CZ300843B6

CZ300843B6 - Stabilizovaný farmaceutický prostredek na bázi dekarbonylethoxyloratadinu

Info

Publication number: CZ300843B6
Application number: CZ20004056A
Authority: CZ
Inventors: H. Kou@Jim
Original assignee: Schering Corporation
Priority date: 1998-07-10
Filing date: 1999-07-08
Publication date: 2009-08-26
Also published as: DE69916042T2; DE69940932D1; CY1109279T1; CN1145485C; WO2000002560A1; CA2377178A1; EP1380297B1; HK1030361A1; PT1073438E; TW575424B; JP3224379B1; HU228448B1; EP1380297A1; CA2325014C; JP4160739B2; NZ512916A; AR021159A1; ATE432075T1; NZ507885A; CN1303284A

Abstract

Stabilizovaný farmaceutický prostredek na bázi dekarbonylethoxyloratadinu {8-chlor-6,11-dihydro-11-(4-piperidyliden)-5H-benzo[5,6]-cyklophepta[1,2-b]pyridin} obsahuje antialergicky efektivní množství dekarbonylethoxyloratadinu a farmaceuticky prijatelný nosic, který obsahuje farmaceuticky prijatelnou bazickou sul vybranou ze skupiny zahrnující vápenatou, horecnatou nebo hlinitou sul nebo jejich smesi nebo sul fosforecnanu vápenatého v množství potrebném pro ochranu dekarbonylethoxyloratadinu, pricemž farmaceuticky prijatelný nosic neobsahuje kyselá vehikula. Prostredek obsahuje ve výhodném provedení dále alespon jedno farmaceuticky prijatelné dezintegracní cinidlo.

Description

Stabilizovaný farmaceutický prostředek na bázi dekarbonylethoxyloratadinu

Oblast techniky

Tento vynález se týká farmaceutického prostředku, který obsahuje dekarbonylethoxyloratadin {8-chlor-6,11-dihydro-l l-(4-piperidyliden)-5H-benzo[5,6]-cyklophepta[l,2-b]pyridin}, zde nazývaný také „DCL“}. Uvedený farmaceutický prostředek v podstatě neobsahuje produkty rozkladu DCL a je vhodný pro orální podávání při léčení alergických reakcí u savců.

Dosavadní stav techniky

Patent US 4 659 716 popisuje dekarbonylethoxyloratadin, který má antihistaminové vlastnosti s v i5 podstatě žádnými sedativními vlastnostmi. Tento US patent popisuje také způsoby výroby dekarbonylethoxyloratadinu, farmaceutického prostředku, který ho obsahuje, a způsoby použití takových prostředků pro léčení alergických reakcí u savců.

Patent US 5 595 997 popisuje farmaceutické prostředky a způsoby léčení alergické rinitidy pou20 žitím dekarbonylethoxyloratadínu.

Žádný dokument z oblasti techniky nepopisuje farmaceutické prostředky podle předloženého vynálezu.

Existuje potřeba vyrábět farmaceutické prostředky vhodné pro orální podávání savcům a obsahující dekarbonylethoxy-loratadin, který má konstantní chemické a fyzikální vlastnosti v souladu s přesnými požadavky zdravotní registrace USA a úřadů mezinárodní zdravotní registrace, např. požadavků FDA Good Manufacturing Practices („GMP“) a Průvodce Mezinárodní Konference o Harmonizaci („ICH“).

Podstata vynálezu

Bylo zjištěno, že dekarbonylethoxyloratadin se zabarvuje a rozkládá v přítomnosti vehikul popsa35 ných v oblasti techniky. Bylo objeveno, že tyto problémy jsou v podstatě vyřešeny, jestliže se nepoužije kyselého vehikula a jestliže se dekarbonylethoxyloratadin zkombinuje s mediem farmaceuticky přijatelného nosiče obsahující množství farmaceuticky přijatelné bazické soli potřebné pro ochranu DCL.

Stabilizovaný farmaceutický prostředek na bázi dekarbonylethoxyloratadínu podle vynálezu obsahuje antialergicky efektivní množství dekarbonylethoxyloratadinu a farmaceuticky přijatelný nosič, který obsahuje farmaceuticky přijatelnou bazickou sůl vybranou ze skupiny zahrnující vápenatou, hořečnatou nebo hlinitou sůl nebo jejich směsi nebo sůl fosforečnanu vápenatého v množství potřebném pro ochranu dekarbonylethoxyloratadinu, přičemž farmaceuticky přijatelný nosič neobsahuje kyselá vehikula.

Farmaceutické prostředky podle předloženého vynálezu obsahují méně než 1 % hmotn. rozkladných produktů, jako je formyl-DCL a to jak na počátku tak tehdy, jestliže se tyto prostředky skladují alespoň 24 měsíců při 25 °C a při 60 % hmotn. relativní vlhkosti.

