CZ289261B6 - Tableta vyrobitelná přímým tabletováním, obsahující aktivní látku kyselinu 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisfosfonovou, a způsob její výroby - Google Patents
Tableta vyrobitelná přímým tabletováním, obsahující aktivní látku kyselinu 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisfosfonovou, a způsob její výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CZ289261B6 CZ289261B6 CZ20002567A CZ20002567A CZ289261B6 CZ 289261 B6 CZ289261 B6 CZ 289261B6 CZ 20002567 A CZ20002567 A CZ 20002567A CZ 20002567 A CZ20002567 A CZ 20002567A CZ 289261 B6 CZ289261 B6 CZ 289261B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- tablet
- lactose
- mannitol
- composition
- diluent
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title abstract description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 51
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims abstract description 42
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims abstract description 42
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 76
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 50
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 50
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 50
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 48
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 38
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 37
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 37
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 37
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 16
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 13
- 239000002706 dry binder Substances 0.000 claims description 13
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 10
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 8
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 6
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims description 6
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 claims description 5
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 claims description 5
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910000318 alkali metal phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910000316 alkaline earth metal phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 abstract description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 46
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 43
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 40
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 23
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 16
- 229960004343 alendronic acid Drugs 0.000 description 16
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 16
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 229940062527 alendronate Drugs 0.000 description 10
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 8
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 8
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 7
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 7
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 5
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 4
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 4
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 4
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 4
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 3
- CAKRAHQRJGUPIG-UHFFFAOYSA-M sodium;[4-azaniumyl-1-hydroxy-1-[hydroxy(oxido)phosphoryl]butyl]-hydroxyphosphinate Chemical compound [Na+].NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)([O-])=O CAKRAHQRJGUPIG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 1
- 206010007027 Calculus urinary Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000004469 amino acid formulation Substances 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 230000003913 calcium metabolism Effects 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000009191 jumping Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 230000030991 negative regulation of bone resorption Effects 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000000275 quality assurance Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical class [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PAYGMRRPBHYIMA-UHFFFAOYSA-N sodium;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Na] PAYGMRRPBHYIMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 208000008281 urolithiasis Diseases 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000004260 weight control Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
- A61K31/663—Compounds having two or more phosphorus acid groups or esters thereof, e.g. clodronic acid, pamidronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Tableta, vyrobiteln p° m²m tabletov n m, obsahuj c aktivn l tku kyselinu 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisfosfonovou nebo jej farmaceuticky akceptovateln soli v mno stv 5 a 140 mg vzta eno na istou kyselinu, such pojivo, dezintegra n inidlo, kluzn inidlo, obsahuje minim ln dv °edic inidla s v²jimkou lakt zy.\
Description
Tableta, vyrobitelná přímým tabletováním, obsahující aktivní látku kyselinu 4-amino-1hydroxybutyliden-l,l-bisfosfonovou, a způsob její výroby
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutické kompozice ve formě tablety vyrobené přímým tabletováním, obsahující jako účinnou látku kyselinu 4~amino-l-hydroxybutyliden-l,l-bisfosfonovou (dále alendronovou) a její farmaceuticky akceptovatelné soli a farmaceutická excipiens.
Dosavadní stav techniky
Účinky bisfosfonových kyselin na skeletální systém jsou známy již řadu let. Zpomalení resorpce kostí po podání těchto látek u krys bylo publikováno v Acta. Endocrinol.76, 613, (1976), zpomalení postupu chronické artrózy v Brit. J. Pharmacology. 21, 127, (1963). V patentové literatuře byl popsán účinek kyseliny l-hydroxy-l,l-ethylidenbisfosfonové na metabolizmus vápníku v US 3 683 080 v roce 1972, kyseliny 3-amino-l-hydroxy-l,l-propyliden-bisfosfonové v patentu DE 2 405 254 z roku 1974. V patentu US 4 621 077 (1984) byla popsána léčba urolitiázy a inhibice kostní resorpce pomocí kyseliny 4-amino-l-hydroxy-l,l-butylidenbisfosfonové.
V řadě patentů jsou rovněž popsány farmaceutické kompozice těchto látek. Tak v patentu DE 2 405 254 (1974) byla popsána farmaceutická kompozice obsahující kyselinu 3-amino-lhydroxy-l,l-propylidenbisfosfonovou v tabletové formě s laktózou, škrobem a stearátem hořečnatým a v kapslové formě s laurylsulfátem. Farmaceutická kompozice bisfosfonových kyselin obecnějšího vzorce je chráněna patentem EP 550 395 (1991), v příkladu je zde uvedena opět: laktóza, škrob a kyselina stearová. V EP 274 158 (1986) je chráněna řada bisfosfonátů obsahujících heterocyklický substituent. Formulace zde uvedené jsou kapsle: škrob, laurylsulfát a tablety: laktóza, škrob, stearát hořečnatý. Patent EP 600 834 (1992) chránící použití bisfosfonových kyselin známých z jmenovaného patentu EP 550 392 pro ošetření zlomenin uvádí tyto orální lékové formy: palety: s jádrem tvořeným aktivní látkou a mikrokrystalickou celulózou; tablety s laktózou, škrobem, želatinou, talkem, stearátem horečnatým a oxidem křemičitým.
Speciálně u kyseliny 4-amino-l-hydroxy-l,l-butylidenbisfosfonové (dále jen kyselina alendronová) a jejích solí je popsána léková forma v Rosiniho patentu US 4 621 077 (1984). Zde je uveden příklad 10 a 20mg kompozice:
| Látka | mg | mg |
| Alendronát sodný | 25 | 12,5 |
| Laktóza | 84 | 80 |
| Hydrolyzovaný škrob | 5 | 5 |
| Talek | 5 | 8,5 |
| Mg stearát | 1 | 1 |
V dokumentu WO 95/29 679 (v ČR přihlášeno jako PV 3152-96) je popsán postup výroby lékové formy solí kyseliny alendronové pomocí mokré granulace. Postup spočívá ve vytvoření práškové směsi aktivního činidla; granulaci směsi za mokra (například v planetovém granulátoru); vysušení granulí; mletí vysušených granulí na jednotnou velikost; přidání dezintegrantu a jeho míšení s rozemletými částicemi; přidání kluzného činidla a opět míchání; stlačení tabletové směsi do požadované tabletové formy. Praktické složení takto vyrobených tablet (uvedené v příkladech) je laktóza, mikrokrystalická celulóza, stearát hořečnatý a sodná sůl kroskarmelózy.
