KR20010043402A - 8-클로로-6,11-디하이드로-11-(4-피페리딜리덴)-5에이치-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-비]피리딘 경구용 조성물 - Google Patents

8-클로로-6,11-디하이드로-11-(4-피페리딜리덴)-5에이치-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-비]피리딘 경구용 조성물 Download PDF

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Abstract

본발명에서는, 8-클로로-6,11-디하이드로-11-(4-피페리딜리덴)-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘 {이하, "DCL"}, 및 DCL을 유효하게 보호할 수 있을 정도의 양의 약제학적으로 허용가능한 염기성 염(예를 들면, 이염기 인산칼슘)과 본 약제학적 조성물의 약 80 중량% 이상을 약 45분 이내에 분해시킬 수 있을 정도의 양의 하나 이상의 붕해제 (바람직하게는, 미세결정 셀룰로스 및 전분과 같은 2가지의 붕해제)를 포함하는, 포유 동물(예를 들면, 인간)의 알레르기성 반응을 치료하는 데에 적합한 안정한 경구 투여용 약제학적 조성물을 제공한다.

Description

8-클로로-6,11-디하이드로-11-(4-피페리딜리덴)-5에이치-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-비]피리딘 경구용 조성물 {8-CHLORO-6,11-DIHYDRO-11-(4-PIPERIDYLIDENE)-5H-BENZO[5,6]CYCLOHEPTA[1,2-b]PYRIDINE ORAL COMPOSITIONS}
미합중국 특허 제4,659,716호에서는, 항-히스타민 특성은 가지지만 실질적으로 진정 효과를 나타내지 않는 데스카보닐에톡시롤라타딘을 개시하고 있다. 또한, 상기 미국 특허에서는 데스카보닐에톡시롤라타딘 및 이를 포함하는 약제학적 조성물을 제조하는 방법, 및 이러한 조성물을 포유 동물의 알레르기 반응을 치료하는 데에 사용하는 방법을 개시하고 있다.
미합중국 특허 제5,595,997호에서는, 데스카보닐에톡시롤라타딘을 사용하여 알레르기성 비염을 치료하는 데에 사용되는 약제학적 조성물 및 이의 치료 방법을 개시하고 있다. 미합중국 특허 출원 제08/886,766호 (출원일: 1997년 7월 2일)에서는, 데스카보닐에톡시-롤라타딘의 폴리모프(polymorph) 및 이를 포함하는 약제학적 조성물을 개시하고 있다.
본 발명자가 알기로는, 기존의 어떠한 공지 기술에서도 본 발명의 약제학적 조성물을 개시하고 있지 않다.
미합중국 및 국제 보건 기구의 등록 요건{예를 들면, FDA 의 Good Manufacturing Practice ("GMP") 요건 및 International Conference on Harmonization("ICH") 가이드라인}에 따른 일정한 화학적 및 물리적 특성을 보유하는 데스카보닐에톡시-롤라타딘을 포함하는, 포유동물에 경구 투여하기에 적합한 약제학적 조성물을 제조할 필요성이 있다.
발명의 요약
본 발명자는 데스카보닐에톡시롤라타딘이 공지 기술에 개시되어 있는 부형제의 존재하에서는 탈색 및 분해됨을 발견하였다. 산성 부형제를 사용하지 않고, 약제학적으로 허용가능한 염기성 염을 DCL을 보호할 수 있을 정도의 양으로 포함하는 약제학적으로 허용가능한 담체 매체(carrier medium)와 데스카보닐에톡시롤라타딘을 결합하는 경우, 이러한 문제점이 해결된다는 것을 본 발명자는 발견하였다. 따라서, 본 발명에서는 약제학적으로 허용가능한 염기성 염을 DCL을 보호할 수 있을 정도의 양으로 포함하는 약제학적으로 허용가능한 담체 매체내에 항-알레르기성을 나타낼 정도의 유효량의 데스카보닐에톡시롤라타딘을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 약제학적 조성물의 경우, 처음에 뿐만 아니라, 25℃ 및 상대 습도 약 60%에서 24개월 이상동안 저장시킨 후에도 분해 산물(예를 들면, N-포르밀DCL)의 함유량은 약 1% 미만이다.
바람직한 양태에 있어서, 본 발명에서는 약제학적으로 허용가능한 담체 매체내에 항-알레르기성을 나타낼 정도의 유효량의 데스카보닐에톡시-롤라타딘을 포함하는 약제학적 조성물{이 때, 본 약제학적 조성물은 약 1 중량% 미만, 바람직하게는 약 0.8 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 약 0.6 중량% 미만의 N-포르밀DCL을 포함한다}을 제공한다.
