PT1976522E - Composição farmacêutica contendo montelucaste - Google Patents

Description

ΡΕ1976522 1

DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA CONTENDO MONTELUCASTE" A presente invenção refere-se para uma composição farmacêutica na forma de um comprimido contendo um sal alcalino de montelucaste, como o ingrediente ativo.

Antecedentes da invenção 0 montelucaste (INN) é descrito quimicamente como o ácido [R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-[7-cloro-2-quinolinil]-ete-nil]-fenil]-3-[2-(1-hidroxi-l-metiletil)fenil]propil]-tio]-metil]-ciclopropanoacético. 0 seu sal monossódico é representado pela fórmula:

A fórmula empírica é C35H35ClNNa03S, e o seu peso molecular é 608,18. O montelucaste de sódio é um pó higros-cópico, opticamente ativo, branco a esbranquiçado. O montelucaste de sódio é muito solúvel em etanol, metanol, água e praticamente insolúvel em acetonitrilo. 2 ΡΕ1976522 0 documento WO 2004/108679 descreve um método para a preparação do ácido montelucaste e do seu sal de sódio sob a forma amorfa. O montelucaste de sódio é um antagonista seletivo do receptor de leucotrienos e ativo por via oral que inibe o receptor de cisteinilo leucotrieno, CisLTi. É ativo como agente anti-asmático, anti-alérgico, anti-inflamatório e crioprotector e, portanto, é útil no tratamento da angina, espasmo cerebral, nefrite glomerular, hepatite, endotoxe-mia, uveite, e rejeição de aloenxerto.

Montelucaste de sódio é comercializado na forma de comprimidos revestidos com filme, comprimidos para mastigar e grânulos sob o nome comercial SINGU-LAIR®. Os comprimidos SINGULAIR® revestidos por uma pelicula e disponíveis comercialmente, contêm celulose microcristalina, lactose mono-hidratada, croscarmelose de sódio, hidro-xipropilcelulose, estearato de magnésio e revestimento que compreende hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulo-se, dióxido de titânio, óxido de ferro vermelho e amarelo e cera de carnaúba. O documento WO 03/035036 descreve formulações farmacêuticas de montelucaste de sódio sob a forma de um pó granular. Os grânulos são preparados por revestimento de um substrato adequado, tal como o manitol, com uma solução aquosa de montelucaste de sódio e secagem dos grânulos de fármacos revestidos. Os grânulos secos são misturados com 3 ΡΕ1976522 um lubrificante farmaceuticamente aceitável para produzir uma composição fluida e dispersivel adequada para embalagens . 0 documento WO 2004/091585 descreve comprimidos de desintegração oral contendo celulose microcristalina silicifiçada. Os comprimidos podem ser feitos por granulação seca, granulação húmida, ou por compressão direta. Embora o agente ativo dos comprimidos possa ser submetido a um pré-tratamento adequado, tal como material de revestimento, os comprimidos finais não são adequados para posterior revestimento com película. O documento CN 1628666 descreve um comprimido dispersivo de montelucaste de sódio, que compreende montelucaste de sódio como componente principal, bem como um agente de desintegração, e aditivo auxiliar. O agente de desintegração e o agente auxiliar são do tipo dispersão vulgarmente utilizados em comprimidos. A preparação é referida por ser facilmente administrável a pacientes idosos e crianças. Além disso, as preparações são referidas como estáveis e rapidamente absorvíveis, como tendo uma elevada disponibilidade biológica e menos efeitos secundários. Esses comprimidos também não são adequados para posterior revestimento com película. A granulação húmida é um procedimento preferido para o fabrico de comprimidos prensados. No entanto, a granulação húmida de ingredientes ativos altamente solúveis 4 ΡΕ1976522 em água, tais como o montelucaste de sódio está associado com dificuldades causadas por um aumento significativo na viscosidade da granulação e propriedades de fluidez pobres resultantes da formação de um gel. Este problema pode ser resolvido aumentando o tamanho máximo do comprimido ou reduzindo a razão fármaco/excipientes para obter uma mistura adequada para a aglomeração. A granulação com solventes orgânicos, também é possível, mas é menos preferida por razões ambientais e porque são necessárias instalações de produção especialmente equipadas. 0 documento WO 97/16173 sugere a utilização de um modulador de solubilidade na produção de comprimidos compreendendo uma grande dose de um composto altamente solúvel tal como montelucaste de sódio como ingrediente ativo por granulação húmida. Neste processo, a solubilidade do ingrediente ativo é reduzida pela adição de um electrólito antes da aglomeração. 0 documento WO 2005/040123 A divulga o montelucaste em estado sólido e composições farmacêuticas compreendendo o mesmo. Além disso, é descrita a preparação de comprimidos por compressão direta. O montelucaste sólido é referido como estando essencialmente na forma livre de sais de montelucaste tais como o sal de montelucaste de sódio. O desenvolvimento de uma técnica de compressão direta é mais desafiador do que para a granulação húmida. É 5 ΡΕ1976522 mais difícil obter uma mistura homogénea de uma composição de mistura a seco, e a segregação e a agregação dos componentes na mistura a seco deve ser evitada de modo a atingir a homogeneidade desejada da mistura de compressão. Além disso, a formulação deve ter todas as características de uma mistura de fluxo livre de a mistura a seco para compressão direta de modo a obter comprimidos com dureza e friabilidade aceitável, o qual permite outro revestimento. Um outro problema da compressão de montelucaste de sódio amorfo por compressão direta reside no facto de que este composto é higroscópico. Esta pode ser a razão por que os comprimidos compreendendo montelucaste como ingrediente ativo e que são preparados por compressão direta ainda não foram descritas na arte anterior.