Ve výhodném provedení tento vynález poskytuje farmaceutický prostředek, který obsahuje antialergicky efektivní množství dekarbonylethoxyloratadinu v mediu farmaceuticky přijatelného nosiče, přičemž tento prostředek obsahuje méně než 1 % hmotn. N-formyl-DCL, s výhodou méně než 0,8 % hmotn. N-formyl-DCL a výhodněji méně než 0,6 % hmotn. N-formyl-DCL.

V jiném výhodném provedení tento vynález poskytuje farmaceutický prostředek pro orální podávání. který obsahuje antialergícky efektivní množství dekarbonylethoxyloratadinu v mediu farmaceuticky přijatelného nosiče, které obsahuje množství farmaceuticky přijatelné bazické soli potřebné pro ochranu DCL a takové množství alespoň jednoho dezintegračního činidla, které je dostatečné pro rozpuštění alespoň 80 % hmotn. farmaceutického prostředku během 45 minut.

Tento vynález poskytuje také farmaceutický prostředek pro orální podávání, který obsahuje antialergicky efektivní množství dekarbonylethoxyloratadinu v mediu farmaceuticky přijatelného nosiče, které obsahuje DCL-ochranné množství dihydrogenfosforeěnanu vápenatého a takové ío množství mikrokrystalické celulosy a škrobu, které je postačující pro rozpuštění alespoň 80 % hmotn. farmaceutického prostředku během 45 minut.

Ve výhodném provedení tento vynález poskytuje farmaceutický prostředek pro orální podávání, který obsahuje antialergícky efektivní množství dekarbonylethoxyloratadinu v mediu farmaceu15 ticky přijatelného nosiče, které obsahuje množství dihydrogenfosforeěnanu vápenatého potřebné pro ochranu DCL a takové množství mikrokrystalické celulosy a škrobu, které je postačující pro rozpuštění alespoň 80 % hmotn. farmaceutického prostředku během 45 minut, a obsahující méně než 1 % hmotn. N-formyldekarbonylethoxyloratadínu.

Tento vynález dále poskytuje výhodný farmaceutický prostředek pro orální podávání, který obsahuje:

složka: množství (% hmotn.):

dekarbonylethoxyloratadin	0,5-15
dihydrát dihydrogenfosforečnanu
vápenatého, USP*	10-90
mikrokrystaíická cetulosa, NF*	5-60
kukuřičný škrob, NF	1-60
talek, USP	0,5-20.

*USP= United States Pharmacopeia , 23. vydání, 1995 *NF= National Formulary, 18. vydání, 1995

Tento vynález také poskytuje jiný výhodný farmaceutický pro orální podávání, který obsahuje:

složka:

množství (% hmotn.):

dekarbonylethoxyloratadin	0,5-15
dihydrát dihydrogenfosforečnanu
vápenatého, USP	45-60
mikrokrystalická celulosa, NF	20-40
kukuřičný škrob, NF	5-15
talek, USP	1-10.

Tento vynález také poskytuje jiný výhodný farmaceutický prostředek pro orální podávání, který obsahuje:

složka: množství (% hmotn.):

dekarbonylethoxyloratadin	1-10
dihydrát dihydrogenfosforečnanu
vápenatého, USP	50-56
mikrokrystalická celulosa, NF	25-35
kukuřičný škrob, NF	10-12
talek, USP	2-5.

Farmaceutické prostředky podle předloženého vynálezu jsou užitečné pro léčení alergických reakcí u savců.

Během vývoje prostředků podle předloženého vynálezu bylo zjištěno, že se dekarbonylethoxyloratadin zabarvuje, jestliže se skladuje při relativní vlhkosti („RH“) 75 % hmotn. a při teplotě 40 °C, samotný nebo v kombinaci s různými vehikuly, jako jsou ta, která jsou popsána v US patentech 4 657 716 a 5 595 997. Bylo objeveno, že tato barevná nestabilita účinné složky pochá15 zí zřejmé od velmi malého množství degradačního produktu způsobeného přítomností rozmanitých vehikui obvykle používaných v orálních prostředcích - zvláště v prostředcích ve formě tablet. Bylo zjištěno, že mezi tato vehikula, která jsou nevhodná, patří kyselá vehikula zahrnující, ale bez omezení na ně, kyselinu stearovou, povidon a krospovídon, a další kyselá vehikula s pH ve vodě menším než 7, s výhodou v rozmezí od 3 do 5, stejně jako další vehikula, jako je laktosa, monohydrát laktosy, benzoát sodný a glycerylbehenát (NF) prodávaný pod obchodním názvem Compritol 888. Přítomnost kyselých vehikui, jako je kyselina stearová, ve směsí prostředku ve formě pevného prášku (podobně jako v příkladu 6), obsahujícího DCL, monohydrát laktosy a kyselinu stearovou, vede k velkým množstvím (14 % hmotn.) rozkladu dekarbonylethoxyloratadinu po jednom týdnu při 40 °C při relativní vlhkosti 75 % hmotn. Jestliže se farmaceutické pro25 středky podle předloženého vynálezu podrobí stejným stresovým podmínkám po delší dobu, tj. 3 měsíce, bylo ve farmaceutických prostředcích podle vynálezu zjištěno méně než 1 % hmotn. rozkladu dekarbonylethoxyloratadinu. Viz dále zde uvedené příklady 1 až 5,6 a 10. Medium farmaCZ 300843 B6 ceuticky přijatelného nosiče používané ve farmaceutických prostředcích podle předloženého vynálezu by s výhodou v podstatě nemělo obsahovat kyselých vehikul, tj. mělo by jich obsahovat méně než 1 % hmotn.

