JP2002068983A - ８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−１１−（４−ピペリジリデン）−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジンの経口用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 哺乳動物への経口投与に適切であり、そして
米国および国際的な保険機構の既存の健康登録要件（例
えば、ＦＤＡの医薬品の製造および品質管理に関する実
践規範（「ＧＭＰ」）、および医薬品規制ハーモナイゼ
ーション国際会議（「ＩＣＨ」）ガイドライン）に従う
定常的な化学的および物理的特性を有するデスカルボニ
ルエトキシロラタジンを含有する薬学的組成物を提供す
ること。 【解決手段】 抗アレルギー有効量のデスカルボニルエ
トキシロラタジンを、ＤＣＬ−保護量の薬学的に受容可
能なキャリアを含有する薬学的に受容可能なキャリア媒
体中に含有する、薬学的組成物であって、ここで該組成
物は、１重量％未満のＮ−ホルミルＤＣＬを含有する、
薬学的組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】（発明の背景）本発明は、８
−クロロ−６，１１−ジヒドロ−１１−（４−ピペリジ
リデン）−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，
２−ｂ］ピリジン（本明細書以下「デスカルボニルエト
キシロラタジン」または「ＤＣＬ」）を含有する薬学的
組成物に関し、そしてこの薬学的組成物は実質的にＤＣ
Ｌ分解産物を含有せず、そして哺乳動物におけるアレル
ギー反応を処置するための経口投与に適している。米国
特許第４，６５９，７１６号は、抗ヒスタミン特性を有
し、実質的に鎮静特性を有さないデスカルボニルエトキ
シロラタジンを開示する。この米国特許はまた、デスカ
ルボニルエトキシロラタジンを作製する方法、その薬学
的組成物、および哺乳動物におけるアレルギー反応を処
置するためにその組成物を使用する方法を開示する。米
国特許第５，５９５，９９７号は、デスカルボニルエト
キシロラタジンを使用してアレルギー性鼻炎を処置する
ための薬学的組成物および方法を開示する。共有に係る
同時係属中の米国特許出願番号０８／８８６，７６６号
（０７／０２／９７出願）は、デスカルボニルエトキシ
ロラタジンの多形性およびそれらを含有する薬学的組成
物を開示する。

【従来の技術】本発明者らは、本発明の薬学的組成物を
開示するいかなる先行技術も知らない。

【発明が解決しようとする課題】哺乳動物への経口投与
に適切であり、そして米国および国際的な保険機構の既
存の健康登録要件（例えば、ＦＤＡの医薬品の製造およ
び品質管理に関する実践規範（「ＧＭＰ」）、および医
薬品規制ハーモナイゼーション国際会議（「ＩＣＨ」）
ガイドライン）に従う定常的な化学的および物理的特性
を有するデスカルボニルエトキシロラタジンを含有する
薬学的組成物を製造する必要性が存在する。

