tento jednoduchší a šetrnejší postup poskytol stabilnejší produkt ako ukazujú porovnávacie stability pri 40 °C a relatívnej vlhkosti 75 % (opísané v uvedenom patente). V uzavretom balení bol po troch mesiacoch obsah alendronátu v priamo tabletovanom prípravku 98,5 %, zatiaľ čo v granulovanom prípravku len 94,6 %. Horšiu stabilitu pri vlhkej granulách bolo možné vyriešiť vysúšacím prostriedkom, kedy bol i pri granulovanom prostriedku po skončení stabilitného testu obsah alendronátu 99,7 %.

Problém s nestabilitou spojenou s Maillardovou reakciou však nie je ani týmto postupom úplne vyriešený. Je totiž známe, že látky obsiahnuté v tablete (laktóza, celulóza, karmelóza) sú hygroskopické (napr. Handbook of Pharmaceutical Excipients, vydáva Američan Pharmaceutical Association, vydanie 1994). V bežných baleniach bez vysúšacieho prostriedku preto prípravok postupne naberá vzdušnú vlhkosť a vo vlhkom a teplom prostredí je potom jeho stabilita počas deklarovaného času dvoch rokov veľmi problematická.

V patentovej prihláške WO 99/04773, prihlasujúcej na ochranu metódu inhibície kostnej rezorpcie, ktorá spočíva v dávkovacom režime 1-krát alebo 2-krát týždenne, prípadne 1-krát za štrnásť dní, sú nárokované tiež farmaceutické kompozície obsahujúce 70 alebo 140 mg kyseliny alendrónovej. Prakticky opísaná kompozícia v tejto prihláške WO 99/04773 je úplne v rozsahu diskutovanej patentovej prihlášky WO 94/12200:

Látka	mg
Alendronát sodný	45,68
Laktóza	71,32
Mikrokryštal. celulóza	80
Kroskarmelóza	2
Stearát horečnatý	1

Ako vyplýva z uvedeného prehľadu, v patentovej literatúre nebola nájdená taká kombinácia pomocných látok, ktorá by poskytla úplne uspokojivé riešenie tabletovej formy kyseliny alendrónovej.

Teoreticky je možnosť riešiť túto problematiku nahradením laktózy iným riediacim činidlom. Do úvahy prichádzajú tieto riediace činidlá:

a) Manitol

Jedným z klasických riediacich činidiel používaných na tabletovanie látok citlivých na vlhkosť je manitol. Nepodlieha vôbec Maillardovej reakcii (neobsahuje glykozidovú hydroxyskupinu) a preto je vhodný na riešenie formulácie amínov alebo aminokyselín vrátane kyselín aminobisfosfónových. Pre svoje mimoriadne stabilné vlastnosti je volený ako aditívum k injekčným prípravkom obsahujúcim aminobisfosfáty.

V mimoriadne vlhkom prostredí s vlhkosťou nad 90 relatívnych % pri bežnom spôsobe balenia už prípravky s laktózou nemôžu byť počas dlhej doby stabilné. V prípravkoch, ktoré okrem toho obsahujú aminokyselinu, sú pri týchto vlhkostiach vytvorené podmienky pre Maillardovu reakciu. Pri prípravkoch s manitolom sa nestabilita vyplývajúca z nadmerného obsahu vody objaví až pri relatívnych vlhkostiach nad 98 %.