Descrição da Invenção É um objeto da presente invenção proporcionar comprimidos compreendendo um sal farmaceuticamente aceitável de montelucaste, como o ingrediente ativo, que sejam estáveis e que possam ser preparados, sem granulação húmida. É ainda um objecto da presente invenção proporcionar um processo para a preparação de tais comprimidos.

Foi verificado pelos presentes inventores que este objectivo pode ser alcançado utilizando um sal de montelucaste na forma de partículas tendo um valor de dgo de menos de 250 ym, mais preferencialmente inferior a 200 ym, mais preferencialmente inferior a 150 ym. O dx valor 6 ΡΕ1976522 indica que uma certa percentagem X das partículas tem um tamanho inferior a um certo limite. Um valor de d9o inferior a 250 ym significa que 90% em volume das partículas têm um diâmetro inferior a 250 ym. O tamanho médio das partículas está dentro do intervalo de 20 a 150 ym. O termo "tamanho médio de partícula", tal como utilizado aqui refere-se ao volume médio do diâmetro das partículas. O diâmetro e volume médio do diâmetro podem ser determinados por dispersão de luz laser, utilizando por exemplo um equipamento Malvern-Mastersizer MS 2000. Os tamanhos das partículas são determinados pela medição da distribuição angular da luz laser dispersa por uma suspensão homogénea de partículas. A distribuição do tamanho é determinada a partir dos dados de dispersão de luz, utilizando a teoria da dispersão da luz desenvolvida por Gustav Mie.

Se o sal de montelucaste tiver um valor de dgo inferior a 250 ym é misturado com outros ingredientes, tais como diluentes e desintegrantes, a mistura pode ser facilmente formada em núcleos de comprimidos através de compressão direta do mesmo sem a adição de água ou outros solventes. A compressão direta é rápida, envolve um único passo antes da compressão e não inclui quaisquer solventes, de forma que a degradação do ingrediente ativo durante o processamento é reduzida a uma grande extensão. Além disso, 7 ΡΕ1976522 verificou-se surpreendentemente que os comprimidos preparados por compressão direta tinham uma estabilidade de armazenamento significativamente superior do que os comprimidos preparados por compressão direta. Esses comprimidos também estão dentro do âmbito da presente invenção.

Para além do sal de montelucaste, as partículas de montelucaste pode conter outros aditivos, mas prefere-se que, essencialmente e de inteira preferência consistam de um sal farmaceuticamente aceitável de montelucaste.

De acordo com a presente invenção montelucaste seja utilizado na forma dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Seja utilizado sob a forma amorfa.

De preferência, o montelucaste é utilizado sob a forma de um sal de metal alcalino, mais preferivelmente na forma do seu sal de sódio e mais preferencialmente seja utilizado o sal de sódio amorfo.

De preferência, o sal montelucaste utilizado na presente invenção contém menos do que 5% em peso de água, mais preferivelmente menos do que 3% em peso, mais preferencialmente menos do que 2%. 0 teor de água pode ser determinado por titulação de Karl Fischer. 0 limite inferior para o teor de água é de preferência 0%, em peso, conforme determinado por titulação de Karl Fischer. ΡΕ1976522 A formulação compreende uma quantidade eficaz de sal de montelucaste. As composições compreendem de preferência uma quantidade de um sal que seja equivalente de 2 a 20 mg de montelucaste na forma de ácido livre. Mais preferencialmente, as formulações de acordo com a invenção compreendem uma quantidade de um sal que seja equivalente a 10 mg de montelucaste na forma de ácido livre.

