CN117835971A - 直接压片用辅料组合物 - Google Patents
直接压片用辅料组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117835971A CN117835971A CN202280057248.4A CN202280057248A CN117835971A CN 117835971 A CN117835971 A CN 117835971A CN 202280057248 A CN202280057248 A CN 202280057248A CN 117835971 A CN117835971 A CN 117835971A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- direct compression
- lubricant
- composition according
- excipient composition
- tableting excipient
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 68
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 title claims abstract description 33
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 title claims abstract description 21
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims abstract description 38
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims abstract description 17
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims abstract description 17
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229920000578 graft copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 16
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims abstract description 16
- -1 polyethylene Polymers 0.000 claims abstract description 16
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims abstract description 16
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 13
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims abstract description 13
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 13
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 36
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 claims description 16
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 14
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 13
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical group O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims description 7
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims description 7
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical group CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 6
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 claims description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 5
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 claims description 4
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 3
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 2
- 229940044476 poloxamer 407 Drugs 0.000 claims description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 2
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 claims 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 239000003905 agrochemical Substances 0.000 claims 1
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 claims 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 claims 1
- 239000006052 feed supplement Substances 0.000 claims 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 claims 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 abstract description 8
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 abstract description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 14
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 13
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 4
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 4
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- 229920003083 Kollidon® VA64 Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000274 adsorptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-DVKNGEFBSA-N alpha-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-DVKNGEFBSA-N 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-FPRJBGLDSA-N beta-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-FPRJBGLDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000007887 hard shell capsule Substances 0.000 description 1
- 229960001571 loperamide Drugs 0.000 description 1
- RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N loperamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)N(C)C)CCN(CC1)CCC1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002983 loperamide hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PGYPOBZJRVSMDS-UHFFFAOYSA-N loperamide hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)N(C)C)CCN(CC1)CCC1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 PGYPOBZJRVSMDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000001878 scanning electron micrograph Methods 0.000 description 1
- STFSJTPVIIDAQX-LTRPLHCISA-M sodium;(e)-4-octadecoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C\C([O-])=O STFSJTPVIIDAQX-LTRPLHCISA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000002522 swelling effect Effects 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 239000003232 water-soluble binding agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明涉及一种基于与作为粘合剂的水溶性聚乙二醇‑聚乙烯醇接枝共聚物、作为片剂崩解剂的不溶性的交联聚乙烯吡咯烷酮和润滑剂紧密混合的乳糖粉末的直接压片用辅料组合物。
Description
本发明涉及一种基于与作为粘合剂的水溶性聚乙二醇-聚乙烯醇接枝共聚物、作为片剂崩解剂的不溶性的交联聚乙烯吡咯烷酮(优选Kollidon CL-F)和润滑剂紧密混合的乳糖粉末的直接压片用辅料组合物。
在制药行业中，递送API(活性药物成分)的最常用方法是片剂，其可通过对适当配制的粉末进行压缩来获得。传统的可压缩混合物通常是通过API和合适的赋形剂材料的混合而获得的。这些赋形剂可包括稀释剂或填料、粘合剂或胶粘剂、崩解剂、助流剂(glidant)或流动剂、着色剂、调味剂及其混合物。
如WO 2008/020990中所述，这些材料可以简单地共混，也可以在干燥或潮湿状态下制粒。混合完成后，加入润滑剂，并将材料压缩成片剂。WO 2008/020990本身正在努力开发一种通用的赋形剂共混物，以最大限度地提高API的配制能力，而不会对其安全性和有效性产生不利影响。所述共混物可与API和任选存在的润滑剂混合，然后压缩成片剂。这在US3,344,030中也得到了证实。WO 2007/031933的第14、15和17-19页的流程图完美地展示了在制粒和颗粒研磨之后应添加润滑剂，然后再进行压实。WO 2001/41744，特别是在第31页，教导了通过用含有API和预混合赋形剂的悬浮液和含有硬脂酸镁的悬浮液涂覆含有API和预混合赋形剂组分的球体来制备丸粒。与压片方式无关，润滑剂仅在压缩前与填料和活性化合物混合。
同样，US 5,006,345提供一种基于与粘合剂和片剂崩解剂紧密混合的乳糖粉末的直接压片用辅料。将这些物质与API混合后，只需添加润滑剂，就可将混合物压制成片剂。WO97/44014、US2006/0246135、WO 2007/086689、US 6,514,524和WO 2002/03963中也有类似的教导。在所有情况下，在其它赋形剂组分预混之后，再次添加润滑剂，然后立即进行压实。在提供即用共加工片剂赋形剂组分的领域之外，WO 2004/110406和US2006/0247234都公开了将API、赋形剂和润滑剂一起混合的方法。