Hlavním produktem rozkladu DCL, který se nachází ve farmaceutických prostředcích podle předloženého vynálezu, je N-formyl-DCL. Farmaceutické prostředky podle předloženého vynálezu ho obsahují na počátku a v obdobích až do alespoň 24 měsíců méně než 1 % hmotn.. Farmaceutické prostředky podle předloženého vynálezu s výhodou obsahují méně než 0,8 % hmotn., výhodněji méně než 0,6 % hmotn. N-formyl-DCL, jestliže se tyto prostředky skladují po dobu io alespoň 24 měsíců při 25 °C a relativní vlhkosti 60 % hmotn.

Pojem „farmaceuticky přijatelné bazické soli“, jak se zde používá, znamená vápenatou, hořečnatou nebo hlinitou sůl nebo jejich směsi, zahrnující, ale bez omezení na ně, uhličitany, fosforečnany, křemičitany a sírany vápenaté, hořečnaté a hlinité. Mezi typicky vhodné farmaceuticky přijai s telné bazické soli patři bezvodý síran hořečnatý, hydráty síranu hořečnatého, dihydrogenfosforečnan vápenatý, bezvodý dihydrogenfosforečnan vápenatý, trihydrogenfosforečnan vápenatý, křemičitan vápenatý, křemičitan hořečnatý, křemičitan hořečnatý, křemičitan hlinitý a křemičitan hlinotohořečnatý. Výhodné je použití solí fosforečnanu vápenatého. Výhodnější je použití hydrátů dihydrogenfosforečnanu vápenatého. Nejvýhodnější je použití dihydrátu dihydrogenfosforeč20 nanu vápenatého.

DCL-ochranné množství farmaceuticky přijatelné bazické soli používané v prostředcích podle předloženého vynálezu je normálně kolem 50 % hmotn. z celkové hmotnosti prostředku. Hmotnostní poměr ochranného množství farmaceuticky přijatelné bazické soli k anti alergickému množství DCL je v rozmezí od 5:1 do 60:1, s výhodou 7: l až 11:1 a nejvýhodněji 10:1 do 11:1.

Pojem „dezintegrační činidlo“, jak se zde používá, znamená farmaceuticky přijatelný materiál nebo kombinaci těchto materiálů, která poskytuje farmaceuticky přijatelnou rychlost rozpouštění prostředků podle předloženého vynálezu, s výhodou rychlost rozpouštění prostředků podle předlo loženého vynálezu alespoň 80 % hmotn. během 45 minut podle USP lopatkového testu rozpouštění <711> na straně 1791 až 1793 USP 23/NF 18, 1995, United States Pharma-Copeial

Convention, lne., Rockvile, Md. 20852. Normálně se rychlost rozpouštění měří v O,1N HC1 při 37 °C. Výhodnou rychlostí rozpouštění prostředků podle předloženého vynálezu je alespoň 80 % hmotn. během 30 minut, výhodněji je rychlost rozpouštění prostředků podle předloženého vyná35 lezu alespoň 90 % hmotn. během 30 minut.

Mezi typická farmaceuticky přijatelná dezintegrační činidla patří mikrokrystalická celulosa, škrob, např. předželatinovaný škrob a kukuřičný škrob, mannitol, sodná sůl kroskarmelosy a cukrářský cukr (směs alespoň 95 % hmotn. sacharózy a kukuřičného škrobu, která byla rozemleta na jemný prášek). Farmaceutické prostředky podle předloženého vynálezu obsahuji alespoň jedno, s výhodou alespoň dvě, a nejvýhodněji dvě farmaceuticky přijatelná dezintegrační činidla v hmotnostním poměru 1:1 až3:1. Ve výhodném provedení podle předloženého vynálezu dvě farmaceuticky přijatelná dezintegrační činidla znamenají celulosu a škrob, s výhodou kukuřičný škrob, v hmotnostním poměru 2:1 až 3:1.