또 다른 바람직한 양태에 있어서, 본 발명에서는 DCL을 보호할 수 있을 정도의 양의 약제학적으로 허용가능한 염기성 염 및 본 약제학적 조성물의 약 80 중량% 이상을 약 45분 이내에 분해시킬 수 있을 정도의 양의 하나 이상의 붕해제를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 담체 매체내에 항-알레르기성을 나타낼 정도의 유효량의 데스카보닐에톡시롤라타딘을 포함하는 경구 투여용 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명에서는 DCL을 보호할 수 있을 정도의 양의 이염기 인산칼슘(calcium dibasic phosphate) 및 본 약제학적 조성물의 약 80 중량% 이상을 약 45분 이내에 분해시킬 수 있을 정도의 양의 미세결정 셀룰로스 및 전분을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 담체 매체내에 항-알레르기성을 나타낼 정도의 유효량의 데스카보닐에톡시롤라타딘을 포함하는 경구 투여용 약제학적 조성물을 제공한다.
바람직한 양태에 있어서, 본 발명에서는 DCL을 보호할 수 있을 정도의 양의 이염기성 칼슘 포스페이트 및 본 약제학적 조성물의 약 80 중량% 이상을 약 45분 이내에 분해시킬 수 있을 정도의 양의 미세결정 셀룰로스 및 전분을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 담체 매체내에, 항-알레르기성을 나타낼 정도의 유효량의 데스카보닐에톡시롤라타딘 및 약 1 중량% 미만의 N-포르밀데스카보닐-에톡시롤라타딘을 포함하는 경구 투여용 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명에서는 하기의 조성을 갖는 바람직한 경구 투여용 약제학적 조성물을 제공한다:
구성 성분 함유량(중량%)
데스카보닐에톡시롤라타딘 약 0.5 내지 15
이염기성 칼슘 포스페이트 디하이드레이트 USP 약 10 내지 90
미세결정 셀룰로스 NF 약 5 내지 60
옥수수 전분 NF 약 1 내지 60
탈크 USP 약 0.5 내지 20
또한, 본 발명에서는 하기의 조성을 갖는 또 다른 바람직한 경구 투여용 약제학적 조성물을 제공한다:
구성 성분 함유량(중량%)
데스카보닐에톡시롤라타딘 약 0.5 내지 15
이염기성 칼슘 포스페이트 디하이드레이트 USP 약 45 내지 60
미세결정 셀룰로스 NF 약 20 내지 40
옥수수 전분 NF 약 5 내지 15
탈크 USP 약 1 내지 10
본 발명에서는 하기의 조성을 갖는 또 다른 바람직한 경구 투여용 약제학적 조성물을 제공한다:
구성 성분 함유량(중량%)
데스카보닐에톡시롤라타딘 약 1 내지 10
이염기성 칼슘 포스페이트 디하이드레이트 USP 약 50 내지 56
미세결정 셀룰로스 NF 약 25 내지 35
옥수수 전분 NF 약 10 내지 12
탈크 USP 약 2 내지 5
본 발명의 약제학적 조성물은 포유 동물의 알레르기성 반응을 치료하는 데에 유용하다.
본 발명은 8-클로로-6,11-디하이드로-11-(4-피페리딜리덴)-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘 (이하, "데스카보닐에톡시롤라타딘" 또는 "DCL")을 함유하고 DCL 분해 산물은 실질적으로 함유하지 않는, 포유 동물의 알레르기 반응을 치료하는 데에 적합한 경구 투여용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 조성물을 개발하는 과정에서, 미합중국 특허 제4,657,716호 및 제5,595,997호에 기재되어 있는 바와 같이, 데스카보닐에톡시롤라타딘은 상대습도("RH") 75% 및 온도 40℃에서 단독으로 또는 다양한 부형제와 함께 저장하는 경우에 탈색된다는 것을 발견하였다. 이러한 활성 성분의 색 불안정성(color instability)은 경구용 제제(특히, 정제)에서 통상 사용되는 다양한 부형제의 존재로 인해 유발되는 매우 소량의 분해 산물에 의한 것이라는 것을 분명히 알 수 있었다. 이러한 부적합한 부형제로는 산성 부형제 {예를 들면, 스테아르산, 포비돈, 크로스포비돈, 및 수용액내에서 pH 7 미만, 바람직하게는 pH 약 3 내지 5인 기타의 산성 부형제} 및 기타의 부형제(예를 들면, 락토스, 락토스 모노하이드레이트, 벤조산나트륨, 및 상품명 Compritol 888로 시판되고 있는 글리세릴 베헤네이트 NF)가 포함된다. DCL, 락토스 모노하이드레이트및 스테아르산을 함유하는 고체 분말형 제제 혼합물(실시예 6의 제제와 유사) 에서의 산성 부형제(예를 들면, 스테아르산)의 존재로 인해, 40℃ 및 RH 70%에서 1주일 경과 후에는 많은 양의 데스카보닐에톡시롤라타딘(14%)이 분해되었다. 반면에, 본 발명의 약제학적 조성물을 그보다 장기간(즉, 3개월간)에 걸쳐 동일한 조건하에 둔 경우에는, 1% 미만의 데스카보닐에톡시롤라타딘 분해물만이 발견되었다 (참조: 하기의 실시예 1 내지 5, 6 및 10). 바람직하게는, 본 발명의 약제학적 조성물에 사용되는 약제학적으로 허용가능한 담체 매체에는 산성 부형제가 실질적으로 없어야 한다, 즉 산성 부형제의 함유량이 약 1 중량% 미만이어야 한다.
