JP2002068983A - 8−クロロ−6,11−ジヒドロ−11−(4−ピペリジリデン)−5H−ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジンの経口用組成物 - Google Patents
8−クロロ−6,11−ジヒドロ−11−(4−ピペリジリデン)−5H−ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジンの経口用組成物Info
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Abstract
米国および国際的な保険機構の既存の健康登録要件(例
えば、FDAの医薬品の製造および品質管理に関する実
践規範(「GMP」)、および医薬品規制ハーモナイゼ
ーション国際会議(「ICH」)ガイドライン)に従う
定常的な化学的および物理的特性を有するデスカルボニ
ルエトキシロラタジンを含有する薬学的組成物を提供す
ること。 【解決手段】 抗アレルギー有効量のデスカルボニルエ
トキシロラタジンを、DCL−保護量の薬学的に受容可
能なキャリアを含有する薬学的に受容可能なキャリア媒
体中に含有する、薬学的組成物であって、ここで該組成
物は、1重量%未満のN−ホルミルDCLを含有する、
薬学的組成物。
Description
−クロロ−6,11−ジヒドロ−11−(4−ピペリジ
リデン)−5H−ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,
2−b]ピリジン(本明細書以下「デスカルボニルエト
キシロラタジン」または「DCL」)を含有する薬学的
組成物に関し、そしてこの薬学的組成物は実質的にDC
L分解産物を含有せず、そして哺乳動物におけるアレル
ギー反応を処置するための経口投与に適している。米国
特許第4,659,716号は、抗ヒスタミン特性を有
し、実質的に鎮静特性を有さないデスカルボニルエトキ
シロラタジンを開示する。この米国特許はまた、デスカ
ルボニルエトキシロラタジンを作製する方法、その薬学
的組成物、および哺乳動物におけるアレルギー反応を処
置するためにその組成物を使用する方法を開示する。米
国特許第5,595,997号は、デスカルボニルエト
キシロラタジンを使用してアレルギー性鼻炎を処置する
ための薬学的組成物および方法を開示する。共有に係る
同時係属中の米国特許出願番号08/886,766号
(07/02/97出願)は、デスカルボニルエトキシ
ロラタジンの多形性およびそれらを含有する薬学的組成
物を開示する。
開示するいかなる先行技術も知らない。
に適切であり、そして米国および国際的な保険機構の既
存の健康登録要件(例えば、FDAの医薬品の製造およ
び品質管理に関する実践規範(「GMP」)、および医
薬品規制ハーモナイゼーション国際会議(「ICH」)
ガイドライン)に従う定常的な化学的および物理的特性
を有するデスカルボニルエトキシロラタジンを含有する
薬学的組成物を製造する必要性が存在する。
らは、先行技術において開示される賦形剤の存在下で、
デスカルボニルエトキシロラタジンが変色し、そして分
解することを見出した。本発明者らは、酸性の賦形剤の
使用を避け、そしてデスカルボニルエトキシロラタジン
をDCL保護量の薬学的に受容可能な塩基性塩を含有す
る薬学的に受容可能なキャリア媒体と組み合わせる場合
に、これらの問題が実質的に解決されることを見出し
た。従って、本発明は、抗アレルギー有効量のデスカル
ボニルエトキシロラタジンを、DCL保護量の薬学的に
受容可能な塩基性塩を含む薬学的に受容可能なキャリア
媒体中に含有する薬学的組成物を提供する。本発明の薬
学的組成物は、最初の段階でも、このような組成物を2
5℃および約60%の相対湿度で少なくとも24ヶ月保
存した後でも、約1%未満の分解産物(例えば、N−ホ
ルミルDCL)を含有する。好ましい実施態様におい