V popisné části jsou kromě laktózy uvedena další ředicí činidla jako je fosforečnan vápenatý, mannitol, prášková celulóza, předželírovaný škrob nebo mikrokrystalická celulóza. Jako speciálně preferované složení ředicích činidel je uvedena směs laktózy a mikrokrystalické celulózy. O laktóze je známo, že může s alendronátem sodným zejména za přítomnosti vody
-1CZ 289261 B6 interagovat a urychlovat tak jeho degradaci. Mikrokrystalická celulóza je vzhledem ke kyselině alendronové chemicky inertní, je však poněkud hygroskopická, což opět zvyšuje vlhkost a možnost interakce mezi laktózou a účinnou látkou. Granulace, ať mokrá nebo suchá, je v každé technologii krokem navíc proti přímému tabletování. Umožní tabletovat takové směsi, které by 5 přímým tabletováním neposkytovaly potřebnou kvalitu tablety. Na druhé straně zejména mokrá granulace, kde se produkt navlhčí a zahřívá, vytváří nepříznivé podmínky pro citlivější organické látky.
Laktóza je bezesporu pro své velmi dobré tabletovací vlastnosti nejčastěji používaným ředicím činidlem, má však některé nepříjemné vlastnosti. Při vysoké relativní vlhkosti (nad 80%) ío dochází v mnoha případech k jejímu hnědnutí, které je navíc akcelerováno teplem. Tato reakce navíc není reprodukovatelná u jednotlivých typů laktóz (předpokládá se, že souvisí s obsahem mikronečistot). U účinných látek s primární aminoskupinou dochází k Maillardově reakci (L. C. Maillard: Compt. Rend. 154. 66, (1912)). Reakce je urychlována bázickými příměsemi a má za následek hnědnutí léku a pokles obsahu účinné látky. Laktóza proto není vhodná pro zpracování 15 léků s primární aminoskupinou, která je přítomna v kyselině alendronové a vyskytuje se u většiny terapeuticky ověřených bisfosfonových kyselin.
Problematiku formulace bisfonových kyselin s laktózou se snaží vyřešit WO 94/12 200 (v ČR přihlášeno jako PV 1346-95) firmy MSD. Přihláška vynálezu se zaměřuje na složení a způsob výroby farmaceutických prostředků tvořených bisfosfonovými kyselinami pomocí přímého 20 tabletování. V tabletě je podle tohoto dokumentu kromě účinné látky obsaženo ředicí činidlo, tvořené buď bezvodou nebo hydratovanou laktózou, suché pojivo, dezintegrační činidlo a kluzná látka. Typický příklad přímého tabletování podle tohoto vynálezu je:
Složení: aktivní složka, bezvodá laktóza, mikrokrystalická celulóza, stearát hořečnatý a sodná sůl karmelózy (karboxymethylcelulózy).
Postup: Účinná látka je nejprve smíchána s 1/3 mikrokrystalické celulózy a 1/2 bezvodé laktózy. K této předběžné směsi je přidán zbytek obou látek a směs opět zamíchána. Dále je přidána sodná sůl karmelózy a po dalším míchání nakonec stearát hořečnatý. Po konečném zamíchání je směs tabletována.
Tímto způsobem se obchází poněkud zdlouhavý a nešetrný postup výroby obsahující granulaci.
Tento jednodušší a šetrnější postup poskytl stabilnější produkt jak ukazují srovnávací stability při 40 °C a relativní vlhkosti 75 % (popsané v daném patentu). V uzavřeném balení byl po třech měsících obsah alendronátu v přímo tabletovaném přípravku 98,5 %, zatímco u granulovaného přípravku pouze 94,6%. Horší stabilitu u vlhké granulace bylo možno vyřešit vysoušecím prostředkem, kdy byl i u granulovaného prostředku po skončení stabilitního testu obsah 35 alendronátu 99,7 %.
Problém s nestabilitou spojenou s Maillardovou reakcí však není ani tímto postupem plně vyřešen. Je totiž známo, že látky obsažené v tabletě (laktóza, celulóza, karmelóza) jsou hygroskopické (např. Handbook of Pharmaceutical Excipients, vydává Američan Pharmaceutical Association, vydání 1994). V běžných baleních bez vysoušecího prostředku proto přípravek 40 postupně nabírá vzdušnou vlhkost a ve vlhkém a teplém prostředí je pak jeho stabilita po deklarovanou dobu dvou let velmi problematická.
V patentové přihlášce WO 99/04 773, přihlašující k ochraně metodu inhibice kostní resorpce, která spočívá v dávkovacím režimu 1 krát nebo 2 krát týdně popřípadě 1 krát za čtrnáct dnů, jsou nárokovány rovněž farmaceutické kompozice obsahující 70 nebo 140 mg kyseliny alendronové. 45 Prakticky popsaná kompozice v této přihlášce je zcela v rozsahu výše diskutované patentové přihlášky WO 94/12 200 (v ČR přihlášeno jako PV 1346-95):
-2CZ 289261 B6
| Látka | mg |
| Alendronát sodný | 45,68 |
| Laktóza | 71,32 |
| Mikrokrystalická celulóza | 80 |
| Kroskarmelóza | 2 |
| MG stearát | 1 |
Jak vyplývá z výše uvedeného přehledu, v patentové literatuře nebyla nalezena taková kombinace pomocných látek, která by poskytla zcela uspokojivé řešení tabletové formy kyseliny alendronové.
Teoreticky je možnost řešit tuto problematiku nahrazením laktózy jiným ředicím činidlem.
V úvahu přicházejí tato ředicí činidla:
a. Mannitol
Jedním z klasických ředicích činidel používaných pro tabletování látek citlivých na vlhkost je mannitol. Nepodléhá vůbec Maillardově reakci (neobsahuje glykosidovou hydroxyskupinu) a 10 proto je vhodný pro řešení formulace aminů nebo aminokyselin včetně kyselin aminobisfosfonových. Pro svoje mimořádně stabilní vlastnosti je volen jako aditivum k injekčním přípravkům obsahujícím aminobisfosfáty.
V mimořádně vlhkém prostředí s relativní vlhkostí nad 90% při běžném způsobu balení již přípravky s laktózou nemohou být po dlouhou dobu stabilní. V přípravcích, které navíc obsahují aminokyselinu, jsou při těchto vlhkostech vytvořeny podmínky pro Maillardovu reakci. U přípravků smannitolem se nestabilita vyplývající z nadměrného obsahu vody objeví až při relativních vlhkostech nad 98 %.