본 발명의 약제학적 조성물내에 발견되는 주요 DCL 분해 산물은 N-포르밀DCL이다. 본 발명의 약제학적 조성물은 최초 및 24개월 이상의 기간이 지난 후에도 약 1 중량% 미만의 상기 DCL 분해 산물을 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물은, 약 25℃ 및 RH 약 60%에서 24개월 이상동안 저장한 경우, N-포르밀DCL을 바람직하게는 약 0.8 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 약 0.6 중량% 미만을 포함한다.
여기서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용가능한 염기성 염"은 칼슘염, 마그네슘염, 알루미늄염 또는 이들의 혼합물(예를 들면, 칼슘-, 마그네슘- 및 알루미늄-의 카보네이트, 포스페이트 및 실리케이트)을 의미한다. 통상적으로, 적합한 약제학적으로 허용가능한 염기성 염으로는 무수 칼슘 설페이트, 칼슘 설페이트 하이드레이트(예를 들면, 칼슘 설페이트 디하이드레이트), 무수 마그네슘 설페이트, 마그네슘 설페이트 하이드레이트, 이염기성 칼슘 포스페이트, 무수 이염기성 칼슘 포스페이트, 삼염기성 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 마그네슘 실리케이트, 마그네슘 트리실리케이트, 알루미늄 실리케이트 및 마그네슘 알루미늄 실리케이트가 포함된다. 바람직하게는, 칼슘 포스페이트 염이 사용된다. 더욱 바람직하게는, 이염기성 칼슘 포스페이트 하이드레이트가 사용된다. 가장 바람직하게는, 이염기성 칼슘 포스페이트 디하이드레이트가 사용된다.
DCL을 보호하기 위해 본 발명의 조성물내에 사용되는 약제학적으로 허용가능한 염기성 염의 함유량은 통상적으로 약 50 중량%(조성물 총 중량을 기준)이다. DCL을 보호하기 위한 약제학적으로 허용가능한 염기성 염의 함유량 : 항-알레르기성을 나타내기 위한 DCL의 함유량의 중량비(w/w)는 약 5:1 내지 약 60:1이고, 바람직하게는 약 7:1 내지 약 11:1이며, 가장 바람직하게는 약 10:1 내지 약 11:1이다.
여기서 사용되는 용어 "붕해제"는 본 발명의 약제학적 조성물에 대해 약제학적으로 허용가능한 분해 속도를 제공하는 약제학적으로 허용가능한물질 또는 이러한 물질들의 혼합물을 의미한다. 이 때, pp. 1791-1793, USP 23/NF 18, 1995, UNITED STATES PHARMA-COPEIAL CONVENTION, INC., Rockvile MD 20852에 기재된 USP 패들(paddle) 분해 테스트〈711〉에 따라, 바람직한 분해 속도는 약 45분내에 약 80 중량% 이상의 본 발명의 약제학적 조성물을 분해하는 속도이다. 대개, 분해 속도는 37℃, 0.1N HCl내에서 측정된다. 본 발명의 조성물의 바람직한 분해 속도는 약 30분 이내에 약 80 중량% 이상을 분해하는 속도이고, 더욱 바람직하게는 약 30분 이내에 약 90 중량% 이상을 분해하는 속도이다.
대개, 적합한 약제학적으로 허용가능한 붕해제로는 미세결정 셀룰로스, 전분 (예를 들면, 미리 젤라틴화된 전분 및 옥수수 전분), 만니톨, 크로스카르멜로스 나트륨 및 당제(confectioner's sugar, 약 95 중량% 이상의 수크로스와 미세 분말 옥수수 전분의 혼합물)가 포함된다. 본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상, 바람직하게는 2 이상, 가장 바람직하게는 2가지의 약제학적으로 허용가능한 붕해제를 약 1:1 내지 약 3:1의 w/w 비로 함유한다. 바람직하게는, 이러한 2가지의 약제학적으로 허용가능한 붕해제는 셀룰로스와 전분(바람직하게는, 옥수수 전분)을 약 2:1 내지 약 3:1의 w/w 비로 함유한다.