て、本発明は、抗アレルギー有効量のデスカルボニルエ
トキシロラタジンを薬学的に受容可能なキャリア媒体中
に含有する薬学的組成物を提供し、ここでこの組成物は
約1重量%未満のN−ホルミルDCL、好ましくは約
0.8重量%未満のN−ホルミルDCL、そしてより好
ましくは約0.6%未満のN−ホルミルDCLを含有す
る。別の好ましい実施態様において、本発明は、抗アレ
ルギー有効量のデスカルボニルエトキシロラタジンを、
DCL保護量の薬学的に受容可能な塩基性塩、および約
45分で薬学的組成物の少なくとも約80重量%の溶解
を提供するに十分な量の少なくとも1種の崩壊剤を含む
薬学的に受容可能なキャリア媒体中に、含有する経口投
与のための薬学的組成物を提供する。本発明はまた、D
CL保護量の二塩基性リン酸カルシウム、および約45
分以内に少なくとも約80重量%の薬学的組成物の溶解
を提供するに十分な量の微結晶性セルロースおよびデン
プンを含有する薬学的に受容可能なキャリア媒体中に、
抗アレルギー有効量のデスカルボニルエトキシロラタジ
ンを含有する、経口投与用の薬学的組成物を提供する。
好ましい実施態様において、本発明は、DCL保護量の
二塩基性リン酸カルシウム、および約45分以内に薬学
的組成物の少なくとも約80重量%の溶解を提供するに
十分な量の微結晶性セルロースおよびデンプンを含有す
る薬学的に受容可能なキャリア媒体中に、抗アレルギー
有効量のデスカルボニルエトキシロラタジンを含有す
る、経口投与用の薬学的組成物を提供し、この組成物は
約1重量%未満のN−ホルミルデスカルボニルエトキシ
ロラタジンを含有する。本発明はまた、抗アレルギー有
効量のデスカルボニルエトキシロラタジンを、DCL−
保護量の薬学的に受容可能な塩基性塩および少なくとも
1種の薬学的に受容可能な崩壊剤を含有する薬学的に受
容可能なキャリア媒体中に含有する、経口投与のための
薬学的組成物であって、該薬学的に受容可能なキャリア
媒体が酸性賦形剤を実質的に含有しない、薬学的組成物
を提供する。好ましい実施態様において、前記少なくと
も1種の薬学的に受容可能な崩壊剤は、45分以内に前
記薬学的組成物の少なくとも80重量%の溶解を提供す
るに十分な量である。別の好ましい実施態様において、
前記DCL−保護量の薬学的に受容可能な塩基性塩の前
記崩壊剤に対するw/w比は、1:1〜2:1の範囲内
である。さらに別の好ましい実施態様において、前記薬
学的に受容可能な塩基性塩は、カルシウム、マグネシウ
ムまたはアルミニウム塩あるいはそれらの混合物であ
る。なお別の好ましい実施態様において、前記薬学的に
受容可能な塩基性塩は、リン酸カルシウム塩である。さ
らに別の好ましい実施態様において、上記薬学的組成物
は、25℃および60%の相対湿度で少なくとも24ヶ
月の間保存した後に1重量%未満のN−ホルミルデスカ
ルボニルエトキシロラタジンを含有する。さらに別の好
ましい実施態様において、前記DCL−保護量の薬学的
に受容可能な塩基性塩の前記抗アレルギー有効量のデス
カルボニルエトキシロラタジンに対するw/w比は、
5:1〜60:1の範囲内である。本発明はまた、抗ア
レルギー有効量のデスカルボニルエトキシロラタジン
を、DCL−保護量の二塩基性リン酸カルシウム、45
分以内に前記薬学的組成物の少なくとも80重量%の溶
解を提供するに十分な量の微結晶性セルロースおよびデ
ンプンを含有する薬学的に受容可能なキャリア媒体中に
含有する、経口投与のための薬学的組成物であって、該
薬学的に受容可能なキャリア媒体が酸性賦形剤を実質的
に含有しない、薬学的組成物を提供する。好ましい実施
態様において、上記薬学的組成物は、25℃および60
%の相対湿度で少なくとも24ヶ月の間保存した後に1
重量%未満のN−ホルミルデスカルボニルエトキシロラ
タジンを含有する。本発明はまた、抗アレルギー有効量
のデスカルボニルエトキシロラタジンを、DCL−保護
