PL199390B1 - Farmaceutyczna kompozycja do doustnego podawania - Google Patents
Farmaceutyczna kompozycja do doustnego podawaniaInfo
- Publication number
- PL199390B1 PL199390B1 PL344045A PL34404599A PL199390B1 PL 199390 B1 PL199390 B1 PL 199390B1 PL 344045 A PL344045 A PL 344045A PL 34404599 A PL34404599 A PL 34404599A PL 199390 B1 PL199390 B1 PL 199390B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- dcl
- pharmaceutical composition
- pharmaceutically acceptable
- composition according
- amount
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 54
- JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N Neoclaritin Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C2C=1CCC1=CC=CN=C1C2=C1CCNCC1 JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 55
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 27
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 27
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 27
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims abstract description 27
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims abstract description 17
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims abstract description 15
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims abstract description 15
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims abstract description 15
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 11
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 claims description 25
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 18
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 16
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims description 15
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 15
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 15
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 15
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 claims description 8
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 7
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Inorganic materials [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 5
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims description 4
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 claims description 2
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 5
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 42
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 16
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 8
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 8
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 8
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 8
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 but not limited to Substances 0.000 description 4
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 4
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 3
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 3
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000011194 good manufacturing practice Methods 0.000 description 2
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(docosanoyloxy)propan-2-yl docosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-LKPKBOIGSA-N 1D-chiro-inositol Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-LKPKBOIGSA-N 0.000 description 1
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920002594 Polyethylene Glycol 8000 Polymers 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095564 anhydrous calcium sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095672 calcium sulfate Drugs 0.000 description 1
- HUSUHZRVLBSGBO-UHFFFAOYSA-L calcium;dihydrogen phosphate;hydroxide Chemical class O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O HUSUHZRVLBSGBO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHZFKLKREFECML-UHFFFAOYSA-L calcium;sulfate;hydrate Chemical class O.[Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O ZHZFKLKREFECML-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000011436 cob Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- PPQREHKVAOVYBT-UHFFFAOYSA-H dialuminum;tricarbonate Chemical class [Al+3].[Al+3].[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O PPQREHKVAOVYBT-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000011874 heated mixture Substances 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- LFCFXZHKDRJMNS-UHFFFAOYSA-L magnesium;sulfate;hydrate Chemical class O.[Mg+2].[O-]S([O-])(=O)=O LFCFXZHKDRJMNS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Przedstawiono farmaceutyczn a kompozycj e do doustnego podawania zawieraj ac a antyaler- gicznie skuteczn a ilosc deskarbonyloetoksyloratadyny (DCL) w srodowisku farmaceutycznie dopusz- czalnego no snika, która to kompozycja jest stabilna i zawiera farmaceutycznie dopuszczalny no snik zawieraj acy chroni ac a DCL ilo sc farmaceutycznie dopuszczalnej zasadowej soli, któr a jest fosforan, krzemian albo siarczan wapnia, magnezu albo glinu albo ich mieszanina, i co najmniej jeden farma- ceutycznie dopuszczalny srodek dezintegruj acy, przy czym srodowisko farmaceutycznie dopuszczal- nego no snika jest wolne od kwa snych zaróbek. PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest farmaceutyczna kompozycja zawierająca 8-chloro-6,11-dihydro-11-(4-piperydylideno)-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pirydynę (określaną dalej jako deskarbonyloetoksyloratadyna lub DCL) i zasadniczo nie zawierająca produktów rozpadu DCL, kompozycja do podawania doustnego dla leczenia reakcji alergicznych u ssaków.
Patent USA nr US-4659716 ujawnia deskarbonyloetoksyloratadynę która ma właściwości przeciwhistaminowe i zasadniczo nie ma właściwości uspokajających. Ten patent USA ujawnia również sposoby wytwarzania deskarbonyloetoksyloratadyny, jej farmaceutyczne kompozycje i sposoby stosowania kompozycji do leczenia reakcji alergicznych u ssaków.
Patent USA nr US-5595997 ujawnia kompozycje farmaceutyczne i sposoby leczenia alergicznych nieżytów nosa z użyciem deskarbonyloratadyny. Równoległe zgłoszenie o patent USA nr 08/886766 dokonane 07/02/97 ujawnia polimorfy deskarbonyloetoksyloratadyny i farmaceutyczne kompozycje je zawierające.
Nie jest nam znany stan techniki który ujawnia farmaceutyczne kompozycje według niniejszego wynalazku.
Istnieje potrzeba wytworzenia odpowiednich do doustnego podawania ssakom farmaceutycznych kompozycji zawierających deskarbonyloetoksyloratadynę o stabilnych chemicznych i fizycznych właściwościach zgodnych z wymogami rejestracji leku w USA oraz międzynarodowych urzędów rejestracji leków, na przykład wymaganiami FDA's Good Manufacturing Practices (GMP) oraz Guidelines International Conference on Harmonization (ICH).
Krótki opis wynalazku
Stwierdziliśmy, że deskarbonyloetoksyloratadyna przebarwia się i ulega rozpadowi w obecności zaróbek ujawnionych w stanie techniki. Odkryliśmy że te problemy można zasadniczo rozwiązać jeżeli unika się stosowania kwaśnych zaróbek a deskarbonyloetoksyloratadynę połączy się ze środowiskiem farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika zawierającego chroniącą DCL ilość farmaceutycznie dopuszczalnej zasadowej soli.
Przedmiotem wynalazku jest farmaceutyczna kompozycja do doustnego podawania zawierająca antyalergicznie skuteczną ilość deskarbonyloetoksyloratadyny (DCL) w środowisku farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika charakteryzująca się tym, że kompozycja jest stabilna i zawiera farmaceutycznie dopuszczalny nośnik zawierający chroniącą DCL ilość farmaceutycznie dopuszczalnej zasadowej soli którą jest fosforan, krzemian albo siarczan wapnia, magnezu albo glinu albo ich mieszanina, i co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny środek dezintegrujący, przy czym środowisko farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika jest wolne od kwaśnych zaróbek.