약제학적으로 허용가능한 염기성 염의 함유량 : 약제학적으로 허용가능한 붕해제의 함유량의 w/w 비는 약 1.1:1 내지 약 2:1이고, 바람직하게는 약 1.2:1 내지 약 1.75:1이며, 가장 바람직하게는 약 1.20:1 내지 약 1.25:1이다.
본 발명자는, 데스카보닐에톡시롤라타딘을 이염기성 칼슘 포스페이트를 포함하는 담체 매체 및 미세결정 셀룰로스와 결합시킨 경우 (공지되어 있는 스테아르산 또는 락토스와 같은 부형제 없이), 40℃ 및 상대습도 75%에서 개방된 페트리 접시위에 4주간 저장시킨 때에도 탈색이 되지 않는 안정한 약제학적 조성물을 제조하였다. 바람직하게는, 상기 담체 매체는 옥수수 전분 및 탈크를 추가로 포함한다. 옥수수 전분 대신에 미리 젤라틴화된 전분을 사용할 수 있고, 탈크 대신에 PEG8000을 사용할 수 있다. 상기한 이염기성 칼슘 포스페이트 대신에 칼슘 설페이트 디하이드레이트를 사용할 수 있으나, 이염기성 칼슘 포스페이트를 사용하는 것이 바람직하다. 하기의 실시예 10에 기술되어 있는 본 발명의 바람직한 양태의 약제학적 조성물의 경우, 이 조성물을 25℃/RH 60%에서 9개월 동안 또는 40℃/RH 75%에서 6개월 동안 플라스틱 병 또는 블리스터 패키지에 저장하였음에도 불구하고, 외부 형태, 함수량, 데스카보닐에톡시롤라타딘의 화학적 배열 및 정제의 분해속도에 큰 변화가 없었다.
본 발명에서 사용되는 데스카보닐에톡시롤라타딘은 미합중국 특허 제4,659,716호의 실시예 6에 따라 제조할 수 있다. 데스카보닐에톡시롤라타딘은 2가지의 다형 형태(제1 다형 형태 및 제2 다형 형태)로 존재하는 데, 이는 미합중국 특허 출원 제08/886,766호(출원일: 1997년 7월 2일)에 기재되어 있는 실시예 1 내지 3 및 제조 방법에 따라 제조할 수 있다. 이러한 2가지의 다형 형태는 본 발명의 정제를 제조하는 동안에 상호 전환된다. 상기 2가지의 다형 형태 중 어느 것이라도 사용할 수 있으나, 제1 다형 형태가 바람직하다.
약제학적 조성물
본 발명의 약제학적 조성물은 활성 성분으로서 항-알레르기성을 나타낼 수 있을 정도의 유효량의 데스카보닐에톡시롤라타딘, 및 특정양의 이염기성 칼슘 포스페이트와 미세결정 셀룰로스 및 기타의 약제학적으로 허용가능한 불활성 고체 또는 액체 성분을 함유하는 약제학적으로 허용가능한 담체 매체를 포함한다. 고체형 조성물로는 분산제, 정제, 분산형 과립제, 캡슐제, 카세제 및 좌제가 포함된다. 약제학적으로 허용가능한 불활성 담체 매체로는 희석제, 향미제, 용해제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 정제 분해제 또는 캡슐화제로서도 작용할 수 있는 하나 이상의 물질을 포함한다. 본 발명의 고체형 약제학적 조성물은 경구 투여에 적합하고, 이에는 분산제, 정제, 분산형 과립제, 캡슐제, 카세제, 협측제 및 좌제가 포함된다. 분산제의 경우, 담체 매체는 미세하게 분할된 활성 성분과 혼합된 미세하게 분할된 고체이다. 정제의 경우, 상기 활성 성분은 필요한 결합 특성을 갖는 담체 매체와 적절한 비율로 혼합되어, 원하는 모양 및 크기로 압축되어 있다. 본 발명의 약제학적 조성물(예를 들면, 분산제 및 정제)에서, 항-알레르기성을 나타낼 수 있는 DCL의 유효량은 약 0.5 중량% 내지 약 15 중량%, 바람직하게는 약 0.5 중량% 내지 약 10 중량%, 더욱 바람직하게는 약 1 중량% 내지 약 10 중량%이다. 용어 "조성물"은 활성 성분 및 담체로서의 캡슐화제를 혼합하여 제조한 캡슐제를 포함하는 것으로 이해된다 {여기서, 활성 성분(단독으로 또는 기타의 다른 담체와 함께)은 담체 매체에 의해 둘러싸여서 서로 관련된다}. 이와 유사하게, 카세제도 포함된다.