量の二塩基性リン酸カルシウム、45分以内に前記薬学
的組成物の少なくとも80重量%の溶解を提供するに十
分な量の微結晶性セルロースおよびデンプンを含有する
薬学的に受容可能なキャリア媒体中に含有し、そして2
5℃および60%の相対湿度で少なくとも24ヶ月の間
保存した後に1重量%未満のN−ホルミルデスカルボニ
ルエトキシロラタジンを含有する、経口投与のための薬
学的組成物を提供する。好ましい実施態様において、上
記薬学的組成物は、以下を含有する:
は、以下を含有する:
前記デスカルボニルエトキシロラタジンの量は、1〜1
0重量%の範囲内である。好ましい実施態様において、
薬学的組成物は、以下を含有する:
に、1重量%未満のN−ホルミルデスカルボニルエトキ
シロラタジンを含有する。本発明はまた、抗アレルギー
有効量のデスカルボニルエトキシロラタジンを、DCL
−保護量の薬学的に受容可能な塩基性塩を含有する薬学
的に受容可能なキャリア媒体中に含有する、薬学的組成
物であって、該薬学的に受容可能なキャリア媒体が酸性
賦形剤を実質的に含有しない、薬学的組成物を提供す
る。好ましい実施態様において、前記薬学的組成物は、
少なくとも1種の薬学的に受容可能な崩壊剤をさらに含
有する。別の好ましい実施態様において、前記少なくと
も1種の薬学的に受容可能な崩壊剤は、45分以内に前
記薬学的組成物の少なくとも約80重量%の溶解を提供
するに十分な量である。別の好ましい実施態様におい
て、前記DCL−保護量の薬学的に受容可能な塩基性塩
の前記崩壊剤に対するw/w比は、1:1〜2:1の範
囲内にある。別の好ましい実施態様において、前記薬学
的に受容可能な塩基性塩は、カルシウム、マグネシウム
またはアルミニウム塩あるいはそれらの混合物である。
別の好ましい実施態様において、前記薬学的に受容可能
な塩基性塩は、リン酸カルシウム塩である。別の好まし
い実施態様において、上記薬学的組成物は、1重量%未
満のN−ホルミルデスカルボニルエトキシロラタジンを
含有する。別の好ましい実施態様において、前記DCL
−保護量の薬学的に受容可能な塩基性塩の前記抗アレル
ギー有効量のデスカルボニルエトキシロラタジンに対す
るw/w比は、5:1〜60:1の範囲内にある。本発
明はまた、抗アレルギー有効量のデスカルボニルエトキ
シロラタジンを、薬学的に受容可能なキャリア媒体中に
含有する薬学的組成物であって、該組成物が1重量%未
満のN−ホルミルDCLを含有し、ここで該薬学的に受
容可能なキャリア媒体が実質的に酸性賦形剤を含有しな
い、薬学的組成物を提供する。好ましい実施態様におい
て、前記組成物は、経口投与用に適合されている。好ま
しい実施態様において、前記組成物は、25℃および6
0%の相対湿度で少なくとも24ヶ月間保存されたもの
である。本発明はまた、薬学的に受容可能なキャリア媒
体中に5mgのデスカルボニルエトキシロラタジンを含
有する、薬学的組成物を提供する。好ましい実施態様に
おいて、前記組成物は、1重量%未満のN−ホルミルD
CLを含有する。本発明の薬学的組成物の好ましい実施
態様では、前記DCL−保護量の薬学的に受容可能な塩
基性塩の前記崩壊剤に対するw/w比が、1.5:1〜
2:1の範囲内である。本発明の薬学的組成物の好まし
い実施態様では、前記DCL−保護量の薬学的に受容可
能な塩基性塩の前記崩壊剤に対するw/w比は、1.2
5:1〜1.75:1の範囲内である。本発明の別の実
施態様では、前記DCL−保護量の薬学的に受容可能な
塩基性塩の前記抗アレルギー有効量のデスカルボニルエ
トキシロラタジンに対するw/w比は、7:1〜11:
1の範囲内である。本発明の別の実施形態では、前記D
CL−保護量の薬学的に受容可能な塩基性塩の前記抗ア
レルギー有効量のデスカルボニルエトキシロラタジンに
対するw/w比は、10:1〜11:1の範囲内であ
る。本発明はまた、抗アレルギー有効量のデスカルボニ
ルエトキシロラタジンを、薬学的に受容可能なキャリア