【課題を解決するための手段】（発明の要旨）本発明者
らは、先行技術において開示される賦形剤の存在下で、
デスカルボニルエトキシロラタジンが変色し、そして分
解することを見出した。本発明者らは、酸性の賦形剤の
使用を避け、そしてデスカルボニルエトキシロラタジン
をＤＣＬ保護量の薬学的に受容可能な塩基性塩を含有す
る薬学的に受容可能なキャリア媒体と組み合わせる場合
に、これらの問題が実質的に解決されることを見出し
た。従って、本発明は、抗アレルギー有効量のデスカル
ボニルエトキシロラタジンを、ＤＣＬ保護量の薬学的に
受容可能な塩基性塩を含む薬学的に受容可能なキャリア
媒体中に含有する薬学的組成物を提供する。本発明の薬
学的組成物は、最初の段階でも、このような組成物を２
５℃および約６０％の相対湿度で少なくとも２４ヶ月保
存した後でも、約１％未満の分解産物（例えば、Ｎ−ホ
ルミルＤＣＬ）を含有する。好ましい実施態様におい
て、本発明は、抗アレルギー有効量のデスカルボニルエ
トキシロラタジンを薬学的に受容可能なキャリア媒体中
に含有する薬学的組成物を提供し、ここでこの組成物は
約１重量％未満のＮ−ホルミルＤＣＬ、好ましくは約
０．８重量％未満のＮ−ホルミルＤＣＬ、そしてより好
ましくは約０．６％未満のＮ−ホルミルＤＣＬを含有す
る。別の好ましい実施態様において、本発明は、抗アレ
ルギー有効量のデスカルボニルエトキシロラタジンを、
ＤＣＬ保護量の薬学的に受容可能な塩基性塩、および約
４５分で薬学的組成物の少なくとも約８０重量％の溶解
を提供するに十分な量の少なくとも１種の崩壊剤を含む
薬学的に受容可能なキャリア媒体中に、含有する経口投
与のための薬学的組成物を提供する。本発明はまた、Ｄ
ＣＬ保護量の二塩基性リン酸カルシウム、および約４５
分以内に少なくとも約８０重量％の薬学的組成物の溶解
を提供するに十分な量の微結晶性セルロースおよびデン
プンを含有する薬学的に受容可能なキャリア媒体中に、
抗アレルギー有効量のデスカルボニルエトキシロラタジ
ンを含有する、経口投与用の薬学的組成物を提供する。
好ましい実施態様において、本発明は、ＤＣＬ保護量の
二塩基性リン酸カルシウム、および約４５分以内に薬学
的組成物の少なくとも約８０重量％の溶解を提供するに
十分な量の微結晶性セルロースおよびデンプンを含有す
る薬学的に受容可能なキャリア媒体中に、抗アレルギー
有効量のデスカルボニルエトキシロラタジンを含有す
る、経口投与用の薬学的組成物を提供し、この組成物は
約１重量％未満のＮ−ホルミルデスカルボニルエトキシ
ロラタジンを含有する。本発明はまた、抗アレルギー有
効量のデスカルボニルエトキシロラタジンを、ＤＣＬ−
保護量の薬学的に受容可能な塩基性塩および少なくとも
１種の薬学的に受容可能な崩壊剤を含有する薬学的に受
容可能なキャリア媒体中に含有する、経口投与のための
薬学的組成物であって、該薬学的に受容可能なキャリア
媒体が酸性賦形剤を実質的に含有しない、薬学的組成物
を提供する。好ましい実施態様において、前記少なくと
も１種の薬学的に受容可能な崩壊剤は、４５分以内に前
記薬学的組成物の少なくとも８０重量％の溶解を提供す
るに十分な量である。別の好ましい実施態様において、
前記ＤＣＬ−保護量の薬学的に受容可能な塩基性塩の前
記崩壊剤に対するｗ／ｗ比は、１：１〜２：１の範囲内
である。さらに別の好ましい実施態様において、前記薬
学的に受容可能な塩基性塩は、カルシウム、マグネシウ
ムまたはアルミニウム塩あるいはそれらの混合物であ
る。なお別の好ましい実施態様において、前記薬学的に
受容可能な塩基性塩は、リン酸カルシウム塩である。さ
らに別の好ましい実施態様において、上記薬学的組成物
は、２５℃および６０％の相対湿度で少なくとも２４ヶ
月の間保存した後に１重量％未満のＮ−ホルミルデスカ
ルボニルエトキシロラタジンを含有する。さらに別の好
ましい実施態様において、前記ＤＣＬ−保護量の薬学的
に受容可能な塩基性塩の前記抗アレルギー有効量のデス
カルボニルエトキシロラタジンに対するｗ／ｗ比は、
５：１〜６０：１の範囲内である。本発明はまた、抗ア
レルギー有効量のデスカルボニルエトキシロラタジン
を、ＤＣＬ−保護量の二塩基性リン酸カルシウム、４５
分以内に前記薬学的組成物の少なくとも８０重量％の溶
解を提供するに十分な量の微結晶性セルロースおよびデ
ンプンを含有する薬学的に受容可能なキャリア媒体中に
含有する、経口投与のための薬学的組成物であって、該
薬学的に受容可能なキャリア媒体が酸性賦形剤を実質的
に含有しない、薬学的組成物を提供する。好ましい実施
態様において、上記薬学的組成物は、２５℃および６０
％の相対湿度で少なくとも２４ヶ月の間保存した後に１
重量％未満のＮ−ホルミルデスカルボニルエトキシロラ
タジンを含有する。本発明はまた、抗アレルギー有効量
のデスカルボニルエトキシロラタジンを、ＤＣＬ−保護
量の二塩基性リン酸カルシウム、４５分以内に前記薬学
的組成物の少なくとも８０重量％の溶解を提供するに十
分な量の微結晶性セルロースおよびデンプンを含有する
薬学的に受容可能なキャリア媒体中に含有し、そして２
５℃および６０％の相対湿度で少なくとも２４ヶ月の間
保存した後に１重量％未満のＮ−ホルミルデスカルボニ
ルエトキシロラタジンを含有する、経口投与のための薬
学的組成物を提供する。好ましい実施態様において、上
記薬学的組成物は、以下を含有する：

【表１】 。別の好ましい実施態様において、上記薬学的組成物
は、以下を含有する：

【表２】 。本発明の薬学的組成物の好ましい実施態様において、
前記デスカルボニルエトキシロラタジンの量は、１〜１
０重量％の範囲内である。好ましい実施態様において、
薬学的組成物は、以下を含有する：