경구 투여할 경우, 데스카보닐에톡시롤라타딘의 항-알레르기성을 나타낼 수 있을 정도의 유효량은, 1회 또는 여러 차례로 나누어서, 약 1 내지 50 mg/일, 바람직하게는 약 2.5 내지 20 mg/일, 더욱 바람직하게는 약 5 내지 10 mg/일이다. 가장 바람직한 투여량은 1일 1회, 5mg이다.
물론, 정확한 투여량 및 투여법은 환자(성별, 나이 등) 및 치료할 알레르기의 심각성 정도에 따라 달라질 수 있다. 특정 환자에 대한 적합한 투여량 및 투여법의 결정은 임상 의사에 의해 이루어진다.
데스카보닐에톡시롤라타딘은 항-히스타민 특성을 가지고 있다. 이러한 항-히스타민 특성은 표준 동물 모델 (예를 들면, 기니아 피그에 있어서, 히스타민에 의해 유발된 치사율의 억제)에서 밝혀져있다. 제1 다형 형태 및 제2 다형 형태의 데스카보닐에톡시롤라타딘이 갖는 항-히스타민 활성은 원숭이 모델에서도 밝혀져있다.
일반적인 제조 실험
데스카보닐에톡시롤라타딘은 미합중국 특허 제4,659,716호의 실시예 6에 따라 제조할 수 있다. 이염기성 칼슘 포스페이트 디하이드레이트 [Ca(H2PO4)2ㆍ2H2O]는 Rhone Poulenc Rorer, Shelton, CT 06484로부터 구입할 수 있고; 미세결정 셀룰로스는 FMC Corporation Food ＆ Pharmaceutical Products, Philadelphia, PA 19103으로부터 구입할 수 있으며; 옥수수 전분 NF는 National Starch ＆ Chemical Corp., Bridgewater, NJ 08807로부터 구입할 수 있고; 탈크 USP는 Whittaker,Clark and Daniels, Inc., South Plainfield, NJ 07080으로부터 구입할 수 있다.
정제 형태의 본 발명의 약제학적 조성물의 제조 방법
하기의 제조 단계들은 정제의 제조 방법을 설명해준다:
전분 페이스트(starch paste) 제조
1. 옥수수 전분의 페이스트 일부분을 교반기가 장착된 적합한 용기내의 일정량의 정제수 내로 분산시켜, 10 w/w 전분 페이스트를 제조한다.
2. 상기 용기내의 내용물을 혼합하면서 95℃로 가열한 후, 30분간 이 온도를 유지시킨다.
3. 이렇게 가열된 혼합물에 정제수를 일정량 추가하여, 상기 형성된 전분 페이스트를 약 50℃로 냉각시킨다.
4. 상기 전분 페이스트에 데스카보닐에톡시롤라타딘을 혼합하면서 첨가한다.
과립화
5. 이염기성 칼슘 포스페이트 디하이드레이트, 일부분의 옥수수 전분 및 일부분의 미세결정 셀룰로스를 적합한 유체 베드 처리 접시(fluid bed processing bowl)에 충전하고, 상기 유체 베드 처리 접시를 유체 베드 처리기에 위치시킨다.
6. 분산물 베드(powder bed)를 유체화하고, 3분간 혼합한다.
7. 적합한 분무 속도 (600,000 정제 배치 크기에 대해 분무 속도는 500ml/분이었음) 및 베드 온도 20℃에서, 상기 제4 단계의 전분 페이스트를 상기 유체화된 베드쪽으로 펌프질함으로써 상기 분산물을 과립화하기 시작한다.
8. 건조시 상기 과립물의 최종 손실량이 2% 이하가 될때까지, 상기 과립물을 60℃에서 계속 건조시킨다.
9. 상기 건조된 과립물을 적합한 체(sieve) 또는 분쇄기(mill)내로 통과시킨다.
10. 상기 과립물을 적합한 혼합기에 넣은 후, 필요한 나머지 양의 미세결정 셀룰로스, 옥수수 전분 및 탈크를 첨가하고 나서, 5분간 혼합하여 균일한 분산 혼합물을 제조한다.
이렇게 제조한 혼합물을, 적합한 캡슐화제 기계위의 적합한 2-piece 경질 젤라틴 캡슐내에 충전시킬 수 있다. 이 혼합물은 적합한 정제 기계에서 적당한 크기 및 중량으로 압축시킬 수도 있다.
정제화
1. 적합한 정제 압축기에서 상기 최종 분산 혼합물을 압축하여, 100mg 및 경도 7 내지 9 s.c.u. (Strong-Cobb Units)의 목적하는 정제를 제조한다.