S manitolom sú dobré skúsenosti predovšetkým v prípade použitia mokrej granulácie. Na priame tabletovanie je nevhodný, lebo má horšie kompresné vlastnosti.

b) Hydrogenfosforečnan vápenatý

Ďalším veľmi stabilným činidlom, ponúkajúcim sa pre priamo tabletovateľné zmesi, je hydrogenfostbrečnan vápenatý. Je to látka s veľmi dobrou stabilitou i tabletovateľnosťou, ale jeho nevýhodou je určitá alkalita, ktorá môže nepriaznivo ovplyvniť stabilitu produktu.

c) Mikrokryštalická celulóza

Mikrokryštalická celulóza (MCC) sa používa v priamo tabletovateľných kompozíciách ako tuhé spojivo a výrazne ovplyvňuje celkovú kompresnú charakteristiku tablety. S rastúcim obsahom MCC klesajú nároky na kompresibilitu riediaceho činidla. V niektorých prípadoch môže MCC na hradiť riediace činidlo úplne. Ide o hygroskopickú látku, čo môže nepriaznivo ovplyvniť stabilitu produktu.

d) Modifikované škroby

Modifikované škroby sú ďalším možným variantom. Sú hygroskopické, čo môže nepriaznivo ovplyvniť stabilitu produktu.

Vo všetkých prípadoch ide o činidlá, ktoré na rozdiel od disacharidov typu laktózy nie sú inkompatibilné s aminofosfátmi typu alendrónovej kyseliny. Miera ich stability a tabletovacích vlastností sa však líši od prípadu k prípadu.

Nahradenie laktózy iným riediacim činidlom odborníci považujú za menej vhodné. Túto skutočnosť je možné vysvetliť obvykle horšími tabletovacími vlastnosťami týchto látok. Riediacim látkam sa pri priamom tabletovaní často vyčíta nedostatočná kompresibilita, čo vedie k nutnosti použiť v tabletovacích lisoch veľké tlaky, aby sa dosiahla dostatočná pevnosť produktu. Táto úprava však vedie k zníženej využiteľnosti obsahu tabliet a nutnosti použiť špeciálne drahé dezintegračné činidlá, akým je napríklad spomínaná sodná soľ karmelózy. V iných prípadoch má priamo tabletovaná zmes zlé vlastnosti toku, čo má za následok zlú reguláciu hmotnosti tablety a niekedy i nepoužiteľnosť vysoko výkonných tabletovacích lisov. Vlastnosti toku sú často zlepšované prídavkom stearátov, najčastejšie spomenutým stearátom horečnatým.

Výhodnosť laktózy pri použití ako riediaceho činidla na priame tabletovanie a zdanlivá nevhodnosť iných riediacich činidiel vyplynie najlepšie z príkladu kompresných charakteristík a z rovnovážneho obsahu vody (absorpčnej izotermy).

Z porovnania kompresných charakteristík prevzatých z monografie Handbook of Pharmaceutical Excipients medzi manitolom, celulózou a laktózou vyplýva:

Najhoršie vlastnosti z vybraných látok má granulát manitolu, kde so zvyšovaním kompresnej sily nad 12 kN už nerastie tvrdosť tablety. Oproti tomu pri laktóze sa zvyšuje tvrdosť s kompresnou silou prakticky proporcionálne. Tento efekt má významný vplyv na možnosť regulácie kvality vyrobenej tablety. Celulóza má v rozsahu uvedených hodnôt prakticky rovnaké vlastnosti ako laktóza.

Druhým dôležitým faktorom je hygroskopickosť daného materiálu. Z tohto hľadiska je najlepším riediacim činidlom manitol, kde začína vlhkosť materiálu rásť až okolo 98 % relatívnej vlhkosti. Laktóza je veľmi dobrým riediacim činidlom aj z hľadiska absorpcie vzdušnej vlhkosti, lebo podstatný nárast vlhkosti nastáva až nad 90 % relatívnej vlhkosti vzduchu. Celulóza absorbuje významné množstvo vody už pri 70 % relatívnej vzdušnej vlhkosti. Pri produkte s týmito riediacimi činidlami je možné očakávať najnižšiu stabilitu, ak sa ako riediace činidlo použije len celulóza, najlepšiu pri manitole, ale veľmi dobrú pri laktóze.