【表３】 。本発明の薬学的組成物の好ましい実施態様では、最初
に、１重量％未満のＮ−ホルミルデスカルボニルエトキ
シロラタジンを含有する。本発明はまた、抗アレルギー
有効量のデスカルボニルエトキシロラタジンを、ＤＣＬ
−保護量の薬学的に受容可能な塩基性塩を含有する薬学
的に受容可能なキャリア媒体中に含有する、薬学的組成
物であって、該薬学的に受容可能なキャリア媒体が酸性
賦形剤を実質的に含有しない、薬学的組成物を提供す
る。好ましい実施態様において、前記薬学的組成物は、
少なくとも１種の薬学的に受容可能な崩壊剤をさらに含
有する。別の好ましい実施態様において、前記少なくと
も１種の薬学的に受容可能な崩壊剤は、４５分以内に前
記薬学的組成物の少なくとも約８０重量％の溶解を提供
するに十分な量である。別の好ましい実施態様におい
て、前記ＤＣＬ−保護量の薬学的に受容可能な塩基性塩
の前記崩壊剤に対するｗ／ｗ比は、１：１〜２：１の範
囲内にある。別の好ましい実施態様において、前記薬学
的に受容可能な塩基性塩は、カルシウム、マグネシウム
またはアルミニウム塩あるいはそれらの混合物である。
別の好ましい実施態様において、前記薬学的に受容可能
な塩基性塩は、リン酸カルシウム塩である。別の好まし
い実施態様において、上記薬学的組成物は、１重量％未
満のＮ−ホルミルデスカルボニルエトキシロラタジンを
含有する。別の好ましい実施態様において、前記ＤＣＬ
−保護量の薬学的に受容可能な塩基性塩の前記抗アレル
ギー有効量のデスカルボニルエトキシロラタジンに対す
るｗ／ｗ比は、５：１〜６０：１の範囲内にある。本発
明はまた、抗アレルギー有効量のデスカルボニルエトキ
シロラタジンを、薬学的に受容可能なキャリア媒体中に
含有する薬学的組成物であって、該組成物が１重量％未
満のＮ−ホルミルＤＣＬを含有し、ここで該薬学的に受
容可能なキャリア媒体が実質的に酸性賦形剤を含有しな
い、薬学的組成物を提供する。好ましい実施態様におい
て、前記組成物は、経口投与用に適合されている。好ま
しい実施態様において、前記組成物は、２５℃および６
０％の相対湿度で少なくとも２４ヶ月間保存されたもの
である。本発明はまた、薬学的に受容可能なキャリア媒
体中に５ｍｇのデスカルボニルエトキシロラタジンを含
有する、薬学的組成物を提供する。好ましい実施態様に
おいて、前記組成物は、１重量％未満のＮ−ホルミルＤ
ＣＬを含有する。本発明の薬学的組成物の好ましい実施
態様では、前記ＤＣＬ−保護量の薬学的に受容可能な塩
基性塩の前記崩壊剤に対するｗ／ｗ比が、１．５：１〜
２：１の範囲内である。本発明の薬学的組成物の好まし
い実施態様では、前記ＤＣＬ−保護量の薬学的に受容可
能な塩基性塩の前記崩壊剤に対するｗ／ｗ比は、１．２
５：１〜１．７５：１の範囲内である。本発明の別の実
施態様では、前記ＤＣＬ−保護量の薬学的に受容可能な
塩基性塩の前記抗アレルギー有効量のデスカルボニルエ
トキシロラタジンに対するｗ／ｗ比は、７：１〜１１：
１の範囲内である。本発明の別の実施形態では、前記Ｄ
ＣＬ−保護量の薬学的に受容可能な塩基性塩の前記抗ア
レルギー有効量のデスカルボニルエトキシロラタジンに
対するｗ／ｗ比は、１０：１〜１１：１の範囲内であ
る。本発明はまた、抗アレルギー有効量のデスカルボニ
ルエトキシロラタジンを、薬学的に受容可能なキャリア
媒体中に含有する薬学的組成物であって、該組成物が
０．８重量％未満のＮ−ホルミルＤＣＬを含有し、ここ
で該薬学的に受容可能なキャリア媒体が実質的に酸性賦
形剤を含有しない、薬学的組成物を提供する。本発明は
また、抗アレルギー有効量のデスカルボニルエトキシロ
ラタジンを、薬学的に受容可能なキャリア媒体中に含有
する薬学的組成物であって、該組成物が０．６重量％未
満のＮ−ホルミルＤＣＬを含有し、ここで該薬学的に受
容可能なキャリア媒体が実質的に酸性賦形剤を含有しな
い、薬学的組成物を提供する。本発明はまた、前記組成
物が経口投与用に適合されている、薬学的組成物を提供
する。本発明はまた、前記組成物が２５℃および６０％
の相対湿度で少なくとも２４ヶ月間保存された、薬学的
組成物を提供する。本発明はさらに、以下を含有する経
口投与のための好ましい薬学的組成物を提供する：