Korzystnie w kompozycji według wynalazku stosunek wagowy chroniącej DCL ilości farmaceutycznie dopuszczalnej zasadowej soli do środka dezintegrującego mieści się w zakresie 1:1 do 2:1, korzystnie w zakresie 1,5:1 do 2:1, bardziej korzystnie w zakresie 1,25:1 do 1,75:1.
Korzystnie w kompozycji według wynalazku stosunek wagowy chroniącej DCL ilości farmaceutycznie dopuszczalnej zasadowej soli do antyalergicznie skutecznej ilości DCL mieści się w zakresie 5:1 to 60:1, korzystnie w zakresie 7:1 to 11:1, a bardziej korzystnie w zakresie 10:1 to 11:1.
Korzystnie w kompozycji według wynalazku farmaceutycznie dopuszczalną zasadową solą jest fosforan wapnia.
Korzystnie w kompozycji według wynalazku środkiem dezintegrującym jest mikrokrystaliczna celuloza albo skrobia.
W innym korzystnym wykonaniu farmaceutycznej kompozycji farmaceutycznie dopuszczalną zasadową solą jest wodorofosforan wapnia, a co najmniej jednym farmaceutycznie dopuszczalnym środkiem dezintegrującym jest mikrokrystaliczna celuloza i skrobia.
W takim przypadku korzystnie kompozycja zawiera:
składnik ilość (% wagowych) deskarbonyloetoksyloratadyna 0,5-15 dwuwodzian wodorofosforanu wapnia USP 10-90 mikrokrystaliczna celuloza NF 5-60 skrobia kukurydziana NF 1-60 talk USP 0,5-20
PL 199 390 B1
Albo kompozycja według wynalazku zawiera:
składnik i deskarbonyloetoksyloratadyna dwuwodzian wodorofosforanu wapnia USP mikrokrystaliczna celuloza NF skrobia kukurydziana NF talk USP
Albo kompozycja według wynalazku zawiera:
składnik i deskarbonyloetoksyloratadyna dwuwodzian wodorofosforanu wapnia USP mikrokrystaliczna celuloza NF skrobia kukurydziana NF talk USP ilość (% wagowych)
0,5-15
45-60
20-40
5-15
1-10
1-10
50-56
25-35
10-12
2-5 ilość (% wagowych)
Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera mniej niż 1% wagowy, korzystnie mniej 0,8%, a bardziej korzystnie mniej niż 0,6% N-formylo-DCL.
Korzystnie w kompozycji według wynalazku ilość DCL mieści się w zakresie 1 do 10% wagowych.
Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera DCL w ilości 5 mg.
Także korzystnie zastrzegana kompozycja farmaceutyczna ma stałą postać do doustnego podawania, przy czym DCL występuje w ilości 5 mg.
Wynalazek dostarcza farmaceutycznej kompozycji zawierającej antyalergicznie skuteczną ilość deskarbonyloetoksyloratadyny w środowisku farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika zawierającego chroniącą DCL ilość farmaceutycznie dopuszczalnej zasadowej soli.
Farmaceutyczne kompozycje według wynalazku zawierają początkowo mniej niż około 1% produktów rozpadu, takich jak N-formylo DCL, jak również gdy są przechowywane w temperaturze 25°C przy około 60% wilgotności względnej przez okres co najmniej 24 miesięcy.
W korzystnym wykonaniu wynalazek dostarcza farmaceutycznej kompozycji zawierającej antyalergicznie skuteczną ilość deskarbonyloetoksyloratadyny w środowisku farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika przy czym ta kompozycja zawiera mniej niż około 1% wagowy N-formylo DCL, korzystnie mniej niż około 0,8% N-formylo DCL a bardziej korzystnie mniej niż około 0,6% N-formylo DCL.
W innym korzystnym wykonaniu wynalazek dostarcza farmaceutycznej kompozycji do podawania doustnego zawierającej antyalergicznie skuteczną ilość deskarbonyloetoksyloratadyny w środowisku farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika zawierającego chroniącą DCL ilość farmaceutycznie dopuszczalnej soli zasadowej i co najmniej jeden środek dezintegrujący w ilości wystarczającej do rozpuszczenia co najmniej 80% wagowych farmaceutycznej kompozycji w ciągu około 45 minut.
Wynalazek dostarcza również farmaceutycznej kompozycji do podawania doustnego zawierającej antyalergicznie skuteczną ilość deskarbonyloetoksyloratadyny w środowisku farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika zawierającego chroniącą DCL ilość wodorofosforanu wapnia i mikrokrystaliczną celulozę i skrobię w ilości wystarczającej do rozpuszczenia co najmniej około 80% wagowych farmaceutycznej kompozycji w ciągu około 45 minut.
W korzystnym wykonaniu wynalazek dostarcza farmaceutycznej kompozycji do podawania doustnego zawierającej antyalergicznie skuteczną ilość deskarbonyloetoksyloratadyny w środowisku farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika zawierającego chroniącą DCL ilość wodorofosforanu wapnia i mikrokrystaliczną celulozę i skrobię w ilości wystarczającej do rozpuszczenia co najmniej około 80% wagowych farmaceutycznej kompozycji w ciągu około 45 minut, i która zawiera mniej niż około 1% wagowy N-formylodeskarbonyloetoksyloratadyny.
Wynalazek dostarcza korzystnej farmaceutycznej kompozycji do podawania doustnego zawierającej:
składnik ilość (% wagowych) deskarbonyloetoksyloratadyna około 0,5-15 dwuwodzian wodorofosforanu wapnia USP około 10-90 mikrokrystaliczna celuloza NF około 5-60 skrobia kukurydziana NF około 1-60 talk USP około 0,5-20
PL 199 390 B1
Wynalazek dostarcza również innej korzystnej farmaceutycznej kompozycji do podawania doustnego zawierającej:
składnik ilość (% wagowych) około 0,5-15 około 45-60 około 20-40 około 5-15 około 1-10 deskarbonyloetoksyloratadyna dwuwodzian wodorofosforanu wapnia USP mikrokrystaliczna celuloza NF skrobia kukurydziana NF talk USP
Wynalazek dostarcza również innej korzystnej farmaceutycznej kompozycji do podawania doustnego zawierającej:
składnik ilość (% wagowych) deskarbonyloetoksyloratadyna około 1-10 dwuwodzian wodorofosforanu wapnia USP około 50-56 mikrokrystaliczna celuloza NF około 25-35 skrobia kukurydziana NF około 10-12 talk USP około 2-5
Farmaceutyczne kompozycje według wynalazku są użyteczne do leczenia reakcji alergicznych u ssaków.