상기 압축된 정제를 회전 팬 및 히터가 장착된 적합한 코팅 기기내로 삽입함으로써, 상기 정제를 필름-코팅할 수 있다. 회전 팬상의 정제를, 약 30 내지 50℃에서, 투명 또는 착색된 코팅 물질을 정제수내에 용해시켜 형성된 코팅 용액에 접촉시킨다. 정제가 완전히 코팅된 후, 광택 분산제를 이에 첨가하여 광택 코팅 정제를 제조할 수 있다. 또는, 착색된 코팅 물질을 상기 제5 단계 또는 제10 단계 (바람직하게는, 상기 제5 단계)에서 건조 분산물로서 첨가할 수 있다. 착색된 코팅 물질에는 공격성 부형제(예를 들면, 락토스)가 실질적으로 없는 것(즉, 약 1% 미만)이 바람직하고, 완전히 없는 것이 더욱 바람직하다.
실시예 1 내지 5
하기의 성분 및 상기한 제조 방법에 따라 분산 혼합물을 정제로 압축하여 제조하였다.
구성 성분 1mg 농도(mg/정제) 2.5mg 농도(mg/정제) 5mg 농도(mg/정제) 7.5mg 농도(mg/정제) 10mg 농도(mg/정제)
데스카보닐에톡시롤라타딘 1 2.5 5 7.5 10
이염기성 칼슘 포스페이트 디하이드레이트 USP 53 53 53 53 53
미세결정 셀룰로스 NF 32 30.5 28 25.5 23
옥수수 전분 NF 11 11 11 11 11
탈크 USP 3 3 3 3 3
총 100 100 100 100 100
실시예 6 내지 9
본 실시예 6 내지 9의 정제는 실시예 1 내지 5의 제조 방법과 동일하게 제조하였다.
실시예 6
구성 성분 mg/정제
데스카보닐에톡시롤라타딘 10
락토스 모노하이드레이트 69
옥수수 전분 18
스테아르산 2
실리콘 디옥사이드 1
실시예 7
구성 성분 mg/정제
데스카보닐에톡시롤라타딘 10
락토스 모노하이드레이트 59
미세결정 셀룰로스 8
미리 젤라틴화된 전분 15
크로스카르멜로스 나트륨 5
실리콘 디옥사이드 1
스테아르산 2
실시예 8
구성 성분 mg/정제
데스카보닐에톡시롤라타딘 2.5
이염기성 칼슘 포스페이트 디하이드레이트 78.5
옥수수 전분 18
마그네슘 스테아레이트 1
실시예 9
구성 성분 mg/정제
데스카보닐에톡시롤라타딘 2.5
미세결정 셀룰로스 10
만니톨 71.5
미리 젤라틴화된 전분 15
마그네슘 스테아레이트 1
실시예 1 내지 5의 제조 방법에 따라 제조된 상기 실시예 6 내지 9의 정제를 개방된 페트리 접시에 놓고 40℃, 상대습도 75%하에 두었더니, 1주일도 되지 않아서 급속히 탈색되었다.
실시예 1 내지 5에 따라 제조된 정제의 색 안정성(color stability)
40℃ 및 상대 습도 75%의 조건하에 개방된 페트리 접시에서 실시예 1 내지 5의 정제에 대한 색 안정성 검사를 수행하였다. 이러한 조건하에서 실시예 1 내지 5의 정제를 4주 동안 개방 페트리 접시에 저장한 후에도 탈색되지 않고 흰색을 유지하였음을 알 수 있었다. 실시예 1 내지 5의 제조단계에 따라 데스카보닐에톡시롤라타딘을 기타의 부형제(예를 들면, 락토스 및 스테아르산)와 함께 제조한 실시예 6 내지 9의 정제의 경우, 상기와 동일한 조건하에서 1주일도 안 되어 급속하게 탈색되었다. 또한, DCL, 락토스 모노하이드레이트 및 스테아르산을 1:7:0.2의 w/w/w 비로 포함하는 고체 분산제 혼합물(실시예 6의 정제의 경우와 유사함)도 상기와 동일한 조건하(40℃ 및 상대 습도 75%)에서 1주일도 안 되어 분해되었으며; 본 고체 분산제에서의 데스카보닐에톡시롤라타딘은 최초 함유량의 약 86%이었고, 색깔은 분홍색이었다.
실시예 10
실시예 3의 제제를 정제로 압축시킨 후에 광택 코팅 필름을 씌우는 것을 제외하고, 실시예 1 내지 5의 제조 단계에 따라 제조하였다.
구성 성분 mg/정제
데스카보닐에톡시롤라타딘 50
이염기성 칼슘 포스페이트 디하이드레이트 USP 53.00
미세결정 셀룰로스 NF 28.00
옥수수 전분 NF 11.00
탈크 NF 3.00
필름 코트(푸른색) 6.00
필름 코트(투명) 0.6
광택 왁스10.01
1: 광택 왁스는 카르누바 왁스와 백색 왁스의 1:1 w/w 혼합물이다.
