UA75072C2 - Solid oral pharmaceutical composition comprising bisphosphonic acid derivative and process for preparing this composition - Google Patents
Solid oral pharmaceutical composition comprising bisphosphonic acid derivative and process for preparing this composition Download PDFInfo
- Publication number
- UA75072C2 UA75072C2 UA2002118915A UA2002118915A UA75072C2 UA 75072 C2 UA75072 C2 UA 75072C2 UA 2002118915 A UA2002118915 A UA 2002118915A UA 2002118915 A UA2002118915 A UA 2002118915A UA 75072 C2 UA75072 C2 UA 75072C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- item
- derivative
- bisphosphonic acid
- composition
- solid oral
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 14
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical class NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims abstract description 14
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims abstract description 13
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 12
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 12
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 12
- 229960004343 alendronic acid Drugs 0.000 claims description 11
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 9
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 9
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 6
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 4
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 3
- PAYGMRRPBHYIMA-UHFFFAOYSA-N sodium;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Na] PAYGMRRPBHYIMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 claims 2
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 claims 2
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 6
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 3
- DCSBSVSZJRSITC-UHFFFAOYSA-M alendronate sodium trihydrate Chemical compound O.O.O.[Na+].NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)([O-])=O DCSBSVSZJRSITC-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 13
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 7
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- -1 alcohol carbohydrate Chemical class 0.000 description 2
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 2
- 229940062527 alendronate Drugs 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical group 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229920003064 carboxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229940001490 fosamax Drugs 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 150000002703 mannose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229960000759 risedronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Опис винаходуDescription of the invention
Представлений винахід забезпечує тверду оральну фармацевтичну композицію, що включає похідну 2 бісфосфонової кислоти і спосіб її виготовлення.The presented invention provides a solid oral pharmaceutical composition, which includes derivative 2 of bisphosphonic acid and a method of its production.
Похідні бісфосфонової кислоти, такі як клодронова, памідронова, алендронова, ризедронова кислоти і її солі, як відомо, є активними при розладах, опосередкованих метаболізмом кальцію і фосфату. Алендронова кислота, тобто (4-аміно-1-гідроксибутиліден) бісфосфонова кислота, розкрита в описі до (патенту НімеччиниBisphosphonic acid derivatives such as clodronic, pamidronic, alendronic, risedronic acid and its salts are known to be active in disorders mediated by calcium and phosphate metabolism. Alendronic acid, i.e. (4-amino-1-hydroxybutylidene) bisphosphonic acid, disclosed in the description of (German patent
Мо3.016.289 (Непкеї АС)). Алендронова кислота у вигляді тригідрату мононатрієвої солі - активний компонент 70 фармацевтичної оральної дозованої форми, відомої як фозамакс, призначена лікування і профілактики остеопорозу. Крім активної речовини ця композиція включає наступні неактивні екціпієнти: мікрокристалічна целюлоза, безводна лактоза, натрій-кроскармелоза і стеарат магнію.Mo3.016.289 (Nepkey AS)). Alendronic acid in the form of monosodium salt trihydrate is the active component of 70 pharmaceutical oral dosage forms, known as Fosamax, intended for the treatment and prevention of osteoporosis. In addition to the active substance, this composition includes the following inactive excipients: microcrystalline cellulose, anhydrous lactose, croscarmellose sodium and magnesium stearate.
ІЄвропейський патент з номером публікації ЕР 0 336 851) розкриває фармацевтичні композиції, що містять похідну бісфосфонової кислоти для орального введення, такі як таблетки, капсули, пілюлі, порошки і дисперсії, 12 але не обмежуються ними. Згадані композиції включають наступні екціпієнти: мікрокристалічна лактоза і лаурил сульфат натрію, поперечнозшита карбоксиетилцелюлоза і стеарат магнію поряд з активним інгедієнтом.(European patent publication number EP 0 336 851) discloses pharmaceutical compositions containing a bisphosphonic acid derivative for oral administration, such as tablets, capsules, pills, powders and dispersions, 12 but not limited to them. The mentioned compositions include the following excipients: microcrystalline lactose and sodium lauryl sulfate, cross-linked carboxyethyl cellulose and magnesium stearate along with the active ingredient.