Szczegółowy opis wynalazku
Podczas prac nad kompozycjami według wynalazku stwierdzono, że deskarbonyloetoksyloratadyna przebarwia się podczas przechowywania przy wilgotności względnej 75% ( RH) w temperaturze 40°C, sama lub w połączeniu z różnymi zarobkami, takimi jak ujawnione w patentach USA nr US-4657716 i US-5595997. Stwierdziliśmy, że ten brak stabilności barwy składnika aktywnego był najwidoczniej zależny od bardzo małej ilości produktów rozkładu wywoływanych przez obecność szerokiej gamy zaróbek powszechnie stosowanych w doustnych preparatach zwłaszcza w tabletkach. Zaróbki, przy których stwierdzono niestabilność obejmują kwaśne zaróbki obejmujące, ale nie ograniczone do nich, kwas stearynowy, povidon i krospovidon, oraz inne kwaśne zaróbki mające wartości pH w wodzie mniejsze niż 7, a korzystnie w zakresie około 3 do 5, jak również inne zaróbki, takie jak laktoza, monowodzian laktozy, benzoesan sodu oraz behenian glicerolu NF sprzedawany pod nazwą handlową Compritol 888. Obecność kwaśnych zaróbek, takich jak kwas stearynowy w proszkowych mieszankach (podobnych do tej z przykładu 6) zawierających DCI, monowodzian laktozy i kwas stearynowy skutkuje dużym (14%) rozkładem deskarbonyloetoksyloratadyny po jednym tygodniu przechowywania w temperaturze 40°C i 75% RH. Gdy kompozycje według wynalazku poddawano takim samym warunkom w dłuższym okresie czasu tj. 3 miesiące, to stwierdzono mniej niż około 1% rozkładu deskarbonyloetoksyloratadyny w kompozycjach według wynalazku. Patrz dalej przykłady 1-5 oraz przykład 10. Korzystnie, środowisko farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika stosowane w farmaceutycznych kompozycjach według wynalazku powinno być zasadniczo wolne, tj. zawierające mniej niż około 1% wagowego kwaśnych zaróbek.
Główny produkt rozkładu DCL stwierdzony w farmaceutycznych kompozycjach według wynalazku to N-formylo DCL. Farmaceutyczne kompozycje według wynalazku zawierają mniej niż około 1% wagowy, początkowo i w okresie do co najmniej 24 miesięcy. Korzystnie farmaceutyczne kompozycje według wynalazku zawierają mniej niż około 0,8% wagowych, a bardziej korzystnie mniej niż około 0,6% wagowych N-formylo DCL podczas przechowywania kompozycji w temperaturze około 25°C i przy około 60% RH przez co najmniej 24 miesiące.
Stosowane określenie farmaceutycznie dopuszczalne zasadowe sole oznacza sól wapnia, magnezu lub glinu, albo ich mieszaniny, włączając ale nie ograniczając do nich, węglany, fosforany, krzemiany i siarczany wapnia, magnezu i glinu. Zazwyczaj odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne sole zasadowe obejmują bezwodny siarczan wapnia, wodziany siarczanu wapnia, takie jak dwuwodzian siarczanu wapnia, bezwodny siarczan magnezu, wodziany siarczanu magnezu, wodorofosforan wapnia, bezwodny wodorofosforan wapnia, obojętny fosforan wapnia, krzemian wapnia, krzemian magnezu, trikrzemian magnezu, krzemiany glinu i krzemian glinowomagnezowy. Stosowanie soli fosforanowych wapnia jest korzystne. Stosowanie wodzianów wodorofosforanu wapnia jest bardziej korzystne. Stosowanie dwuwodzianu wodorofosforanu wapnia jest najbardziej korzystne.
Chroniąca DCL ilość farmaceutycznie dopuszczalnej soli zasadowej stosowana w kompozycjach według wynalazku zazwyczaj wynosi około 50% wagowych całej kompozycji. Stosunek wagowy chroniącej ilości farmaceutycznie dopuszczalnej soli zasadowej do antyalergicznej ilości DCL mieści
PL 199 390 B1 się w zakresie około 5:1 do około 60:1, korzystnie około 7:1 do około 11:1, a najbardziej korzystnie około 10:1 do około 11:1.
Stosowane tutaj określenie środek dezintegrujący oznacza farmaceutycznie dopuszczalny materiał lub kombinację takich materiałów, zapewniający farmaceutycznie dopuszczalną szybkość rozpuszczania kompozycji według wynalazku, korzystnie szybkość rozpuszczania kompozycji według wynalazku wynoszącą co najmniej około 80% wagowych w ciągu 45 minut zgodnie z zanurzeniowym testem rozpuszczania USP <711> strony 1791-1793 USP 23/NF 18, 1995, UNITED STATES PHARMA-COPEIAL CONYENTION,INC., Rockvile MD 20852. Zazwyczaj szybkość rozpuszczania jest mierzona w 0,1 N roztworze HCl w temperaturze 37°C. Korzystnie szybkość rozpuszczania kompozycji według wynalazku wynosi co najmniej około 80% wagowych w ciągu około 30 minut, a bardziej korzystnie szybkość rozpuszczania kompozycji według wynalazku wynosi co najmniej około 90% wagowych w ciągu około 30 minut.
Zazwyczaj odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne środki dezintegrujące obejmują mikrokrystaliczną celulozę, skrobię, na przykład preżelatynizowaną skrobię i skrobię kukurydzianą, mannitol, kroskarmelozę sodową i cukier konfekcyjny (mieszanina co najmniej 95% wagowych sacharozy i skrobi kukurydzianej zmielona do drobnoziarnistego proszku). Farmaceutyczne kompozycje według wynalazku zawierają co najmniej jeden, korzystnie co najmniej dwa, a najbardziej korzystnie dwa farmaceutycznie dopuszczalne środki dyspergujące w stosunku wagowym około 1:1 do 3:1. W korzystnym wykonaniu wynalazku, dwoma farmaceutycznie dopuszczalnymi środkami dezintegrującymi są celuloza i skrobia, korzystnie skrobia kukurydziana w stosunku wagowym około 2:1 do około 3:1.