Z porovnania oboch vlastností možno usúdiť, že laktóza v sebe spája dve dôležité vlastnosti pre vznik kvalitnej a stabilnej tablety. Možno preto predpokladať, že jej nahradenie inými riediacimi činidlami povedie k zníženiu kvality produktu.

Manitol sa napríklad využíva pri postupoch, ktoré zahrnujú granuláciu, kde nie je na tabletovacie vlastnosti vstupujúcich excipientov kladená taká požiadavka. Mikrokryštalická celulóza, hydrogenfosfát alebo škroby sa používajú v menšom množstve ako spojivá. Podobne majú tieto látky tiež rozvoľňovacie vlastnosti.

V prípade nahradenia laktózy iným riediacim činidlom je nutné počítať s poklesom kvality produktu. Tento pokles kvality sa môže pri rôznych účinných látkach prejavovať v rôznej miere. Všeobecne nie je možné predvídať, či sa pri tom podarí dodržať kvalitatívne údaje stanovené liekopisom a tableta bude vôbec použiteľná. Tam, kde je táto kvalita dosiahnuteľná, je možné ďalej predpokladať, že bude potrebné nájsť špecifické zloženie pomerne prácnych optimalizačným postupom.

Z rozboru doterajšieho stavu techniky vyplýva, že laktóza, ktorá však s alendronátom chemicky reaguje, v sebe spája ako mimoriadne výhodné riediace činidlo dobrú stabilitu (len vo veľmi vlhkých podmienkach je manitol stabilnejší) a dobrú tabletovateľnosť (ako mikrokryštalická celulóza). Z citovaných kompresných diagramov a absorpčných izoteriem by bolo možné usúdiť, že nahradením laktózy iným riediacim činidlom bude tableta buď menej stabilná, alebo bude mať horšiu pevnosť.

Prekvapujúco sa však ukázalo, že je ju možné nahradiť kombináciou aspoň dvoch iných riediacich činidiel a dosiahnuť stabilnejší produkt pri zachovaní všetkých výhod kvalitného tabletového produktu a tým vyriešiť problém s Maillardovou reakciou pri laktóze.

Nami navrhnuté riešenie problému poskytne stabilný tabletový produkt pri zachovaní všetkých požiadaviek kladených na orálne používaný liek. Okrem toho sú tieto požiadavky splnené v širokých intervaloch koncentrácií použitých pomocných látok.

Podstata vynálezu

Uvedené nedostatky rieši tableta, vyrobiteľná priamym tabletovaním, obsahujúca aktívnu látku kyselinu 4-amino-l-hydroxybutylidén-l,l-bisfosfónovú (alendrónovú) alebo jej farmaceutický akceptovateľné soli v množstve 5 až 140 mg vztiahnuté na čistú kyselinu, riediace činidlo, suché spojivo, dezintegračné činidlo, klzné činidlo, ktorej podstata podľa vynálezu spočíva v tom, že ako riediace činidlo obsahuje kombináciu aspoň dvoch riediacich činidiel s výnimkou laktózy. Prekvapujúco sa zistilo, že pri použití takýchto riediacich činidiel je možné priamym tabletovaním získať alendronátové tablety, ktoré vyhovujú svojimi fyzikálnymi vlastnosťami a sú dlhodobo stabilné. Predmetom vynálezu je tableta, ktorá obsahuje minimálne dve riediace činidlá s výnimkou laktózy, a to, vztiahnuté na celkovú hmotnosť tablety, 20 až 80 % hmotnostných riediaceho činidla vybraného z mikrokryštalickej alebo práškovej celulózy a hydrogenfosforečnanu vápenatého a 0,001 až 50 % hmotnostných jedného alebo viacerých riediacich činidiel vybraných z manitolu, modifikovaných škrobov, fosforečnanu alebo hydrogenfosforečnanu alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín.