Тверді оральні дозовані форми бісфосфонових кислот також розкриті в описі |до патенту Франції номер ЕК 2.103.590 і в Міжнародній заявці на патент з номером публікації МО 96/39410). Згадані форми також містять лактозу.Solid oral dosage forms of bisphosphonic acids are also disclosed in the description |of French patent number EC 2.103.590 and in the International patent application with publication number MO 96/39410). The mentioned forms also contain lactose.
Лактоза взагалі використовується, як наповнювач для твердих лікарських форм через її чудову здатність до пресування, високу чистоту і стабільність. Однак, відомо, що ця речовина може робити композицію несумісною з первинною або вторинною аміногрупою сполук, що містяться в композиції. Несумісність спричиняється реакцією між відновлювальною альдегідною групою лактози і аміногрупою активного інгредієнта, відома як реакціяLactose is generally used as a filler for solid dosage forms due to its excellent compressibility, high purity and stability. However, it is known that this substance can make the composition incompatible with the primary or secondary amino group of the compounds contained in the composition. The incompatibility is caused by the reaction between the reducing aldehyde group of lactose and the amino group of the active ingredient, known as the reaction
Мейларда (Маїйага). В результаті розпаду зменшується терапевтична цінність препарату. Утворення згаданих с 29 продуктів підтверджено коричневим забарвленням заключних форм препарату. Присутність води збільшує Ге) процес розпаду. (Див. наприклад Напдброок ої Рпагтасеціїса! Ехсірієпів, 2794 Ед., 1994, р.257 (ІЗВМ 091730 60 8). Останнім часом О.О. МУїйй еї аі. показали на прикладі флуоксетину, що реакція Мейларда (Майеага) відбувається також між лактозою і вторинними амінами |У. Рпагт. Зсі. 87, 1, р.31-39).Maillard (Mayiaga). As a result of decay, the therapeutic value of the drug decreases. The formation of the products mentioned in p. 29 is confirmed by the brown color of the final forms of the drug. The presence of water increases the He) decay process. (See, for example, Napdbrook oi Rpagtaseciisa! Ekhsiriepiv, 2794 Ed., 1994, p. 257 (IZVM 091730 60 8). Recently, O.O. lactose and secondary amines | U. Rpagt. Zsi. 87, 1, p. 31-39).
Молекула алендронової кислоти містить первинну аміногрупу. смA molecule of alendronic acid contains a primary amino group. see
Проблема коричневого забарвлення лактози, що входить до складу твердої дозованої форми з ї- алендроновою кислотою та іншими похідними бісфосфонових кислот з первинними або вторинними аміногрупами була розкрита в (Міжнародній заявці на патент з номером публікації УМО 94/122001. (МО 94/122001 о пропонує метод запобігання взаємодії похідних бісфосфонової кислоти, що містять аміногрупу в молекулі юю лактози, забезпечуючи суху композицію активного інгредієнта і екціпієнтів і спосіб її виготовлення, що включає пряме змішування згаданої сухої суміші без гранулювання або додавання води перед компресією. -The problem of the brown color of lactose, which is part of the solid dosage form with y-alendronic acid and other derivatives of bisphosphonic acids with primary or secondary amino groups was disclosed in (International patent application with publication number UMO 94/122001. (MO 94/122001 o offers a method of preventing the interaction of bisphosphonic acid derivatives containing an amino group in the lactose molecule, providing a dry composition of the active ingredient and excipients, and a method of its manufacture, which includes direct mixing of said dry mixture without granulation or addition of water before compression.