Stosunek wagowy chroniącej ilości farmaceutycznie dopuszczalnej soli zasadowej do ilości farmaceutycznie dopuszczalnego (-ych) środka (-ów) dezintegrującego (-ych) w zakresie około 1,1:1 do około 2:1, korzystnie około 1,2:1 do około 1,75:1, a najbardziej korzystnie około 1,20:1 do około 1,25:1.
Nieoczekiwanie stwierdziliśmy, że gdy deskarbonyloetoksyloratadyna została połączona ze środowiskiem nośnika zawierającym wodorofosforan wapnia i mikrokrystaliczną celulozę - przy nieobecności zaróbek ze stanu techniki, takich jak kwas stearynowy lub laktoza - to wytworzyliśmy farmaceutyczną kompozycję odporną na przebarwienia przy przechowywaniu przez 4 tygodnie w otwartych szalkach petriego w temperaturze 40°C przy wzglę dnej wilgotnoś ci 75%. W korzystnym wykonaniu wynalazku środowisko nośnika zawiera również skrobię kukurydzianą i talk. Zamiast skrobi kukurydzianej można zastosować preżelatynizowaną skrobię, talk może być zastąpiony przez PEG 8000. Wodorofosforan wapnia może być zastąpiony dwuwodzianem siarczanu wapnia, ale stosowanie wodorofosforanu wapnia jest korzystniejsze. Nie zaobserwowano znaczących zmian (mniejsze niż około 1-2% wagowych) w wyglądzie fizycznym, zawartości wilgoci, chemicznym oznaczeniu deskarbonyloetoksyloratadyny i szybkości rozpuszczania tabletek według korzystnego wykonania wynalazku gdy tabletki z przykładu 10 były przechowywane w plastikowych butelkach lub opakowaniach typu blister przez okres do 9 miesięcy w 25°C/60% RH lub 30°C/60 RH albo do 6miesięcy w 40°C/75% RH.
Deskarbonyloetoksyloratadyna stosowana w wynalazku może być wytwarzana zgodnie z przykładem VI patentu USA nr US-4659716. Deskarbonyloetoksyloratadyna występuje w dwóch polimorficznych odmianach (postać 1 i postać 2) które mogą być wytwarzane zgodnie z przykładami 1-3, oraz procedurami podanymi w równoległym zgłoszeniu o patent USA nr 08/886766 dokonanym 07/02/97. Te dwie postacie polimorficzne ulegają konwersji podczas wytwarzania tabletek według wynalazku. Jeżeli może być stosowana jedna postać polimorficzna to korzystna jest postać 1.
Farmaceutyczne kompozycje
Farmaceutyczne kompozycje według wynalazku zawierają antyalergicznie skuteczną ilość deskarbonyloetoksyloratadyny jako składnika aktywnego, oraz farmaceutycznie dopuszczalne środowisko nośnika które może zawierać, obok specyficznych ilości wodorofosforanu wapnia i mikrokrystalicznej celulozy inne obojętne farmaceutycznie dopuszczalne składniki, które mogą być ciałami stałymi lub ciekłymi. Stałe postacie kompozycji obejmują proszki, tabletki, dyspergowalne granule, kapsułki, opłatki i czopki. Obojętne farmaceutycznie dopuszczalne środowisko nośnika obejmuje jedną lub dwie substancje, które mogą również działać jako rozcieńczalniki, środki smakowo - zapachowe, środki rozpuszczające, środki smarujące, środki zawieszające, wypełniacze, środki powodujące rozpad tabletki lub materiały kapsułkujące. Stałe postacie dawek farmaceutycznych kompozycji według wynalazku są odpowiednie do podawania doustnego i obejmują proszki, tabletki, dyspergowalne granule, kapsułki, opłatki, tabletki dopoliczkowe i czopki. W proszkach środowisko nośnika jest drobno zmielonym ciałem stałym, zmieszanym z drobno zmielonym składnikiem aktywnym. W tabletce składnik aktywny jest zmieszany ze środowiskiem nośnika mającym niezbędne właściwości łączące w odpo6
PL 199 390 B1 wiednich proporcjach i sprasowany w żądany kształt i wielkość. Antyalergicznie skuteczna ilość DCL w farmaceutycznych kompozycjach według wynalazku, na przykład proszkach i tabletkach wynosi od około 0,5 do około 15%, korzystnie około 0,5 do 10% wagowych, a bardziej korzystnie około 1 do 10% wagowych. Określenie kompozycje obejmuje preparaty aktywnego związku z materiałem kapsułkującym, jak nośnik, dostarczając kapsułek w których składnik aktywny (z lub bez innych nośników) jest otoczony przez środowisko nośnika, które jest w taki sposób z nim połączone. Podobnie, obejmuje opłatki.
Antyalergicznie skuteczna ilość deskarbonyloetoksyloratadyny do doustnego podawania wynosi od około 1 do 50 mg/dzień, korzystnie około 2,5 do 20 mg/dzień, a bardziej korzystnie około 5 do 10 mg/dzień w pojedynczej lub podzielonej dawce. Najbardziej korzystna ilo ść to 5 mg raz na dzień .
Oczywiście dokładna dawka i sposób podawania może zmieniać się w zależności od wymagań pacjentów (np. w zależności od płci, wieku) jak również ciężkości leczonego stanu alergicznego. Określenie właściwej dawki i sposobu podawania dla poszczególnych pacjentów mieści się w umiejętnościach lekarza klinicysty.
Deskarbonyloetoksyloratadyna ma właściwości antyhistaminowe. Te właściwości zostały wykazane w standardowych modelach zwierzęcych, takich jak zapobieganie śmiertelności świnek morskich wywoływanej przez histaminę. Antyhistaminową aktywność polimorfu postaci 1 i postaci 2 deskarbonyloetoksyloratadyny wykazano również w modelu z małpą.