媒体中に含有する薬学的組成物であって、該組成物が
0.8重量%未満のN−ホルミルDCLを含有し、ここ
で該薬学的に受容可能なキャリア媒体が実質的に酸性賦
形剤を含有しない、薬学的組成物を提供する。本発明は
また、抗アレルギー有効量のデスカルボニルエトキシロ
ラタジンを、薬学的に受容可能なキャリア媒体中に含有
する薬学的組成物であって、該組成物が0.6重量%未
満のN−ホルミルDCLを含有し、ここで該薬学的に受
容可能なキャリア媒体が実質的に酸性賦形剤を含有しな
い、薬学的組成物を提供する。本発明はまた、前記組成
物が経口投与用に適合されている、薬学的組成物を提供
する。本発明はまた、前記組成物が25℃および60%
の相対湿度で少なくとも24ヶ月間保存された、薬学的
組成物を提供する。本発明はさらに、以下を含有する経
口投与のための好ましい薬学的組成物を提供する:
ましい薬学的組成物を提供する:
ましい薬学的組成物を提供する:
の処置に有用である。
成物を開発する間に、デスカルボニルエトキシロラタジ
ンは、単独または種々の賦形剤(例えば、米国特許第
4,657,716号および同第5,595,997号
に開示されるもの)との組み合わせで、75%の相対湿
度(「RH」)および40℃の温度で保存した場合に変
色することが見出された。本発明者らは、活性成分にお
けるこの色不安定性が、経口処方物(特に錠剤処方物)
に一般的に使用される広範な種々の賦形剤の存在により
生じる非常に少量の分解産物に明らかに起因することを
発見した。不適切であることが見出されたこれらの賦形
剤としては、酸性の賦形剤が挙げられ、これにはステア
リン酸、ポビドン(povidone)、およびクロス
ポビドン、ならびに水中で7より小さいpH、より好ま
しくは約3〜5の範囲のpHを有する他の酸性の賦形剤
ならびにラクトース、ラクトースモノヒドレート、安息
香酸ナトリウムおよびCompritol 888の商
標で販売されているGlyceryl Behenat
eNFのような他の賦形剤が挙げられるが、これらに限
定されない。DCL、ラクトースモノヒドレートおよび
ステアリン酸を含有する固体散剤処方ブレンド(実施例
6のものと類似する)中のステアリン酸のような酸性賦
形剤の存在は、40℃および75%RHで1週間後に、
大量(14%)のデスカルボニルエトキシロラタジンの
分解を生じた。本発明の薬学的組成物をより長い期間
(すなわち、3ヶ月)同一のストレス条件に供した場
合、デスカルボニルエトキシロラタジンの約1%未満の
分解が本発明の薬学的組成物中で見出された。本明細書
中以下、実施例1〜5、6および10を参照のこと。好
ましくは、本発明の薬学的組成物中で使用される薬学的
に受容可能なキャリア媒体は、酸性賦形剤を実質的に含
有しない、すなわち、約1重量%未満で酸性賦形剤を含
有する。本発明の薬学的組成物中に見出されるDCLの
主な分解産物は、N−ホルミルDCLである。本発明の
薬学的組成物は、最初の段階でも、少なくとも24ヶ月
まで保存した後でも、約1重量%未満の分解産物を含有
する。好ましくは、本発明の薬学的組成物は、このよう
な組成物を約25℃および約60%RHで少なくとも2
4ヶ月保存した場合に、約0.8重量%未満、およびよ
り好ましくは約0.6重量%未満のN−ホルミルDCL
を含有する。本明細書中で使用される用語「薬学的に受
容可能な塩基性塩」は、カルシウム、マグネシウムまた
はアルミニウム塩あるいはそれらの混合物を意味し、こ
れにはカルシウム、マグネシウムおよびアルミニウムの
炭酸塩、リン酸塩、ケイ酸塩および硫酸塩が挙げられる
が、これらに限定されない。代表的に、適切な薬学的に
受容可能な塩基性の塩には、硫酸カルシウム無水物、硫
酸カルシウムの水和物(例えば、硫酸カルシウム二水和
物)、硫酸マグネシウム無水物、硫酸マグネシウムの水
和物、二塩基性リン酸カルシウム、二塩基性リン酸カル
シウム無水物、三塩基性リン酸カルシウム、ケイ酸カル