Однак, спосіб не може вирішити проблему нестабільності фармацевтичних препаратів протягом тривалого зберігання, особливо в теплі. Ціль даного винаходу - забезпечення твердої оральної фармацевтичної композиції бісфосфонової кислоти, особливо алендронової кислоти або її солі, що характеризується бажаними « дю фізіохімічними властивостями, адекватною швидкістю вивільнення активного інгредієнта і стабільністю при -о зберіганні без будь-якого розпаду бісфосфонату і без утворення продуктів розпаду. с Ціль досягається використанням у якості наповнювача карбогідрата спирту, переважно О-манітолу, і також, :з» шляхом розвитку внутрішньої структури композиції, що забезпечує однорідність дози, необхідну швидкість вивільнення активного інгредієнта з одичної дозованої форми і високу стабільність кінцевого продукту.However, the method cannot solve the problem of instability of pharmaceuticals during long-term storage, especially in heat. The purpose of this invention is to provide a solid oral pharmaceutical composition of bisphosphonic acid, especially alendronic acid or its salt, which is characterized by the desired physiochemical properties, an adequate rate of release of the active ingredient and stability during storage without any decomposition of the bisphosphonate and without the formation of decomposition products. The goal is achieved by using an alcohol carbohydrate, preferably O-mannitol, as a filler, and also by developing the internal structure of the composition, which ensures dose uniformity, the required rate of release of the active ingredient from a single dosage form, and high stability of the final product.
Один аспект винаходу - тверда оральна фармацевтична композиція, що містить похідну бісфосфонової -1 15 кислоти, що характеризується тим, що включає ядра на основі карбогідрату спирту, переважно ядра на основі манітолу, однорідно розподілені в суміші похідної бісфосфонової кислоти і екціпієнтів. 1 Другий аспект даного винаходу - спосіб виготовлення твердої оральної фармацевтичної композиції, що о складається із стадії утворення ядер, що містять карбогідрат спирту з додаванням дезінтегранта і зв'язуючого, і змішування ядер з похідною бісфосфонової кислоти, лубрикантом і необов'язково з наповнювачами, - І 50 зв'язуючими та/або дезінтегрантами. "з У переважному варіанті реалізації винаходу ядра, що містять у якості карбогідрату спирту манітол, одержують способом вологого гранулювання.One aspect of the invention is a solid oral pharmaceutical composition containing a derivative of bisphosphonic acid -1 15, characterized by the fact that it includes cores based on a carbohydrate alcohol, preferably cores based on mannitol, homogeneously distributed in a mixture of a derivative of bisphosphonic acid and excipients. 1 The second aspect of this invention is a method of manufacturing a solid oral pharmaceutical composition, consisting of the stage of formation of nuclei containing carbohydrate alcohol with the addition of a disintegrant and a binder, and mixing the nuclei with a bisphosphonic acid derivative, a lubricant and optionally with fillers, - And 50 binders and/or disintegrants. In the preferred embodiment of the invention, cores containing mannitol as a carbohydrate alcohol are obtained by wet granulation.
Манітол використовується для виготовлення багатьох різних фармацевтичних дозованих форм, включаючи також тверді оральні дозовані форми, де він служить насамперед як наповнювач. Манітол, або 99 1,2,3,4,5,6-гексагексанол є гексагідроксидом карбогідрату спирту, похідний маннози без відновлювальноїMannitol is used in the manufacture of many different pharmaceutical dosage forms, including solid oral dosage forms, where it serves primarily as a bulking agent. Mannitol, or 99 1,2,3,4,5,6-hexahexanol is a hexahydroxide of a carbohydrate alcohol, a mannose derivative without a reducing
ГФ) альдегідної групи в молекулі, і тому не реагує з аміногрупою сполук, що її містять. Фізіохімічні властивості 7 речовини, і головним чином суха і водна стабільність також як і негігроскопічність, дозволяє їх використовувати для виготовлення сухих фармацевтичних композицій сухим і вологим способами гранулювання. бо Замість манітолу, тверда оральна фармацевтична композиція винаходу може включати деякий інший невідновлювальний цукор, наприклад сорбітол.HF) of the aldehyde group in the molecule, and therefore does not react with the amino group of the compounds containing it. Physiochemical properties of 7 substances, and mainly dry and water stability as well as non-hygroscopicity, allows them to be used for the manufacture of dry pharmaceutical compositions by dry and wet granulation methods. Because instead of mannitol, the solid oral pharmaceutical composition of the invention may include some other non-reducing sugar, such as sorbitol.