실시예 10의 정제의 안정성
실시예 10에 따라 제조된 정제의 화학적 검정, 물리적 특성 및 광안정성을 측정하기 위해, 고밀도의 폴리에틸렌 병 및 블리스터 패키지에 표본을 배치시켜 측정하였다.
실시예 10의 정제를 25℃/상대 습도("RH") 60% 또는 30℃/RH 60%에서 9개월 동안 또는 40℃/RH 75%에서 6개월 동안에 플라스틱 병 또는 블리스터 패키지에 저장한 후에도, 데스카보닐에톡시롤라타딘의 물리적 형태, 함수량, 화학적 구성 및 분해 속도는 크게 변함이 없었다(1 내지 2% 미만). 상기 정제에서는, 소량의 분해 산물(예: N-포르밀DCL)이 발견되었다. 즉, 분해 산물의 양은, 40℃/RH 75%에서 6개월 동안, 병에 저장한 경우에는 약 0.8%이고, 블리스터에 저장한 경우에는 약 1.2%이었으며; 25℃/RH 60% 또는 30℃/RH 60%에서 9개월 동안 저장한 경우에는, 병 또는 블리스터에 상관없이 약 0.2 내지 0.3%에 불과하였다. 25℃/RH 60%에서 24개월 동안 또는 30℃/RH 60%에서 12개월 동안 5mg의 정제를 저장한 경우에 불순물의 함량이 1 중량%라는 International Conference on Harmonization("ICH") Impurity Guideline을 만족하는 것으로 생각된다.
실시예 11
블루 레이크(Blue lake)를 제5 단계(과립화 단계 중)에서 건조 분산물로서 첨가한 후에 제제를 압축하여 정제로 만드는 것을 제외하고, 실시예 10의 방법에 따라 제조하였다.
구성 성분 mg/정제
데스카보닐에톡시롤라타딘 5.0
이염기성 칼슘 포스페이트 디하이드레이트 USP 53.00
미세결정 셀룰로스 NF 27.72
옥수수 전분 NF 11.00
탈크 NF 3.00
FD＆C 블루 #2 레이크 0.28
총 100.00
실시예 11의 제제는 실시예 10의 제제에서 측정된 것과 유사한 화학적 검정, 물리적 특성 및 광안정성을 가지는 것으로 예상된다.
본 발명의 범위를 벗어나지 않으면서 여러가지 다양한 변형이 이루어질 수 있다는 것은 당업자라면 분명히 알 수 있을 것이다. 상기한 특정 실시예들은 예시에 불과한 것으로서, 본 발명의 범위는 하기의 특허청구범위 및 이에 균등한 모든 범위에 걸친다.

Claims (28)

  1. 데스카보닐에톡시롤라타딘(DCL)을 보호할 수 있을 정도의 양의 약제학적으로 허용가능한 염기성 염 및 약제학적으로 허용가능한 하나 이상의 붕해제를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 담체 매체내에 항-알레르기성을 나타내는 유효량의 데스카보닐에톡시롤라타딘을 포함하는 경구 투여용 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 하나 이상의 붕해제를 본 약제학적 조성물의 80 중량% 이상을 약 45분 이내에 분해시킬 수 있을 정도로 함유하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, DCL을 보호하기 위한 약제학적으로 허용가능한 염기성 염의 함유량 : 약제학적으로 허용가능한 붕해제의 함유량의 w/w 비가 약 1.1:1 내지 2:1, 바람직하게는 약 1.5:1 내지 약 2:1이고, 바람직하게는 약 1.25:1 내지 약 1.75:1인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 염기성 염이 칼슘염, 마그네슘염, 알루미늄염, 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 염기성 염이 칼슘 포스페이트 염인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 담체 매체가 산성 부형제를 실질적으로 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 약 25℃ 및 상대 습도 약 60%에서 24개월 이상 동안 저장한 후에 약 1 중량% 미만의 N-포르밀데스카보닐에톡시롤라타딘을 함유하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서, DCL을 보호하기 위한 약제학적으로 허용가능한 염기성 염의 함유량 : 항-알레르기성을 유효하게 나타내기 위한 데스카보닐에톡시롤라타딘의 함유량의 중량비(w/w)가 약 5:1 내지 약 60:1, 바람직하게는 약 7:1 내지 약 11:1, 가장 바람직하게는 약 10:1 내지 약 11:1인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  9. DCL을 유효하게 보호할 수 있을 정도의 양의 이염기성 칼슘 포스페이트 및 본 약제학적 조성물의 약 80 중량% 이상을 약 45분 이내에 분해시킬 수 있을 정도의 양의 미세결정 셀룰로스 및 전분을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 담체 매체내에 항-알레르기성을 나타내는 유효량의 데스카보닐에톡시롤라타딘을 포함하는 경구 투여용 약제학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 약 25℃ 및 상대 습도 약 60%에서 24개월 이상 동안 저장한 후에 약 1 중량% 미만의 N-포르밀데스카보닐에톡시롤라타딘을 함유하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  11. DCL을 유효하게 보호할 수 있을 정도의 양의 이염기성 칼슘 포스페이트 및 본 약제학적 조성물의 약 80 중량% 이상을 약 45분 이내에 분해시킬 수 있을 정도의 양의 미세결정 셀룰로스 및 전분을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 담체 매체내에 항-알레르기성을 나타내는 유효량의 데스카보닐에톡시롤라타딘을 포함하고, 약 25℃ 및 상대 습도 약 60%에서 24개월 이상 동안 저장한 후에 약 1 중량% 미만의 N-포르밀데스카보닐에톡시롤라타딘을 함유하는 경구 투여용 약제학적 조성물.