【表４】 本発明はまた、以下を含有する経口投与のための別の好
ましい薬学的組成物を提供する：

【表５】 本発明はまた、以下を含有する経口投与のための別の好
ましい薬学的組成物を提供する：

【表６】 本発明の薬学的組成物は、哺乳動物のアレルギー性反応
の処置に有用である。

【発明の実施の形態】（発明の詳細な説明）本発明の組
成物を開発する間に、デスカルボニルエトキシロラタジ
ンは、単独または種々の賦形剤（例えば、米国特許第
４，６５７，７１６号および同第５，５９５，９９７号
に開示されるもの）との組み合わせで、７５％の相対湿
度（「ＲＨ」）および４０℃の温度で保存した場合に変
色することが見出された。本発明者らは、活性成分にお
けるこの色不安定性が、経口処方物（特に錠剤処方物）
に一般的に使用される広範な種々の賦形剤の存在により
生じる非常に少量の分解産物に明らかに起因することを
発見した。不適切であることが見出されたこれらの賦形
剤としては、酸性の賦形剤が挙げられ、これにはステア
リン酸、ポビドン（ｐｏｖｉｄｏｎｅ）、およびクロス
ポビドン、ならびに水中で７より小さいｐＨ、より好ま
しくは約３〜５の範囲のｐＨを有する他の酸性の賦形剤
ならびにラクトース、ラクトースモノヒドレート、安息
香酸ナトリウムおよびＣｏｍｐｒｉｔｏｌ ８８８の商
標で販売されているＧｌｙｃｅｒｙｌ Ｂｅｈｅｎａｔ
ｅＮＦのような他の賦形剤が挙げられるが、これらに限
定されない。ＤＣＬ、ラクトースモノヒドレートおよび
ステアリン酸を含有する固体散剤処方ブレンド（実施例
６のものと類似する）中のステアリン酸のような酸性賦
形剤の存在は、４０℃および７５％ＲＨで１週間後に、
大量（１４％）のデスカルボニルエトキシロラタジンの
分解を生じた。本発明の薬学的組成物をより長い期間
（すなわち、３ヶ月）同一のストレス条件に供した場
合、デスカルボニルエトキシロラタジンの約１％未満の
分解が本発明の薬学的組成物中で見出された。本明細書
中以下、実施例１〜５、６および１０を参照のこと。好
ましくは、本発明の薬学的組成物中で使用される薬学的
に受容可能なキャリア媒体は、酸性賦形剤を実質的に含
有しない、すなわち、約１重量％未満で酸性賦形剤を含
有する。本発明の薬学的組成物中に見出されるＤＣＬの
主な分解産物は、Ｎ−ホルミルＤＣＬである。本発明の
薬学的組成物は、最初の段階でも、少なくとも２４ヶ月
まで保存した後でも、約１重量％未満の分解産物を含有
する。好ましくは、本発明の薬学的組成物は、このよう
な組成物を約２５℃および約６０％ＲＨで少なくとも２
４ヶ月保存した場合に、約０．８重量％未満、およびよ
り好ましくは約０．６重量％未満のＮ−ホルミルＤＣＬ
を含有する。本明細書中で使用される用語「薬学的に受
容可能な塩基性塩」は、カルシウム、マグネシウムまた
はアルミニウム塩あるいはそれらの混合物を意味し、こ
れにはカルシウム、マグネシウムおよびアルミニウムの
炭酸塩、リン酸塩、ケイ酸塩および硫酸塩が挙げられる
が、これらに限定されない。代表的に、適切な薬学的に
受容可能な塩基性の塩には、硫酸カルシウム無水物、硫
酸カルシウムの水和物（例えば、硫酸カルシウム二水和
物）、硫酸マグネシウム無水物、硫酸マグネシウムの水
和物、二塩基性リン酸カルシウム、二塩基性リン酸カル
シウム無水物、三塩基性リン酸カルシウム、ケイ酸カル
シウム、ケイ酸マグネシウム、トリケイ酸マグネシウ
ム、ケイ酸アルミニウムおよびケイ酸マグネシウムアル
ミニウムが挙げられる。リン酸カルシウム塩の使用が好
ましい。二塩基性リン酸水和物の使用がより好ましい。
二塩基性リン酸カルシウム無水物の使用が、最も好まし
い。通常、ＤＣＬ保護量の本発明の組成物で使用される
薬学的に受容可能な塩基性の塩は、全組成物の約５０重
量％である。この保護量の薬学的に受容可能な塩基性塩
の、抗アレルギー量のＤＣＬに対するｗ／ｗ比は、約
５：１〜約６０：１の範囲内にあり、好ましくは約７：
１〜約１１：１であり、そして最も好ましくは約１０：
１〜約１１：１である。本明細書中で使用される用語
「崩壊剤」は、薬学的に受容可能な材料、または本発明
の組成物について薬学的に受容可能な溶解速度を提供す
るそのような材料の組み合わせを意味し、この溶解速度
は、好ましくは、ＵＳＰ ２３／ＮＦ １８，１９９
５，ＵＮＩＴＥＤ ＳＴＡＴＥ ＰＨＡＲＭＡ−ＣＯＰ
ＥＩＡＬ ＣＯＮＶＥＮＴＩＯＮ，ＩＮＣ．，Ｒｏｃｋ
ｖｉｌｅ ＭＤ ２０８５２の第１７９１〜１７９３頁
のＵＳＰパドル溶解試験＜７１１＞に従って、約４５分
以内に少なくとも約８０重量％の本発明の組成物が溶解
する速度である。通常、溶解速度は０．１Ｎ ＨＣｌ中
で３７℃で測定する。本発明の組成物の好ましい溶解速
度は、約３０分以内に少なくとも約８０重量％であり、
そしてより好ましくは、本発明の組成物の溶解速度は約
３０分以内に少なくとも約９０重量％である。代表的
に、適切な薬学的に受容可能な崩壊剤としては微結晶性
セルロース、デンプン、例えば、予めゼラチン化された