S mannitolem jsou dobré zkušenosti zejména v případě použití mokré granulace. Pro přímé tabletování je nevhodný, neboť má horší kompresní vlastnosti.
b. Hydrogenfosforečnan vápenatý
Dalším velmi stabilním činidlem nabízejícím se pro přímo tabletovatelné směsi je hydrogenfosforečnan vápenatý. Jedná se o látku s velmi dobrou stabilitou i tabletovatelností, avšak jeho nevýhodou je jistá alkalita, která může nepříznivě ovlivnit stabilitu produktu.
c. Mikrokrystalická celulóza
Mikrokrystalická celulóza (MCC) je použita v přímo tabletovatelných kompozicích jako tuhé pojivo a výrazně ovlivňuje celkovou kompresní charakteristiku tablety. S rostoucím obsahem MCC klesají nároky na kompresibilitu ředicího činidla. V některých případech může MCC nahradit ředicí činidlo zcela. Jedná se o hygroskopickou látku, což může nepříznivě ovlivnit stabilitu produktu.
d. Modifikované škroby
Modifikované škroby jsou další možnou variantou. Jsou hygroskopické, což může nepříznivě ovlivnit stabilitu produktu.
Ve všech případech se jedná o činidla, která na rozdíl od disacharidů typu laktózy nejsou inkompatibilní s aminofosfáty typu alendronové kyseliny. Míra jejich stability a tabletovacích 35 vlastností se však případ od případu liší.
Nahrazení laktózy jiným ředicím činidlem je odborníky požadováno jako méně žádoucí. Tuto skutečnost je možno vysvětlit obvykle horšími tabletovacími vlastnosti těchto látek. Ředicím látkám je při přímém tabletování často vyčítána nedostatečná kompresibilita, což vede k nutnosti použít v tabletovacích lisech velkých tlaků, aby se dosáhlo dostatečné pevnosti produktu. Tato
-3CZ 289261 B6 úprava však vede ke snížené využitelnosti obsahu tablet a nutnosti použít speciální drahá dezintegrační činidla, jakým je například zmíněná sodná sůl karmelózy. V jiných případech vykazuje přímo tabletovaná směs špatné vlastnosti toku, což má za následek Špatnou regulaci hmotnosti tablety a někdy i nepoužitelnost vysoce výkonných tabletovacích lisů. Vlastnosti toku jsou často vylepšovány přídavkem stearátů, nejčastěji výše zmíněným magnézium stearátem.
Výhodnost laktózy v použití jako ředicího činidla pro přímé tabletování a zdánlivá nevhodnost jiných ředicích činidel vyplyne nejlépe z příkladu kompresních charakteristik a z rovnovážného obsahu vody (absorpční izotermy).
Z porovnání kompresních charakteristik převzatých z monografie Handbook of Pharmaceutical Excipients mezi mannitolem, celulózou a laktózou, vyplývá:
Nejhorší vlastnosti z vybraných látek vykazuje granulát mannitolu, kde se zvyšováním kompresní síly nad 12 kN již neroste tvrdost tablety. Naproti tomu u laktózy se zvyšuje tvrdost s kompresní silou prakticky proporcionálně. Tento efekt má značný vliv na možnost regulace kvality vyrobené tablety. Celulóza má v rozsahu uvedených hodnot prakticky stejné vlastnosti jako laktóza.
Druhým důležitým faktorem je hygroskopičnost daného materiálu. Z tohoto hlediska je nej lepším ředicím činidlem mannitol, kde začíná vlhkost materiálu růst až okolo 98% relativní vlhkosti. Laktóza je velmi dobiým ředicím činidlem i po stránce absorpce vzdušné vlhkosti, neboť značný nárůst vlhkosti nastává až nad 90% relativní vlhkostí vzduchu. Celulóza absorbuje významné množství vody již při 70% relativní vzdušné vlhkosti. U produktu s těmito ředicími činidly lze očekávat nejnižší stabilitu je-li jako ředicí činidlo použita pouze celulóza, nejlepší u mannitolu, ale velmi dobré u laktózy.
Ze srovnání obou vlastností lze usoudit, že laktóza v sobě spojuje dvě důležité vlastnosti pro vznik kvalitní a stabilní tablety. Lze proto předpokládat, že její nahrazení jinými ředicími činidly povede ke snížení kvality produktu.
Mannitol je například využíván při postupech, které zahrnují granulaci, kde není na tabletovací vlastnosti vstupujících excipiencií kladen takový nárok. Mikrokrystalická celulóza, hydrogenfosfát nebo škroby jsou používány v menším množství jako pojivá. Podobně mají tyto látky též rozvolňovací vlastnosti.
V případě nahrazení laktózy jiným ředicím činidlem je nutno počítat s poklesem kvality produktu. Tento pokles kvality se může u různých účinných látek projevovat v jiné míře. Obecně nelze předvídat, zda se přitom podaří dodržet kvalitativní údaje stanovené lékopisem a tableta bude vůbec použitelná. Tam, kde je tato kvalita dosažitelná, lze dále předpokládat, že bude nutno nalézt specifické složení poměrně pracným optimalizačním postupem.
Z rozboru dosavadního stavu techniky vyplývá, že laktóza, která však s alendronátem chemicky reaguje, v sobě spojuje jako mimořádně výhodné ředicí činidlo dobrou stabilitu (pouze ve velmi vlhkých podmínkách je mannitol stabilnější) a dobrou tabletovatelnost (jako mikrokrystalická celulóza). Z citovaných kompresních diagramů a absorpčních izoterem by bylo možno usoudit, že nahrazením laktózy jiným ředicím činidlem bude tableta buď méně stabilní nebo bude mít horší pevnost.
Překvapivě se však ukázalo, že ji lze nahradit kombinací alespoň dvou jiných ředicích činidel a dosáhnout stabilnějšího produktu při zachování všech výhod kvalitního tabletového produktu a tím vyřešit problém s Maillardovou reakcí u laktózy.
Námi navržené řešení problému poskytne stabilní tabletový produkt při zachování všech požadavků kladených na orálně používaný lék. Navíc jsou tyto požadavky splňovány v širokých intervalech koncentrací použitých pomocných látek.