Hmotnostní poměr ochranného množství farmaceuticky přijatelné bazické soli k množství farmaceuticky přijatelného dezintegračního činidla je v rozmezí od 1,1:1 do 2:1, s výhodou 1,21:1 až 1,75:1 a nejvýhodněji 1,20:1 do 1,25:1.

so Nečekaně bylo objeveno, že v případě, když se dekarbonylethoxyloratadin zkombinuje s mediem nosiče, které obsahuje dihydrogenfosforečnan vápenatý a mikrokrystalickou celulosu v nepřítomnosti vehikul z oblasti techniky, jako je kyselina stearová nebo laktosa, vyrobili jsme farmaceutický prostředek, který byl stabilní vůči zabarvování, jestliže se skladuje 4 týdny v otevřené Petriho misce za teploty 40 °C při relativní vlhkosti 75 % hmotn. Ve výhodném provedení podle předloženého vynálezu medium nosiče obsahuje také kukuřičný škrob a talek. Místo kukuřičného

CZ 300843 Bó škrobu se může použít předželatinovaný škrob; talek může být nahrazen PEG 8000. Dihydrogentosforečnan vápenatý může být nahrazen dihydrátem síranu vápenatého, ale použití dihydrogenfosforečnanu vápenatého je výhodné. Nebyly pozorovány žádné významné změny (menší než I až 2 % hmotn.) ve fyzikálním vzhledu, obsahu vlhkosti, chemické analýze dekarbonylethoxylo5 ratadinu a rychlosti rozpouštění tabletových přípravků, jestliže výhodné provedení podle předloženého vynálezu z příkladu 10 bylo skladováno v lahvích z umělé hmoty nebo v blistrových baleních po dobu až 9 měsíců pri 25 °C/60 % hmotn. RH nebo 30 °C/60 % hmotn. RHG nebo po dobu až 6 měsíců při 40 °C/75 % hmotn. RH.

io Dekarbonylethoxyloratadin používaný podle předloženého vynálezu se může vyrábět podle příkladu VI z US patentu 4 659 716.

Dekarbonylethoxyloratadin existuje ve dvou polymorfhích formách (forma 1 a forma 2). Tyto dvě polymorfní formy mezi sebou navzájem přecházejí během výroby přípravků ve formě tablet podle předloženého vynálezu. I když se může používat jakákoliv polymorfní forma, výhodná je forma 1.

Farmaceutické prostředky: Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu obsahují jako účinnou složku antialergicky efektivní množství dekarbonylethoxyloratadinu a medium farmaceutic20 ky přijatelného nosiče, které může obsahovat, vedle specifických množství dihydrogenfosforečnanu vápenatého a mikrokrystalické celulosy, další inertní farmaceuticky přijatelné složky, které mohou být pevné nebo kapalné. Mezi prostředky ve formě pevných látek patří prášky, tablety, dispergovatelné granule, tobolky, sáčky a čípky. Mezi inertní medium farmaceuticky přijatelného nosiče patří jedna nebo dvě látky, které mohou působit také jako ředidla, odlučovací činidla, roz25 pouštěcí činidla, mazadla, suspendační činidla, vazebná činidla, dezintegrační činidla tablet nebo materiály pro zahrnutí do tobolek. Pevné dávkové formy farmaceutických prostředků podle předloženého vynálezu jsou vhodné pro orální podávání a patří mezi ně prášky, tablety, dispergovatelné granule, tobolky, sáčky, bukální prostředky a Čípky. U prášků medium nosiče znamená jemně rozemletou pevnou látku, která je ve směsi s jemně rozemletou účinnou složkou. U tablet je účinná složka smíchána s mediem nosiče, které má nutné vazebné vlastnosti, ve vhodných poměrech a je zhutněna na žádaný tvar a žádanou velikost. Antialergicky účinné množství DCL ve farmaceutických prostředcích podle tohoto vynálezu, např. prášcích a tabletách, je množství od 0,5 do 15 procent, s výhodou od 0,5 do 10 procent a výhodněji od 1 do 10 procent hmotnostních. Pojem „prostředky“ je zde míněn tak, že zahrnuje prostředek účinné sloučeniny s materíá35 lem jako nosičem, který tvoří tobolky, při čemž se získají tobolky, v nichž je aktivní složka {s nebo bez dalších nosičů) obklopena mediem nosiče, který je tedy s ní asociován. Podobně sem patří sáčky.

Antialergicky účinné množství dekarbonylethoxyloratadinu pro orální podávání se pohybuje od

1 do 50 mg/den, s výhodou od 2,5 do 20 mg/den a výhodněji od 5 do 10 mg/den v jedné dávce nebo rozdělených na více dávek. Nej výhodnějším množstvím je 5 mg jednou denně.