As composições farmacêuticas da presente invenção compreendem, de preferência, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável. Os excipientes farmaceuti-camente aceitáveis podem ser selecionados do grupo de diluentes, de agentes tensioativos, antioxidantes, agentes quelantes, agentes de desintegração, ligantes, lubrificantes, agentes deslizantes, etc. São preferidas as composições que compreendem, pelo menos, um diluente, desinte-grante, deslizante, lubrificante, agente tensioativo, anti-oxidante, agente quelante e/ou um ligante.

Os diluentes preferidos são selecionados a partir de lactose anidra, lactose mono-hidratada, lactose modificada, tal como lactose seca por pulverização, o fosfato de cálcio dibásico, fosfato de cálcio tribásico, celulose microcristalina, celulose microcristalina silicifiçada, celulose em pó, pulverização de misturas secas de lactose e celulose microcristalina, os amidos, tais como amido de milho e amido pré-gelatinizado, carbonato de cálcio, sacarose, glucose, dextratos, dextrina, dextrose, frutose, lactitol, manitol, sorbitol, e/ou misturas dos anteriores. 9 ΡΕ1976522

Celulose microcristalina silicificada é uma mistura íntima da celulose microcristalina com o dióxido de silício. A preparação de uma forma preferida de celulose microcristalina silicificada é divulgada no documento EUA 5 585 115. A celulose microcristalina silicificada também está disponível comercialmente a partir de Penwest sob o nome comercial Prosolv®. A pulverização de misturas secas de lactose e celulose microcristalina está disponível comercialmente a partir de Meggle sob o nome comercial de Cellactose®.

Diluentes especialmente preferidos são uma mistura seca por pulverização de lactose e celulose microcristalina, opcionalmente combinado com a celulose microcristalina e/ou amido pré-gelatinizado.

Os diluentes são de preferência utilizados numa concentração na gama de 20% a 95% em peso, mais preferivelmente 30% a 80% em peso, ainda mais preferencialmente 40% a 70% em peso e mais preferencialmente 50% a 60% em peso. É preferido que a composição farmacêutica da invenção compreenda pelo menos um diluente. Além disso, é preferível utilizar diluentes de compressão direta.

Os desintegrantes têm um papel importante no processo de desagregação e dissolução dos comprimidos. Para 10 ΡΕ1976522 garantir uma elevada taxa de dissolução, deve ser tida em consideração a escolha de um tipo adequado e de uma quantidade óptima de agente de desintegração. É preferido que a composição farmacêutica da invenção compreenda pelo menos um desintegrante. Os desintegrantes preferidos incluem carboximetilcelulose de sódio reticulada (croscar-melose de sódio), polivinilpirrolidona reticulada (cros-povidona), amidoglicolato de sódio, amido de milho, amido de batata, amido de milho e amidos modificados, silicatos de cálcio, hidroxipropilcelulose pouco substituida e as suas misturas. O mais preferido é carboximetilcelulose de sódio reticulada (croscarmelose de sódio). A concentração do agente de desintegração está de preferência na gama de 0,5% a 15% em peso, particularmente de cerca de 1% a 10%, em peso, e mais preferencialmente de 2% a 6% em peso.

As composições da presente invenção preferencialmente também contêm um agente de deslizamento. Agentes de deslizamento são de preferência selecionados de entre o grupo que consiste em dióxido de silicio, por exemplo, silica coloidal, silica precipitada e silica pirogénica, talco e silicato de aluminio. Silica pirogénica e em particular sílica pirogénica possuindo uma área superficial BET de 200 ± 25 m2/g e um tamanho médio de partícula primária de 12 nm, tal como AEROSIL® 200, são os agentes de deslizamento mais preferidos. 11 ΡΕ1976522

Como um componente adicional, as composições da presente invenção preferencialmente também contêm um lubrificante. Os lubrificantes são de preferência escolhidos de entre o grupo constituído de estearato de magnésio, lauril sulfato de magnésio, estearilfumarato de sódio, ésteres de sacarose ou ácidos gordos, polietilenoglicol, ácido esteárico e suas misturas. 0 estearato de magnésio é o lubrificante mais preferido. 0 lubrificante e agente de deslizamento são preferencialmente utilizados numa concentração de 0,1% a 1,5%, em peso, cada um.