シウム、ケイ酸マグネシウム、トリケイ酸マグネシウ
ム、ケイ酸アルミニウムおよびケイ酸マグネシウムアル
ミニウムが挙げられる。リン酸カルシウム塩の使用が好
ましい。二塩基性リン酸水和物の使用がより好ましい。
二塩基性リン酸カルシウム無水物の使用が、最も好まし
い。通常、DCL保護量の本発明の組成物で使用される
薬学的に受容可能な塩基性の塩は、全組成物の約50重
量%である。この保護量の薬学的に受容可能な塩基性塩
の、抗アレルギー量のDCLに対するw/w比は、約
5:1〜約60:1の範囲内にあり、好ましくは約7:
1〜約11:1であり、そして最も好ましくは約10:
1〜約11:1である。本明細書中で使用される用語
「崩壊剤」は、薬学的に受容可能な材料、または本発明
の組成物について薬学的に受容可能な溶解速度を提供す
るそのような材料の組み合わせを意味し、この溶解速度
は、好ましくは、USP 23/NF 18,199
5,UNITED STATE PHARMA−COP
EIAL CONVENTION,INC.,Rock
vile MD 20852の第1791〜1793頁
のUSPパドル溶解試験<711>に従って、約45分
以内に少なくとも約80重量%の本発明の組成物が溶解
する速度である。通常、溶解速度は0.1N HCl中
で37℃で測定する。本発明の組成物の好ましい溶解速
度は、約30分以内に少なくとも約80重量%であり、
そしてより好ましくは、本発明の組成物の溶解速度は約
30分以内に少なくとも約90重量%である。代表的
に、適切な薬学的に受容可能な崩壊剤としては微結晶性
セルロース、デンプン、例えば、予めゼラチン化された
デンプン(pregelatinized starc
h)およびコーンスターチ、マンニトール、クロスカル
メロースナトリウムならびに粉糖(少なくとも、95重
量%のショ糖と微細な粉末に粉砕されたコーンスターチ
の混合物)が挙げられる。本発明の薬学的組成物は、少
なくとも1種、好ましくは少なくとも2種、そして最も
好ましくは2種の薬学的に受容可能な崩壊剤を約1:1
〜3:1のw/w比で含有する。本発明の好ましい実施
態様において、この2種の薬学的に受容可能な崩壊剤は
約2:1〜約3:1のw/w比の、セルロース、および
デンプン、好ましくはコーンスターチである。薬学的に
受容可能な塩基性塩の保護量の、薬学的に受容可能な崩
壊剤の量に対するw/w比は、約1.1:1〜約2:1
の範囲内であり、好ましくは、約1.2:1〜約1.7
5:1の範囲内であり、そして最も好ましくは約1.2
0:1〜約1.25:1の範囲内である。予想外なこと
に、本発明者らは、先行技術の賦形剤(例えば、ステア
リン酸またはラクトース)の非存在下でデスカルボニル
エトキシロラタジンを二塩基性リン酸カルシウムおよび
微結晶性セルロースを含有するキャリア媒体と合わせた
場合に、開放したペトリ皿で40℃の温度および75%
の相対湿度で4週間保存した場合に変色に対して安定で
ある薬学的組成物を作製した。本発明の好ましい実施態
様において、このキャリア媒体はまた、コーンスターチ
およびタルクを含有する。コーンスターチの代わりに、
予めゼラチン化したデンプンを置き換え得る;タルクは
PEG8000で置き換え得る。この二塩基性リン酸カ
ルシウムは、硫酸カルシウム2水和物で置きかえられ得
るが、二塩基性リン酸カルシウムの使用が好ましい。実
施例10の本発明の好ましい実施態様を、25℃/60
%RHまたは30℃/60%RHで9ヶ月目までの間、
あるいは40℃/75%RHで6ヶ月目までの間、プラ
スチックボトルまたはブリスターパッケージ中で保存す
る場合、物理的外観、水分含量、デスカルボニルエトキ
シロラタジンの化学アッセイおよび錠剤処方物の溶解速
度に有意な変化は観察されなかった(約1〜2重量%未
満)。本発明において使用されるデスカルボニルエトキ
シロラタジンは、米国特許第4,659,716号の実