Přesné dávkování a režim dávkování se ovšem mohou měnit a to podle požadavků pacientů (např. jeho nebo jejího pohlaví a věku) stejně jako podle intenzity alergického stavu, kteiý má být léčen. Stanovení příslušného dávkování a režimu dávkování pro příslušného pacienta bude v rozsahu kompetence ošetřujícího lékaře.

Dekarbonylethoxyloratadin má antihistaminové vlastnosti. Tyto antihístaminové vlastnosti byly demonstrovány na standardních zvířecích modelech, jako je prevence histaminem indukované úmrtnosti u morčat. Antihistaminová aktivita polymorfní formy 1 a formy 2 dekarbonylethoxyloratadinu byla demonstrována také na modelu opic.

Dekarbonylethoxyloratadin se může vyrábět podle příkladu VI z US patentu 4 659 716. Dihydrát dihydrogenfosforečnanu vápenatého [Ca(H2pO4)2.2 H?O] je dostupný od Rhone Poulenc Rorer,

Shelton, Kt. 06484; mikrokrystalická celulosa je dostupná od FMC Corporation Food and PharCZ 300843 B6 maceutical Products, Filadelfie, Pa. 19103; kukuřičný škrob (NF) je dostupný od National Starch and Chemical Corp., Bridgewater, NJ. 08807 a talek (USP) je dostupný od Whittaker, Clark and Daniels, lne., South Plainfield, NJ. 07080.

Příklady provedení vynálezu

Způsob výroby farmaceutických prostředků podle předloženého vynálezu ve formě tablet ío Následující postup ilustruje způsob výroby tablet.

Přípravek ve formě škrobové pasty

1. Vyrobí se škrobová pasta dispergováním 10 hmotn. dílů pastového podílu kukuřičného škro15 bu v 1 dílu hmotn. vyčištěné vody ve vhodné nádobě s míchadlem.

2. Za míchání se obsah nádoby zahřeje na 95 °C a udržuje se při této teplotě 30 minut.

3. K zahřáté směsi se přidá další množství vyčištěné vody a takto vytvořená škrobová pasta se ochladí na přibližně 50 °C.

4. Za míchání se ke škrobové pastě přidá dekarbony 1 ethoxyloratadin.

Granulace

5. Do vhodné nádoby pro zpracování kapalin se vloží dihydrát d i hydrogenfosforečnanů vápenatého, část kukuřičného škrobu a Část mikrokrystalické celulosy. Nádoba pro zpraco25 vání se umístí do zařízení pro zpracování s fluidním ložem.

6. Prášek na loží se fiuídizuje a míchá se 3 minuty.

7. Začne se s granulováním prášku čerpáním škrobové pasty ze stupně 4 do fluidního lože vhodnou rychlostí rozprašování (pro velikost dávky 600000 tablet, rychlost rozprašování 500 ml/min) při teplotě lože 22 °C.

8. Pokračuje se v sušení granulovaného produktu při 60 °C tak dlouho, dokud granule nevykazují ztrátu sušením 2 nebo méně % hmotn.

9. Vysušené granule se nechají projít vhodným sítem nebo mlýnem.

10. Granule se naplní do vhodného mísiče a přidá se příslušné množství zbývajícího podílu mikrokrystalické celulosy, kukuřičného škrobu a talku. Směs se míchá 5 minut, čímž se vyrobí jednotná směs prášku.

Výsledná směs se může naplnit do vhodných dvoudílných tobolek z tvrdé želatiny ve vhodném tobolkovacím stroji. Směs se také může vylisovat na příslušnou velikost a hmotnost ve vhodném tabletovacím stroji.

Tabletování

I. Konečná prášková směs se vylisuje ve vhodném tabletovacím lisu na cílové tablety o hmotnosti 100 mg s tvrdostí 7 až 9 s.c.u. (Strong-Cobbových jednotek).

Tablety mohou znamenat tablety potažené filmem tak, že se vylisované tablety naplní do vhodného potahovacího zařízení, které má rotující pánev a zahřívání. Tablety na rotující pánvi jsou při teplotě 30 až 50 °C v kontaktu s potahovacími roztoky vytvořenými rozpuštěním čirých nebo barevných potahovacích materiálů ve vyčištěné vodě. Potom, co jsou tablety úplně potaženy, se může k potahovaným tabletám přidat leštící prášek, aby se získaly vyleštěné potahované tablety.