然而，在该领域中，润滑剂被认为对实现压缩形式或片剂形式从装置中释放出来是必需的。然而，同时认为润滑剂可能会影响各种载体组分之间的必要结合，并且在疏水性润滑剂(例如硬脂酸镁)的情况下，会对片剂崩解性能产生负面影响。关于结合性能，原因在于润滑剂往往会包覆在赋形剂组分上，从而阻止了这些成分相互粘附。此外，疏水性润滑剂涂层排斥水，而水在崩解中起着重要作用。因此，将润滑剂的使用推迟到所有组分都已混合之后，以便在实际压缩步骤之前使润滑剂与其它片剂组分之间的接触时间最小化。
在现有技术中，WO 2009/112287公开了润滑剂已经可以被添加到共加工步骤中，从而提供即用赋形剂组合物，其将方便地仅需要添加API和压缩的步骤，并且仍可加速从压片模中排出。尽管在早期加工阶段使用润滑剂，但模具顶出力和片剂顶出力都非常好。然而，为了获得这些特性，WO 2009/112287的工艺包括将润滑剂喷涂到共制粒组分上，从而形成覆盖颗粒的润滑剂涂层。因此，这继续让本领域技术人员相信，润滑剂应与模具直接接触，这只能在将其作为外层喷涂到赋形剂组合物上时才能实现。
WO 2011/074961涉及包含颗粒的共处理赋形剂组合物，所述颗粒包含已经共同进行制粒的至少一种填料粘合剂和至少一种润滑剂，所述颗粒用乳糖涂覆。已经发现，可以在不牺牲崩解的情况下提高流动性。据说，所开发的赋形剂已经克服了必须用润滑剂对赋形剂进行最终涂覆的问题，因为这个问题使片剂制造复杂化，并失去了可压实性。
然而，在本领域中，持续需要新的赋形剂组合物，并进一步优化生产即用共加工赋形剂成分的工艺。特别地，所述行业中仍然需要连续制造概念。药用赋形剂的连续制造概念，其表现出良好的流动性，同时在压片过程中具有可接受的顶出力，并具有高硬度和压缩剂型的快速崩解时间。这种性能要求是各种含药片剂所需的，例如止痛药。
因此，在一个方面，本发明提供一种直接压片用辅料组合物，其包含至少一种乳糖组分、至少一种水溶性聚乙二醇-聚乙烯醇接枝共聚物、至少一种不溶性的交联聚乙烯吡咯烷酮和至少一种润滑剂。
乳糖属于二糖类，由两个分子β-D-半乳糖和α/β-D-葡萄糖组成，这两个分子通过β-1,4糖苷键连接在一起。根据本发明，乳糖组分可以是无水乳糖或乳糖一水合物。乳糖一水合物是优选的，因为与无水乳糖相比，它的吸湿性较低，因此更适合用于含有水敏性药物活性成分的组合物。无定形乳糖一水合物含量小于5重量％的乳糖一水合物是更优选的。
聚乙二醇-聚乙烯醇接枝共聚物是一种白色至黄色的粉末，其易溶于水，粘度低，且具有不易对氧敏感和不像其它聚合物那样生成过氧化氢的优点。它是一种接枝聚合物，包含聚乙二醇和聚乙烯醇，二者以25:75的比例结合。它的分子量约为45000。聚乙二醇-聚乙烯醇接枝共聚物的加入使粒径分布得以优化，并出乎意料地使片剂的崩解时间保持在较低水平，尽管使用了水溶性粘合剂。聚乙二醇-聚乙烯醇接枝共聚物的粉末以销售，并含有约0.3％的胶体二氧化硅。本发明中使用的聚乙二醇-聚乙烯醇接枝共聚物不含任何胶体二氧化硅。所述直接压片用辅料组合物明显不含任何助流剂/流动剂，但仍然表现出非常高的流动性。
不溶性的交联聚乙烯吡咯烷酮因其溶胀特性而在制药工业中得到广泛应用。因此，它们在片剂中主要用作崩解剂。此外，它们作为药用赋形剂的应用是由于它们能够使不溶性药物亲水化、稳定悬浮液和形成复合物以及它们的吸附性能而引发的。根据本发明，所述交联聚乙烯吡咯烷酮可以是Kollidon CL-SF和/或Kollidon CL-F，其中Kollidon CL-F是优选的。
以根据本发明的直接压片用辅料组合物的总质量计，所述组合物优选包含75-98重量％，更优选80-95重量％，甚至更优选83-92重量％的乳糖组分。
以所述组合物的总质量计，所述不溶性的交联聚乙烯吡咯烷酮组分优选以1-15重量％，更优选2-12重量％，甚至更优选3-10重量％的量存在。
以所述组合物的总质量计，聚乙二醇-聚乙烯醇接枝共聚物可以0.5-10重量％，更优选1-10重量％，甚至更优选2-9重量％的量包含在所述组合物中。
以本发明组合物的总质量计，所述组合物具有的润滑剂总量优选为0.5-10重量％，更优选1-10重量％，甚至更优选2-9重量％，其中所述组合物中所有组分的总和加起来达到100重量％。根据本发明，所述润滑剂是硬脂酰富马酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸和/或泊洛沙姆407(Kolliphor P 407micro)，优选地是硬脂酰富马酸钠和硬脂酸镁，最优选地是硬脂酰富马酸钠。
所述直接压片用辅料组合物具有球形形态，并且优选以颗粒的形式存在，其中所述颗粒的平均粒径(d50)优选在50-500μm的范围内，更优选在80-300μm的范围内，甚至更优选在100-250μm的范围内。
在压片工艺中，本发明的组合物可与至少一种API混合，其中API含量为1至75重量％。
在另一个方面，所述组合物，优选所述颗粒，不含任何API。
在本发明的另一个方面，提供一种用于制造上述组合物的方法。本发明的方法包括以下步骤：(i)提供包含在液体介质中的至少一种聚乙二醇-聚乙烯醇接枝共聚物、至少一种交联的不溶性聚乙烯吡咯烷酮和/或至少一种乳糖的溶液或悬浮液，以及(ii)在升高的温度，任选地在减压的环境下，喷洒步骤(i)中获得的溶液或悬浮液，从而去除所述液体介质。在步骤(i)中，所述至少一种聚乙二醇-聚乙烯醇接枝共聚物组分、所述至少一种不溶性的交联聚乙烯吡咯烷酮和所述至少一种乳糖组分优选至少部分地溶解在液体介质(例如水)或有机溶剂(例如乙醇、乙酸和丙酮)及其混合物中。
在步骤(ii)中，步骤(i)中获得的溶液或悬浮液进行喷洒，由此与现有技术形成对比，润滑剂不是作为溶液或悬浮物施用，而是作为固体粉末施用到喷雾干燥颗粒的表面上。
特别有利的是，这种新工艺可以集成到连续制造工艺中，而无需额外的制备步骤。
在另一个方面，本发明涉及一种通过上述工艺获得的组合物。事实证明，这种工艺可产生具有优异流动性、高堆积密度和优异压片性能的组合物。在另一个方面，本发明涉及如上所述的组合物作为赋形剂在制备口服剂型中的用途，特别是作为压片赋形剂，更特别是作为直接压片赋形剂。由于具有优异的流动性和高堆积密度，因此所述组合物也非常适合作为含有API的二元混合物的稀释剂填充到硬壳胶囊(例如硬明胶胶囊)中。
事实证明，在标准片剂制剂中使用根据本发明的组合物作为直接压片赋形剂，可使片剂的硬度显著提高，同时片剂的崩解时间非常低。