Opcionalmente, a composição pode ainda compreender pelo menos um agente tensioativo farmaceuticamente aceitável. Os agentes tensioativos preferidos incluem agentes emulsionantes, tais como os vulgarmente conhecidos dos peritos na arte. O agente ativo de superfície é preferivelmente selecionado de entre o grupo gue consiste em lauril sulfato de sódio, ésteres de glicerilo, ésteres de polioxietileno glicol, éteres de polioxietilenoglicol, ésteres de ácidos gordos de polioxietileno de sorbitano, gue contêm tensioativos sulfato de polioxietileno/ polioxi-propileno de copolímeros e as suas misturas. O agente tensioativo mais preferido é o lauril sulfato de sódio.

Opcionalmente, a composição pode ainda compreender pelo menos um antioxidante farmaceuticamente aceitável. De preferência, o antioxidante é selecionado de 12 ΡΕ1976522 entre o grupo consistindo de acetato de vitamina E, a-tocoferol, palmitato de ascorbilo, hidroxianisole butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), gaiato de propilo, ditiotreitol, succinato de tocoferol polietileno glicol (TPGS) e misturas destes. Os agentes quelantes também podem ser utilizados como antioxidantes, por exemplo EDTA ou ciclodextrinas. Estes agentes quelantes podem ser utilizados como o único antioxidante ou em mistura com um outro antioxidante, tal como definido acima.

Opcionalmente, a composição pode ainda compreender, pelo menos, um agente ligante farmaceuticamente aceitável. Os ligantes são preferencialmente selecionados a partir de polivinilpirrolidona, amidos, tais como amido pré-gelatinizado ou amido simples, derivados de celulose, tais como hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), hidroxipropil-celulose (HPC) e carboximetilcelulose (CMC) e os seus sais, a gelatina e as suas misturas. 0 aglutinante mais preferido é a HPMC.

Para além do referido, as composições da presente invenção podem conter outros aditivos, tais como edulco-rantes, aromatizantes, agentes corantes, agentes opacifi-cantes, pigmentos e misturas destes e outros compostos adequados conhecidos do perito. A composição farmacêutica da presente invenção compreende preferivelmente: 13 ΡΕ1976522 (i) 1 a 10 % em peso do ingrediente ativo; (ii) 20 a 95 % em peso do diluente; (iii) 0,5 a 15 % em peso do desintegrante; (iv) 0,1 a 1,5 % em peso do lubrificante.

De preferência, os excipientes utilizados na composição farmacêutica da presente invenção, em particular, o diluente e o desintegrante, têm um tamanho de partícula de 1 a 500 ym, mais preferencialmente inferior a 250 ym e mais preferencialmente de 10 a 250 ym. É particularmente preferido que todos os excipientes em particular tenham um tamanho de particula dentro destas gamas. Verificou-se que a utilização de excipientes e sal montelucaste possuindo tamanhos de partículas, tal como definido acima resulta numa elevada homogeneidade e uniformidade na mistura a seco. A homogeneidade e uniformidade particularmente elevadas são obtidas se, pelo menos, 90% em peso da mistura seca tenham um tamanho de partícula inferior a 250 ym. Verificou-se também que a capacidade de escoamento da mistura seca é ideal para a preparação de comprimidos por compressão direta.

As composições farmacêuticas da presente invenção têm a forma de um comprimido obtido por compressão direta. A compressão direta das composições acima referidas fornece muito boa uniformidade de conteúdo em relação ao ingrediente ativo. Preferencialmente, a uniformidade de conteúdo é inferior a cerca de 7,5%, de 14 ΡΕ1976522 preferência menos do que cerca de 5% e mais preferivelmente menos do que cerca de 5%. Mais preferencialmente, a uniformidade de conteúdo é menor do que cerca de 3%. 0 limite inferior para a uniformidade de conteúdo é de preferência zero. A uniformidade do conteúdo é determinada por meio do teste correspondente USP (Uniformidade de unidades de dosagem, Capitulo Geral 905, 2005), onde 10 comprimidos são ensaiados individualmente, após o que são calculadas a média aritmética e desvio padrão relativo (RSD) . Os critérios da USP encontram-se dentro de 85-115% da reivindicação do rótulo, e RSD não é superior a 6%.

Os comprimidos da presente invenção, são revestidos, ou seja, compreende um revestimento exterior, preferencialmente um revestimento de película. De preferência, os comprimidos são revestidos com um composto selecionado a partir de açúcares, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipro-pilcelulose, metilcelulose, etilcelulose, álcool poliviní-lico (PVA), carboximetilcelulose de sódio, os revestimentos à base de ácido metacrílico e os seus ésteres, tais como Eudragits®, e suas misturas. Tais revestimentos permitem coloração distinta e pode aumentar o apelo estético e a estabilidade dos comprimidos. Além disso, comprimidos revestidos não se desintegram na boca, desintegram-se no estômago e/ou intestino após ingestão.