Barevný potahovací materiál se může také přidat jako suchý prášek ve stupni 5 nebo 10, s výhodou ve stupni 5 granulační fáze tohoto způsobu. Je výhodné, aby barevný potahovací materiál v podstatě neobsahoval, tj. obsahoval méně než 1 % hmotn., nebo výhodněji zcela neobsahoval nepříjemné vehikulum, jako je laktosa.

Příklady 1 až 5

Postupem podle shora uvedeného způsobu výroby s použitím složek uvedených níže se prášková směs vylisuje na tablety.

složky	obsah 1 mg (mg/tab)	obsah 2,5 mg (mg/tab)	obsah 5 mg (mg/tab)	obsah 7,5 mg (mg/tab)	obsah 10 mg (mg/tab)
dekarbonyl- ethoxylo- ratadin	1	2,5	5	7,5	10
dihydrát dihy- drogenfosfo- rečnanu vápenatého, USP	53	53	53	53	53
mikrokrystalická celulo- sa, NF	32	30,5	28	25,5	23
kukuřičný škrob, NF	11	11	11	11	11
talek, USP	3	3	3	3	3
celkem	100	100	100	100	100

Příklady 6 až 9 is přípravky ve formě tablet z příkladů 6 až 9 se vyrobí podle postupu z příkladů 1 až 5.

složky mg/tabletu

Příklad 6

dekarbonylethoxyloratadin	10
monohydrát laktosy	69
kukuřičný škrob	18
kyselina stearová	2
oxid křemičitý	1

Příklad 7

složky	mg/tabletu
dekarbonylethoxyloratadin	10
monohydrát laktosy	59
mikrokrystalická celulosa	3
předželatinovaný škrob	15
sodná sůl kroskarmelosy	5
oxid křemičitý	1
kyselina stearová	2

io

Přiklad 8

složky	mg/tabletu
dekarbonylethoxyloratadin	2,5
dihydrát dihydrogenfosforečnanu
vápenatého	78,5
kukuřičný škrob	18
stearát hořečnatý	1

Příklad 9 složky mg/tabletu

dekarbonylethoxyloratadin	2,5
mikrokrystalická cefulosa	10
mannitol	71,5
předžeiatinovaný škrob	15
stearát hořečnatý	1

Tabletové přípravky z příkladů 6 až 9 vyrobené podle způsobu příkladů 1 až 5 se rychle zabarvují, jestliže se umístí do otevřených Petriho misek na dobu kratší než jeden týden za teploty 40 °C při relativní vlhkosti 75 % hmotn.

io Barevná stabilita tablet vyrobených v příkladech 1 až 5

Barevná stabilita shora uvedených tablet z příkladů 1 až 5 byla studována v otevřených Petriho miskách za stresových podmínek teploty 40 °C a relativní vlhkosti 75 % hmotn. Po skladování v otevřených Petriho miskách za těchto podmínek po dobu 4 týdnů bylo zjištěno, že u tablet z pří15 kladů 1 až 5 nedochází ke změně barvy a že jejich barva zůstává bílá. Jestliže se připravují přípravky dekarbonylethoxyloratadinu s jinými vehikuly, jako je laktosa a kyselina stearová, a vyrobí se ve formě tablet podle postupů z příkladů 1 až 5, tablety z příkladů 6 až 9 se rychle zabarvují za méně než týden za stejných podmínek skladování. Směs pevného práškového přípravku (podobná směsi v tabletách z příkladu 6) obsahující DCL, monohydrát laktosy a kyselinu stearovou v hmotnostním poměru 1:7:0,2 se také rychle rozkládá za méně než jeden týden za stejných podmínek skladování, teploty 40 °C a relativní vlhkosti 75 % hmotn.; chemický test na dekarbonylethoxyloratadin v tomto pevném práškovaném přípravku byl 86 % hmotn. z původního množství a barva přípravku byla růžová.

Příklad 10

Postupuje se podle postupů z příkladů 1 až 5 s tím, že se přípravek z přikladu 3 vylisuje na tablety, potáhnou se filmem a vyleští se.

n

CZ 300843 86 složky mg/tabletu

dekarbonylethoxyloratadin	5,0
dihydrát dihydrogenfosforečnanu
vápenatého, USP	53,00
mikrokrystalická celulosa, NF	28,00
kukuřičný Škrob, NF	11,00
talek, NF	3,00
filmový potah (modrý)	6,00
filmový potah (čirý)	θ,θ
leštící vosk¹	0,01

¹ Leštící vosk je směs kamaubského vosku a bílého vosku v poměru 1:1 (hmotn. díly).

Stabilita tablet vyrobených v příkladu 10

Chemický test, fyzikální vlastnosti a fotostabilita tablet vyrobených v příkladu 10 byly měřeny na vzorcích umístěných v lahvích z vysokotlakého polyethylenu a v blistrových baleních.