下文的附图和实施例进一步说明了本发明。
附图说明
图1：根据本发明的颗粒的SEM图像。
实施例
方法
所述直接压片用辅料组合物的振实密度(tamped density)根据欧洲药典9(European Pharmacopeia 9)的第2.9.34章方法2进行测定。
所述直接压片用辅料组合物的堆积密度(bulk density)根据欧洲药典9的第2.9.34章方法3进行测定。
豪斯纳比率(Hausner ratio)等于振实密度与堆积密度的商。
充填率(packing fraction)等于堆积密度与实际密度的商。
所述直接压片用辅料组合物的流动性和休止角(angle of repose)根据欧洲药典9的第2.9.16章和第2.9.36章进行测定。
所述直接压片用辅料组合物的粒径分布(D10、D50、D90)使用MalvernMastersizer 2000进行测定。
片剂崩解度根据欧洲药典9的第2.9.1章试验A进行测定。
片剂硬度根据欧洲药典9的第2.9.8章，使用Sotax HT 100片剂测试仪进行测定，以120mm/min的测试钳口速度，在20片片剂上连续测定片剂硬度。
真实密度根据EN ISO 1183-3(气体比重瓶)在23℃下进行测量。气体比重瓶：Micromeritics,AccuPyc 1340；容积计量室10cm3；用钢球进行校准。在测量之前，将样品在真空烘箱中于23℃和5hPa下干燥过夜(Fa.Heraeus)。
实施例1：根据本发明的直接压片用辅料组合物的制造
将不溶性的交联聚乙烯吡咯烷酮(例如Kollidon CL-F)和IR(不含任何胶体二氧化硅)的水溶液悬浮在水中，并将悬浮液冷却至低于20℃。在搅拌下，将乳糖(例如GranuLac)连续加入所述悬浮液中。为了去除溶剂，将所获得的悬浮液在入口空气温度为155℃±5℃、出口空气温度>80℃的条件下进行喷雾干燥，其中将硬脂酰富马酸钠(例如PRUV或Alubra)以干燥形式加入喷雾干燥器中，然后进行冷却，通过旋风将细粉从颗粒中分离出来。所述直接压片用辅料的组成如表1所示。
表1:
使用上述条件，通过使用不同的粘合剂代替粘合剂聚乙二醇-聚乙烯醇接枝共聚物，并通过分别减少或提高乳糖含量来改变粘合剂的含量，而制备所述辅料的其它组合物(表2)。
表2:
表3:表2所示组合物的豪斯纳比率
| 粘合剂 | 豪斯纳比率 | |
| 1 | 聚乙二醇-聚乙烯醇接枝共聚物(3.5重量％) | 1.21 |
| 2 | 聚乙二醇-聚乙烯醇接枝共聚物(0重量％) | 1.23 |
| 3 | 聚乙二醇-聚乙烯醇接枝共聚物(6.5重量％) | 1.05 |
| 4 | Kollidon VA64(3.5重量％) | 1.18 |
| 5 | Kollidon 90(3.5重量％) | 1.11 |
使用上述条件，用不同的崩解剂Kollidon CL-SF代替崩解剂Kollidon CL-F，并通过分别减少或提高乳糖含量来改变该崩解剂的含量，)，而制备所述辅料的其它组合物。
表4:
| 崩解剂 | 崩解时间[s] | |
| 1 | Kollidon CL-F(3.5重量％) | 199 |
| 6 | Kollidon CL-F(0重量％) | 313 |
| 7 | Kollidon CL-F(10重量％) | 136 |
| 8 | Kollidon CL-SF(3.5重量％) | 171 |
| 9 | Kollidon CL-SF(10重量％) | 121 |
润滑剂以干燥形式(外部)加入喷雾干燥器中。
润滑剂作为悬浮液加入崩解剂悬浮液中，然后混合，并喷雾干燥(内部)。
表5：
表6：竞品与本发明辅料组合物的比较
实施例2：根据本发明的直接压片用辅料组合物的压片
表7:
| A | B | |
| 制剂1(实施例1) | 60 | |
| Prosolv Easytab SP | 60 | |
| 布洛芬(Ibuprofen) | 40 | 40 |
表8:
压片
压实模拟器STYL’One EVO
冲模：10mm，平面
压缩力：6.3、9.4、14.1、18.8、23.6kN
表9:
| A | |
| 制剂1(实施例1) | 98.7 |
| 盐酸洛哌丁胺(Loperamide HCl) | 1.3 |
表10:
| 压缩力(kN) | 硬度(N) | 崩解时间(s) | 含量均匀性(％) | |
| A | 2 | 16 | 23 | 98 |
| 4 | 45 | 35 | 97 | |
| 6 | 76 | 53 | 101 | |
| 8 | 104 | 71 | 98 | |
| 10 | 123 | 89 | 95 | |
| 12 | 141 | 118 | 102 |
压片
压实模拟器STYL’One EVO
冲模：7mm，平面
压缩力：2、4、6、8、10、12kN。
Claims (18)
1.一种球形颗粒形式的直接压片用辅料组合物，其包含：
A)75-98重量％的适于压片的乳糖，
B)0.5-10重量％的水溶性聚乙二醇-聚乙烯醇接枝共聚物，
C)1-15重量％的不溶性的交联聚乙烯吡咯烷酮，
D)0.5-10重量％的润滑剂，
并且其中所有组分A至D的总和加起来达到100重量％，并且所述球形颗粒的平均粒径(D50)为50μm至500μm。
2.根据权利要求1所述的直接压片用辅料组合物，其平均粒径为80μm至300μm。
3.根据权利要求1所述的直接压片用辅料组合物，其平均粒径为100μm至250μm。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的直接压片用辅料组合物，其中所述乳糖为乳糖一水合物。
5.根据权利要求4所述的直接压片用辅料组合物，其中所述乳糖一水合物具有小于5重量％的无定形乳糖一水合物含量。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的直接压片用辅料组合物，其中所述不溶性的聚乙烯吡咯烷酮为Kollidon CL-SF和/或Kollidon CL-F。
7.根据权利要求6所述的直接压片用辅料组合物，其中所述不溶性的聚乙烯吡咯烷酮为Kollidon CL-F。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的直接压片用辅料组合物，其中所述润滑剂为硬脂酰富马酸钠、硬脂酸镁和/或硬脂酸、泊洛沙姆407(Kolliphor P 407micro)。
9.根据权利要求8所述的直接压片用辅料组合物，其中所述润滑剂为硬脂酸镁。