Ogólny opis doświadczeń
Deskarbonyloetoksyloratadyna może być wytwarzana zgodnie z przykładem VI opisanym w patencie USA US-4659716. Dwuwodzian wodorofosforanu wapnia [Ca(H2PO4)22H2O] jest dostępny z firmy Rhone Poulenc Rorer, Shelton, CT 06484; mikrokrystaliczna celuloza jest dostę pna z firmy FMC Corporation Fo-od&Pharmaceutical Products, Philadephia, PA 19103, skrobia kukurydziana NF jest dostępna z firmy National Starch&Chemical Corp., Bridgewater, NJ 08807 a talk z firmy Whittaker, Clark and Daniels, Inc., South Plainfield, NJ 07080.
Sposób wytwarzania farmaceutycznych kompozycji według wynalazku w postaci tabletek
Poniższy sposób postępowania ilustruje wytwarzanie tabletek:
Wytwarzanie pasty skrobi
1. Przygotowano pastę skrobi 10 wagowo/wagowo przez zdyspergowanie porcji pasty skrobi kukurydzianej w porcji oczyszczonej wody w odpowiednim pojemniku wyposażonym w mieszadło.
2. Stosując mieszanie ogrzano pojemnik do 95°C i utrzymywano tę temperaturę przez 30 minut.
3. Do ogrzanej mieszaniny dodano dodatkow ą ilość oczyszczonej wody i pozostawiono tak utworzoną pastę skrobi do ochłodzenia do w przybliżeniu 50°C.
4. Stosują c mieszanie do pasty skrobi dodano deskarbonyloetoksyloratadyn ę Granulowanie
5. Do odpowiedniego naczynia pracującego ze złożem fluidalnym załadowano dwuwodzian wodorofosforanu wapnia, porcję skrobi kukurydzianej i porcję mikrokrystalicznej celulozy. Naczynie ustawiono na pracę ze złożem fluidalnym.
6. Fluidyzowano proszkowe złoże fluidalne i mieszano przez 3 minuty.
7. Rozpocz ę to granulowanie proszku przez pompowanie pasty skrobi z etapu 4 do zł o ż a fluidalnego z odpowiednią szybkością rozpylania (dla zbiornika o pojemności 600000 tabletek szybkość rozpylania wynosiła 500 ml/min), temperatura złoża wynosiła 22°C.
8. Kontynuowano suszenie granulatu w 60°C do uzyskania granulatu o koń cowym ubytku 2% lub mniej.
9. Wysuszony granulat przepuszczano przez odpowiednie sito lub m ł yn.
10. Załadowywano granulat do odpowiedniej mieszarki i dodawano pozostałą ilość mikrokrystalicznej celulozy, skrobi kukurydzianej i talku. Mieszano przez 5 minut dla wytworzenia jednorodnej mieszanki proszkowej.
Otrzymaną mieszanką można napełniać odpowiednie dwuczęściowe kapsułki z twardej żelatyny w odpowiednim urządzeniu do kapsułkowania. Mieszankę można również prasować do odpowiedniego wymiaru i wagi na odpowiedniej tabletkarce.
Tabletkowanie
1. Prasowano końcową mieszankę proszku na odpowiedniej prasie do wytwarzania tabletek o zamierzonej wadze tabletek 100 mg i twardoś ci 7-9 s.c.u. (Strong-Cobb Units).
PL 199 390 B1
Tabletki mogą być powlekane przez załadowanie sprasowanych tabletek do odpowiedniego urządzenia powlekającego wyposażonego w obracający się zbiornik i ogrzewanie. Tabletki w obracającym się zbiorniku kontaktuje się w temperaturze około 30-50 C z roztworem powlekającym utworzonym przez rozpuszczenie przezroczystych lub zabarwionych materiałów powlekających w oczyszczonej wodzie. Po zakończeniu powlekania, do powleczonych tabletek można dodawać proszek polerujący dla wytworzenia polerowanych powlekanych tabletek. Alternatywnie, zabarwiony materiał powlekający można dodawać jako suchy proszek w etapie 5 lub 10, korzystnie w etapie 5 fazy granulowania. Korzystnie, zabarwiony materiał powlekający jest zasadniczo wolny tj. zawiera < około 1%, lub bardziej korzystnie zupełnie nie zawiera agresywnych zaróbek, takich jak laktoza.
P r z y k ł a d y 1-5
Zgodnie z wyżej opisaną procedurą, stosując zestawione niżej składniki prasowano mieszankę proszkową w tabletki.
| Składniki | 1 mg wytrzymałość (mg/tab) | 2,5 mg wytrzymałość (mg/tab) | 5 mg wytrzymałość (mg/tab) | 7,5 mg wytrzymałość (mg/tab) | 10 mg wytrzymałość (mg/tab) |
| deskarbonyloetoksyloratadyna | 1 | 2,5 | 5 | 7,5 | 10 |
| dwuwodzian wodorofosforanu wapnia USP | 53 | 53 | 53 | 53 | 53 |
| mikrokrystaliczna celuloza NF | 32 | 30,5 | 28 | 25,5 | 23 |
| skrobia kukurydziana NF | 11 | 11 | 11 | 11 | 11 |
| talk USP | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 |
| Całość | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
P r z y k ł a d y 6-9
Przygotowano preparaty tabletek dla przykładów 6-9 zgodnie z procedurą opisaną w przykładach 1-5.
P r z y k ł a d 6
Składniki mg/tabletki
Deskarbonyloetoksyloratadyna 10 monowodzian laktozy 69 skrobia kukurydziana 18 kwas stearynowy 2 dwutlenek krzemu 1
P r z y k ł a d 7
Składniki mg/tabletki
Deskarbonyloetoksyloratadyna 10 monowodzian laktozy 59 mikrokrystaliczna celuloza 8 preżelowana skrobia 15 kroskarmeloza sodowa 5 dwutlenek krzemu 1 kwas stearynowy 2
P r z y k ł a d 8
Składniki mg/tabletki
Deskarbonyloetoksyloratadyna 2,5 dwuwodzian wodorofosforanu wapnia 78,5 skrobia kukurydziana 18 stearynian magnezu 1
P r z y k ł a d 9
Składniki mg/tabletki
Deskarbonyloetoksyloratadyna 2,5 mikrokrystaliczna celuloza 10 mannitol 71,5 preżelowana skrobia 15 stearynian magnezu 1
PL 199 390 B1
Preparaty tabletek według przykładów 6-9 przygotowane zgodnie z procedurą opisaną w przykładach 1-5 łatwo odbarwiały się po umieszczeniu w otwartych szalkach petriego po mniej niż jednym tygodniu w temperaturze 40°C i przy wilgotności względnej 75%.