Táto kompozícia vyhovuje radu podmienok na ňu kladených:

a) Je v podstate stabilnejšia než doteraz známe laktózové kompozície, čo sa prejavuje predovšetkým pri vyšších koncentráciách účinnej látky.

b) Pri nižších silách účinnej látky umožňuje pripraviť malé dobre hltateľné tablety.

c) Zachováva výborné tabletovacie vlastnosti aj kvalitu hotových tabliet, ktorá sa dosahuje s laktózovou zmesou, a to prekvapujúco v širokom rozmedzí koncentrácií riediacich činidiel.

d) Pri aplikácii má rovnaký účinok na inhibíciu kostnej rezorpcie ako známa kompozícia. Je možné ju teda využiť na liečbu chorôb spojených s úbytkom kostného tkaniva ako je predovšetkým osteoporóza.

e) Disolúcia - uvoľňovanie aktívnej látky do kvapaliny stimulujúcej prostredie žalúdka -, rozhodujúca pre biologickú dostupnosť účinnej látky, dosahuje lepšie než normou predpísané hodnoty. Tento faktor sa navyše vo vlhkom prostredí s časom nezhoršuje.

Vo výhodnom uskutočnení obsahuje tableta podľa vynálezu 20 až 75 % hmotnostných riediaceho činidla vybraného z mikrokryštalickej celulózy a hydrogenfosforečnanu sodného, 5 až 50 % hmotnostných riediaceho činidla vybraného z manitolu a hydrogenfosforečnanu sodného a prípadne až 20 % hmotnostných ďalších riediacich činidiel. Výhodné zloženie riediaceho činidla je 10 až 50 % hmotnostných manitolu a 30 až 70 % hmotnostných mikrokryštalickej celulózy, vztiahnuté na tabletu.

Ako je dokumentované ďalej v príkladoch uskutočnenia, kombináciou riediacich činidiel podľa vynálezu s vylúčením laktózy je možné získať prijateľné vlastnosti tabliet pri ekonomickom a k citlivým látkam šetrnom postupe priameho tabletovania, neobsahujúceho žiadnu granuláciu ani predgranuláciu zložiek. To prináša nový pohľad na farmáciu bisfosfónových kyselín ako celku.

Farmaceutická kompozícia vyrobená priamym tabletovanim obsahuje obvykle suché spojivo, dezintegračné činidlo, klznú látku a riediace činidlo.

Pokiaľ nemá riediace činidlo dostatočne dobré kompresné vlastnosti, môže nahradiť tento nedostatok suché spojivo. Lepšie prepracovaný podiel riediaceho činidla a suchého spojiva zlepší aj dezintegráciu tablety v prostredí žalúdočných štiav a tým dostupnosť aktívnej látky pre ľudský organizmus.

Pri voľbe príliš razantného dezintegračného činidla sa výrazne znižuje stabilita tablety vo vlhkom prostredí. Túto nestabilnosť by mohla spôsobiť aj voľba takého suchého spojiva, kde je príliš silná dezintegračná zložka. Interakcia spojivových a dezintegračných vlastností tabliet je dôležitým faktorom optimalizácie tabletovacieho procesu. V prípade kyseliny alendrónovej a jej solí sa prednostne využívajú menej výrazné dezintegračné činidlá, ktoré len doplňujú a podporujú rozvoľňovaciu funkciu suchého spojiva.

Klzné činidlo sa používa v kompozíciách podľa vynálezu štandardným postupom.

Napríklad v prípade kombinácie mikrokryštalickej celulózy' (MCC) a manitolu, preberá MCC tiež funkciu riediaceho činidla (okrem suchého spojiva) a ďalšie riediace činidlo manitol podstatnou mierou ovplyvní stabilitu zmesi.

Ďalej sa zistilo, že okrem tu podrobnejšie opísanej kombinácie celulóza a manitol, je možné získať tabletu s vyhovujúcimi vlastnosťami aj s ostatnými pomocnými látkami. Sú to predovšetkým hydrogenfosfáty, ktoré v kombinácii napríklad s manitolom poskytujú tiež mimoriadne kvalitný produkt. Vyhovujúci produkt je možné získať i kombináciou modifikovaného škrobu a manitolu.