施例VIに従って調製され得る。デスカルボニルエトキ
シロラタジンには、2つの多形形態(形態1および形態
2)が存在し、これらは実施例1〜3および共有に係る
同時係属中の米国特許出願番号第08/886,766
号(07/02/97に出願)の手順に従って調製され
得る。これらの2つの多形形態は、本発明の錠剤処方物
の製造の間に相互変換した。多形形態のいずれかが使用
され得る場合、形態Iが好ましい。 (薬学的組成物)本発明の薬学的組成物は、活性成分と
して抗アレルギー有効量のデスカルボニルエトキシロラ
タジン、および薬学的に受容可能なキャリア媒体を含有
し、このキャリア媒体は、特定の量の二塩基性リン酸ナ
トリウムおよび微結晶性セルロースに加えて、固体かま
たは液体であり得る他の不活性な薬学的に受容可能な成
分を含有し得る。固体形態の組成物としては、散剤、錠
剤、分散顆粒剤(dispersible granu
le)、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が挙げられ
る。この不活性な薬学的に受容可能なキャリア媒体に
は、また、希釈剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、滑沢剤、懸
濁剤、結合剤、錠剤崩壊剤またはカプセル化材料として
機能し得る1つ以上の物質が挙げられる。本発明の薬学
的組成物の固体投与形態は経口投与に適切であり、そし
てこれには散剤、錠剤、分散顆粒剤、カプセル剤、カシ
ェ剤、バッカル剤および坐剤が挙げられる。散剤におい
て、このキャリア媒体は微細に分割された固体であり、
これは微細に分割された活性成分と混合されている。錠
剤において、活性成分は、必須の結合特性を有するキャ
リア媒体と適切な割合で混合され、そして所望の形状お
よびサイズに圧縮される。本発明の薬学的組成物(例え
ば、散剤および錠剤)における抗アレルギー有効量のD
CLは、約0.5〜約15%であり、好ましくは約0.
5〜10重量%であり、そしてより好ましくは約1〜1
0重量%である。用語「組成物」とは、キャリアとして
カプセル化材料を有する活性化合物の処方物を包含する
ことを意図し、活性成分が(他のキャリアと共にか、ま
たはそれらを伴わずに)キャリア媒体により覆われ、そ
れゆえそれらと協働している、カプセル剤を提供する。
同様に、カシェ剤も包含される。経口投与のためのデス
カルボニルエトキシロラタジンの抗アレルギー有効量
は、約1〜50mg/日、好ましくは約2.5〜20m
g/日、およびより好ましくは約5〜10mg/日で、
単回投薬かまたは分割投薬で変化する。最も好ましい量
は、1日1回、5mgである。当然のことながら、正確
な投薬および投薬レジメンは、患者の要件(例えば、彼
または彼女の性別、年齢)ならびに処置されるアレルギ
ー状態の重篤度に依存して変化し得る。特定の患者に対
する適切な投薬および投薬レジメの決定は、担当の医師
の技量範囲内にある。デスカルボニルエトキシロラタジ
ンは抗ヒスタミン特性を有する。これらの抗ヒスタミン
特性は、標準的な動物モデル(例えば、モルモットに致
死を誘導するヒスタミンの予防)で実証されている。デ
スカルボニルエトキシロラタジンの多形形態1および形
態2の抗ヒスタミン活性もまた、サル(monkey)
モデルで実証されている。 (一般的実験)デスカルボニルエトキシロラタジンを、
米国特許第4,659,716号の実施例VIに従って
調製し得る。二塩基性リン酸カルシウム二水和物[Ca
(H2PO4)2・2H2O]は、Rhone Poule
nc Rorer,Shelton,CT 06484
から入手可能であり;微結晶性セルロースはFMCCo
rporation Food&Pharmaceut
ical Products,Philadelphi
a,PA 19103から入手可能であり、コーンスタ
ーチNFはNational Starch&Chem
ical Corp.,Bridgewater,NJ