Stabilność barwy tabletek z przykładów 1-5
Stabilność barwy wyżej tabletek według przykładów 1-5 badano w otwartych szalkach petriego w warunkach: temperatura 40°C i 75% względnej wilgotnoś ci. Po przechowywaniu w otwartych szalkach petriego przez 4 tygodnie stwierdzono że tabletki według przykładów 1-5 nie były przebarwione i pozostały białego koloru. Gdy deskarbonyloetoksyloratadyna była zestawiona z innymi zaróbkami, takimi jak laktoza i kwas stearynowy, i uformowana w tabletki zgodnie z procedurą według przykładów 1-5, to tabletki według przykładów 6-9 łatwo przebarwiały się po mniej niż jednym tygodniu w takich samych warunkach przechowywania. Mieszanka stałej proszkowej kompozycji (podobna do tabletek według przykładu 6) zawierająca DCL, monowodzian laktozy i kwas stearynowy w stosunku wagowym 1:7:0,2 również szybko ulegała rozkładowi po mniej niż jednym tygodniu w takich samych warunkach przechowywania w temperaturze 40°C przy 75% wilgotności względnej, chemiczne oznaczenie deskarbonyloetoksyloratadyny w tej stałej kompozycji proszkowej wynosiła około 86% początkowej ilości a barwa kompozycji była różowa.
P r z y k ł a d 10
Powtórzono procedurę z przykładów 1-5 z tym, że kompozycję z przykładu 3 sprasowano w powlekane i polerowane tabletki.
Składniki _mg/tabletki deskarbonyloetoksyloratadyna 5,00 dwuwodzian wodorofosforanu wapnia USP 53,00 mikrokrystaliczna celuloza NF 28,00 skrobia kukurydziana NF 11,00 talk NF 3,00 powłoka (niebieska) 6,00 powłoka(przezroczysta) 0,60 polerujący wosk1 0,01 1 polerujący wosk był mieszanką 1:1 wagowo/wagowo wosku karnauba i wosku białego.
Stabilność tabletek według przykładu 10
Oznaczenie chemiczne zawartości, fizyczne właściwości i fotostabilność tabletek według przykładu 10 była mierzona na próbkach umieszczonych w butelkach z wysokociśnieniowego polietylenu i opakowaniach typu blister.
Nie zaobserwowano widocznych zmian (<1-2%) w wyglądzie fizycznym, zawartości wilgoci, oznaczeniu chemicznym deskarbonyloetoksyloratadyny i szybkości rozpuszczania tabletek według przykładu 10 przechowywanych w plastikowych butelkach lub opakowaniach typu blister przez okres do 9 miesięcy w warunkach 25°C/60% względnej wilgotności (RH) lub przy 30°C/60% RH lub przez do 6 miesięcy w 40°C/75% RH. Zaobserwowano małą ilość produktów rozkładu, na przykład N-formylo DCL, w tabletkach przechowywanych w butelkach (około 0,8%), a w opakowaniach typu blister (około 1,2%) przy 40°C/75% RH przez 6 miesięcy; tylko około 0,2-0,3% produktów rozkładu zaobserwowano w innych próbkach tabletek przechowywanych w opakowaniach typu blister lub butelkach przez 9 miesięcy w 25°C/60% lub 30°C/60% RH. Oczekuje się wymaganie dotyczące zanieczyszczeń według International Conference on Harmonization (ICH) Impurity Guideline dla 5 mg tabletek przechowywanych przez 24 miesiące w 25°C/60% RH lub przez 12 miesięcy w 30°C/60% RH wynoszące 1% wagowy tabletki, będzie spełnione. Gdy tabletki w otwartych szalkach petriego były poddawane warunkom naświetlania według ICH przez 1 tydzień w 25°C to całkowita ilość produktów rozkładu wynosiła 0,34% wagowych.
P r z y k ł a d 11
Powtórzono procedurę według przykładu 10 z tym, że jako suchy proszek dodawany w etapie 5 fazy granulowania lak niebieski a kompozycja była następnie prasowana w tabletki.
Składniki mg/tabletki deskarbonyloetoksyloratadyna 5,00 dwuwodzian wodorofosforanu wapnia USP 53,00 mikrokrystaliczna celuloza NF 27,72 skrobia kukurydziana NF 11,00
PL 199 390 B1 talk NF 3,00 lak FD&C Blue #2 0,28 całość 100,00
Oczekuje się, że kompozycja według przykładu 11 będzie dawała podobne wyniki testów i własności fizyczne oraz fotostabilność jak obserwowane dla kompozycji z przykładu 10.
Claims (19)
- Zastrzeżenia patentowe1. Farmaceutyczna kompozycja do doustnego podawania zawierająca antyalergicznie skuteczną ilość deskarbonyloetoksyloratadyny (DCL) w środowisku farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika, znamienna tym, że kompozycja jest stabilna i zawiera farmaceutycznie dopuszczalny nośnik zawierający chroniącą DCL ilość farmaceutycznie dopuszczalnej zasadowej soli którą jest fosforan, krzemian albo siarczan wapnia, magnezu albo glinu albo ich mieszanina, i co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny środek dezintegrujący, przy czym środowisko farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika jest wolne od kwaśnych zaróbek.
- 2. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że stosunek wagowy chroniącej DCL ilości farmaceutycznie dopuszczalnej zasadowej soli do środka dezintegrującego mieści się w zakresie 1:1 do 2:1.
- 3. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 2, znamienna tym, że stosunek wagowy chroniącej DCL ilości farmaceutycznie dopuszczalnej zasadowej soli do środka dezintegrującego mieści się w zakresie 1,5:1 do 2:1.
- 4. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 3, znamienna tym, że stosunek wagowy chroniącej DCL ilości farmaceutycznie dopuszczalnej zasadowej soli do środka dezintegrującego mieści się w zakresie 1,25:1 do 1,75:1.