10.根据权利要求8所述的直接压片用辅料组合物，其中所述润滑剂为硬脂酸。
11.根据权利要求8所述的直接压片用辅料组合物，其中所述润滑剂为硬脂酰富马酸钠。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的直接压片用辅料组合物，其中所述润滑剂位于所述颗粒的表面上。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的直接压片用辅料组合物，其豪斯纳比率为1.1至1.4。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的直接压片用辅料组合物，其充填率为0.31至0.38。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的直接压片用辅料组合物，其休止角为25°至31°。
16.一种用于制备根据权利要求1所述的直接压片用辅料组合物的连续工艺，其包括：喷雾干燥所述乳糖、聚乙二醇-聚乙烯醇接枝共聚物、不溶性的交联聚乙烯吡咯烷酮的悬浮液，其中所述润滑剂以干粉形式加入。
17.根据权利要求16所述的工艺，其中所述润滑剂以干粉形式添加，从而形成所述润滑剂粘附在所述喷雾干燥颗粒的表面上的产品。
18.根据权利要求1至15中任一项所述的直接压片用辅料组合物在化妆品或药物制剂、农用化学活性物质制剂、食品、饲料和饲料补充剂制剂中的用途。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP21192938 | 2021-08-25 | ||
| EP21192938.5 | 2021-08-25 | ||
| PCT/EP2022/073172 WO2023025672A1 (en) | 2021-08-25 | 2022-08-19 | Direct tableting auxiliary composition |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117835971A true CN117835971A (zh) | 2024-04-05 |
Family
ID=77518933
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202280057248.4A Pending CN117835971A (zh) | 2021-08-25 | 2022-08-19 | 直接压片用辅料组合物 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN117835971A (zh) |
| WO (1) | WO2023025672A1 (zh) |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3344030A (en) | 1964-06-15 | 1967-09-26 | American Home Prod | Reinforced directly compressed nongranulated pharmaceutical crystalline lactose tables |
| DE3505433A1 (de) | 1985-02-16 | 1986-08-21 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Direkttablettierhilfsmittel |
| KR19990044257A (ko) | 1996-05-20 | 1999-06-25 | 디르크 반테 | 생체이용율이 개선된 항진균성 조성물 |
| FR2775188B1 (fr) | 1998-02-23 | 2001-03-09 | Lipha | Forme galenique a liberation immediate ou liberation prolongee administrable par voie orale comprenant un agent promoteur d'absorption et utilisation de cet agent promoteur d'absorption |
| US7108866B1 (en) | 1999-12-10 | 2006-09-19 | Biovall Laboratories International Srl | Chronotherapeutic diltiazem formulations and the administration thereof |
| CZ289261B6 (cs) | 2000-07-11 | 2001-12-12 | Léčiva, A.S. | Tableta vyrobitelná přímým tabletováním, obsahující aktivní látku kyselinu 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisfosfonovou, a způsob její výroby |
| CA2465693A1 (en) | 2003-06-12 | 2004-12-12 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| TW200716129A (en) | 2005-04-28 | 2007-05-01 | Wyeth Corp | Micronized tanaproget, compositions, and methods of preparing the same |
| BRPI0610438A2 (pt) | 2005-04-28 | 2012-10-23 | Wyeth Corp | composição farmacêutica, cápsula, conjunto farmacêutico, e, processo para preparar uma composição |
| SI1928409T1 (sl) | 2005-09-12 | 2012-12-31 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Stabilni farmacevtski sestavek, ki obsega pirimidin-sulfamid |