Тверда оральна фармацевтична композиція винаходу може також включати інші неактивні інгредієнти для покращення способу виготовлення, і надання дозованій формі необхідних фізичних і механічних властивостей, такі як інші розчинники, серед яких целюлоза і її похідні, дезінтегранти, такі як крохмаль і його похідні, бо кроскармелоза, поперечнозшитий полівінілпіролідон, натрій крохмаль гліколят або інший засіб на основі поперечнозшитого полімера, зв'язуючих, таких як полівінілпіролідон, желатин, смоли природного і синтетичного походження, похідні целюлози, наприклад гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксиетилцелюлоза, гідроксипропілделюлоза, лубриканти, наприклад лаурил сульфат натрію, стеарат магнію, також як гідро -солюбільні або -інсолюбільні барвники.The solid oral pharmaceutical composition of the invention may also include other inactive ingredients to improve the manufacturing method and provide the dosage form with the necessary physical and mechanical properties, such as other solvents, including cellulose and its derivatives, disintegrants, such as starch and its derivatives, because croscarmellose, cross-linked polyvinylpyrrolidone, sodium starch glycolate or other agent based on a cross-linked polymer, binders, such as polyvinylpyrrolidone, gelatin, resins of natural and synthetic origin, cellulose derivatives, for example, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, lubricants, for example, sodium lauryl sulfate, magnesium stearate, also as hydro-soluble or -insoluble dyes.
Якщо бажано, таблетки можуть бути захищені оболонкою, як вказано |в Рпагтасеціїса! бозаде Еогтзв (мої.3),If desired, the tablets may be protected by a coating, as indicated |in Rpagtaseciisa! bozade Eogtzv (my.3),
ЕЯ. Н.А. Перегптанпи, І.І асптапп, 9У.В. Зспугагіг (1990), Магсе! ОеккКег Іпс. Мем Хогк апа Вазвгеї, р.93-125).EY ON. Peregptanpy, I.I asptapp, 9U.V. Scared (1990), Mags! OekkKeg Ips. Mem Hogk apa Vazvgei, p. 93-125).
Спосіб виготовлення фармацевтичної композиції винаходу включає виготовлення ядер, що містять карбогідрат спирту і необов'язково дезінтегранти і зв'язуючі, змішування ядер з похідною бісфосфонової 7/0 Кислоти і екціпієнти, такі як зв'язуючі, дезінтегранти, лубриканти і виготовлення заключної дозованої форми.The method of manufacturing the pharmaceutical composition of the invention includes the manufacture of cores containing carbohydrate alcohol and optionally disintegrants and binders, mixing the cores with a derivative of bisphosphonic 7/0 acids and excipients such as binders, disintegrants, lubricants and the manufacture of the final dosage form.
У переважному варіанті реалізації винаходу, ядра отримують вологим гранулюванням манітолу з додаванням дезінтегранту, такого як поперечнозшитий полівінілпіролідон, і зв'язуючого, такого як полівінілпіролідон, дроблять, протирають через відібране решето розміром переважно їмм, висушують і при перемішуванні з похідною бісфосфонової кислоти, типу алендронату, додають лубриканти, такі як лаурил сульфат натрію, /5 стеарат магнію і інші екціпієнти.In a preferred embodiment of the invention, the cores are obtained by wet granulation of mannitol with the addition of a disintegrant, such as cross-linked polyvinylpyrrolidone, and a binder, such as polyvinylpyrrolidone, crushed, rubbed through a selected sieve of preferably mm size, dried and mixed with a bisphosphonic acid derivative, such as alendronate , add lubricants such as sodium lauryl sulfate, /5 magnesium stearate and other excipients.