- 5. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że stosunek wagowy chroniącej DCL ilości farmaceutycznie dopuszczalnej zasadowej soli do antyalergicznie skutecznej ilości DCL mieści się w zakresie 5:1 to 60:1.
- 6. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 5, znamienna tym, że stosunek wagowy chroniącej DCL ilości farmaceutycznie dopuszczalnej zasadowej soli do antyalergicznie skutecznej ilości DCL mieści się w zakresie 7:1 to 11:1.
- 7. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 6, znamienna tym, że stosunek wagowy chroniącej DCL ilości farmaceutycznie dopuszczalnej zasadowej soli do antyalergicznie skutecznej ilości DCL mieści się w zakresie 10:1 to 11:1.
- 8. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że farmaceutycznie dopuszczalną zasadową solą jest fosforan wapnia.
- 9. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że środkiem dezintegrującym jest mikrokrystaliczna celuloza albo skrobia.
- 10. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że farmaceutycznie dopuszczalną zasadową solą jest wodorofosforan wapnia, a co najmniej jednym farmaceutycznie dopuszczalnym środkiem dezintegrującym jest mikrokrystaliczna celuloza i skrobia.
- 11. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 10, znamienna tym, że zawiera:składnik ilość (% wagowych) deskarbonyloetoksyloratadyna około 0,5-15 dwuwodzian wodorofosforanu wapnia USP około 10-90 mikrokrystaliczna celuloza NF około 5-60 skrobia kukurydziana NF około 1-60 talk USP około 0,5-20
- 12. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 10, znamienna tym, że zawiera:składnik ilość (% wagowych) deskarbonyloetoksyloratadyna około 0,5-15 dwuwodzian wodorofosforanu wapnia USP około 45-60 mikrokrystaliczna celuloza NF około 20-40 skrobia kukurydziana NF około 5-15 talk USP około 1-10PL 199 390 B1
- 13. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 10, znamienna tym, że zawiera:składnik ilość (% wagowych) deskarbonyloetoksyloratadyna dwuwodzian wodorofosforanu wapnia USP mikrokrystaliczna celuloza NF skrobia kukurydziana NF talk USP około 1-10 około 50-56 około 25-35 około 10-12 około 2-5
- 14. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera mniej niż 1% wagowy N-formylo-DCL.
- 15. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 14, znamienna tym, że zawiera mniej 0,8% N-formylo-DCL.
- 16. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 15, znamienna tym, że zawiera mniej niż 0,6% N-formylo-DCL.
- 17. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że ilość DCL mieści się w zakresie 1 do 10% wagowych.
- 18. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera DCL w ilości 5 mg.
- 19. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że ma stałą postać do doustnego podawania, przy czym DCL występuje w ilości 5 mg.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US11323298A | 1998-07-10 | 1998-07-10 | |
| PCT/US1999/012368 WO2000002560A1 (en) | 1998-07-10 | 1999-07-08 | 8-CHLORO-6,11-DIHYDRO-11-(4-PIPERIDYLIDENE)-5H-BENZO[5,6]CYCLOHEPTA[1,2-b]PYRIDINE ORAL COMPOSITIONS |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL344045A1 PL344045A1 (en) | 2001-09-24 |
| PL199390B1 true PL199390B1 (pl) | 2008-09-30 |
Family
ID=22348307
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL344045A PL199390B1 (pl) | 1998-07-10 | 1999-07-08 | Farmaceutyczna kompozycja do doustnego podawania |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (3) | EP2055303A3 (pl) |
| JP (4) | JP3224379B1 (pl) |
| KR (1) | KR100420641B1 (pl) |
| CN (1) | CN1145485C (pl) |
| AR (4) | AR016044A1 (pl) |
| AT (2) | ATE432075T1 (pl) |
| AU (1) | AU741201B2 (pl) |
| BR (1) | BR9910449A (pl) |
| CA (2) | CA2377178A1 (pl) |
| CY (1) | CY1109279T1 (pl) |
| CZ (1) | CZ300843B6 (pl) |
| DE (2) | DE69916042T2 (pl) |
| DK (2) | DK1380297T3 (pl) |
| ES (2) | ES2214871T3 (pl) |
| HK (1) | HK1030361A1 (pl) |
| HU (1) | HU228448B1 (pl) |
| ID (1) | ID28645A (pl) |
| IL (1) | IL139407A0 (pl) |
| MY (1) | MY116038A (pl) |
| NO (1) | NO331454B1 (pl) |
| NZ (2) | NZ507885A (pl) |
| PE (1) | PE20000761A1 (pl) |
| PL (1) | PL199390B1 (pl) |
| PT (2) | PT1380297E (pl) |
| SK (1) | SK288240B6 (pl) |
| TW (1) | TW575424B (pl) |
| WO (1) | WO2000002560A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200006224B (pl) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SK287684B6 (sk) | 1999-12-20 | 2011-06-06 | Schering Corporation | Pevná orálna farmaceutická dávková forma s predĺženým uvoľňovaním |
| AU2276801A (en) | 1999-12-20 | 2001-07-03 | Schering Corporation | Extended release oral dosage composition |
| US7405223B2 (en) | 2000-02-03 | 2008-07-29 | Schering Corporation | Treating allergic and inflammatory conditions |
| US7507714B2 (en) | 2000-09-27 | 2009-03-24 | Bayer Corporation | Pituitary adenylate cyclase activating peptide (PACAP) receptor 3 (R3) agonists and their pharmacological methods of use |
| WO2006008512A2 (en) * | 2004-07-16 | 2006-01-26 | Cipla Limited | Anti-histaminic composition |
| CA2647605A1 (en) | 2006-03-31 | 2007-10-11 | Research Foundation Itsuu Laboratory | Novel compound having heterocyclic ring |
| JP5409382B2 (ja) | 2007-11-21 | 2014-02-05 | 大日本住友製薬株式会社 | 口腔内崩壊錠 |
| TR200806298A2 (tr) | 2008-08-22 | 2010-03-22 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Farmasötik formülasyon |
| EP2269586B1 (en) | 2009-07-01 | 2011-09-21 | Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) | Pharmaceutical composition comprising desloratadine |
| EP2568970B1 (en) | 2010-05-10 | 2018-12-05 | Laboratorios Lesvi, S.L. | Stable pharmaceutical formulations containing an antihistaminic |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1985003707A1 (en) | 1984-02-15 | 1985-08-29 | Schering Corporation | 8-CHLORO-6,11-DIHYDRO-11-(4-PIPERIDYLIDENE)-5H-BENZO AD5,6 BDCYCLOHEPTA AD1,2-b BDPYRIDINE AND ITS SALTS, PROCESSES FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS |
| US4657716A (en) | 1984-03-19 | 1987-04-14 | Lim Kunststoff Technologie Gesellschaft | Method of making elastomeric shoe soles |
| US4990535A (en) * | 1989-05-03 | 1991-02-05 | Schering Corporation | Pharmaceutical composition comprising loratadine, ibuprofen and pseudoephedrine |
| US5595997A (en) * | 1994-12-30 | 1997-01-21 | Sepracor Inc. | Methods and compositions for treating allergic rhinitis and other disorders using descarboethoxyloratadine |
| PE71699A1 (es) * | 1997-02-07 | 1999-08-03 | Sepracor Inc | Composicion farmaceutica de descarboetoxiloratadina sin lactosa, no higroscopica y anhidra |
-
1999
- 1999-07-08 EP EP09002742A patent/EP2055303A3/en not_active Withdrawn
- 1999-07-08 AU AU49531/99A patent/AU741201B2/en not_active Expired
- 1999-07-08 EP EP03023240A patent/EP1380297B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-08 AT AT03023240T patent/ATE432075T1/de active
- 1999-07-08 KR KR10-2000-7012430A patent/KR100420641B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-07-08 NZ NZ507885A patent/NZ507885A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-07-08 DE DE69916042T patent/DE69916042T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-08 PL PL344045A patent/PL199390B1/pl unknown
- 1999-07-08 CA CA002377178A patent/CA2377178A1/en not_active Abandoned
- 1999-07-08 NZ NZ512916A patent/NZ512916A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-07-08 AT AT99933484T patent/ATE262904T1/de active
- 1999-07-08 AR ARP990103342A patent/AR016044A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-07-08 CN CNB998068497A patent/CN1145485C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-08 PT PT03023240T patent/PT1380297E/pt unknown
- 1999-07-08 JP JP2000558820A patent/JP3224379B1/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-08 CZ CZ20004056A patent/CZ300843B6/cs unknown
- 1999-07-08 DK DK03023240T patent/DK1380297T3/da active
- 1999-07-08 IL IL13940799A patent/IL139407A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-07-08 CA CA002325014A patent/CA2325014C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-08 DK DK99933484T patent/DK1073438T3/da active
- 1999-07-08 HU HU0101900A patent/HU228448B1/hu unknown
- 1999-07-08 ES ES99933484T patent/ES2214871T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-08 PT PT99933484T patent/PT1073438E/pt unknown
- 1999-07-08 BR BR9910449-0A patent/BR9910449A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-07-08 WO PCT/US1999/012368 patent/WO2000002560A1/en active IP Right Grant
- 1999-07-08 ID IDW20010070A patent/ID28645A/id unknown
- 1999-07-08 DE DE69940932T patent/DE69940932D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-08 SK SK1711-2000A patent/SK288240B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-07-08 EP EP99933484A patent/EP1073438B1/en not_active Revoked
- 1999-07-08 ES ES03023240T patent/ES2326214T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-09 TW TW088111680A patent/TW575424B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-07-09 PE PE1999000697A patent/PE20000761A1/es not_active IP Right Cessation
- 1999-07-09 MY MYPI99002889A patent/MY116038A/en unknown
-
2000
- 2000-07-17 AR ARP000103668A patent/AR021158A2/es unknown
- 2000-07-17 AR ARP000103667A patent/AR021157A2/es unknown
- 2000-07-17 AR ARP000103669A patent/AR021159A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-10-31 NO NO20005485A patent/NO331454B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-11-01 ZA ZA200006224A patent/ZA200006224B/xx unknown
-
2001
- 2001-02-10 HK HK01100972A patent/HK1030361A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-07-04 JP JP2001204138A patent/JP4160739B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-07-08 JP JP2005200665A patent/JP4621082B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2009
- 2009-08-10 CY CY20091100846T patent/CY1109279T1/el unknown
-
2010
- 2010-08-26 JP JP2010190099A patent/JP2010265329A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6100274A (en) | 8-chloro-6,11-dihydro-11- ](4-piperidylidine)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-bpyridine oral compositions | |
| JP4621082B2 (ja) | ８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−１１−（４−ピペリジリデン）−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジンの経口用組成物 | |
| US20020054913A1 (en) | Stable drug from for oral administration with benzimidazole derivatives as active ingredient and process for the preparation thereof | |
| AU2001290354A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising amlodipine maleate | |
| EP1309317A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising amlodipine maleate | |
| EP1429748B1 (en) | Solid compositions comprising ramipril | |
| WO2002032427A1 (en) | Stable oral formulation containing benzimidazole derivative | |
| US8901128B2 (en) | Pharmaceutical compositions of ranolazine | |
| MXPA00011159A (en) | 8-chloro-6,11-dihydro-11- (4-piperidylidene)-5h-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridine oral compositions | |
| SK19192000A3 (sk) | Použitie paroxetínu alebo jeho farmaceuticky prijateľnej soli alebo solvátu na podporu odvykania od fajčenia alebo na zníženie alebo prevenciu relapsu fajčenia | |
| PL199813B1 (pl) | Stały doustny preparat farmaceutyczny acebutololu o przedłużonym uwalnianiu i sposób jego wytwarzania | |
| KR20030070594A (ko) | 암로디핀 말레에이트를 포함하는 약학 조성물 | |
| BRPI0621867A2 (pt) | formulação estável que consiste na combinação de uma droga sensìvel à umidade e uma segunda droga, e processo para a sua fabricação | |
| NZ615452B2 (en) | Solid preparation containing 6-((7s)-7-hydroxy-6,7-dihydro-5h-pyrrolo-[1,2-c]imidazol-7-yl)-n-methyl-2-naphthamide |