デンプン（ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎｉｚｅｄ ｓｔａｒｃ
ｈ）およびコーンスターチ、マンニトール、クロスカル
メロースナトリウムならびに粉糖（少なくとも、９５重
量％のショ糖と微細な粉末に粉砕されたコーンスターチ
の混合物）が挙げられる。本発明の薬学的組成物は、少
なくとも１種、好ましくは少なくとも２種、そして最も
好ましくは２種の薬学的に受容可能な崩壊剤を約１：１
〜３：１のｗ／ｗ比で含有する。本発明の好ましい実施
態様において、この２種の薬学的に受容可能な崩壊剤は
約２：１〜約３：１のｗ／ｗ比の、セルロース、および
デンプン、好ましくはコーンスターチである。薬学的に
受容可能な塩基性塩の保護量の、薬学的に受容可能な崩
壊剤の量に対するｗ／ｗ比は、約１．１：１〜約２：１
の範囲内であり、好ましくは、約１．２：１〜約１．７
５：１の範囲内であり、そして最も好ましくは約１．２
０：１〜約１．２５：１の範囲内である。予想外なこと
に、本発明者らは、先行技術の賦形剤（例えば、ステア
リン酸またはラクトース）の非存在下でデスカルボニル
エトキシロラタジンを二塩基性リン酸カルシウムおよび
微結晶性セルロースを含有するキャリア媒体と合わせた
場合に、開放したペトリ皿で４０℃の温度および７５％
の相対湿度で４週間保存した場合に変色に対して安定で
ある薬学的組成物を作製した。本発明の好ましい実施態
様において、このキャリア媒体はまた、コーンスターチ
およびタルクを含有する。コーンスターチの代わりに、
予めゼラチン化したデンプンを置き換え得る；タルクは
ＰＥＧ８０００で置き換え得る。この二塩基性リン酸カ
ルシウムは、硫酸カルシウム２水和物で置きかえられ得
るが、二塩基性リン酸カルシウムの使用が好ましい。実
施例１０の本発明の好ましい実施態様を、２５℃／６０
％ＲＨまたは３０℃／６０％ＲＨで９ヶ月目までの間、
あるいは４０℃／７５％ＲＨで６ヶ月目までの間、プラ
スチックボトルまたはブリスターパッケージ中で保存す
る場合、物理的外観、水分含量、デスカルボニルエトキ
シロラタジンの化学アッセイおよび錠剤処方物の溶解速
度に有意な変化は観察されなかった（約１〜２重量％未
満）。本発明において使用されるデスカルボニルエトキ
シロラタジンは、米国特許第４，６５９，７１６号の実
施例ＶＩに従って調製され得る。デスカルボニルエトキ
シロラタジンには、２つの多形形態（形態１および形態
２）が存在し、これらは実施例１〜３および共有に係る
同時係属中の米国特許出願番号第０８／８８６，７６６
号（０７／０２／９７に出願）の手順に従って調製され
得る。これらの２つの多形形態は、本発明の錠剤処方物
の製造の間に相互変換した。多形形態のいずれかが使用
され得る場合、形態Ｉが好ましい。 （薬学的組成物）本発明の薬学的組成物は、活性成分と
して抗アレルギー有効量のデスカルボニルエトキシロラ
タジン、および薬学的に受容可能なキャリア媒体を含有
し、このキャリア媒体は、特定の量の二塩基性リン酸ナ
トリウムおよび微結晶性セルロースに加えて、固体かま
たは液体であり得る他の不活性な薬学的に受容可能な成
分を含有し得る。固体形態の組成物としては、散剤、錠
剤、分散顆粒剤（ｄｉｓｐｅｒｓｉｂｌｅ ｇｒａｎｕ
ｌｅ）、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が挙げられ
る。この不活性な薬学的に受容可能なキャリア媒体に
は、また、希釈剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、滑沢剤、懸
濁剤、結合剤、錠剤崩壊剤またはカプセル化材料として
機能し得る１つ以上の物質が挙げられる。本発明の薬学
的組成物の固体投与形態は経口投与に適切であり、そし
てこれには散剤、錠剤、分散顆粒剤、カプセル剤、カシ
ェ剤、バッカル剤および坐剤が挙げられる。散剤におい
て、このキャリア媒体は微細に分割された固体であり、
これは微細に分割された活性成分と混合されている。錠
剤において、活性成分は、必須の結合特性を有するキャ
リア媒体と適切な割合で混合され、そして所望の形状お
よびサイズに圧縮される。本発明の薬学的組成物（例え
ば、散剤および錠剤）における抗アレルギー有効量のＤ
ＣＬは、約０．５〜約１５％であり、好ましくは約０．
５〜１０重量％であり、そしてより好ましくは約１〜１
０重量％である。用語「組成物」とは、キャリアとして
カプセル化材料を有する活性化合物の処方物を包含する
ことを意図し、活性成分が（他のキャリアと共にか、ま
たはそれらを伴わずに）キャリア媒体により覆われ、そ
れゆえそれらと協働している、カプセル剤を提供する。
同様に、カシェ剤も包含される。経口投与のためのデス
カルボニルエトキシロラタジンの抗アレルギー有効量
は、約１〜５０ｍｇ／日、好ましくは約２．５〜２０ｍ
ｇ／日、およびより好ましくは約５〜１０ｍｇ／日で、