  12. 제9항에 있어서, 하기의 조성을 갖는 구성 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물:
    구성 성분 함유량(중량%)
    데스카보닐에톡시롤라타딘 약 0.5 내지 15
    이염기성 칼슘 포스페이트 디하이드레이트 USP 약 10 내지 90
    미세결정 셀룰로스 NF 약 5 내지 60
    옥수수 전분 NF 약 1 내지 60
    탈크 USP 약 0.5 내지 20
  13. 제9항에 있어서, 하기의 조성을 갖는 구성 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물:
    구성 성분 함유량(중량%)
    데스카보닐에톡시롤라타딘 약 0.5 내지 15
    이염기성 칼슘 포스페이트 디하이드레이트 USP 약 45 내지 60
    미세결정 셀룰로스 NF 약 20 내지 40
    옥수수 전분 NF 약 5 내지 15
    탈크 USP 약 1 내지 10
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 데스카보닐에톡시롤라타딘의 함유량이 약 1 내지 약 10 중량%인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  15. 제9항에 있어서, 하기의 조성을 갖는 구성 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물:
    구성 성분 함유량(중량%)
    데스카보닐에톡시롤라타딘 약 1 내지 10
    이염기성 칼슘 포스페이트 디하이드레이트 USP 약 50 내지 56
    미세결정 셀룰로스 NF 약 25 내지 35
    옥수수 전분 NF 약 10 내지 12
    탈크 USP 약 2 내지 5
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 최초에 약 1 중량% 미만의 N-포르밀데스카보닐에톡시롤라타딘을 함유하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  17. 약제학적으로 허용가능한 염기성 염을 DCL을 보호할 수 있을 정도의 양으로 포함하는 약제학적으로 허용가능한 담체 매체내에 항-알레르기성을 나타내는 유효량의 데스카보닐에톡시롤라타딘을 포함하는 약제학적 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 붕해제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 하나 이상의 붕해제를 본 약제학적 조성물의 80 중량% 이상을 약 45분 이내에 분해시킬 수 있을 정도로 함유하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  20. 제19항에 있어서, DCL을 보호하기 위한 약제학적으로 허용가능한 염기성 염의 함유량 : 약제학적으로 허용가능한 붕해제의 함유량의 w/w 비가 약 1:1 내지 2:1, 바람직하게는 약 1.5:1 내지 약 2:1이고, 바람직하게는 약 1.25:1 내지 약 1.75:1인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  21. 제18항에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 염기성 염이 칼슘염, 마그네슘염, 알루미늄염, 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  22. 제18항에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 염기성 염이 칼슘 포스페이트 염인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  23. 제18항에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 담체 매체가 산성 부형제를 실질적으로 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  24. 제18항에 있어서, 약 1 중량% 미만의 N-포르밀데스카보닐에톡시롤라타딘을 함유하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  25. 제18항에 있어서, DCL을 유효하게 보호할 정도의 약제학적으로 허용가능한 염기성 염의 함유량 : 항-알레르기성을 유효하게 나타내기 위한 데스카보닐에톡시롤라타딘의 함유량의 중량비(w/w)가 약 5:1 내지 약 60:1, 바람직하게는 약 7:1 내지 약 11:1, 가장 바람직하게는 약 10:1 내지 약 11:1인것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  26. 약제학적으로 허용가능한 담체 매체내에 항-알레르기성을 나타내는 유효량의 데스카보닐에톡시롤라타딘을 포함하고; 약 1 중량% 미만, 바람직하게는 약 0.8 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 약 0.6 중량% 미만의 N-포르밀DCL을 함유하는 약제학적 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 경구 투여에 적합한 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  28. 제26항에 있어서, 약 25℃ 및 상대 습도 약 60%에서 24개월 이상 동안 저장한 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
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