Podstata vynálezu
Výše uvedené nedostatky řeší tableta, vyrobitelná přímým tabletováním, obsahující aktivní látku kyselinu 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,l-bisfosfonovou (alendronovou) nebo její farmaceutic
-4CZ 289261 B6 ky akceptovatelné soli v množství 5 až 140 mg vztaženo na čistou kyselinu, ředicí činidlo, suché pojivo, dezintegrační činidlo, kluzné činidlo, jejíž podstata podle vynálezu spočívá v tom, že jako ředicí činidlo obsahuje kombinaci alespoň dvou ředicích činidel s výjimkou laktózy. Bylo překvapivě zjištěno, že při použití takovýchto ředicích činidel lze přímým tabletováním získat alendronátové tablety, které vyhovují svými fyzikálními vlastnostmi a jsou dlouhodobě stabilní. Předmětem vynálezu je tableta, která obsahuje minimálně dvě ředicí činidla s výjimkou laktózy, a to, vztaženo na celkovou hmotnost tablety, 20 až 80 % hmotnostních ředicího činidla vybraného z mikrokrystalické nebo práškové celulózy a hydrogenfosforečnanu vápenatého a 0,001 až 50% hmotnostních jednoho nebo více ředicích činidel vybraných zmannitolu, modifikovaných škrobů, fosforečnanu nebo hydrogenfosforečnanu alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin.
Tato kompozice vyhovuje řadě podmínek na ni kladených:
a. Je v podstatě stabilnější než dosud známé laktózové kompozice, což se projevuje zejména u vyšších koncentrací aktivní látky.
b. U nižších koncentrací aktivní látky umožňuje připravit malé dobře polykatelné tablety.
c. Zachovává výborné tabletovací vlastnosti i kvalitu hotových tablet, které je dosahováno s laktózovou směsí, a to překvapivě v širokém rozmezí koncentrací ředicích činidel.
d. Při aplikaci má stejný účinek na inhibici kostní resorpce jako známá kompozice. Lze ji tedy využít pro léčbu chorob spojených s úbytkem kostní tkáně jako je zejména osteoporóza.
e. Disoluce - uvolňování aktivní látky do kapaliny stimulující prostředí žaludku rozhodující pro biologickou dostupnost účinné látky, dosahuje lepších než normou předepsaných hodnot. Tento faktor se navíc ve vlhkém prostředí s časem nezhoršuje.
Ve výhodném provedení obsahuje tableta podle vynálezu 20 až 75 % hmotnostních ředicího činidla vybraného z mikrokrystalické celulózy a hydrogenfosforečnanu sodného, 5 až 50% hmotnostních ředicího činidla vybraného z mannitolu a hydrogenfosforečnanu sodného a popřípadě až 20 % hmotnostních dalších ředicích činidel. Výhodné složení ředicího činidla je 10 až 50 % hmotnostních mannitolu a 30 až 70 % hmotnostních mikrokrystalické celulózy, vztaženo na tabletu.
Jak je dokumentováno dále v případech provedení, kombinací ředicích činidel podle vynálezu s vyloučením laktózy lze získat přijatelné vlastnosti tablet při ekonomickém a k citlivým látkám šetrném postupu přímého tabletování, neobsahujícího žádnou granulaci ani předgranulaci složek. To přináší nový pohled na farmacii bisfosfonových kyselin jako celek.
Farmaceutická kompozice vyrobená přímým tabletováním obsahuje obvykle suché pojivo, dezintegrační činidlo, kluznou látku a ředicí činidlo.
Pokud nemá ředicí činidlo dostatečně dobré kompresní vlastnosti, může nahradit tento nedostatek suché pojivo. Lépe propracovaný podíl ředicího činidla a suchého pojivá zlepší i dezintegraci tablety v prostředí žaludečních šťáv a tím dostupnost aktivní látky lidskému organismu.
Při volbě příliš razantního dezintegračního činidla se výrazně snižuje stabilita tablety ve vlhkém prostředí. Tuto nestabilnost by mohla způsobit i volba takového suchého pojivá, kde je příliš silná dezintegrační složka. Interakce pojivých a dezintegračních vlastností tablet je důležitým faktorem optimalizace tabletovacího procesu. V případě kyseliny alendronové a jejich solí je přednostně využíváno méně výrazných dezintegračních činidel, která jen doplňují a podporují rozvolňovací funkci suchého pojivá.
Kluzného činidla je používáno v kompozicích podle vynálezu standardním postupem.
Například v případě kombinace mikrokrystalické celulózy (MCC) a mannitolu přebírá MCC rovněž funkci ředicího činidla (vedle suchého pojivá) a další ředicí činidlo mannitol podstatnou měrou ovlivní stabilitu směsi.
-5CZ 289261 B6
Dále bylo zjištěno, že vedle zde podrobněji popsané kombinace celulóza a mannitol lze získat tabletu s vyhovujícími vlastnostmi i s ostatními pomocnými látkami. Jsou to především hydrogenfosfáty, které v kombinaci například smannitolem poskytují rovněž mimořádně kvalitní produkt. Vyhovující produkt lze získat i kombinací modifikovaného škrobu a mannitolu.
S optimalizací složení tablety bezprostředně souvisí i snaha o co nejjednodušší proces výroby tablet, vyhýbající se pracným postupům, které navíc materiál zbytečně tepelně zatěžují, nebo vystavují zvýšené vlhkosti. Způsob výroby tablety s obsahem kyseliny 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,l-bisfosfonové nebo její farmaceuticky akceptovatelné soli v množství 5 až 140 mg, vztaženo na čistou kyselinu, podle vynálezu spočívá v tom, že se směs obsahující aktivní látku, ío kombinaci ředicích činidel, dezintegrační činidlo a suché pojivo zhomogenizuje a po přidání kluzného činidla a dalším promíchání se slisuje. V případě přímého tabletování je často řešen problém kompatibility jednotlivých složek a homogenity výsledné směsi. Tabletovací směs je často nutno míchat v několika menších dávkách. Problémem mohou být například velmi aktivní dezintegrační činidla, která jsou ve směsi obsažena jen v malé koncentraci a již nepatrné rozdíly is v koncentraci mohou způsobit nehomogenitu výrobku. Optimálně volená kompozice umožní zjednodušení celého procesu přípravy směsi k tabletování tak, že se celá směs míchá pouze dvakrát.
Volbu optimální kompozice blíže osvětlí následující příklady, dokládající uspokojivou stabilitu lékové formy alendronátu podle vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Srovnávací pokus - laktóza (formulace popsaná ve WO 94/12 200)
Složení jedné tablety v [mg]
| alendronát sodná sůl | 13,05 |
| bezvodá laktóza | 103,95 |
| granulovaná mikrokrystalická celulóza | 80,00 |
| sodná sůl karboxymethylcelulózy | 2,00 |
| stearát hořečnatý | 1,00 |
Postup: Alendronát je nejprve smíchán s 1/3 mikrokrystalické celulózy a 1/2 bezvodé laktózy.