単回投薬かまたは分割投薬で変化する。最も好ましい量
は、１日１回、５ｍｇである。当然のことながら、正確
な投薬および投薬レジメンは、患者の要件（例えば、彼
または彼女の性別、年齢）ならびに処置されるアレルギ
ー状態の重篤度に依存して変化し得る。特定の患者に対
する適切な投薬および投薬レジメの決定は、担当の医師
の技量範囲内にある。デスカルボニルエトキシロラタジ
ンは抗ヒスタミン特性を有する。これらの抗ヒスタミン
特性は、標準的な動物モデル（例えば、モルモットに致
死を誘導するヒスタミンの予防）で実証されている。デ
スカルボニルエトキシロラタジンの多形形態１および形
態２の抗ヒスタミン活性もまた、サル（ｍｏｎｋｅｙ）
モデルで実証されている。 （一般的実験）デスカルボニルエトキシロラタジンを、
米国特許第４，６５９，７１６号の実施例ＶＩに従って
調製し得る。二塩基性リン酸カルシウム二水和物［Ｃａ
（Ｈ₂ＰＯ₄）₂・２Ｈ₂Ｏ］は、Ｒｈｏｎｅ Ｐｏｕｌｅ
ｎｃ Ｒｏｒｅｒ，Ｓｈｅｌｔｏｎ，ＣＴ ０６４８４
から入手可能であり；微結晶性セルロースはＦＭＣＣｏ
ｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｆｏｏｄ＆Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ
ｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉ
ａ，ＰＡ １９１０３から入手可能であり、コーンスタ
ーチＮＦはＮａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｒｃｈ＆Ｃｈｅｍ
ｉｃａｌ Ｃｏｒｐ．，Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ，ＮＪ
０８８０７から入手可能であり、そしてタルクＵＳＰ
はＷｈｉｔｔａｋｅｒ，Ｃｌａｒｋ ａｎｄ Ｄａｎｉ
ｅｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｓｏｕｔｈ Ｐｌａｉｎｆｉｅｌ
ｄ，ＮＪ ０７０８０から入手可能である。 （錠剤の形態での本発明の薬学的組成物の製造方法） 以下の手順は錠剤の処方物を例示する： （デンプンペースト調製） １． 撹拌器を取りつけた適切な容器中でコーンスター
チのペーストの部を精製水の部に分散することによって
１０ｗ／ｗデンプンペーストを調製する。 ２． 混合しながら容器の中身を９５℃まで加熱し、そ
してこの温度を３０分間維持する。 ３． さらなる量の精製水を加熱した混合物に添加し、
そしてこのように形成したデンプンペーストを約５０℃
まで冷却させる。 ４． 混合しながらデスカルボニルエトキシロラタジン
をこのデンプンペーストに添加する。 （造粒） ５． 適切な流動層処理ボウルに、二塩基性リン酸カル
シウム二水和物、コーンスターチの一部、および微結晶
性セルロースの一部を充填する。この処理ボウルを流動
層処理器に配置する。 ６． この散剤層を流動化し、そして３分間混合する。 ７． 工程４のデンプンペーストを流動化した層に適切
なスプレー速度（６００，０００の錠剤バッチサイズに
ついては、スプレー速度は５００ｍＬ／分）および２２
℃の層温度で押し出すことによって散剤の造粒を始め
る。 ８． 上記造粒物が２％以下の乾燥の時点で最終的な損
失を有するまで、６０℃で造粒物を乾燥し続ける。 ９． 乾燥した造粒物を適切なふるいまたはミルを通過
させる。 １０． 造粒物を適切なブレンダー中に充填し、そして
微結晶性セルロース、コーンスターチおよびタルクの残
りの部の必要な量を添加する。５分間ブレンドして、均
一の散剤ブレンドを生成する。得られたブレンド物は、
適切なカプセル充填機で適切な２片硬カプセル剤に充填
し得る。このブレンド物はまた、適切な錠剤機で適切な
サイズおよび重量に圧縮され得る。 （製錠） １． 微細な粉末のブレンド物を適切な錠剤プレスで目
標の（ｔａｒｇｅｔ）錠剤重量（１００ｍｇ）および７
〜９ｓ．ｃ．ｕ．（Ｓｔｒｏｎｇ−Ｃｏｂｂユニット）
の硬度で圧縮する。回転パン（ｒｏｔａｔｉｎｇ ｐａ
ｎ）およびヒーターを備えた適切なコーティング装置に
圧縮錠を充填することによりこれらの錠剤をフィルムコ
ーティングし得る。回転パン上の錠剤を、清澄または着
色したコーチング材料を精製水に溶解して作製したコー
ティング溶液と、約３０〜５０℃の温度で接触させる。
錠剤を完全にコーティングした後、つや出し粉末をコー
ティングした錠剤に添加してつや出ししたコーティング
錠剤を提供し得る。あるいは、着色したコーティング材
料は、乾燥粉末として工程５または１０（好ましくは、
そのプロセスの造粒段階の工程５）で添加され得る。着
色コーティング材料は、好ましくは、不快な（ｏｆｆｅ
ｎｓｉｖｅ）賦形剤（例えば、ラクトース）を実質的に
含有しない（すなわち、約１％未満）か、またはより好
ましくは、全く含有しないことが好ましい。