Приготовлену таким чином суміш пресують для одержання твердих форм, таких як таблетки, оболонкові таблетки, драже або наповнених твердих желатинових капсул. Тверді оральні дозовані форми, отримані з вищезгаданої суміші характеризуються внутрішньою структурою, в якій гомогенна маса активного інгредієнта і наповнювачів, зв'язуючих і необов'язково інших екціпієнтів, включають однорідно розподілені основні частинки 2о переважно з діаметром, що дорівнює або менше мм. Дезінтегрант, що міститься в ядрах спричиняє розпад одиниці дозованої форми у водному середовищі (у шлунковому соку).The mixture prepared in this way is compressed to obtain solid forms such as tablets, coated tablets, dragees or filled hard gelatin capsules. Solid oral dosage forms obtained from the above-mentioned mixture are characterized by an internal structure in which a homogeneous mass of the active ingredient and fillers, binders and optionally other excipients, include homogeneously distributed main particles 2o preferably with a diameter equal to or less than mm. The disintegrant contained in the cores causes the disintegration of the dosage form unit in an aqueous environment (in gastric juice).
Завдяки розвитку вищезгаданої внутрішньої структури фармацевтичної композиції винаходу, стало можливим досягнення бажаних властивостей розпаду заключної твердої дозованої форми і належної кінетики вивільнення похідної бісфосфонової кислоти, як показано в таблиці 1. счThanks to the development of the above-mentioned internal structure of the pharmaceutical composition of the invention, it became possible to achieve the desired disintegration properties of the final solid dosage form and the proper release kinetics of the bisphosphonic acid derivative, as shown in Table 1.
У переважному втіленні, фармацевтична композиція винаходу містить від З до бОбо по масі похідної бісфосфонової кислоти, від 50 до 8095 по масі манітолу, від 1.5 до 5.095 по масі поперечнозшитого о полівінілпіролідону, від 1.5 до З3.095 по масі полівінілпіролідону, від 1.0 до 4.095 по масі лаурил сульфат натрію і від 3.0 до 20.095 по масі картопляного крохмалю.In a preferred embodiment, the pharmaceutical composition of the invention contains from 3 to 50% by weight of a bisphosphonic acid derivative, from 50 to 8095 by weight of mannitol, from 1.5 to 5.095 by weight of cross-linked polyvinylpyrrolidone, from 1.5 to 3.095 by weight of polyvinylpyrrolidone, from 1.0 to 4.095 by mass of sodium lauryl sulfate and from 3.0 to 20.095 by mass of potato starch.
Вивчення фізіохімічних властивостей і стабільності. с зо Таблетки, що містять 13.05мг тригідрату мононатрієвої солі алендронової кислоти (еквівалент 1Омг вільної алендронової кислоти на таблетку) зберігались в умовах прискореного старіння, в кімнатах при температурі - 2509 і відносній вологості 6095 і в кімнатах при температурі 40Се і відносній вологості 7095 протягом 12 о місяців. Кожні З місяці зразки контролювались на предмет фізіохімічних властивостей і стабільності.Study of physiochemical properties and stability. Tablets containing 13.05 mg of alendronic acid monosodium salt trihydrate (equivalent to 1 mg of free alendronic acid per tablet) were stored under conditions of accelerated aging, in rooms at a temperature of -2509 and a relative humidity of 6095 and in rooms at a temperature of 40С and a relative humidity of 7095 for 12 about months Every 3 months, the samples were monitored for physiochemical properties and stability.