K této předběžné směsi je přidán zbytek obou látek a směs zamíchána podruhé. Dále je přidána sodná sůl karmelózy a po třetím míchání stearát hořečnatý. Po konečném čtvrtém zamíchání je směs tabletována.
Stabilitní testy (výsledky převzaty)
V testech jsou uvedeny obsahy účinné látky v % výchozího stavu a vzhled z hlediska barvy. 30 (Vyhovující je bílá nebo téměř bílá).
Teplota: 40 °C, vlhkost 75 % relativních
| Doba testu | 3 měsíce | 6 měsíců |
| % výchozího stavu | 98,5 | - |
| vzhled | vyhovuje | - |
-6CZ 289261 B6
Příklad 2
Optimalizace složení - chemicky inertní ředicí činidlo
Ve srovnání se známým postupem s laktózou (příklad 1) - byla laktóza nahrazena stabilnějším mannitolem, karboxymethycelulóza méně aktivním rozvolňovadlem škrobem, který zde rovněž slouží jako suché pojivo místo mikrokrystalické celulózy. Kukuřičný škrob zde v množství asi 10 x menším než mannitol slouží jako rozvolňovadlo, nikoliv jako ředicí činidlo.
Postup: Směs obsahující alendronát, mannitol a kukuřičný škrob se smíchá. Poté se k takto předmíchané směsi přidá stearát hořečnatý. Po dalším míchání se směs tabletuje.
| alendronát sodná sůl trihydrát | 13,05 mg |
| kukuřičný škrob | 11,15 mg |
| mannitol | 104,5 mg |
| stearát hořečnatý | 1,3 mg |
Touto náhradou bylo zpracováno stejné množství účinné látky jako v příkladu 1, avšak do menší tablety.
Kompozice poskytla vyhovující tabletu. Její fyzikální vlastnosti jsou zahrnuty do tabulky uvedené v příkladu 3.
Příklad 3
Optimalizace složení uvedeného v příkladu 2
Lékové formy tableta -10 mg kyseliny alendronové (13,05 mg trihydrátu monosodné soli)
Z předběžných testů (ukázka je v příkladu 2) se ukázalo, že při nasazení mannitolu místo laktózy lze u tablety s obsahem kyseliny alendronové 10 mg dosáhnout požadovaných parametrů tablety (rozpad méně než 15 minut, oděr méně než 1 %) při obsahu zhruba 7 až 15 % kukuřičného škrobu.
K dosažení velmi dobrých a reprodukovatelných vlastností tabletovací směsi však bylo nutno proti příkladu 2 použít ještě dalšího suchého pojivá. Pro tuto sérii pokusů bylo zvoleno pojivo mikrokrystalická celulóza.
Vývoj byl veden snahou získat takovou formulaci, která spojí výhody obou excipiencí a potlačí jejich nevýhody. V tomto konkrétním případě je mannitol nositelem stability produktu a mikrokrystalická celulóza dostatečné tvrdosti tablety. Ve všech příkladech byl použit následující postup.
Směs obsahující alendronát, mannitol, kukuřičný škrob a mikrokrystalickou celulózu se smíchá. Míchání probíhá v kontejneru za normální teploty a vlhkosti (25 °C, 60% RV) při rychlosti 14 ot/min. Poté se k takto předmíchané směsi přidá stearát hořečnatý. Po dalším míchání se směs tabletuje. Tabletuje se na rotačním tabletovacím stroji na ploché (válcovité) nebo oválné tablety o hmotnosti 130 mg.
Předběžné stanovení kvality tablet bylo provedeno podle následujících kritérií.
Tablety musí splňovat následující parametry (specifikované Ph. Eur., ČL 97, interní normou): hmotnostní variabilita v rozmezí + 5 %, rozpad do 15 minut, pevnost min. 30 N, oděr max. 1 %.
Ve všech tabulkách je uvedeno složení jedné tablety v [mg].
-7CZ 289261 B6
Složení A % mannitolu (M) na 15 % mikrokrystalické celulózy (MCC)
| alendronát sodná sůl | 13,05 |
| mannitol | 84,50 |
| granulovaná mikrokrystalická celulóza | 20,00 |
| kukuřičný škrob | 11,15 |
| stearan hořečnatý | 1,30 |
Rozpadu tablety bylo dosaženo do 1 min (norma méně než 15 min). Hodnoty oděru i pevnosti tablety byly zcela bezpečně v normě. Kompozice byla vyhovující.
Složení B
30% Mna 50% MCC
| alendronát sodná sůl | 13,05 |
| mannitol | 42,00 |
| granulovaná mikrokrystalická celulóza | 62,50 |
| kukuřičný škrob | 11,15 |
| stearan hořečnatý | 1,30 |
Oděr tablety dále poklesl. Tableta dosáhla výborných transportních vlastností. Tato kompozice byla proto zvolena pro další pokusy.
Složení C io 20% Mna 60% MCC
| alendronát sodná sůl | 13,05 |
| mannitol | 26,00 |
| granulovaná mikrokrystalická celulóza | 78,5 |
| kukuřičný škrob | 11,15 |
| stearan hořečnatý | 1,30 |
Tableta si udržela bezvadné vlastnosti jako u předchozí kompozice.
Složení D
10% Mna 70% MCC
| alendronát sodná sůl | 13,05 |
| mannitol | 13,00 |
| granulovaná mikrokrystalická celulóza | 91,5 |
| kukuřičný škrob | 11,15 |
| stearan hořečnatý | 1,30 |
Fyzikální parametry tablety všech výše uvedených formulací vyhovovaly všem požadavkům.
-8CZ 289261 B6
Srovnání fyzikálních vlastností tablet - Alendronát
| Příkladsložení | 2 | 3A | 3B | 3C | 3D | 6 | |
| cca % mikrokrystalické celulózy (MCC) | 0 | 15 | 48 | 60 | 70 | 80 | |
| cca % mannitolu | 80 | 65 | 32 | 20 | 10 | 0 | |
| požadavek | |||||||
| pevnost (N) | min. 25 N | 25 | 35 | 50 | 70 | 70 | 92 |
| oděr(%) | max. 1% | 0,9 | 0,5 | 0,15 | 0,15 | 0 | 0 |
| rozpad (s) | do 900 s | 90 | 50 | 20 | 15 | 15 | 15 |
Ukazuje se, že tableta s ředicím činidlem mannitol vyhovuje svými fyzikálními vlastnostmi požadavku normy. Se zvyšováním podílu MCC se její vlastnosti dále významně zlepšují. Při obsahu okolo 50 % MCC se vlastnosti zlepší skokem (snížení oděru, doby rozpadu i pevnosti).