S optimalizáciou zloženia tablety bezprostredne súvisí aj snaha o čo najjednoduchší proces výroby tabliet vyhýbajúci sa obtiažnym postupom, ktoré okrem toho materiál zbytočne tepelne zaťažujú, alebo vystavujú zvýšenej vlhkosti. Spôsob výroby tablety' s obsahom kyseliny 4-amino-l-hydroxybutylidén-l,l-bisfosfónovej alebo jej farmaceutický akceptovateľnej soli v množstve 5 až 140 mg, vztiahnuté na čistú kyselinu, podľa vynálezu spočíva v tom, že sa zmes obsahujúca kombináciu riediacich činidiel, dezintegračné činidlo a suché spojivo zhomogenizuje a po pridaní klzného činidla a ďalšom premiešaní sa zlisuje. V prípade priameho tabletovania sa často rieši problém kompatibility jednotlivých zložiek a homogenity výslednej zmesi. Tabletovacia zmes sa často musí miešať v niekoľkých menších dávkach. Problémom môžu byť napríklad veľmi aktívne dezintegračné činidla, ktoré sú v zmesi obsiahnuté len v malej koncentrácii a už nepatrné rozdiely v koncentrácii môžu spôsobiť nehomogenitu výrobku. Optimálne zvolená kompozícia umožní zjednodušenie celého procesu prípravy zmesi na tabletovanie tak, že sa celá zmes mieša len dvakrát.

Voľbu optimálnej kompozície bližšie vysvetlia nasledujúce príklady, potvrdzujúce uspokojivú stabilitu liekovej formy alendronátu podľa vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Porovnávací pokus - laktóza (formulácia opísaná vo WO 94/12200) Zloženie jednej tablety v [mg]

alendronát sodná soľ	13,05
bezvodá laktóza	103,95
granulovaná mikrokryštalická celulóza	80,00
sodná soľ karboxyinetylcelulózy	2,00
stearát horečnatý	1.00

Postup: Alendronát sa najskôr zmieša s 1/3 mikrokryštalickej celulózy a 1/2 bezvodej laktózy. K tejto predbežnej zmesi sa pridá zvyšok oboch látok a zmes sa zamieša druhýkrát. Ďalej sa pridá sodná soľ karmelózy a po treťom miešaní stearát horečnatý. Po konečnom štvrtom zamiešaní sa zmes tabletuje.

Testy stability (výsledky prevzaté)

V testoch sú uvedené obsahy účinnej látky v % východiskového stavu a vzhľad z hľadiska farby. (Vyhovujúca je biela alebo takmer biela).

Teplota: 40 °C, vlhkosť 75 % relatívnych

Dobi iMtU *	> mes>a=e
% východiskového stavu	98,5	-
vzhľad	vyhovuje	-

Príklad 2

Optimalizácia zloženia - chemicky inertné riediace činidlo

V porovnaní so známym postupom s laktózou (príklad 1) - bola laktóza nahradená stabilnejším manitolom, karboxymetylcelulóza menej aktívnym rozvoľňovadlom škrobom, ktorý tu tiež plní funkciu suchého spojiva namiesto mikrokryštalickej celulózy. Kukuričný škrob tu v množstve asi 10 x menšom než manitol plní funkciu rozvoľňovadla, nie riediaceho činidla.

Postup: Zmes obsahujúca alendronát, manitol a kukuričný škrob sa zmieša. Potom sa k takto predmiešanej zmesi pridá stearát horečnatý. Po ďalšom miešaní sa zmes tabletuje.

Kompozícia poskytla vyhovujúcu tabletu. Jej fyzikálne vlastnosti sú zahrnuté do tabuľky uvedenej v príklade 3.