【実施例】（実施例１〜５）以下に列挙した成分を使用
して上記の製造手順に従い、そして粉末ブレンドを錠剤
に圧縮する。

【表７】 （実施例６〜９）実施例６〜９の錠剤処方物を実施例１
〜５の手順に従って調製した。

【表８】

【表９】 実施例１〜５の手順に従って調製した実施例６〜９の錠
剤処方物は、４０℃の温度および７５％の相対湿度の下
で開放したペトリ皿の中に置いた場合、１週間経たない
うちに変色した。 （実施例１〜５の処方した錠剤の色安定性）上記の実施
例１〜５の錠剤の色安定性を、４０℃の温度および７５
％の相対湿度の負荷条件下で開放ペトリ皿で研究した。
この条件下で４週間の間、開放ペトリ皿中で保存した
後、実施例１〜５の錠剤は変色を示さず、そして白色の
ままであった。実施例１〜５の手順に従って、ラクトー
スおよびステアリン酸のような他の賦形剤と共にデスカ
ルボニルエトキシロラタジンを処方し、そして錠剤に成
形した場合、実施例６〜９の錠剤は、同一の保存条件下
で１週間たたないうちに迅速に変色した。ＤＣＬ、ラク
トース一水和物およびステアリン酸を１：７：０．２の
重量比で含有する固体散剤処方ブレンド（実施例６の錠
剤のものと類似する）もまた、同一の保存条件下（４０
℃の温度および７５％の相対湿度）で１週間未満のうち
に迅速に分解した；この固体散剤処方物中のデスカルボ
ニルエトキシロラタジンについての化学アッセイは、初
期量の約８６％であり、そして処方物の色はピンクであ
った。 （実施例１０）実施例３の処方物を錠剤に圧縮し、そし
てフィルムコーティングおよびつや出しを行ったことを
除いて、実施例１〜５の手順に従う。