Nebyly pozorovány žádné významné změny (menší než 1 až 2 %) ve fyzickém vzhledu, obsahu vlhkosti, v chemickém testu na dekarbonylethoxyloratadin a v rychlosti rozpouštění, jestliže tablo lety z příkladu 10 byly skladovány v lahvích z umělé hmoty nebo v blistrových baleních po dobu až 9 měsíců při 25 °C/60% (hmotn.) relativní vlhkosti („RH“) nebo 30 °C/60% (hmotn.) RH nebo po dobu až 6 měsíců při 40 °C/75% (hmotn.) RH, Pouze u některých vzorků tablet skladovaných v blistrech nebo lahvích po dobu 9 měsíců při 25 °C/60 % hmotn. RH nebo 30 °C/60 % hmotn.

RH byl pozorován degradaění produkt v množství 0,2 až 0,3 % hmotn. Očekává se, že bude is vyhověno 1 % hmotn. podle ICH požadavků (International Conference on Harmonization

Impurity Guideline) u 5 mg tablet skladovaných 24 měsíce při 25 °C/60 % hmotn. RH nebo 12 měsíců při 30 °C/60 % hmotn. RH. Když byly tablety v otevřené Petriho misce podrobeny světelným podmínkám ICH po dobu jednoho týdne pří 25 °C, celkové množství rozkladných produktů bylo 0,34 % hmotn.

Příklad 11

Postupuje se podle způsobů z příkladu 10 až na to, že se ve stupni 5 granulační fáze přidá modrý 25 lak jako suchý prášek a prostředek se pak vylisuje na tablety.

CZ 300843 86 složky mg/tabletu

dekarbonylethoxyloratadin	5,0
dihydrát dihydrogenfbsforečnanu
vápenatého, USP	53,00
mikrokrystalická ceiulosa, NF	27,72
kukuřičný škrob, NF	11,00
talek, NF	3,00
FD&C modrý lak č.2	0,28
celkem	100,00

Očekává se, že přípravek v příkladu 11 má podobnou chemickou analýzu, fyzikální vlastností a fotostabilitu, jako bylo zjištěno u přípravku z příkladu 10.

Lze udělat mnoho modifikací a variací tohoto vynálezu, aniž by se odchýlily od jeho ducha a rozsahu, jak bude zřejmé odborníkům z oblasti techniky. Zde popsaná specifická provedení znamenají pouze příklady způsobů. Vynález je omezen pouze pojmy připojených nároků spolu s plným rozsahem ekvivalentů, které mají oprávnění v těchto nárocích.

Claims

1. Stabilizovaný farmaceutický prostředek na bázi dekarbonylethoxyloratadinu, vyznačující se tím, že obsahuje antialergicky efektivní množství dekarbonylethoxyloratadinu a farmaceuticky přijatelný nosič, který obsahuje farmaceuticky přijatelnou bazickou sůl vybranou ze skupiny zahrnující vápenatou, hořeěnatou nebo hlinitou sůl nebo jejich směsi nebo sůl fosfo20 rečnanu vápenatého v množství potřebném pro ochranu dekarbonylethoxyloratadinu, přičemž farmaceuticky přijatelný nosič neobsahuje kyselá vehikula.

2. Stabilizovaný farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje alespoň jedno farmaceuticky přijatelné dezintegraění činidlo.

3. Stabilizovaný farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že je ve formě pro orální podávání.

4. Stabilizovaný farmaceutický prostředek podle nároku3, vyznačující se tím, že 30 alespoň jedno farmaceuticky přijatelné dezintegraění Činidlo je obsaženo v množství, které je dostatečné pro rozpuštění alespoň 80 % hmotn. farmaceutického prostředku během 45 minut.

5. Stabilizovaný farmaceutický prostředek podle nároku3, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr ochranného množství farmaceuticky přijatelné bazické soli k dezintegračnímu

35 činidlu je v rozmezí od 1:1 do 2:1, s výhodou 1,5:1 až 2:1 as výhodou 1,25:1 až 1,75:1.

I I

6. Stabilizovaný farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že obsahuje méně než 1 % hmotn. N-formyldekarbonylethoxyloratidinu po skladování 24 měsíce při 25 °C a relativní vlhkosti 60 % hmotn..

5

7. Stabilizovaný farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr ochranného množství farmaceuticky přijatelné bazické soli k antialergicky efektivnímu množství dekarbonylethoxyloratadinu je v rozmezí od 5:1 do 60:1, s výhodou 7:1 až 11:1, nejvýhodněji 10:1 až 11:1.

io

8. Stabilizovaný farmaceutický prostředek podle nároku3, vyznačující se tím, že se alespoň 80 % hmotn. prostředku rozpustí během 45 minut.