Príklad 3

Optimalizácia zloženia uvedeného v príklade 2

Liekové formy: tableta - 10 mg kyseliny alcndrónovcj (13,05 mg trihydrátu monosodnej soli)

Z predbežných testov (ukážka je v príklade 2) sa ukázalo, že pri nasadení manitolu namiesto laktózy je možné pri tablete obsahom kyseliny alendrónovej 10 mg dosiahnuť požadované parametre tablety (rozpad menej než 15 minút, oder menej než 1 %) pri obsahu približne 7 až 15 % kukuričného škrobu.

Na dosiahnutie veľmi dobrých a reprodukovateľných vlastností tabletovacej zmesi však bolo nutné oproti príkladu 2 použiť ešte ďalšie suché spojivo. Pre túto sériu pokusov sa zvolilo spojivo mikrokryštalická celulóza.

Vývoj bol vedený snahou získať takú formuláciu, ktorá spojí výhody oboch excipientov a potlačí ich nevýhody. V tomto konkrétnom prípade je manitol nositeľom stability produktu a mikrokryštalická celulóza dostatočnej tvrdosti tablety. Vo všetkých príkladoch sa použil nasledujúci postup.

Zmes obsahujúca alendronát, manitol, kukuričný škrob a mikrokryštalickú celulózu sa zmieša. Miešanie prebieha v kontajneri pri normálnej teplote a vlhkosti (25 °C, 60 % RV) pri rýchlosti 14 ot./min. Potom sa k takto predmiešanej zmesi pridá stearát horečnatý. Po ďalšom miešaní sa zmes tabletuje. Tabletuje sa na rotačnom tabletovacom stroji na ploché (valcovité) alebo oválne tablety s hmotnosťou 130 mg.

Predbežné stanovenie kvality tabliet sa uskutočnilo podľa nasledujúcich kritérií.

Tablety musia spínať nasledujúce parametre (špecifikované Ph. Eur., ČL 97, internou normou): hmotnostná variabilita v rozmedzí ±5 %, rozpad do 15 minút, pevnosť min. 30 N, oder max. 1 %.

Vo všetkých tabuľkách sa uvádza zloženie jednej tablety v [mg]

Zloženie A % manitolu (M) na 15 % mikrokryštalickej celulózy (MCC)

alendronát sodná soľ	13,05
manitol	84,50
granulovaná mikrokryštalická celulóza	20.00
kukuričný škrob	11,15
stearát horečnatý	1,30

Rozpad tablety sa dosiahol do 1 min. (norma menej než 15 min). Hodnoty oderu i pevnosti tablety boli úplne bezpečne v norme. Kompozícia bola vyhovujúca.

Zloženie B

alendronát sodná soľ trihydrát	13.05 ms
kukuričný škrob	11,15 mg
manitol	104,5 mg
stearát horečnatý	Lž m8

Touto náhradou bolo spracované rovnaké množstvo účinnej látky ako v príklade 1, ale do menšej tablety.

% M na 50 % MCC

alendronát sodná soľ	13,05
manitol	42,00
granulovaná mikrokryštalická celulóza	62,50
kukuričný škrob	11,15
stearát horečnatý	1,30

Oder tablety ďalej poklesol. Tableta dosiahla výborné transportné vlastnosti. Táto kompozícia bola preto zvolená na ďalšie pokusy.

Zloženie C % M na 60 % MCC

alendronát sodná soľ	13,05
manitol	26,00
Kranulovaná mikrokryžtalická celulóza	78,5
kukuričný Škrob	11,15
stearát horečnatý	1,30

Tableta si udržala výborné vlastnosti ako pri predchádzajúcej kompozícii.

Zloženie D % M na 70 % MCC

alendronát sodná soľ	13,05
manitol	13,00
granulovaná mikrokryštalická celulóza	91,5
kukuričný škrob	11,15
stearát horečnatý	1.30

Fyzikálne parametre tablety všetkých uvedených formulácií vyhovovali všetkým požiadavkám.