【表１０】 １． つや出しワックスは、Ｃａｒｎｕｂａワックスと
白色ワックスとの１：１ｗ／ｗの混合物である。 （実施例１０の処方錠剤の安定性）実施例１０の処方錠
剤の化学アッセイ、物理特性および光安定性を、高密度
ポリエチレンビンボトルおよびブリスターパッケージ中
に置いたサンプルで測定した。実施例１０の錠剤を２５
℃／６０％相対湿度（「ＲＨ」）または３０℃／６０％
ＲＨで９ヶ月まで、あるいは４０℃／７５％ＲＨで６ヶ
月までプラスチックボトルまたはブリスターパッケージ
で保存した場合、物理的外観、含水率、デスカルボニル
エトキシロラタジンの化学アッセイおよび溶解速度に有
意な変化は観察されなかった（１〜２％未満）。少量の
分解物（例えば、Ｎ−ホルミルＤＣＬ）が、４０℃／７
５％ＲＨで６ヶ月間、ボトル（約０．８％）およびブリ
スター（約１．２％）中で保存した錠剤で観察された；
２５℃／６０％ＲＨまたは３０℃／６０％ＲＨで９ヶ月
間、ブリスターまたはボトル中で保存した錠剤のサンプ
ル中にはいずれもほんの約０．２〜０．３％の分解産物
が観察されたに過ぎなかった。１重量％の錠剤の２５℃
／６０％ＲＨで２４ヶ月間、または３０℃／６０％ＲＨ
で１２ヶ月間保存した５ｍｇの錠剤についての医薬品規
制ハーモナイゼーション国際会議（「ＩＣＨ」）の不純
物ガイドラインに適合することが予測される。開放皿中
の錠剤を、１週間２５℃でＩＣＨ光条件に供した場合、
分解産物の総量は０．３４重量％であった。 （実施例１１）Ｂｌｕｅ Ｌａｋｅを乾燥粉末で造粒段
階の工程５に添加し、そしてその後に処方物を錠剤に圧
縮したことを除き、実施例１０の手順に従う。

【表１１】 実施例１１の処方物は、実施例１０の処方物に対して観
察されたのと類似の化学アッセイおよび物理特性および
光安定性を有することが期待される。本発明の多数の改
変および変更が、当業者に明らかなように、本発明の精
神および範囲から逸脱することなくなされ得る。本明細
書中に記載される特定の実施態様は、単なる例示を目的
として提供されており、そして本発明は添付の特許請求
の範囲の文言によってのみ、およびこのような特許請求
の範囲が権利を付与されるのと等価な全範囲によって、
制限される。８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−１１−
（４−ピペリジリデン）−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シク
ロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン（「ＤＣＬ」）および
ＤＣＬ保護量の薬学的に受容可能な塩基性塩（例えば、
二塩基性リン酸カルシウム）、ならびに約４５分以内で
少なくとも約８０重量％の薬学的組成物の溶解を提供す
るに十分な量の少なくとも１種の崩壊剤、好ましくは２
種の崩壊剤（例えば、微結晶性セルロースおよびスター
チ）を含有し、哺乳動物（例えば、ヒト）におけるアレ
ルギー反応を処置するための経口投与に適切な安定な薬
学的組成物が提供される。

フロントページの続き (71)出願人 596129215 2000 Ｇａｌｌｏｐｉｎｇ Ｈｉｌｌ Ｒ ｏａｄ， Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ， Ｎｅ ｗ Ｊｅｒｓｅｙ 07033−0530， Ｕ. Ｓ．Ａ Ｆターム(参考） 4C086 AA01 BC21 GA07 GA08 MA01 MA04 NA01 ZB13 ZC13

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 薬学的に受容可能なキャリア媒体中に５
   ｍｇのデスカルボニルエトキシロラタジンを含有する、
   薬学的組成物。
2. 【請求項２】 前記組成物が、１重量％未満のＮ−ホル
   ミルＤＣＬを含有する、請求項１に記載の薬学的組成
   物。
3. 【請求項３】 抗アレルギー有効量のデスカルボニルエ
   トキシロラタジンを、ＤＣＬ−保護量の薬学的に受容可
   能なキャリアを含有する薬学的に受容可能なキャリア媒
   体中に含有する、薬学的組成物であって、ここで該組成
   物は、１重量％未満のＮ−ホルミルＤＣＬを含有する、
   薬学的組成物。