9. Stabilizovaný farmaceutický prostředek podle nároku8, vyznačující se tím, že obsahuje méně než 1 % hmotn. N-formyldekarbonylethoxyloratidinu po skladování alespoň 24

15 měsíce při 25 °C a relativní vlhkosti 60 % hmotn.

10. Stabilizovaný farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že se alespoň 80 % hmotn. prostředku rozpustí během 45 minut, a obsahuje méně než 1 % hmotn. N-formyldekarbonylethoxy-loratadinu po skladování alespoň 24 měsíce při 25 °C a relativní

20 vlhkosti 60 % hmotn.

11. Stabilizovaný farmaceutický prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že obsahuje:

25 složka: množství (% hmotn.):

dekarbonylethoxyloratadin 0,5 až 15 dihydrát dihydrogenfosforečnanu vápenatého 10 až 90 mikrokrystalická celulosa 5 až 60

30 kukuřičný škrob 1 až 60 talek 0,5 až 20.

12. Stabilizovaný farmaceutický prostředek podle nároku 8, 9 nebo 10, vyznačující se t í m , že obsahuje:

složka: množství (% hmotn.):

dekarbonylethoxyloratadin 0,5 až 15 dihydrát dihydrogenfosforečnanu vápenatého 45 až 60

40 mikrokrystalická celulosa 20 až 40 kukuřičný škrob 5 až 15 talek 1 až 10.

13. Stabilizovaný farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 3 až

45 12, vyznačující se tím, že množství dekarbonylethoxyloratadinu je v rozmezí od 1 do

10 procent hmotnostních.

14. Stabilizovaný farmaceutický prostředek podle nároku 8, 9 nebo 10, vyznačující se tím, že obsahuje:

složka: množství (% hmotn.):

dekarbonylethoxyloratadin 1 až 10 dihydrát dihydrogenfosforečnanu vápenatého 50 až 56 mikrokrystalická celulosa 25 až 35 kukuřičný škrob 10 až 12 talek 2 až 5.

15. Stabilizovaný farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 3 až 14, vyznačující se tím, že na počátku obsahuje méně než 1 % hmotn. N-formyldekarbonylethoxyloratadinu.

io

16. Stabilizovaný farmaceutický prostředek podle nároku2, vyznačující se tím, že alespoň jedno farmaceuticky přijatelné dezintegrační činidlo je obsaženo v množství, které je dostatečné pro rozpuštění alespoň 80 % hmotn. farmaceutického prostředku během 45 minut.

17. Stabilizovaný farmaceutický prostředek podle nároku 16, vyznačující se tím, že

15 hmotnostní poměr ochranného množství farmaceuticky přijatelné bazické soli k dezintegračnímu

Činidlu je v rozmezí od 1:1 do 2:1, s výhodou 1,5:1 až 2:1 as výhodou 1,25:1 až 1,75:1.

18. Stabilizovaný farmaceutický prostředek podle nároku2, vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelnou bazickou solí je sůl vybraná ze skupiny zahrnující vápenatou, hořeč20 natou nebo hlinitou sůl nebo jejich směsi.

19. Stabilizovaný farmaceutický prostředek podle nároku2, vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelnou bazickou soli je sůl fosforečnanu vápenatého.

25

20. Stabilizovaný farmaceutický prostředek podle nároku2, vyznačující se tím, že obsahuje méně než 1 % hmotn. N-formyldekarbonylethoxyloratidínu.

21. Stabilizovaný farmaceutický prostředek podle nároku 16, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr ochranného množství farmaceuticky přijatelné bazické soli k antialergicky

30 efektivnímu množství dekarbonylethoxyloratadinu je v rozmezí od 5:1 do 60:1, s výhodou 7:1 až 11:1, nejvýhodněji 10:1 až 11:1.

22. Stabilizovaný farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje méně než 1 % hmotn. N-formyldekarbonylethoxyloratidinu, s výhodou méně než 0,8 %

35 hmotn. N-formyldekarbonylethoxyloratidinu a výhodněji méně než 0,6 % hmotn. N-formyldekarbonylethoxyloratidinu.

23. Stabilizovaný farmaceutický prostředek podle nároku 22, vyznačující se tím, že je ve formě pro orální podávání.

24. Stabilizovaný farmaceutický prostředek podle nároku 22, vyznačující se tím, že je po skladování alespoň 24 měsíce při 25 °C a relativní vlhkosti 60 % hmotn..

25. Stabilizovaný farmaceutický prostředek podle nároků 1, 2 nebo3, vyznačující se

45 t í m, že obsahuje 5 mg dekarbonylethoxyloratadinu v mediu farmaceuticky přijatelného nosiče.

26. Stabilizovaný farmaceutický prostředek podle nároku25, vyznačující se tím, že obsahuje méně než 1 % hmotn. N-formyldekarbonylethoxyloratidinu.