08807から入手可能であり、そしてタルクUSP
はWhittaker,Clark and Dani
els,Inc.,South Plainfiel
d,NJ 07080から入手可能である。 (錠剤の形態での本発明の薬学的組成物の製造方法) 以下の手順は錠剤の処方物を例示する: (デンプンペースト調製) 1. 撹拌器を取りつけた適切な容器中でコーンスター
チのペーストの部を精製水の部に分散することによって
10w/wデンプンペーストを調製する。 2. 混合しながら容器の中身を95℃まで加熱し、そ
してこの温度を30分間維持する。 3. さらなる量の精製水を加熱した混合物に添加し、
そしてこのように形成したデンプンペーストを約50℃
まで冷却させる。 4. 混合しながらデスカルボニルエトキシロラタジン
をこのデンプンペーストに添加する。 (造粒) 5. 適切な流動層処理ボウルに、二塩基性リン酸カル
シウム二水和物、コーンスターチの一部、および微結晶
性セルロースの一部を充填する。この処理ボウルを流動
層処理器に配置する。 6. この散剤層を流動化し、そして3分間混合する。 7. 工程4のデンプンペーストを流動化した層に適切
なスプレー速度(600,000の錠剤バッチサイズに
ついては、スプレー速度は500mL/分)および22
℃の層温度で押し出すことによって散剤の造粒を始め
る。 8. 上記造粒物が2%以下の乾燥の時点で最終的な損
失を有するまで、60℃で造粒物を乾燥し続ける。 9. 乾燥した造粒物を適切なふるいまたはミルを通過
させる。 10. 造粒物を適切なブレンダー中に充填し、そして
微結晶性セルロース、コーンスターチおよびタルクの残
りの部の必要な量を添加する。5分間ブレンドして、均
一の散剤ブレンドを生成する。得られたブレンド物は、
適切なカプセル充填機で適切な2片硬カプセル剤に充填
し得る。このブレンド物はまた、適切な錠剤機で適切な
サイズおよび重量に圧縮され得る。 (製錠) 1. 微細な粉末のブレンド物を適切な錠剤プレスで目
標の(target)錠剤重量(100mg)および7
〜9s.c.u.(Strong−Cobbユニット)
の硬度で圧縮する。回転パン(rotating pa
n)およびヒーターを備えた適切なコーティング装置に
圧縮錠を充填することによりこれらの錠剤をフィルムコ
ーティングし得る。回転パン上の錠剤を、清澄または着
色したコーチング材料を精製水に溶解して作製したコー
ティング溶液と、約30〜50℃の温度で接触させる。
錠剤を完全にコーティングした後、つや出し粉末をコー
ティングした錠剤に添加してつや出ししたコーティング
錠剤を提供し得る。あるいは、着色したコーティング材
料は、乾燥粉末として工程5または10(好ましくは、
そのプロセスの造粒段階の工程5)で添加され得る。着
色コーティング材料は、好ましくは、不快な(offe
nsive)賦形剤(例えば、ラクトース)を実質的に
含有しない(すなわち、約1%未満)か、またはより好
ましくは、全く含有しないことが好ましい。
して上記の製造手順に従い、そして粉末ブレンドを錠剤
に圧縮する。
〜5の手順に従って調製した。
剤処方物は、40℃の温度および75%の相対湿度の下
で開放したペトリ皿の中に置いた場合、1週間経たない
うちに変色した。 (実施例1〜5の処方した錠剤の色安定性)上記の実施
例1〜5の錠剤の色安定性を、40℃の温度および75
%の相対湿度の負荷条件下で開放ペトリ皿で研究した。
この条件下で4週間の間、開放ペトリ皿中で保存した
後、実施例1〜5の錠剤は変色を示さず、そして白色の
ままであった。実施例1〜5の手順に従って、ラクトー
スおよびステアリン酸のような他の賦形剤と共にデスカ
ルボニルエトキシロラタジンを処方し、そして錠剤に成
形した場合、実施例6〜9の錠剤は、同一の保存条件下
で1週間たたないうちに迅速に変色した。DCL、ラク
トース一水和物およびステアリン酸を1:7:0.2の