Příklad 4
Provedení s optimalizovaným složením - stabilitní testy
Na základě testů stručně shrnutých v příkladu 3, byla vybrána taková kompozice, u které byly nejlepší předpoklady, že splní podmínky slisovatelnosti i stability. Všechny stabilitní testy byly provedeny s tabletou následujícího složení.
Složení jedné tablety v [mg]
| alendronát sodná sůl | 13,05 |
| mannitol | 42,00 |
| granulovaná mikrokrystalická celulóza | 62,50 |
| kukuřičný škrob | 11,15 |
| stearát hořečnatý | 1,30 |
Postup: Směs obsahující alendronát, mannitol, kukuřičný škrob a granulovanou mikrokrystalickou celulózu se smíchá. Poté se k takto předmíchané směsi přidá stearát hořečnatý. Po dalším míchání se směs tabletuje. Bylo použito stejné zařízení za stejných podmínek jako v příkladu 3.
Stabilitní testy
Výše uvedeným postupem byly zpracovány čtyři šarže. Zde jsou uvedeny výsledky stabilitních testů při největším zatížení, to je při teplotě 40 °C a vlhkosti 75 % relativních.
Výsledky jednotlivých testů
V testech jsou uvedeny obsahy účinné látky v % výchozího stavu a vzhled z hlediska barvy. (Vyhovující je bílá nebo téměř bílá).
a. Šarže A
| Doba testu | 3 měsíce | 6 měsíců |
| % výchozího stavu (titrace) | 99,4 | 100,1 |
| Vzhled | vyhovuje | vyhovuje |
Rozpadavost tablety - tableta kompletně rozpadnuta za 1 min (analytický požadavek do 15 min). Disoluce do 30 min rozpuštěno 100 % účinné látky (analytický požadavek minimálně 75 % látky).
Tableta má významně lepší vlastnosti než je podle Evropského lékopisu požadováno.
-9CZ 289261 B6
b. Šarže B
| Doba testu | 3 měsíce | 6 měsíců |
| % výchozího stavu (titrace) | 100,7 | 99,7 |
| Vzhled | vyhovuje | vyhovuje |
c. Šarže C
| Doba testu | 3 měsíce | 6 měsíců |
| % výchozího stavu (titrace) | 100,3 | 100,7 |
| Vzhled | vyhovuje | vyhovuje |
d. Šarže D
| Doba testu | 3 měsíce | 6 měsíců |
| % výchozího stavu (titrace) | 100,2 | 99,8 |
| Vzhled | vyhovuje | vyhovuje |
Průměrné hodnoty ze čtyř stabilitních testů
| Doba testu | 3 měsíce | 6 měsíců |
| % výchozího stavu (titrace) | 100,15 | 100,08 |
| Směrodatná odchylka | 0,47 | 0,39 |
| Směrodatná odchylka | 1,14 | 0,92 |
Výsledky analýzy dokládají, že mezi 3 až 6 měsíci zrychlených stabilit nedochází k poklesu koncentrace účinné látky. Rozdíl obou průměrů je menší než směrodatné odchylky stanovení.
Průměrná hodnota ze všech 8 stanovení 100,11 ± 0,43 % dokládá, že se koncentrace sodné soli kyseliny alendronové blíží po 3 i po 6 měsících při teplotě 40 °C a relativní vlhkosti 75 % 100 % koncentrace na počátku testu. Žádné z provedených stanovení neposkytlo hodnotu nižší než ío 99%.
Tyto skutečnosti dokládají lepší stabilitu této formulace proti dosud známé lékové formě (viz příklad 1).
Příklad 5
Jako ředicí činidlo použit hydrogenfosforečnan vápenatý.
Obě formulace s použitím hydrogenfosforečnanu byly zpracovány postupem dvojího míchání, to je směs účinné látky, hydrogenfosforečnanu, kukuřičného škrobu a mannitolu nebo mikrokrystalické celulózy byla zhomogenizována, k ní byl přidán stearát hořečnatý a po dalším míchání byla směs ztabletována.
V tabulkách jsou uvedeny mg látek na 1 tabletu.
a. Kombinace hydrofosforečnan a mikrokrystalická celulóza složení v [mg]
| alendronát sodná sůl | 13,05 |
| hydrofosforečnan vápenatý | 42 |
| granulovaná mikrokrystalická celulóza | 62,5 |
| kukuřičný škrob | 11,15 |
| stearát hořečnatý | 1,3 |
-10CZ 289261 B6
b. Kombinace hydrogenfosforečnan a mannitol
| alendronát sodná sůl | 13,05 |
| mannitol | 42 |
| hydrofosforečnan vápenatý | 62,5 |
| kukuřičný škrob | 11,15 |
| stearát hořečnatý | 1,3 |
Obě kombinace poskytly vyhovující tabletu z hlediska oděru, pevnosti i rozpadu.
Příklad 6
Jako ředicí činidlo použita mikrokrystalická celulóza.
Postup opět jako v příkladu 3.
| alendronát sodná sůl trihydrát | 13,05 |
| kukuřičný škrob | 11,15 |
| mikrokrystalická celulóza | 104,5 |
| stearát hořečnatý | 1,3 |
Toto složení poskytlo tabletu vyhovující z hlediska oděru, pevnosti i rozpadu.
Příklad 7
Formulace 70 mg kyseliny alendronové
Formulace byla zpracována postupem podle příkladu 3.
Složení jedné tablety v [mg]
| alendronát sodná sůl trihydrát | 91,35 |
| kukuřičný škrob | 10 |
| mikrokrystalická celulóza | 97,5 |
| mannitol | 48,65 |
| stearát horečnatý | 2,5 |
Tableta s množstvím odpovídajícím 70 mg kyseliny alendronové poskytla rozpad za dobu kratší než 1 minuta (požadavek kratší než 15 minut), oděr významně menší než požadované 1 %.
Claims (3)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Tableta, vyrobitelná přímým tabletováním, obsahující aktivní látku kyselinu 4-amino-lhydroxybutyliden-l,l-bisfosfonovou nebo její farmaceuticky akceptovatelné soli v množství 5 až 140 mg vztaženo na čistou kyselinu, ředicí činidlo, suché pojivo, dezintegraění činidlo, kluzné činidlo, vyznačující se tím, že obsahuje minimálně dvě ředicí činidla svýjimkou laktózy, a to, vztaženo na celkovou hmotnost tablety, 20 až 80 % hmotnostních ředicího činidla vybraného z mikrokrystalické nebo práškové celulózy a hydrogenfosforečnanu vápenatého a 0,001 až 50% hmotnostních jednoho nebo více ředicích činidel vybraných z mannitolu, modifikovaných škrobů, fosforečnanu nebo hydrogenfosforečnanu alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin.-11CZ 289261 B6
- 2. Tableta podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje, vztaženo na celkovou hmotnost tablety, 10 až 50 % hmotnostních mannitolu a 30 až 70 % hmotnostních mikrokrystalické celulózy.