Porovnanie fyzikálnych vlastností tabliet - Alendronát

Príklad · zloženie		3A	3B	3C	3D	6
cca % mikrokryltal celulózy (MCC)		15	48	60	70	80
cca % Manitolu	80	65	32	20	10	0
	požiadavka
pevnosť (N )	mín.25 N	25	35	50	70	70	92
oder ( % )	max. 1%	0,9	0.5	0,15	0,15	0	n
rozpad ( s)	do 900 s.	90	50	20	15	15	15

Ukazuje sa, že tableta s riediacim činidlom manitol vyhovuje svojimi fyzikálnymi vlastnosťami požiadavke normy. So zvyšovaním podielu MCC sa jej vlastnosti ďalej významne zlepšujú. Pri obsahu okolo 50 % MCC sa vlastnosti zlepšia skokom (zníženie oderu, času rozpadu i pevnosti).

Príklad 4

Uskutočnenie s optimalizovaným zložením - testy stability

Na základe testov stručne zhrnutých v príklade 3 sa vybrala taká kompozícia, pri ktorej boli najlepšie predpoklady, že splní podmienky zlisovateľnosti i stability. Všetky testy stability sa uskutočnili s tabletou nasledujúceho zloženia.

Zloženie jednej tablety v [mg]

alendronát sodná soľ	13,05
manitol	42.00
granulovanú mikrokryítal. celulóza	62.50
kukuričný Škrob	11,15
stearát horečnatý	1,30

Postup: Zmes obsahujúca alendronát, manitol, kukuričný škrob a granulovanú mikrokryštalickú celulózu sa zmieša. Potom sa k takto predzmiešanej zmesi pridá stearát horečnatý. Po ďalšom miešaní sa zmes tabletuje. Použilo sa rovnaké zariadenie pri rovnakých podmienkach ako v príklade 3.

Testy stability

Uvedeným postupom sa spracovali štyri šarže. Tu sú uvedené výsledky testov stability pri najväčšom zaťažení, to je pri teplote 40 °C a vlhkosti 75 % relatívnych.

Výsledky jednotlivých testov

V testoch sú uvedené obsahy účinnej látky v % východiskového stavu a vzhľad z hľadiska farby. (Vyhovujúca je biela alebo takmer biela).

a) Šarža A

Doba « -u	.ÍlmeSucí	6 ffiefiíceV
% východiskového stavu (titrácia)	99,4	100,1
Vzhľad	vyhovuje	vyhovuie

Rozpadavosť tablety - tableta kompletne rozpadnutá za 1 min. (analytická požiadavka do 15 min.).

Disolúcia - do 30 min. rozpustených 100 % účinnej látky (analytická požiadavka minimálne 75 % látky).

Tableta má významne lepšie vlastnosti, než sa podľa Európskeho liekopisu požaduje.

b) Šarža B

Dcbs te<tu	? muec	b rssiarov
% východiskového stavu (titrácia)	100,7	99,7
Vzhľad	vyhovuje	vyhovuje

c) Šarža C

% východiskového stavu (titrácia)	100,3	100,7
Vzhľad	vyhovuje	vyhovuje

d) Šarža D

Priemerné hodnoty zo štyroch testov stability

.......
4/í východiskového stavu (titrácia)	100,2	99,8
Vzhľad	vyhovuje	vyhovuje

Priemerné hodnoty zo štyroch testov stability

% východiskového slávu (titrácia)	100,15	100,08
Smerodajná odchýlka	0,47	0,39
Smerodajná odchýlka	1.14	0,92

Výsledky analýzy potvrdzujú, že medzi 3 až 6 mesiacmi zrýchlených stabilít nedochádza k poklesu koncentrácie účinnej látky. Rozdiel oboch priemerov je menší než smerodajné odchýlky stanovení.