Обмірювані параметри: зовнішній вигляд таблеток, чистота, вміст алендронової кислоти і вивільнення ююMeasured parameters: appearance of tablets, purity, content of alendronic acid and release of juju
З5 активної речовини. ї-C5 active substance. uh-
Аналітичні методиAnalytical methods
Визначення чистоти:Definition of purity:
Чистоту твердої дозованої форми оцінювали, визначаючи зміст головної домішки, тобто 4-амінобутирової кислоти. «The purity of the solid dosage form was assessed by determining the content of the main impurity, i.e. 4-aminobutyric acid. "
Визначення проводили тонкошаровою хроматографією (ТС), з наступною мобільною фазою: шщ с хлороформ/метанол/1795 аміак (2:2:1, М/М/М) та з немобільною фазою МегсК скляних тарілках, вкритих й силікагелем С з 0.25мм товщиною. У якості проявника використовувалося бутаноловий розчин нінгідрину з «» додаванням оцтової кислоти. Оцінювали розмір і інтенсивність плями при КІ 0.5.The determination was carried out by thin-layer chromatography (TLC), with the following mobile phase: shsh with chloroform/methanol/1795 ammonia (2:2:1, M/M/M) and with the immobile phase MegsK on glass plates covered with silica gel C with a thickness of 0.25 mm . A butanol solution of ninhydrin with the addition of acetic acid was used as a developer. The size and intensity of the spot were evaluated at CI 0.5.
Визначення вивільнення активного інгредієнта з таблеток:Determination of the release of the active ingredient from the tablets:
Вивчення проводили на апараті для вивільнення, обладнаного лопатевою мішалкою згідно з описом -і Польської Фармакопеї У, р.63. Визначення проводили при 372С при швидкості обертання мішалки 50 обертань на хвилину. о Визначення вмісту активного інгредієнта на основі алендронової кислоти: Визначення проводили ав) високоефективною рідинною хроматографією (НРІ С) на рідинному хроматографі з довжиною колонки 25Онм і внутрішнім діаметром 4.1, упакованої РКР-1 10Мт НАМІ-ТОМ гранулятом. Як мобільна фаза використовувався і фосфатний буфер (рна.б)/ацетонітрил/метанол (75:20:5, М/М/М) зі швидкістю потоку мобільної фази 1.Омл/хв.The study was carried out on a release device equipped with a paddle stirrer according to the description of the Polish Pharmacopoeia U, p. 63. Determination was carried out at 372C with a speed of rotation of the stirrer of 50 revolutions per minute. o Determination of the content of the active ingredient based on alendronic acid: Determination was carried out by av) high-performance liquid chromatography (HPLC) on a liquid chromatograph with a column length of 25 Ohm and an internal diameter of 4.1, packed with RKR-1 10 Mt NAMI-TOM granulate. Phosphate buffer (rna.b)/acetonitrile/methanol (75:20:5, M/M/M) was used as a mobile phase with a flow rate of the mobile phase of 1.Oml/min.
Кз Результати дослідження для таблеток, визначених безпосередньо після виготовлення і після 12 місяців зберігання в умовах прискореного старіння показані в Таблиці 1. 5вKz The results of the study for tablets determined immediately after production and after 12 months of storage under conditions of accelerated aging are shown in Table 1. 5c
Результати дослідження для таблеток з алендронатом : безпосередньо після виготовлення та після 12 місяців зберігання в умовах прискореного старіння рони пи с ЕІ Б БОС після виготов-лення місяців місяців місяців "С ней Дебют 7 рис 6095 В/В 7595 В/В 6095 В/В 7595 В/В|6095 В/В. 7595 В/В 6095 В/В 7595 В/ВThe results of the study for tablets with alendronate: immediately after production and after 12 months of storage in conditions of accelerated wound aging pis EI B BOS after production months months months "S ney Debut 7 fig 6095 B/B 7595 B/B 6095 B/B 7595 I/O|6095 I/O 7595 I/O 6095 I/O 7595 I/O
Чистота: менше 0.195 менше менше менше менше менше менше менше менше менше менше 4-амінобутирова О196 01960195 |0196 01960195 0195 |0.195. |0.195. | 0.196 кислота менше 0.195 б5 ше Ге ее кислоти шт ни інгредієнта в 95Purity: less than 0.195 less less less less less less less less less less less 4-aminobutyric O196 01960195 |0196 01960195 0195 |0.195. |0.195. | 0.196 acid less than 0.195 b5 sHe ee acid parts of the ingredient in 95
Винахід далі ілюструється наступними прикладами без обмеження можливостей винаходу.The invention is further illustrated by the following examples without limiting the possibilities of the invention.