- 3. Způsob výroby tablety podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se směs 5 obsahující aktivní látku, kombinaci ředicích činidel, dezintegrační činidlo a suché pojivo zhomogenizuje a po přidání kluzného činidla a dalším promíchání se slisuje.
Priority Applications (17)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20002567A CZ289261B6 (cs) | 2000-07-11 | 2000-07-11 | Tableta vyrobitelná přímým tabletováním, obsahující aktivní látku kyselinu 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisfosfonovou, a způsob její výroby |
| SK511-2001A SK283249B6 (sk) | 2000-07-11 | 2001-04-12 | Tableta vyrobiteľná priamym tabletovaním, obsahujúca aktívnu látku kyselinu 4-amino-1-hydroxybutylidén-1,1-bisfosfónovú a spôsob jej výroby |
| HRP20020735 HRP20020735A2 (en) | 2000-07-11 | 2001-06-29 | Tablet obtained by direct compression comprising 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid as active ingredient |
| US10/257,958 US7198802B2 (en) | 2000-07-11 | 2001-06-29 | Tablet obtained by direct compression comprising 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid as active ingredient |
| EEP200300017A EE200300017A (et) | 2000-07-11 | 2001-06-29 | Otsese pressimisega saadud tablett, mis sisaldab toimeainena 4-amino-1-hüdroksübutülideen-1,1-bisfosfoonhapet |
| PL36087201A PL360872A1 (en) | 2000-07-11 | 2001-06-29 | Tablet obtained by direct compression comprising 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid as active ingredient |
| YU77702A YU77702A (sh) | 2000-07-11 | 2001-06-29 | Tableta dobijena direktnom kompresijom koja kao aktivni sastojak obuhvata 4-amino-1-hidroksibutiliden-1,1-bisfosfinsku kiselinu |
| RU2003102448/15A RU2279273C2 (ru) | 2000-07-11 | 2001-06-29 | Таблетка, получаемая непосредственным прессованием, содержащая 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновую кислоту в качестве активного ингредиента |
| DE60121166T DE60121166D1 (de) | 2000-07-11 | 2001-06-29 | 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-biphosphonsäure enthaltende direktkomprimierte tablette |
| UA2003021190A UA73784C2 (en) | 2000-07-11 | 2001-06-29 | Tablet, obtainable by direct compression, comprising 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bis-phosphonic acid as active ingredient |
| AT01949210T ATE331502T1 (de) | 2000-07-11 | 2001-06-29 | 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-biphosphonsäure enthaltende direktkomprimierte tablette |
| PCT/CZ2001/000037 WO2002003963A1 (en) | 2000-07-11 | 2001-06-29 | Tablet obtained by direct compression comprising 4-amino-1-hydroxybutylidene-1, 1-bisphosphonic acid as active ingredient |
| HU0301072A HUP0301072A3 (en) | 2000-07-11 | 2001-06-29 | Tablet obtained by direct compression comprising 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid as active ingredient |
| AU2001270454A AU2001270454A1 (en) | 2000-07-11 | 2001-06-29 | Tablet obtained by direct compression comprising 4-amino-1-hydroxybutylidene-1, 1-bisphosphonic acid as active ingredient |
| EP01949210A EP1299088B1 (en) | 2000-07-11 | 2001-06-29 | Tablet obtained by direct compression comprising 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid as active ingredient |
| CA002415630A CA2415630A1 (en) | 2000-07-11 | 2001-06-29 | Tablet obtained by direct compression comprising 4-amino-1-hydroxybutylidene-1, 1-bisphosphonic acid as active ingredient |
| BG107520A BG107520A (bg) | 2000-07-11 | 2003-02-04 | Таблетка, получена чрез директно компримиране, съдържаща като активен ингрaдиент 4-амино-1-хидроксибутилиден -1,1-бисфосфонова киселина |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20002567A CZ289261B6 (cs) | 2000-07-11 | 2000-07-11 | Tableta vyrobitelná přímým tabletováním, obsahující aktivní látku kyselinu 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisfosfonovou, a způsob její výroby |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20002567A3 CZ20002567A3 (cs) | 2001-12-12 |
| CZ289261B6 true CZ289261B6 (cs) | 2001-12-12 |
Family
ID=5471285
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20002567A CZ289261B6 (cs) | 2000-07-11 | 2000-07-11 | Tableta vyrobitelná přímým tabletováním, obsahující aktivní látku kyselinu 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisfosfonovou, a způsob její výroby |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7198802B2 (cs) |
| EP (1) | EP1299088B1 (cs) |
| AT (1) | ATE331502T1 (cs) |
| AU (1) | AU2001270454A1 (cs) |
| BG (1) | BG107520A (cs) |
| CA (1) | CA2415630A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ289261B6 (cs) |
| DE (1) | DE60121166D1 (cs) |
| EE (1) | EE200300017A (cs) |
| HR (1) | HRP20020735A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0301072A3 (cs) |
| PL (1) | PL360872A1 (cs) |
| RU (1) | RU2279273C2 (cs) |
| SK (1) | SK283249B6 (cs) |
| UA (1) | UA73784C2 (cs) |
| WO (1) | WO2002003963A1 (cs) |
| YU (1) | YU77702A (cs) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6827718B2 (en) | 2001-08-14 | 2004-12-07 | Scimed Life Systems, Inc. | Method of and apparatus for positioning and maintaining the position of endoscopic instruments |
| AU2003230805A1 (en) * | 2002-04-05 | 2003-10-27 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Sustained release metoprolol formulations |
| GR1004331B (el) * | 2002-10-07 | 2003-09-05 | Verisfield (Uk) Ltd | Νεες φαρμακευτικες συνθεσεις που περιεχουν αλας αλενδρονικου οξεος |
| WO2006018033A1 (en) * | 2004-08-20 | 2006-02-23 | Mepha Ag | Formulations of bisphosphonates |
| WO2006046100A1 (en) * | 2004-10-25 | 2006-05-04 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical composition of alendronic acid |