重量比で含有する固体散剤処方ブレンド(実施例6の錠
剤のものと類似する)もまた、同一の保存条件下(40
℃の温度および75%の相対湿度)で1週間未満のうち
に迅速に分解した;この固体散剤処方物中のデスカルボ
ニルエトキシロラタジンについての化学アッセイは、初
期量の約86%であり、そして処方物の色はピンクであ
った。 (実施例10)実施例3の処方物を錠剤に圧縮し、そし
てフィルムコーティングおよびつや出しを行ったことを
除いて、実施例1〜5の手順に従う。
白色ワックスとの1:1w/wの混合物である。 (実施例10の処方錠剤の安定性)実施例10の処方錠
剤の化学アッセイ、物理特性および光安定性を、高密度
ポリエチレンビンボトルおよびブリスターパッケージ中
に置いたサンプルで測定した。実施例10の錠剤を25
℃/60%相対湿度(「RH」)または30℃/60%
RHで9ヶ月まで、あるいは40℃/75%RHで6ヶ
月までプラスチックボトルまたはブリスターパッケージ
で保存した場合、物理的外観、含水率、デスカルボニル
エトキシロラタジンの化学アッセイおよび溶解速度に有
意な変化は観察されなかった(1〜2%未満)。少量の
分解物(例えば、N−ホルミルDCL)が、40℃/7
5%RHで6ヶ月間、ボトル(約0.8%)およびブリ
スター(約1.2%)中で保存した錠剤で観察された;
25℃/60%RHまたは30℃/60%RHで9ヶ月
間、ブリスターまたはボトル中で保存した錠剤のサンプ
ル中にはいずれもほんの約0.2〜0.3%の分解産物
が観察されたに過ぎなかった。1重量%の錠剤の25℃
/60%RHで24ヶ月間、または30℃/60%RH
で12ヶ月間保存した5mgの錠剤についての医薬品規
制ハーモナイゼーション国際会議(「ICH」)の不純
物ガイドラインに適合することが予測される。開放皿中
の錠剤を、1週間25℃でICH光条件に供した場合、
分解産物の総量は0.34重量%であった。 (実施例11)Blue Lakeを乾燥粉末で造粒段
階の工程5に添加し、そしてその後に処方物を錠剤に圧
縮したことを除き、実施例10の手順に従う。
察されたのと類似の化学アッセイおよび物理特性および
光安定性を有することが期待される。本発明の多数の改
変および変更が、当業者に明らかなように、本発明の精
神および範囲から逸脱することなくなされ得る。本明細
書中に記載される特定の実施態様は、単なる例示を目的
として提供されており、そして本発明は添付の特許請求
の範囲の文言によってのみ、およびこのような特許請求
の範囲が権利を付与されるのと等価な全範囲によって、
制限される。8−クロロ−6,11−ジヒドロ−11−
(4−ピペリジリデン)−5H−ベンゾ[5,6]シク
ロヘプタ[1,2−b]ピリジン(「DCL」)および
DCL保護量の薬学的に受容可能な塩基性塩(例えば、
二塩基性リン酸カルシウム)、ならびに約45分以内で
少なくとも約80重量%の薬学的組成物の溶解を提供す
るに十分な量の少なくとも1種の崩壊剤、好ましくは2
種の崩壊剤(例えば、微結晶性セルロースおよびスター
チ)を含有し、哺乳動物(例えば、ヒト)におけるアレ
ルギー反応を処置するための経口投与に適切な安定な薬
学的組成物が提供される。
Claims (3)
- 【請求項1】 薬学的に受容可能なキャリア媒体中に5
mgのデスカルボニルエトキシロラタジンを含有する、
薬学的組成物。 - 【請求項2】 前記組成物が、1重量%未満のN−ホル
ミルDCLを含有する、請求項1に記載の薬学的組成
物。 - 【請求項3】 抗アレルギー有効量のデスカルボニルエ
トキシロラタジンを、DCL−保護量の薬学的に受容可
能なキャリアを含有する薬学的に受容可能なキャリア媒
体中に含有する、薬学的組成物であって、ここで該組成
物は、1重量%未満のN−ホルミルDCLを含有する、
薬学的組成物。
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