ПрикладExample
Таблетки з аледронатом натрію 5мгTablets with sodium aledronate 5 mg
Пропис Таблетки:Tablet prescription:
Тригідрат мононатрію аледронату 6.525МГAledronate monosodium trihydrate 6.525 MG
Стеарат магнію 1.БООмгMagnesium stearate 1.BOOmg
Манітол 79.125мгMannitol 79.125 mg
Поперечнозшитий полівінілпіролідон 2.930мгCross-linked polyvinylpyrrolidone 2.930 mg
Полівінілпіролідон 2.920МмГгPolyvinylpyrrolidone 2.920 MmHg
Лаурил сульфат натрію 2.000мгSodium lauryl sulfate 2,000 mg
Картопляний крохмаль Б.00ОмгPotato starch B.00Omg
Спосіб для виготовлення таблеткиA method for making tablets
Після ретельного змішування, »манітол, поперечнозшитий полівінілпіролідон і полівінілпіролідон зволоджували водою і відібрану вологу масу протирали через решето розміром їмм. Гранулят висушували при 2802 до втрати при висушуванні приблизно 1.5-2.095. При безперервному перемішуванні до грануляту додавали активний інгредієнт, лаурил сульфат натрію, крохмаль і стеарат магнію. Після повного змішування масу піддавали таблетуванню з увігнутим перфоратором діаметром бмм. Ге оAfter thorough mixing, »mannitol, cross-linked polyvinylpyrrolidone and polyvinylpyrrolidone were moistened with water and the selected wet mass was rubbed through a sieve of mm size. The granules were dried at 2802 to a loss on drying of approximately 1.5-2.095. With continuous stirring, the active ingredient, sodium lauryl sulfate, starch and magnesium stearate were added to the granulate. After complete mixing, the mass was subjected to tableting with a concave perforator with a diameter of mm. Ge o
Claims (12)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL340087A PL196485B1 (en) | 2000-05-11 | 2000-05-11 | Solid oral pharmacological composition containing a derivative of bisphosphonic acid and method of obtaining same |
| PCT/PL2001/000039 WO2001085176A1 (en) | 2000-05-11 | 2001-05-10 | The solid oral pharmaceutical composition comprising a bisphosphonic acid derivative |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA75072C2 true UA75072C2 (en) | 2006-03-15 |
Family
ID=20076600
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2002118915A UA75072C2 (en) | 2000-05-11 | 2001-10-05 | Solid oral pharmaceutical composition comprising bisphosphonic acid derivative and process for preparing this composition |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ301047B6 (en) |
| PL (1) | PL196485B1 (en) |
| RU (1) | RU2288705C2 (en) |
| SK (1) | SK287298B6 (en) |
| UA (1) | UA75072C2 (en) |
| WO (1) | WO2001085176A1 (en) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GR1004331B (en) * | 2002-10-07 | 2003-09-05 | Verisfield (Uk) Ltd | New pharmaceutical compositions that contain a salt of alendronic acid. |
| ZA200602778B (en) * | 2003-09-29 | 2007-06-27 | Cipla Ltd | Pharmaceutical formulation with improved stability |
| WO2006046100A1 (en) * | 2004-10-25 | 2006-05-04 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical composition of alendronic acid |
| GB0616794D0 (en) | 2006-08-24 | 2006-10-04 | Arrow Int Ltd | Solid dosage form |
| WO2009018834A1 (en) * | 2007-08-06 | 2009-02-12 | Pharmathen S.A. | Pharmaceutical composition containing bisphosphonate and method for the preparation thereof |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PH27186A (en) * | 1989-09-07 | 1993-04-16 | Ciba Geigy Ag | Double-coated granules of disodium pamidronate |
| FI89364C (en) * | 1990-12-20 | 1993-09-27 | Leiras Oy | FRUIT PROCESSING FOR METHYLENBISPHOSPHONE PHARMACEUTICALS, PHARMACOLOGICAL PROPERTIES |
| US5270365A (en) * | 1991-12-17 | 1993-12-14 | Merck & Co., Inc. | Prevention and treatment of periodontal disease with alendronate |
| US5358941A (en) * | 1992-12-02 | 1994-10-25 | Merck & Co., Inc. | Dry mix formulation for bisphosphonic acids with lactose |
| TW390813B (en) * | 1994-04-29 | 2000-05-21 | Merck & Co Inc | Wet granulation formulation for bisphosphonic acids |
| TR200101841T2 (en) * | 1998-12-23 | 2001-12-21 | Jomaa Pharmaka Gmbh | The use of bisphosphonates to prevent infections and treat infections |
| CZ20004762A3 (en) * | 1999-06-24 | 2001-04-11 | Hassan Jomaa | Bisphosphonic acids and their derivatives containing medicaments for prophylaxis and treatment of auto-immune diseases and allergies |
-
2000
- 2000-05-11 PL PL340087A patent/PL196485B1/en unknown
-
2001
- 2001-05-10 RU RU2002129903/15A patent/RU2288705C2/en not_active IP Right Cessation
- 2001-05-10 WO PCT/PL2001/000039 patent/WO2001085176A1/en active Application Filing
- 2001-05-10 SK SK1584-2002A patent/SK287298B6/en not_active IP Right Cessation
- 2001-05-10 CZ CZ20023700A patent/CZ301047B6/en not_active IP Right Cessation
- 2001-10-05 UA UA2002118915A patent/UA75072C2/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ20023700A3 (en) | 2003-04-16 |
| SK15842002A3 (en) | 2003-03-04 |
| RU2288705C2 (en) | 2006-12-10 |
| PL196485B1 (en) | 2008-01-31 |
| SK287298B6 (en) | 2010-06-07 |
| WO2001085176A1 (en) | 2001-11-15 |
| CZ301047B6 (en) | 2009-10-21 |
| PL340087A1 (en) | 2001-11-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4471498B2 (en) | Compositions containing diphosphonic acid | |
| PT2063868E (en) | Pharmaceutical compositions containing rosuvastatin calcium | |
| KR20080031037A (en) | Formulations of conjugated estrogens and bazedoxifene | |
| KR100694550B1 (en) | High dose ibandronate formulation | |
| JP2002326927A (en) | Quick-releasing tablet containing metformin hydrochloride | |
| CN111278431A (en) | High concentration dosage forms of pridopidine | |
| JP2016117738A (en) | Silodosin-cyclodextrin inclusion compounds | |
| US7198802B2 (en) | Tablet obtained by direct compression comprising 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid as active ingredient | |
| KR101617054B1 (en) | Solid preparation for internal application | |
| UA75072C2 (en) | Solid oral pharmaceutical composition comprising bisphosphonic acid derivative and process for preparing this composition | |
| EP2538924A2 (en) | Solid pharmaceutical formulations of ramipril and amlodipine besylate, and their preparation | |
| JPH0774154B2 (en) | Ibuprofen lysinate pharmaceutical formulation | |
| JP7336528B2 (en) | Process for producing pharmaceutical compositions containing nefopam and acetaminophen, and pharmaceutical compositions obtained thereby | |
| AP858A (en) | Process for preparing solid dosage forms of very low-dose drugs. | |
| JP3919840B2 (en) | Pharmaceutical composition | |
| US20180280322A1 (en) | Stable formulations of fingolimod | |
| JP2002173428A (en) | Clarithromycin tablet and method for producing the same | |
| KR20190047239A (en) | Combination formulation prepared by wet granulation method, comprising Bazedoxifene or its pharmaceutically acceptable salt, and Cholecalciferol or its pharmaceutically acceptable salt | |
| KR20160140567A (en) | Pharmaceutical composition comprising oseltamivir free base | |
| KR101379664B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising risedronic acid or its salt and vitamin D | |
| EP1491199A1 (en) | Pharmaceutical compositions of alendronate sodium trihydrate and process for the preparation thereof |