| WO2006054165A1 (en) * | 2004-11-19 | 2006-05-26 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical compositions of alendronic acid and processes for their preparation |
| EP1940482B1 (de) * | 2005-10-27 | 2014-07-23 | Nexilis AG | Implantat enthaltend amino-bisphosphonate und verfahren zu dessen herstellung |
| FR2918567B1 (fr) * | 2007-07-11 | 2012-08-03 | Pf Medicament | Composition pharmaceutique stable d'un sel hydrosoluble de vinorelbine. |
| CA2735050C (en) * | 2008-08-22 | 2016-07-26 | Wockhardt Research Centre | Single unit oral dose pharmaceutical composition comprising levodopa, carbidopa and entacapone or salts thereof |
| EA201190243A1 (ru) * | 2009-05-19 | 2013-01-30 | Гриндекс, Э Джоинт Сток Кампани | Стабильная фармацевтическая композиция флударабина фосфата |
| DK2512455T3 (en) | 2009-12-18 | 2014-03-24 | Frieslandcampina Nederland Holding B V | Co-treated tablet adjuvant composition, its preparation and use |
| EP4392024A1 (en) | 2021-08-25 | 2024-07-03 | Basf Se | Direct tableting auxiliary composition |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5358941A (en) * | 1992-12-02 | 1994-10-25 | Merck & Co., Inc. | Dry mix formulation for bisphosphonic acids with lactose |
| PL173026B1 (pl) * | 1993-05-15 | 1998-01-30 | Boehringer Mannheim Gmbh | Środek farmaceutyczny w postaci tabletki zawierającej kwas dichlorometylenodifosfonowy i sposób wytwarzania środka farmaceutycznego w postaci tabletki zawierającej kwas dichlorometylenodifosfonowy |
| US5853759A (en) * | 1996-05-17 | 1998-12-29 | Merck & Co.. Inc. | Effervescent alendronate formulation |
| NZ527201A (en) | 1997-03-26 | 2004-12-24 | Sepracor Inc | Stable norastemizole formulations comprising coated norastemizole particles |
| OA12325A (en) * | 2000-04-07 | 2004-04-13 | Pfizer Corp Inc | Estrogen agonist/antagonist metabolites. |
-
2000
- 2000-07-11 CZ CZ20002567A patent/CZ289261B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-04-12 SK SK511-2001A patent/SK283249B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-06-29 US US10/257,958 patent/US7198802B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-29 EE EEP200300017A patent/EE200300017A/xx unknown
- 2001-06-29 AU AU2001270454A patent/AU2001270454A1/en not_active Abandoned
- 2001-06-29 RU RU2003102448/15A patent/RU2279273C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-06-29 CA CA002415630A patent/CA2415630A1/en not_active Abandoned
- 2001-06-29 AT AT01949210T patent/ATE331502T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-06-29 UA UA2003021190A patent/UA73784C2/uk unknown
- 2001-06-29 YU YU77702A patent/YU77702A/sh unknown
- 2001-06-29 HR HRP20020735 patent/HRP20020735A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-06-29 EP EP01949210A patent/EP1299088B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-29 WO PCT/CZ2001/000037 patent/WO2002003963A1/en active IP Right Grant
- 2001-06-29 PL PL36087201A patent/PL360872A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-06-29 HU HU0301072A patent/HUP0301072A3/hu unknown
- 2001-06-29 DE DE60121166T patent/DE60121166D1/de not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-02-04 BG BG107520A patent/BG107520A/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20030161878A1 (en) | 2003-08-28 |
| US7198802B2 (en) | 2007-04-03 |
| UA73784C2 (en) | 2005-09-15 |
| PL360872A1 (en) | 2004-09-20 |
| EP1299088A1 (en) | 2003-04-09 |
| CZ20002567A3 (cs) | 2001-12-12 |
| HUP0301072A2 (hu) | 2003-08-28 |
| RU2279273C2 (ru) | 2006-07-10 |
| ATE331502T1 (de) | 2006-07-15 |
| DE60121166D1 (de) | 2006-08-10 |
| EE200300017A (et) | 2004-10-15 |
| SK5112001A3 (en) | 2002-02-05 |
| SK283249B6 (sk) | 2003-04-01 |
| BG107520A (bg) | 2003-06-30 |
| HRP20020735A2 (en) | 2004-12-31 |
| AU2001270454A1 (en) | 2002-01-21 |
| HUP0301072A3 (en) | 2005-07-28 |
| CA2415630A1 (en) | 2002-01-17 |
| YU77702A (sh) | 2006-05-25 |
| WO2002003963A1 (en) | 2002-01-17 |
| EP1299088B1 (en) | 2006-06-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2319201C (en) | Celecoxib compositions | |
| CZ20002391A3 (cs) | Bleskově tající prostředek pro orální podání a způsob jeho výroby | |
| CZ298675B6 (cs) | Farmaceutický prostredek obsahující klodronát a mikrokrystalickou celulózu s oxidem kremicitým | |
| CZ289261B6 (cs) | Tableta vyrobitelná přímým tabletováním, obsahující aktivní látku kyselinu 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisfosfonovou, a způsob její výroby | |
| CZ296897B6 (cs) | Farmaceutický prostredek obsahující levothyroxin sodný a zpusob jeho výroby | |
| CN103127024A (zh) | 稳定的三磷酸腺苷二钠片剂 | |
| EP2538924B1 (en) | Solid pharmaceutical formulations of ramipril and amlodipine besylate, and their preparation | |
| KR101617054B1 (ko) | 고형내복제제 | |
| ES2214871T3 (es) | Composiciones orales de 8-cloro-6,11-dihidro-11-(4-piperidilideno)-5h-benzo(5,6)ciclohepta(1,2-b)piridina. | |
| US20220202839A1 (en) | A solid dosage form comprising zinc gluconate and inosine pranobex, a method for its preparation and its applications | |
| UA75072C2 (en) | Solid oral pharmaceutical composition comprising bisphosphonic acid derivative and process for preparing this composition | |
| KR20160140567A (ko) | 오셀타미비어 유리염기를 포함하는 약학 조성물 | |
| RU2266106C1 (ru) | Способ получения антимикробного средства | |
| WO2010133629A1 (en) | Stable pharmaceutical composition of fludarabine phosphate | |
| KR20090021222A (ko) | 수분 민감성 약물 및 제2 약물의 배합을 포함하는 안정한 제제 및 이의 제조 방법 | |
| KR20110006752A (ko) | Ｌ-카르니틴염산염 및 메타규산알루민산마그네슘을 포함하는 고형 경구제형 및 이의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120711 |