Priemerná hodnota zo všetkých 8 stanovení 100,11 ± ±0,43 % potvrdzuje, že sa koncentrácia sodnej soli kyseliny alendrónovej blíži po 3 aj po 6 mesiacoch pri teplote 40 °C a relatívnej vlhkosti 75 % k 100 %-nej koncentrácii na počiatku testu. Žiadne z uskutočnených stanovení neposkytlo hodnotu nižšiu než 99 %.

Tieto skutočnosti preukazujú lepšiu stabilitu tejto formulácie oproti doteraz známej liekovej forme (pozri príklad 1).

Príklad 5

Ako riediace činidlo je použitý hydrogenfosforečnan vápenatý

Obe formulácie s použitím hydrogenfosforečnanu boli spracované postupom dvojitého miešania, to je zmes účinnej látky, hydrogenfosforečnanu, kukuričného škrobu a manitolu alebo mikrokryštalickej celulózy sa zhomogenizovala, k nej sa pridal stearát horečnatý a po ďalšom miešaní sa zmes stabletovala.

V tabuľkách sú uvedené mg látok na 1 tabletu.

a) Kombinácia hydrogenfosforečnan a mikrokryštalická celulóza, zloženie v [mg]

alendronát sodná soľ	13,05
hydrogenfosforečnan vápenatý	42
granulovaná mikrokryštalická celulóza	62,5
kukuričný Škrob	11,15
stearát horečnatý	.....—Ľ

b) Kombinácia hydrogenfosforečnan a manitol

alendronát sodná soľ	13,05
manitol	42
hydrogenfosforečnan vápenatý	62,5
kukuričný škrob	11,15
stearát horečnatý	1,3

Alendronát sodná soľ trihydrát	13,05
kukuričný škrob	11,15
mikrokryštalická celulóza	104,5
stearát horečnatý	1,3

Toto zloženie poskytlo tabletu vyhovujúcu z hľadiska oderu, pevnosti i rozpadu.

Príklad 7

Formulácia 70 mg kyseliny alendrónovej

Formulácia sa spracovala postupom podľa príkladu 3.

Zloženie jednej tablety v [mg]

alendronát sodná soľ trihydrát	91,35
kukuričný škrob	10
mikrokryštalická celulóza	97,5
manitol	48,65
stearát horečnatý	2,5

Tableta s množstvom zodpovedajúcim 70 mg kyseliny alendrónovej poskytla rozpad v čase kratšom než 1 minúta (požiadavka kratší než 15 minút), oder významne menší než požadované 1 %.

Claims (3)

1. Tableta vyrobiteľná priamym tabletovaním, obsahujúca aktívnu látku kyselinu 4-amino-1-hydroxybutylidén-1,1-bisfosfónovú alebo jej farmaceutický akceptovateľné soli v množstve 5 až 140 mg vztiahnuté na čistú kyselinu, riediace činidlo, suché spojivo, dezintegračné činidlo, klzné činidlo, vyznačujúca sa tým, že obsahuje minimálne dve riediace činidlá s výnimkou laktózy, a to, vztiahnuté na celkovú hmotnosť tablety, 20 až 80 % hmotnostných riediaceho činidla vybraného z mikrokryštalickej alebo práškovej celulózy a hydrogenfosforečnanu vápenatého a 0,001 až 50 % hmotnostných jedného alebo viacerých riediacich činidiel vybraných z manitolu, modifikovaných škrobov, fosforečnanu alebo hydrogenfosforečnanu alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín.

2. Tableta podľa nároku 1, vyznačujúca sa t ý m , že je v nej obsiahnuté, vztiahnuté na celkovú hmotnosť tablety, 10 až 50 % hmotnostných manitolu a 30 až 70 % hmotnostných mikrokryštalickej celulózy.

3. Spôsob výroby tablety podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že sa zmes obsahujúca účinnú látku, kombináciu riediacich činidiel, dezintegračné činidlo a suché spojivo zhomogenizuje a po pridaní klzného činidla a ďalšom premiešaní sa zlisuje.