| KR100956583B1 (ko) | 2006-01-26 | 2010-05-11 | 주식회사 대웅제약 | 유비데카레논의 고체분산체와 그 제조방법 및 이를포함하는 약제학적 조성물 |
| GB0607105D0 (en) * | 2006-04-10 | 2006-05-17 | Leuven K U Res & Dev | Enhancing solubility and dissolution rate of poorly soluble drugs |
| WO2008020990A1 (en) | 2006-08-09 | 2008-02-21 | Mallinckrodt Baker, Inc. | New direct compressible excipient blend |
| DE102008014237A1 (de) | 2008-03-14 | 2009-09-17 | J. Rettenmaier & Söhne Gmbh + Co. Kg | Direktverpressbares Tablettierhilfsmittel |
| EP2512455B8 (en) | 2009-12-18 | 2014-07-23 | FrieslandCampina Nederland Holding B.V. | Co-processed tablet excipient composition its preparation and use |
| CN104337783B (zh) * | 2013-08-02 | 2018-06-22 | 山东新时代药业有限公司 | 一种卡培他滨片剂及其制备方法 |
-
2022
- 2022-08-19 CN CN202280057248.4A patent/CN117835971A/zh active Pending
- 2022-08-19 WO PCT/EP2022/073172 patent/WO2023025672A1/en active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2023025672A1 (en) | 2023-03-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5104648A (en) | High ibuprofen content granulations | |
| EP0377658B1 (en) | A free-flowing granular composition containing ibuprofen and a method for its preparation | |
| JP4896480B2 (ja) | 陰イオン交換樹脂の粒子状組成物 | |
| US9655851B2 (en) | Granular material for dosage forms | |
| EP2210591B1 (en) | Wet granulation tableting method using aqueous dispersion of low-substituted hydroxypropyl cellulose | |
| JP6706245B2 (ja) | 微結晶性セルロースを含む直接圧縮可能な組成物 | |
| US20110300214A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising 5-chloro-n-(-methyl)-2-thiophencarboxamid | |
| WO2008101943A1 (en) | Pharmaceutical metformin hydrochloride formulation and tablet comprising said formulation | |
| US4911921A (en) | High ibuprofen content granulations | |
| CA2686964A1 (en) | Pharmaceutical formulation for the production of rapidly disintegrating tablets | |
| JPH0751516B2 (ja) | 固体医薬製剤 | |
| KR101146461B1 (ko) | 고체 분산체 제제 | |
| JP2011525501A (ja) | 緻密化ポリアリルアミンポリマー | |
| JP6126456B2 (ja) | 打錠用顆粒とその製造方法、その打錠用顆粒を用いた口腔内崩壊錠 | |
| WO2007086891A1 (en) | Levetiracetam formulations and methods for their manufacture | |
| EP2490675A1 (en) | Pharmaceutical compositions of sevelamer | |
| EP2804588B1 (en) | Method for producing cinacalcet compositions for direct tableting | |
| JP2686215B2 (ja) | 徐放性錠剤 | |
| JP2017523149A (ja) | エドキサバンの医薬組成物 | |
| CN117835971A (zh) | 直接压片用辅料组合物 | |
| KR101532810B1 (ko) | 당 알콜과 공동 미세화된 엔타카폰의 약학 조성물 | |
| WO2012107090A1 (en) | Granulated composition comprising tadalafil and a disintegrant | |
| EP3079672B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable salt of rasagiline | |
| JP7188974B2 (ja) | 錠剤の製造方法及び造粒粒子群 | |
| US11154508B2 (en) | Dry-binders for tablets based on polyethylene glycol-polyvinyl alcohol graft polymers, the production and use thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication |