CZ20004056A3 - Farmaceutický prostředek pro orální podávání - Google Patents
Farmaceutický prostředek pro orální podávání Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20004056A3 CZ20004056A3 CZ20004056A CZ20004056A CZ20004056A3 CZ 20004056 A3 CZ20004056 A3 CZ 20004056A3 CZ 20004056 A CZ20004056 A CZ 20004056A CZ 20004056 A CZ20004056 A CZ 20004056A CZ 20004056 A3 CZ20004056 A3 CZ 20004056A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- oral administration
- pharmaceutical composition
- pharmaceutically acceptable
- amount
- dcl
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 61
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 22
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 22
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 22
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims abstract description 22
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims abstract description 13
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims abstract description 13
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims abstract description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 40
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 20
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 16
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 13
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 13
- OABQFEHDVMFLLE-UHFFFAOYSA-L calcium;dihydrogen phosphate;dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O OABQFEHDVMFLLE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims description 11
- YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L calcium bis(dihydrogenphosphate) Chemical compound [Ca+2].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 229940062672 calcium dihydrogen phosphate Drugs 0.000 claims description 10
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 235000019691 monocalcium phosphate Nutrition 0.000 claims description 10
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 claims description 8
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 7
- -1 4-piperidylidene Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 6
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 5
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical group [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 claims description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical group [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 5
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 abstract description 3
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 abstract 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 36
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 16
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 8
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 4
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 3
- 238000007705 chemical test Methods 0.000 description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 3
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011194 good manufacturing practice Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(docosanoyloxy)propan-2-yl docosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 102000007530 Neurofibromin 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010085793 Neurofibromin 1 Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920002594 Polyethylene Glycol 8000 Polymers 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- DSJYSRTZHXBOCX-UHFFFAOYSA-N ac1l9i4c Chemical compound O.O.O.O DSJYSRTZHXBOCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010210 aluminium Nutrition 0.000 description 1
- 229940009868 aluminum magnesium silicate Drugs 0.000 description 1
- WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N aluminum;magnesium;silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095564 anhydrous calcium sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- ZBZJARSYCHAEND-UHFFFAOYSA-L calcium;dihydrogen phosphate;hydrate Chemical class O.[Ca+2].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O ZBZJARSYCHAEND-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUVBYOGFRMMMQL-UHFFFAOYSA-N calcium;phosphoric acid Chemical compound [Ca].OP(O)(O)=O UUVBYOGFRMMMQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHZFKLKREFECML-UHFFFAOYSA-L calcium;sulfate;hydrate Chemical class O.[Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O ZHZFKLKREFECML-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000011436 cob Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000009500 colour coating Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- PPQREHKVAOVYBT-UHFFFAOYSA-H dialuminum;tricarbonate Chemical class [Al+3].[Al+3].[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O PPQREHKVAOVYBT-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000011874 heated mixture Substances 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- LFCFXZHKDRJMNS-UHFFFAOYSA-L magnesium;sulfate;hydrate Chemical class O.[Mg+2].[O-]S([O-])(=O)=O LFCFXZHKDRJMNS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 1
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Farmaceutický prostředek pro orální podávání
Oblast techniky
Tento vynález se týká farmaceutického prostředku pro orální podávání, který obsahuje dekarbonylethoxyloratadin {8-chlor-6,11 -dihydro-11 -(4-piperidyliden)-5H-benzo[5,6]-cyklophepta[1,2-b]pyridin}, zde nazývaný také DCL}. Uvedený farmaceutický prostředek v podstatě neobsahuje produkty rozkladu DCL a je vhodný pro orální podávání při léčení alergických reakcí u savců.
Dosavadní stav techniky
USA patent č.4 659 716 popisuje dekarbonylethoxy-loratadin, který má antihistaminové vlastnosti s v podstatě žádnými sedativními vlastnostmi. Tento USA patent popisuje také způsoby výroby dekarbonylethoxyloratadinu, farmaceutického prostředku, který ho obsahuje, a způsoby použití takových prostředků pro léčení alergických reakcí u savců.
USA patent č. 5 595 997 popisuje farmaceutické prostředky a způsoby léčení alergické rinitidy použitím dekarbonylethoxyloratadinu. Doprovázející USA patentová přihláška č. 08/886 766, podaná 07.02.1997, popisuje polymorfie dekarbonylethoxyloratadinu a farmaceutické prostředky, které je obsahují.
Jsme si vědomi, že žádný dokument z oblasti techniky nepopisuje farmaceutické prostředky podle předloženého vynálezu.
Existuje potřeba vyrábět farmaceutické prostředky vhodné pro orální podávání savcům a obsahující dekarbonylethoxy-loratadin, který má konstantní chemické a fýzikální vlatnosti v souladu s přesnými požadavky zdravotní registrace USA a úřadů mezinárodní zdravotní registrace, např. požadavků FDA Good Manufacturing Practices (GMP) a návodu mezinárodní koference o harmonizaci (ICH).
Podstata vynálezu
Zjistili jsme, že dekarbonylethoxyloratadin se zabarvuje a rozkládá v přítomnosti vehikul popsaných v oblasti techniky. Objevili jsme, že tyto problémy jsou v podstatě vyřešeny, jestliže se vyhneme použití kyselého vehikula a jestliže se dekarbonylethoxyloratadin zkombinuje s mediem farmaceuticky přijatelného nosiče obsahující DCL-ochranné množství farmaceuticky přijatelné bazické soli. Tento vynález tedy poskytuje farmaceutický prostředek, který obsahuje antialergicky efektivní množství dekarbonylethoxyloratadinu v mediu farmaceuticky přijatelného nosiče, které obsahuje DCL-ochranné množství farmaceuticky přijatelné bazické soli.
Farmaceutické prostředky podle předloženého vynálezu obsahují méně než 1 % hmotn. rozkladných produktů, jako je formyl-DCL a to jak na počátku tak tehdy, jestliže se tyto prostředky skladují alespoň 24 měsíců při 25 °C a při 60 % hmotn. relativní vlhkosti.
Ve výhodném provedení teto vynález poskytuje farmaceutický prostředek, který obsahuje antialergicky efektivní množství dekarbonylethoxy-loratadinu v mediu farmaceuticky přijatelného nosiče, při čemž tento prostředek obsahuje méně než 1 % hmotn. N-formyl-DCL, s výhodou méně než 0,8 % hmotn. N-formyl-DCL a výhodněji méně než 0,6 % hmotn. N-formyl-DCL.
V jiném výhodném provedení tento vynález poskytuje farmaceutický prostředek pro orální podávání, který obsahuje antialergicky efektivní množství dekarbonylethoxy-loratadinu v mediu farmaceuticky přijatelného nosiče, které obsahuje DCL-ochranné množství farmaceuticky přijatelné bazické soli takové množství alespoň jednoho dezintegračního činidla, které je dostatečné pro rozpuštění alespoň 80 % hmotn. farmaceutického prostředku během 45 minut.
Tento vynález poskytuje také farmaceutický prostředek pro orální podávání, který obsahuje antialergicky efektivní množství dekarbonylethoxyloratadinu v mediu • ·
farmaceuticky přijatelného nosiče, které obsahuje DCL-ochranné množství dihydrogenfosforečnanu vápenatého a takové množství mikrokrystalické celulosy a škrobu, které je postačující pro rozpuštění alespoň 80 % hmotn. farmaceutického prostředku během 45 minut.
Ve výhodném provedení tento vynález poskytuje farmaceutický prostředek pro orální podávání, který obsahuje antialergicky efektivní množství dekarbonylethoxyloratadinu v mediu farmaceuticky přijatelného nosiče, které obsahuje DCL-ochranné množství dihydrogenfosforečnanu vápenatého a takové množství mikrokrystalické celulosy a škrobu, které je postačující pro rozpuštění alespoň 80 % hmotn. farmaceutického prostředku během 45 minut, a obsahující méně než 1 % hmotn. N-formyldekarbonylethoxyloratadinu.
Tento vynález dále poskytuje výhodný farmaceutický prostředek pro orální podávání, který obsahuje:
složka: množství (% hmotn.):
| dekarbonylethoxyloratadin | 0,5-15 |
| dihydrát dihydrogenfosforečnanu | |
| vápenatého, USP | 10-90 |
| mikrokrystalická celulosa, NF | 5-60 |
| kukuřičný škrob, NF | 1 -60 |
| talek, USP | 0,5-20. |
Tento vynález také poskytuje jiný výhodný farmaceutický pro orální podávání, který obsahuje:
• · · · · • · · • ·· ·· složka:
množství (% hmotn.):
| dekarbonylethoxyloratadin | 0,5-15 |
| dihydrát dihydrogenfosforečnanu | |
| vápenatého, USP | 45-60 |
| mikrokrystalická celulosa, NF | 20-40 |
| kukuřičný škrob, NF | 5-15 |
| talek, USP | 1 -10. |
Tento vynález také poskytuje jiný výhodný farmaceutický prostředek pro orální podávání, který obsahuje:
složka: množství (% hmotn.):
| dekarbonylethoxyloratadin | 1 -10 |
| dihydrát dihydrogenfosforečnanu | |
| vápenatého, USP | 50-56 |
| mikrokrystalická celulosa, NF | 25-35 |
| kukuřičný škrob, NF | 10-12 |
| talek, USP | 2-5. |
Farmaceutické prostředky podle předloženého vynálezu jsou užitečné pro léčení alergických reakcí u savců.
Během vývoje prostředků podle předloženého vynálezu bylo zjištěno, že se dekarbonylethoxyloratadin zabarvuje, jestliže se skladuje při relativní vlhkosti (RH) 75 % hmotn. a při teplotě 40 °C, samotný nebo v kombinaci s různými vehikuly, jako jsou ta, která jsou popsána v USA patentech č. 4 657 716 a 5 595 997. Objevili jsme, že tato barevná nestabilita účinné složky pochází zřejmě od velmi malého množství • · degradačního produktu způsobeného přítomností rozmanitých vehikul obvykle používaných v orálních prostředcích - zvláště v prostředcích ve formě tablet. Bylo zjištěno, že mezi tato vehikula, která jsou nevhodná, patří kyselá vehikula zahrnující, ale bez omezení na ně, kyselinu stearovou, povidon a krospovidon, a další kyselá vehikula s pH ve vodě menším než 7, s výhodou v rozmezí od 3 do 5, stejně jako další vehikula, jako je laktosa, monohydrát laktosy, benzoát sodný a glycerylbehenát (NF) prodávaný pod obchodním názvem Compritol 888. Přítomnot kyselých vehikul, jako je kyselina stearová, ve směsi prostředku ve formě pevného prášku (podobně jako v příkladu 6), obsahujícího DCL, monohydrát laktosy a kyselinu stearovou, vede k velkým množstvím (14 % hmotn.) rozkladu dekarbonylethoxyloratadinu po jednom týdnu při 40 °C při relativní vlhkosti 75 % hmotn. Jestliže se farmaceutické prostředky podle předloženého vynálezu podrobí stejným stresovým podmínkám po delší dobu, tj. 3 měsíce, bylo ve farmaceutických prostředcích podle vynálezu zjištěno méně než 1 % hmotn. rozkladu dekarbonylethoxyloratadinu. Viz dále zde uvedené příklady 1 až 5, 6 a 10. Medium farmaceuticky přijatelného nosiče používané ve farmaceutických prostředcích podle předloženého vynálezu by s výhodou v podstatě nemělo obsahovat kyselých vehikul, tj. mělo by jich obsahovat méně než 1 % hmotn.
Hlavním produktem rozkladu DCL, který se nachází ve farmaceutických prostředcích podle předloženého vynálezu, je N-formyl-DCL. Farmaceutické prostředky podle předloženého vynálezu ho obsahují na počátku a v obdobích až do alespoň 24 měsíců méně než 1 % hmotn.. Farmaceutické prostředky podle předloženého vynálezu s výhodou obsahují méně než 0,8 % hmotn., výhodněji méně než 0,6 % hmotn. N-formyl-DCL, jestliže se tyto prostředky skladují po dobu alespoň 24 měsíců při 25 °C a relativní vlhkosti 60 % hmotn.
Pojem farmaceuticky přijatelné bazické soli, jak se zde používá, znamená vápenatou, hořečnatou nebo hlinitou sůl nebo jejich směsi, zahrnující, ale bez omezení na ně, uhličitany, fosforečnany, křemičitany a sírany vápenaté, hořečnaté a hlinité. Mezi typicky vhodné farmaceuticky přijatelné bazické soli patří bezvodý síran vápenatý, hydráty síranu vápenatého, jako je dihydrát síranu vápenatého, bezvodý síran hořečnatý, hydráty síranu hořečnatého, dihydrogenfosforečnan vápenatý, bezvodý dihydrogenfosforečnan vápenatý, trihydrogenfosforečnan vápenatý, křemičitan vápenatý, křemičitan hořečnatý, křemičitan hořečnatý, křemičitan hlinitý a křemičitan hlinotohořečnatý. Výhodné je použití solí fosforečnanu vápenatého. Výhodnější je použití hydrátů dihydrogenfosforečnanu vápenatého. Nejvýhodnější je použití dihydrátu dihydrogenfosforečnanu vápenatého.
DCL-ochranné množství farmaceuticky přijatelné bazické soli používané v prostředcích podle předloženého vynálezu je normálně kolem 50 % hmotn. z celkové hmotnosti prostředku. Hmotnostní poměr ochranného množství farmaceuticky přijatelné bazické soli k antialergickému množství DCL je v rozmezí od 5:1 do 60:1, s výhodou 7:1 až 11:1 a nejvýhodněji 10:1 do 11:1.
Pojem dezintegrační činidlo, jak se zde používá, znamená farmaceuticky přijatelný materiál nebo kombinaci těchto materiálů, která poskytuje farmaceuticky přijatelnou rychlost rozpouštění prostředků podle předloženého vynálezu, s výhodou rychlost rozpouštění prostředků podle předloženého vynálezu alespoň 80 % hmotn. během 45 minut podle USP lopatkového testu rozpouštění <711 > na straně 1791 až 1793 USP 23/NF 18,1995, United States Pharma-Copeial Convention, lne., Rockvile, Md. 20852. Normálně se rychlost rozpouštění měří v 0,1N HCI při 37 °C. Výhodnou rychlostí rozpouštění prostředků podle předloženého vynálezu je alespoň 80 % hmotn. během 30 minut, výhodněji je rychlost rozpouštění prostředků podle předloženého vynálezu alespoň 90 % hmotn. během 30 minut.
Mezi typická farmaceuticky přijatelná dezintegrační činidla patří mikrokrystalická celulosa, škrob, např. předželatinovaný škrob a kukuřičný škrob, mannitol, sodná sůl kroskarmelosy a cukrářský cukr (směs alespoň 95 % hmotn. sacharosy a kukuřičného škrobu, která byla rozemleta na jemný prášek). Farmaceutické prostředky podle předloženého vynálezu obsahují alespoň jedno, s výhodou alespoň dvě, a nejvýhodněji dvě farmaceuticky přijatelná dezintegrační činidla v hmotnostním poměru 1:1 až 3:1. Ve výhodném provedení podle předloženého vynálezu dvě farma• 9 9 9 • 9 · · • · · 9 • · · 9
99 ceuticky přijatelná dezintegrační činidla znamenají celulosu a škrob, s výhodou kukuřičný škrob, v hmotnostním poměru 2:1 až 3:1.
Hmotnostní poměr ochranného množství farmaceuticky přijatelné bazické soli k množství farmaceuticky přijatelného dezintegračního činidla je v rozmezí od 1,1:1 do 2:1, s výhodou 1,21:1 až 1,75:1 a nejvýhodněji 1,20:1 do 1,25:1.
Nečekaně bylo objeveno, že v případě, když se dekarbonylethoxyloratadin zkombinuje s mediem nosiče, které obsahuje dihydrogenfosforečnan vápenatý a mikrokrystalickou celulosu v nepřítomnosti vehikul z oblasti techniky, jako je kyselina stearová nebo laktosa, vyrobili jsme farmaceutický prostředek, který byl stabilní vůči zabarvování, jestliže se skladuje 4 týdny v otevřené Petriho misce za teploty 40 °C při relativní vlhkosti 75 % hmotn. Ve výhodném provedení podle předloženého vynálezu medium nosiče obsahuje také kukuřičný škrob a talek. Místo kukuřičného škrobu se může použít předželatinovaný škrob; talek může být nahražen PEG 8000. Dihydrogenfosforečnan vápenatý může být nahražen dihydrátem síranu vápenatého, ale použití dihydrogenfosforečnanu vápenatého je výhodné. Nebyly pozorovány žádné významné změny (menší než 1 až 2 % hmotn.) ve fyzikálním vzhledu, obsahu vlhkosti, chemické analýze dekarbonylethoxyloratadinu a rychlosti rozpouštění tabletových přípravků, jestliže výhodné provedení podle předloženého vynálezu z příkladu 10 bylo skladováno v lahvích z umělé hmoty nebo v blistrových baleních po dobu až 9 měsíců při 25 °C/60 % hmotn. RH nebo 30 °C/60 % hmotn. RHG nebo po dobu až 6 měsíců při 40 °C/75 % hmotn. RH.
Dekarbonylethoxyloratadin používaný podle předloženého vynálezu se může vyrábět podle příkladu VI z USA patentu č. 4 659 716. Dekarbonylethoxyloratadin existuje ve dvou polymorfních formách (forma 1 a forma 2), které se mohou vyrobit podle příkladů 1 až 3 a podle postupů uvedených v doprovázející USA patentové přihlášce č. 08/886 766, podané 07.02.1997. Tyto dvě polymorfni formy mezi sebou navzájem přecházejí během výroby přípravků ve formě tablet podle předloženého vynálezu. I když se může používat jakákoliv polymorfni forma, výhodná je forma 1.
·· ·· • · · · • · · · • · · · • · · · ·· ·· ··· ·♦ ·
Farmaceutické prostředky: Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu obsahují jako účinnou složku antialergicky efektivní množství dekarbonylethoxyloratadinu a medium farmaceuticky přijatelného nosiče, které může obsahovat, vedle specifických množství dihydrogenfosforečnanu vápenatého a mikrokrystalické celulosy, další inerntí farmaceuticky přijatelné složky, které mohou být pevné nebo kapalné. Mezi prostředky ve formě pevných látek patří prášky, tablety, dispergovatelné granule, tobolky, sáčky a čípky. Mezi inertní medium farmaceuticky přijatelného nosiče patří jedna nebo dvě látky, které mohou působit také jako ředidla, ochucovací činidla, rozpouštěcí činidla, mazadla, suspendační činidla, vazebná činidla, dezintegrační činidla tablet nebo materiály pro zahrnutí do tobolek. Pevné dávkové formy farmaceutických prostředků podle předloženého vynálezu jsou vhodné pro orální podávání a patří mezi ně prášky, tablety, dispergovatelné granule, tobolky, sáčky, bukální prostředky a čípky. U prášků medium nosiče znamená jemně rozemletou pevnou látku, která je ve směsi s jemně rozemletou účinnou složkou. U tablet je účinná složka smíchána s mediem nosiče, které má nutné vazebné vlastnosti, ve vhodných poměrech a je zhutněna na žádaný tvar a žádanou velikost. Antialergicky účinné množství DCL ve farmaceutických prostředcích podle tohoto vynálezu, např. prášcích a tabletách, je množství od 0,5 do 15 procent, s výhodou od 0,5 do 10 procent a výhodněji od 1 do 10 procent hmotnostních. Pojem prostředky je zde míněn tak, že zahrnuje prostředek účinné sloučeniny s materiálem jako nosičem, který tvoří tobolky, při čemž se získají tobolky, v nichž je aktivní složka (s nebo bez dalších nosičů) obklopena mediem nosiče, který je tedy s ní asociován. Podobně sem patří sáčky.
Antialergicky účinné množství dekarbonylethoxy-loratadinu pro orální podávání se pohybuje od 1 do 50 mg/den, s výhodou od 2,5 do 20 mg/den a výhodněji od 5 do 10 mg/dén v jedné dávce nebo rozdělených na více dávek. Nejvýhodnějším množstvím je 5 mg jednou denně.
Přesné dávkování a režim dávkování se ovšem mohou měnit a to podle požadavků pacientů (např. jeho nebo jejího pohlaví a věku) stejně jako podle intenzity
44 * 4 4 4 ·
4 4 4 4 4
9 4 4 4
444 44 44 alergického stavu, který má být léčen. Stanovení příslušného dávkování a režimu dávkování pro příslušného pacienta bude v rozsahu kompetence ošetřujícího lékaře.
Dekarbonylethoxyloratadin má antihistaminové vlastnosti. Tyto antihistaminové vlastnosti byly demonstrovány na standardních zvířecích modelech, jako je prevence histaminem indukované úmrtnosti u morčat. Antihistaminová aktivita polymorfní formy 1 a formy 2 dekarbonylethoxyloratadinu byla demonstrována také na modelu opic.
Dekarbonylethoxyloratadin se může vyrábět podle příkladu VI z USA patentu č. 4 659 716. Dihydrát dihydrogenfosforečnanu vápenatého [Ca(H2PO4)2.2 H2O] je dostupný od Rhone Pouleno Rorer, Shelton, Kt. 06484; mikrokrystalická celulosa je dostupná od FMC Corporation Food and Pharmaceutical Products, Filadelfie, Pa. 19103; kukuřičný škrob (NF) je dostupný od National Starch and Chemical Corp., Bridgewater, NJ. 08807 a talek (USP) je dostupný od Whittaker, Clark and Daniels, lne., South Plainfield, NJ. 07080.
Příklady provedení vynálezu
Způsob výroby farmaceutických prostředků podle předloženého vynálezu ve formě tablet
Následující postup ilustruje způsob výroby tablet.
Přípravek ve formě škrobové pasty
1. Vyrobí se škrobová pasta dispergováním 10 hmotn. dílů pastového podílu kukuřičného škrobu v 1 dílu hmotn. vyčištěné vody ve vhodné nádobě s míchadlem.
Za míchání se obsah nádoby zahřeje na 95 °C a udržuje se při této teplotě 30 minut ·· ·· • « · * • · · · • · · · • · · · ·· ·· ► ···
3. K zahřáté směsi se přidá další množství vyčištěné vody a takto vytvořená škrobová pasta se ochladí na přibližně 50 °C.
4. Za míchání se ke škrobové pastě přidá dekarbonylethoxyloratadin.
Granulace
5. Do vhodné nádoby pro zpracování kapalin se vloží dihydrát dihydrogenfosforečnanu vápenatého, část kukuřičného škrobu a část mikrokrystalické celulosy. Nádoba pro zpracování se umístí do zařízení pro zpracování s fluidním ložem.
6. Prášek na loži se fluidizuje a míchá se 3 minuty.
7. Začne se s granulováním prášku čerpáním škrobové pasty ze stupně 4 do fluidního lože vhodnou rychlostí rozprašování (pro velikost dávky 600 000 tablet, rychlost rozprašování 500 ml/min) při teplotě lože 22 °C.
8. Pokračuje se v sušení granulovaného produktu při 60 °C tak dlouho, dokud granule nevykazují ztrátu sušením 2 nebo méně % hmotn.
9. Vysušené granule se nechají projít vhodným sítem nebo mlýnem.
10. Granule se naplní do vhodného mísiče a přidá se příslušné množství zbývajícího podílu mikrokrystalické celulosy, kukuřičného škrobu a talku. Směs se míchá 5 minut, čímž se vyrobí jednotná směs prášku.
Výsledná směs se může naplnit do vhodných dvoudílných tobolek z tvrdé želatiny ve vhodném tobolkovacím stroji. Směs se také může vylisovat na příslušnou velikost a hmotnost ve vhodném tabletovacím stroji.
Tabletování
1. Konečná prášková směs se vylisuje ve vhodném tabletovacím lisu na cílové tablety o hmotnosti 100 mg s tvrdostí 7 až 9 s.c.u. (Strong-Cobbových jednotek).
φ* * φφφ • · « · φ φ • φ φφφφ · · • Φ φφ φ φ φ φ • φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ
Tablety mohou znamenat tablety potažené filmem tak, že se vylisované tablety naplní do vhodného potahovacího zařízení, které má rotující pánev a zahřívání. Tablety na rotující pánvi jsou při teplotě 30 až 50 °C v kontaktu s potahovacími roztoky vytvořenými rozpuštěním čirých nebo barevných potahovacích materiálů ve vyčištěné vodě. Po tom, co jsou tablety úplně potaženy, se může k potahovaným tabletám přidat leštící prášek, aby se získaly vyleštěné potahované tablety. Barevný potahovací materiál se může také přidat jako suchý prášek ve stupni 5 nebo 10, s výhodou ve stupni 5 granulační fáze tohoto způsobu. Je výhodné, aby barevný potahovací materiál v podstatě neobsahoval, tj. obsahoval méně než 1 % hmotn., nebo výhodněji zcela neobsahoval nepříjemné vehikulum, jako je laktosa.
Příklady 1 až 5
Postupem podle shora uvedeného způsobu výroby s použitím složek uvedených níže se prášková směs vylisuje na tablety.
| složky | obsah 1 mg (mg/tab) | obsah 2,5 mg (mg/tab) | obsah 5 mg (mg/tab) | obsah 7,5 mg (mg/tab) | obsah 10 mg (mg/tab) |
| dekarbonyl- ethoxylo- ratadin | 1 | 2,5 | 5 | 7,5 | 10 |
| dihydrát dihy- drogenfosfo- rečnanu vápenatého, USP | 53 | 53 | 53 | 53 | 53 |
| mikrokrystalická celulosa, NF | 32 | 30,5 | 28 | 25,5 | 23 |
| kukuřičný škrob, NF | 11 | 11 | 11 | 11 | 11 |
| talek, USP | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 |
| celkem | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
Příklady 6 až 9
Přípravky ve formě tablet z příkladů 6 až 9 se vyrobí podle postupu z příkladů až 5.
• * * · · • · r 9 ♦ ··· 9 • · »·»· » ·» ·· • · • · • · • ·9 ·*· ·» · · • · * • ♦ · • · · ··
9· ··
| Příklad 6 | |
| složky | mg/tabletu |
| dekarbonylethoxyloratadin | 10 |
| monohydrát laktosy | 69 |
| kukuřičný škrob | 18 |
| kyselina stearová | 2 |
| oxid křemičitý | 1 |
| Příklad 7 | |
| složky | mgÁabletu |
| dekarbonylethoxyloratadin | 10 |
| monohydrát laktosy | 59 |
| mikrokrystalická celulosa | 8 |
| předželatinovaný škrob | 15 |
| sodná sůl kroskarmelosy | 5 |
| oxid křemičitý | 1 |
| kyselina stearová | 2 |
• · složky mg/tabletu • · • · · » ·· · ·
Příklad 8 dekarbonylethoxyloratadin 2,5 dihydrát dihydrogenfosforečnanu vápenatého 78,5 kukuřičný škrob 18 stearát hořečnatý 1
Příklad 9 složky mg/tabletu
| dekarbonylethoxyloratadin | 2,5 |
| mikrokrystalická celulosa | 10 |
| mannitol | 71,5 |
| předželatinovaný škrob | 15 |
| stearát hořečnatý | 1 |
Tabletové přípravky z příkladů 6 až 9 vyrobené podle způsobu příkladů 1 až 5 se rychle zabarvují, jestliže se umístí do otevřených Petriho misek na dobu kratší než jeden týden za teploty 40 °C při relativní vlhkosti 75 % hmotn.
Barevná stabilita tablet vyrobených v příkladech 1 až 5
Barevná stabilita shora uvedených tablet z příkladů 1 až 5 byla studována v otevřených Petriho miskách za stresových podmínek teploty 40 °C a relativní vlhkosti 75 % hmotn. Po skladování v otevřených Petriho miskách za těchto podmínek po dobu 4 týdnů bylo zjištěno, že u tablet z příkladů 1 až 5 nedochází ke změně barvy a že jejich barva zůstává bílá. Jestliže se připravují přípravky dekarbonylethoxyloratadinu s jinými vehikuly, jako je laktosa a kyselina stearová, a vyrobí se ve formě tablet podle postupů z příkladů 1 až 5, tablety z příkladů 6 až 9 se rychle zabarvují za méně než týden za stejných podmínek skladování. Směs pevného práškového přípravku (podobná směsi v tabletách z příkladu 6) obsahující DCL, monohydrát laktosy a kyselinu stearovou v hmotnostním poměru 1:7:0,2 se také rychle rozkládá za méně než jeden týden za stejných podmínek skladování, teploty 40 °C a relativní vlhkosti 75 % hmotn.; chemický test na dekarbonylethoxyloratadin v tomto pevném práškovaném přípravku byl 86 % hmotn. z původního množství a barva přípravku byla růžová.
Přikladlo
Postupuje se podle postupů z příkladů 1 až 5 s tím, že se přípravek z příkladu 3 vylisuje na tablety, potáhnou se filmem a vyleští se.
složky mg/tabletu
| dekarbonylethoxyloratadin | 5,0 |
| dihydrát dihydrogenfosforečnanu | |
| vápenatého, USP | 53,00 |
| mikrokrystalická celulosa, NF | 28,00 |
| kukuřičný škrob, NF | 11,00 |
| talek, NF | 3,00 |
| filmový potah (modrý) | 6,00 |
| filmový potah (čirý) | 0,6 |
| leštící vosk1 | 0,01 |
1 Leštící vosk je směs karnaubského vosku a bílého vosku v poměru 1:1 (hmotn. díly).
Stabilita tablet vyrobených v příkladu 10
Chemický test, fyzikální vlastnosti a fotostabilita tablet vyrobených v příkladu byly měřeny na vzorcích umístěných v lahvích z vysokotlakého polyethylenu a v blistrových baleních.
Nebyly pozorovány žádné významné změny (menší než 1 až 2 %) ve fyzickém vzhledu, obsahu vlhkosti, v chemickém testu na dekarbonylethoxyloratadin a v rychlosti rozpouštění, jestliže tablety z příkladu 10 byly skladovány v lahvích z umělé hmoty nebo v blistrových baleních po dobu až 9 měsíců při 25 °C/60% (hmotn.) relativní vlhkosti (RH) nebo 30 °C/60% (hmotn.) RH nebo po dobu až 6 měsíců při 40 °C/75% (hmotn.) RH. Pouze u některých vzorků tablet skladovaných v blistrech nebo lahvích po dobu 9 měsíců při 25 °C/60 % hmotn. RH nebo 30 °C/60 % hmotn. RH byl pozorován degradační produkt v množství 0,2 až 0,3 % hmotn. Očekává se, že bude vyhověno 1 % hmotn. podle ICH požadavků (International Conference on Harmonization Impurity Guideline) u 5mg tablet skladovaných 24 měsíce při 25 °C/60 % hmotn. RH nebo 12 měsíců při 30 °C./60 % hmotn. RH. Když byly tablety v otevřené Petriho misce podrobeny světelným podmínkám ICH po dobu jednoho týdne při 25 °C, celkové množství rozkladných produktů bylo 0,34 % hmotn.
Příklad 11
Postupuje se podle způsobů z příkladu 10 až na to, že se ve stupni 5 granulační fáze přidá modrý lak jako suchý prášek a prostředek se pak vylisuje na tablety.
• · · složky mg/tabletu
| dekarbonylethoxyloratadin | 5,0 |
| dihydrát dihydrogenfosforečnanu | |
| vápenatého, USP | 53,00 |
| mikrokrystalická celulosa, NF | 27,72 |
| kukuřičný škrob, NF | 11,00 |
| talek, NF | 3,00 |
| FD&C modrý lak č.2 | 0,28 |
| celkem | 100,00 |
Očekává se, že přípravek v příkladu 11 má podobnou chemickou analýzu, fyzikální vlastnosti a fotostabilitu, jako bylo zjištěno u přípravku z příkladu 10.
Lze udělat mnoho modifikací a variací tohoto vynálezu, aniž by se odchýlily od jeho ducha a rozsahu, jak bude zřejmé odborníkům z oblasti techniky. Zde popsaná specifická provedení znamenají pouze příklady způsobů. Vynález je omezen pouze pojmy připojených nároků spolu s plným rozsahem ekvivalentů, které mají oprávnění v těchto nárocích.
Claims (28)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutický prostředek pro orální podávání, vyznačující se tím, že obsahuje antialergicky efektivní množství dekarbonylethoxy-loratadinu {8-chlor-6,11-dihydro-11-(4-piperidyliden)-5H-benzo[5,6]-cyklophepta[1,2-b]pyridin} v mediu farmaceuticky přijatelného nosiče, které obsahuje DCL-ochranné množství farmaceuticky přijatelné bazické soli a alespoň jedno farmaceuticky přijatelné dezintegrační činidlo.
- 2. Farmaceutický prostředek pro orální podávání podle nároku 1, vyznačují c í s e t í m, že alespoň jedno farmaceuticky přijatelné dezintegrační činidlo je obsaženo v množství, které je dostatečné pro rozpuštění alespoň 80 % hmotn. farmaceutického prostředku během 45 minut.
- 3. Farmaceutický prostředek pro orální podávání podle nároku 1, vyznačující se t í m, že hmotnostní poměr DCL-ochranného množství farmaceuticky přijatelné bazické soli k dezintegračnímu činidlu je v rozmezí od 1:1 do 2:1, s výhodou 1,5:1 až 2:1 as výhodou 1,25:1 až 1,75:1.
- 4. Farmaceutický prostředek pro orální podávání podle nároku 1, vyznačují c í s e t í m, že farmaceuticky přijatelná bazická sůl znamená vápenatou, hořečnatou nebo hlinitou sůl nebo jejich směsi.
- 5. Farmaceutický prostředek pro orální podávání podle nároku 1, vyznačující se t í m, že farmaceuticky přijatelná bazická sůl znamená sůl fosforečnanu vápenatého.
- 6. Farmaceutický prostředek pro orální podávání podle nároku 1, vyznačují c í s e t í m, že farmaceuticky přijatelné medium nosiče v podstatě neobsahuje kyselá vehikula.• · ♦ · · • · ♦ • <
- 7. Farmaceutický prostředek pro orální podávání podle nároku 1, vyznačují c í s e t í m, že obsahuje méně než 1 % hmotn. N-formyldekarbonylethoxyloratidinu po skladování 24 měsíce při 25 °C a relativní vlhkosti 60 % hmotn.
- 8. Farmaceutický prostředek pro orální podávání podle nároku 1, vyznačují c í s e t í m, že hmotnostní poměr DCL-ochranného množství farmaceuticky přijatelné bazické soli k antialergicky efektivnímu množství dekarbonylethoxyloratadinu je v rozmezí od 5:1 do 60:1, s výhodou 7:1 až 11:1, nejvýhodněji 10:1 až 11:1.
- 9. Farmaceutický prostředek pro orální podávání, vyznačující se tím, že obsahuje antialergicky efektivní množství dekarbonylethoxy-loratadinu v mediu farmaceuticky přijatelného nosiče, které obsahuje DCL-ochranné množství dihydrogenfosforečnanu vápenatého a takové množství mikrokrystalické celulosy a škrobu, které je postačující pro rozpuštění alespoň 80 % hmotn. farmaceutického prostředku během 45 minut.
- 10. Farmaceutický prostředek pro orální podávání podle nároku 9, vyznačují c í s e t í m, že obsahuje méně než 1 % hmotn. N-formyldekarbonylethoxyloratidinu po skladování alespoň 24 měsíce při 25 °C a relativní vlhkosti 60 % hmotn.
- 11. Farmaceutický prostředek pro orální podávání, vyznačující se tím, že obsahuje antialergicky efektivní množství dekarbonylethoxy-loratadinu v mediu farmaceuticky přijatelného nosiče, které obsahuje DCL-ochranné množství dihydrogenfosforečnanu vápenatého a takové množství mikrokrystalické celulosy a škrobu, které je postačující pro rozpuštění alespoň 80 % hmotn. farmaceutického prostředku během 45 minut, a obsahující méně než 1 % hmotn. N-formyldekarbonylethoxyloratadinu po skladování alespoň 24 měsíce při 25 °C a relativní vlhkosti 60 % hmotn.• · · • · · · · ·· ·· « · 0 * • · 0 · • · · « • 00 · «0 00
- 12. Farmaceutický prostředek pro orální podávání podle nároku 9, vyznaču j í c í s e t í m, že obsahuje:složka:dekarbonylethoxyloratadin dihydrát dihydrogenfosforečnanu vápenatého, USP mikrokrystalická celulosa, NF kukuřičný škrob, NF talek, USP množství (% hmotn.): 0,5-1510-90 5-60 1 -60 0,5 - 20.
- 13. Farmaceutický prostředek pro orální podávání podle nároku 9, vyznačují c í s e t í m, že obsahuje:složka:dekarbonylethoxyloratadin dihydrát dihydrogenfosforečnanu vápenatého, USP mikrokrystalická celulosa, NF kukuřičný škrob, NF talek, USP množství (% hmotn.): 0,5-1545-6020-405-151-10.
- 14. Farmaceutický prostředek pro orální podávání podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 13, vyznačující se t í m, že množství dekarbonylethoxyloratadinu je v rozmezí od 1 do 10 procent hmotnostních.
- 15. Farmaceutický prostředek pro orální podávání podle nároku 9, vyznačují c í s e t í m, že obsahuje:množství (% hmotn.): 1 -1050-5625-3510-122-5.složka:dekarbonylethoxyloratadin dihydrát dihydrogenfosforečnanu vápenatého, USP mikrokrystalická celulosa, NF kukuřičný škrob, NF talek, USP
- 16. Farmaceutický prostředek pro orální podávání podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 15, vyznačující se t í m, že na počátku obsahuje méně než 1 % hmotn. N-formyldekarbonylethoxyloratadinu.
- 17. Farmaceutický prostředek pro orální podávání, vyznačující se tím, že obsahuje antialergicky efektivní množství dekarbonylethoxyloratadinu v mediu farmaceuticky přijatelného nosiče, které obsahuje DCL-ochranné množství farmaceuticky přijatelné bazické soli.
- 18. Farmaceutický prostředek pro orální podávání podle nároku 17, vyznačují c í s e t í m, že dále obsahuje alespoň jedno farmaceuticky přijatelné dezintegrační činidlo.
- 19. Farmaceutický prostředek pro orální podávání podle nároku 18, vyznačují c í s e t í m, že alespoň jedno farmaceuticky přijatelné dezintegrační činidlo je obsaženo v takovém množství, které je dostatečné pro rozpuštění alespoň 80 % hmotn. farmaceutického prostředku během 45 minut.
- 20. Farmaceutický prostředek pro orální podávání podle nároku 19, vyznačující se t í m, že hmotnostní poměr DCL-ochranného množství farmaceuticky přijatelné bazické soli k dezintegračnímu činidlu je v rozmezí od 1:1 do2:1, svýhodou 1,5:1 až2:1 asvýhodou 1,25:1 až 1,75:1.• φ φ 9Β · · « · • · · • · · · «
- 21. Farmaceutický prostředek pro orální podávání podle nároku 18, vyznačují c í s e t í m, že farmaceuticky přijatelná bazická sůl znamená vápenatou, hořečnatou nebo hlinitou sůl nebo jejich směsi.
- 22. Farmaceutický prostředek pro orální podávání podle nároku 18, vyznačující se t í m, že farmaceuticky přijatelná bazická sůl znamená sůl fosforečnanu vápenatého.
- 23. Farmaceutický prostředek pro orální podávání podle nároku 18, vyznačují c í s e t í m, že farmaceuticky přijatelné medium nosiče v podstatě neobsahuje kyselá vehikula.
- 24. Farmaceutický prostředek pro orální podávání podle nároku 18, vyznačují c í s e t í m, že obsahuje méně než 1 % hmotn. N-formyldekarbonylethoxyloratidinu.
- 25. Farmaceutický prostředek pro orální podávání podle nároku 18, vyznačují c í s e t í m, že hmotnostní poměr DCL-ochranného množství farmaceuticky přijatelné bazické soli k antialergicky efektivnímu množství dekarbonylethoxyloratadinu je v rozmezí 5:1 až 60:1, s výhodou 7:1 až 11:1 a nejvýhodněji 10:1 až 11:1.
- 26. Farmaceutický prostředek pro orální podávání, vyznačující se tím, že obsahuje antialergicky efektivní množství dekarbonylethoxyloratadinu v mediu farmaceuticky přijatelného nosiče, při čemž obsahuje méně než 1 % hmotn. N-formyl-DCL, s výhodou méně než 0,8 % hmotn. N-formyl-DCL a výhodněji méně než 0,6 % hmotn. N-formyl-DCL.
- 27. Farmaceutický prostředek pro orální podávání podle nároku 26, vyznačuj í c í s e t í m, že je uzpůsoben pro orální podávání.φφ φφ » φ φ · φ φ φ · φ φ φ φ φ φ φ φ φ· φφ
- 28. Farmaceutický prostředek pro orální podávání podle nároku 26, vyznačují c í s e t í m, že se skladuje alespoň 24 měsíce při 25 °C a relativní vlhkosti 60 % hmotn.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US11323298A | 1998-07-10 | 1998-07-10 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20004056A3 true CZ20004056A3 (cs) | 2001-03-14 |
| CZ300843B6 CZ300843B6 (cs) | 2009-08-26 |
Family
ID=22348307
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20004056A CZ300843B6 (cs) | 1998-07-10 | 1999-07-08 | Stabilizovaný farmaceutický prostredek na bázi dekarbonylethoxyloratadinu |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (3) | EP1073438B1 (cs) |
| JP (4) | JP3224379B1 (cs) |
| KR (1) | KR100420641B1 (cs) |
| CN (1) | CN1145485C (cs) |
| AR (4) | AR016044A1 (cs) |
| AT (2) | ATE262904T1 (cs) |
| AU (1) | AU741201B2 (cs) |
| BR (1) | BR9910449A (cs) |
| CA (2) | CA2377178A1 (cs) |
| CY (1) | CY1109279T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ300843B6 (cs) |
| DE (2) | DE69916042T2 (cs) |
| DK (2) | DK1073438T3 (cs) |
| ES (2) | ES2214871T3 (cs) |
| HU (1) | HU228448B1 (cs) |
| ID (1) | ID28645A (cs) |
| IL (1) | IL139407A0 (cs) |
| MY (1) | MY116038A (cs) |
| NO (1) | NO331454B1 (cs) |
| NZ (2) | NZ512916A (cs) |
| PE (1) | PE20000761A1 (cs) |
| PL (1) | PL199390B1 (cs) |
| PT (2) | PT1073438E (cs) |
| SK (1) | SK288240B6 (cs) |
| TW (1) | TW575424B (cs) |
| WO (1) | WO2000002560A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200006224B (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001045668A2 (en) | 1999-12-20 | 2001-06-28 | Schering Corporation | Stable extended release oral dosage composition comprising pseudoephedrine and desloratadine |
| SK287105B6 (sk) | 1999-12-20 | 2009-12-07 | Schering Corporation | Dvojvrstvový orálny dávkový prostriedok s predĺženým uvoľňovaním |
| US7405223B2 (en) | 2000-02-03 | 2008-07-29 | Schering Corporation | Treating allergic and inflammatory conditions |
| US7507714B2 (en) | 2000-09-27 | 2009-03-24 | Bayer Corporation | Pituitary adenylate cyclase activating peptide (PACAP) receptor 3 (R3) agonists and their pharmacological methods of use |
| CA2574188A1 (en) * | 2004-07-16 | 2006-01-26 | Cipla Limited | Anti-histaminic composition |
| CA2647605A1 (en) | 2006-03-31 | 2007-10-11 | Research Foundation Itsuu Laboratory | Novel compound having heterocyclic ring |
| ES2455195T3 (es) | 2007-11-21 | 2014-04-14 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Comprimido que se disgrega en la cavidad oral |
| TR200806298A2 (tr) | 2008-08-22 | 2010-03-22 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Farmasötik formülasyon |
| ATE525064T1 (de) | 2009-07-01 | 2011-10-15 | Tiefenbacher Alfred E Gmbh & Co Kg | Pharmazeutische zusammensetzung mit desloratadin |
| WO2011141483A2 (en) | 2010-05-10 | 2011-11-17 | Laboratorios Lesvi, S.L. | Stable pharmaceutical formulations containing an antihistaminic |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1985003707A1 (en) * | 1984-02-15 | 1985-08-29 | Schering Corporation | 8-CHLORO-6,11-DIHYDRO-11-(4-PIPERIDYLIDENE)-5H-BENZO AD5,6 BDCYCLOHEPTA AD1,2-b BDPYRIDINE AND ITS SALTS, PROCESSES FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS |
| US4657716A (en) | 1984-03-19 | 1987-04-14 | Lim Kunststoff Technologie Gesellschaft | Method of making elastomeric shoe soles |
| US4990535A (en) * | 1989-05-03 | 1991-02-05 | Schering Corporation | Pharmaceutical composition comprising loratadine, ibuprofen and pseudoephedrine |
| US5595997A (en) | 1994-12-30 | 1997-01-21 | Sepracor Inc. | Methods and compositions for treating allergic rhinitis and other disorders using descarboethoxyloratadine |
| PE71699A1 (es) | 1997-02-07 | 1999-08-03 | Sepracor Inc | Composicion farmaceutica de descarboetoxiloratadina sin lactosa, no higroscopica y anhidra |
-
1999
- 1999-07-08 NZ NZ512916A patent/NZ512916A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-07-08 BR BR9910449-0A patent/BR9910449A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-07-08 IL IL13940799A patent/IL139407A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-07-08 EP EP99933484A patent/EP1073438B1/en not_active Revoked
- 1999-07-08 PL PL344045A patent/PL199390B1/pl unknown
- 1999-07-08 HU HU0101900A patent/HU228448B1/hu unknown
- 1999-07-08 SK SK1711-2000A patent/SK288240B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-07-08 EP EP09002742A patent/EP2055303A3/en not_active Withdrawn
- 1999-07-08 CN CNB998068497A patent/CN1145485C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-08 CZ CZ20004056A patent/CZ300843B6/cs unknown
- 1999-07-08 KR KR10-2000-7012430A patent/KR100420641B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-08 CA CA002377178A patent/CA2377178A1/en not_active Abandoned
- 1999-07-08 WO PCT/US1999/012368 patent/WO2000002560A1/en active IP Right Grant
- 1999-07-08 CA CA002325014A patent/CA2325014C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-08 AT AT99933484T patent/ATE262904T1/de active
- 1999-07-08 AU AU49531/99A patent/AU741201B2/en not_active Expired
- 1999-07-08 AT AT03023240T patent/ATE432075T1/de active
- 1999-07-08 ID IDW20010070A patent/ID28645A/id unknown
- 1999-07-08 AR ARP990103342A patent/AR016044A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-07-08 JP JP2000558820A patent/JP3224379B1/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-08 DE DE69916042T patent/DE69916042T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-08 ES ES99933484T patent/ES2214871T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-08 PT PT99933484T patent/PT1073438E/pt unknown
- 1999-07-08 NZ NZ507885A patent/NZ507885A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-07-08 PT PT03023240T patent/PT1380297E/pt unknown
- 1999-07-08 DK DK99933484T patent/DK1073438T3/da active
- 1999-07-08 ES ES03023240T patent/ES2326214T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-08 DK DK03023240T patent/DK1380297T3/da active
- 1999-07-08 EP EP03023240A patent/EP1380297B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-08 DE DE69940932T patent/DE69940932D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-09 TW TW088111680A patent/TW575424B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-07-09 PE PE1999000697A patent/PE20000761A1/es not_active IP Right Cessation
- 1999-07-09 MY MYPI99002889A patent/MY116038A/en unknown
-
2000
- 2000-07-17 AR ARP000103669A patent/AR021159A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-07-17 AR ARP000103668A patent/AR021158A2/es unknown
- 2000-07-17 AR ARP000103667A patent/AR021157A2/es unknown
- 2000-10-31 NO NO20005485A patent/NO331454B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-11-01 ZA ZA200006224A patent/ZA200006224B/xx unknown
-
2001
- 2001-07-04 JP JP2001204138A patent/JP4160739B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-07-08 JP JP2005200665A patent/JP4621082B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2009
- 2009-08-10 CY CY20091100846T patent/CY1109279T1/el unknown
-
2010
- 2010-08-26 JP JP2010190099A patent/JP2010265329A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6100274A (en) | 8-chloro-6,11-dihydro-11- ](4-piperidylidine)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-bpyridine oral compositions | |
| CA2319201C (en) | Celecoxib compositions | |
| JP2010265329A (ja) | ８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−１１−（４−ピペリジリデン）−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジンの経口用組成物 | |
| US6620432B2 (en) | Phenytoin sodium pharmaceutical compositions | |
| CZ20013887A3 (cs) | Farmaceutický prostředek v jednotkové formě obsahující kombinaci acetylsalicylové kyseliny a clopidogrel-hydrogensulfátu | |
| CZ20002567A3 (cs) | Tableta vyrobitelná přímým tabletováním, obsahující aktivní látku kyselinu 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisfosfonovou, a způsob její výroby | |
| CZ290911B6 (cs) | Stabilní prostředky obsahující levosimendan a kyselinu alginovou | |
| HUP0600237A2 (en) | Pharmaceutical tablet comprising paroxetine mesylate | |
| HK1129313A (en) | 8-chloro-6, 11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5h-benzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyridine oral compositions | |
| HK1030361B (en) | 8-chloro-6,11-dihydro-11-(4-piperidylidine)-5h-benzo (5,6) cyclohepta(1,2-b)pyridine oral compositions | |
| MXPA00011159A (en) | 8-chloro-6,11-dihydro-11- (4-piperidylidene)-5h-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridine oral compositions | |
| JP5821247B2 (ja) | イブプロフェンの昇華抑制方法 | |
| CS276556B6 (en) | Pharmaceutical with a controllable bio-disposal of active component | |
| PL199813B1 (pl) | Stały doustny preparat farmaceutyczny acebutololu o przedłużonym uwalnianiu i sposób jego wytwarzania |