Os comprimidos são preferencialmente revestidos com composições de revestimento à base de PVA, tal como Opadry® II HP, derivados de celulose, tal como Opadry® 20A 15 ΡΕ1976522 ou Opadry® White, ou em carboximetilcelulose de sódio, tais como Opagloss®. 0 revestimento é preferencialmente aplicado numa quantidade de 0,5% a 5% em peso, mais preferencialmente de 1% a 4%, em peso, com base no comprimido não revestido.

Os comprimidos são preparados por: (1) secagem da mistura do ingrediente ativo com um ou mais excipientes; (2) compressão da mistura seca em comprimidos.

De preferência, no passo (1), o ingrediente ativo é primeiro misturado com diluentes e outros ingredientes excepto com o lubrificante e, em seguida, o lubrificante é misturado com a mistura resultante. Mistura pode ser concretizada em misturadores diferentes, conhecidos na arte. Por exemplo podem ser utilizados misturadores bicónicos ou misturadores de elevado cisalhamento.

Os comprimidos têm de preferência uma resistência ao esmagamento na gama de entre 25 e 17 0 N, mais preferencialmente no intervalo de 30-140 N. A força de esmagamento pode ser determinada por processos padrão, por exemplo, sobre um verificador MultiCheck Erweka.

Subsequentes ao passo (2), os comprimidos são submetidos a uma etapa de revestimento (3). De preferência, 16 ΡΕ1976522 os comprimidos são revestidos com pelicula, por exemplo, pela utilização de uma panela de revestimento.

De preferência, todas as etapas do processo são realizadas em atmosfera controlada, como baixo teor de humidade, oxigénio, proteção contra a temperatura e luz.

De acordo com uma forma de realização preferida da invenção, os comprimidos são embalados numa embalagem que protege os comprimidos da luz, humidade e oxigénio. A última pode ser conseguida através de uma embalagem do produto sob reduzida pressão parcial de oxigénio, em relação ao ar sob condições normais. Uma atmosfera com teor reduzido de oxigénio ou a redução da pressão parcial de oxigénio pode ser obtido através da utilização de pressão reduzida, por exemplo, criando um vácuo parcial no pacote, por meio de uma bomba adequada, ou por congelamento parcial ou liquefacção da atmosfera, através da utilização de um gás inerte, tal como azoto ou árgon, por exemplo, a lavagem do pacote com o gás inerte, ou através da utilização de absorventes de oxigénio. De preferência, o teor de oxigénio da atmosfera utilizada para a fabricação e embalagem dos comprimidos, bem como na embalagem é menor do que 10% em volume, mais preferencialmente menos de 6% em volume, e mais preferencialmente menos do que 3% em volume. O limite inferior para o teor de oxigénio é de preferência de 0% em volume. 17 ΡΕ1976522

Os absorventes podem ser selecionados a partir do grupo de absorventes disponíveis comercialmente, como absorventes de oxigénio ativados por humidade, absorventes ativados por radiação ultravioleta-ativados, absorventes ativados por radiação, absorventes ativados por radiação microondas, absorventes ativados por uma combinação de processos de ativação ou absorventes, sem necessidade de ativação. Os exemplos de absorventes disponíveis comercialmente são Ageless™ (Mitsubishi Gas Chemical), ATCO (Standa Indústria), FreshPax™ (Multisorb Technologies), O-Buster™ (Hsiao Sung não Oxygen Chemical Co), Biotika Absorber oxigénio (Biotika) e do género. A embalagem é de preferência formada por um material substancialmente à prova de gás, que impede a troca gasosa. A embalagem compreende preferencialmente uma atmosfera com pressão parcial de oxigénio reduzida, em relação ao ar sob condições normais. De preferência, o material de embalagem é selecionado de entre o grupo constituído por uma folha de alumínio, homopolímero Al-policloro-3-fluoroetileno/PVC laminado e garrafas. A embalagem pode ter preferencialmente a forma de uma embalagem blister. A invenção proporciona também uma embalagem para os comprimidos, que é fornecida com um espaço para a realização de um absorvente para a captura e eliminação de oxigénio livre. A presente invenção será ainda ilustrada por meio dos seguintes exemplos. 18 ΡΕ1976522

Exemplos

Exemplo 1

Ingrediente Quantidade [mg/comprimido] Quantidade [%p] Montelucaste de sódio 10,40* 5,2 Cellactose 80 115,00 57,5 Celulose microcristalina (Avicel PH 102) 65,00 32,5 Croscarmelose de sódio (Ac-Di-Sol) 8,00 4 Estearato de Magnésio 1, 60 0, 8 TOTAL 200,00 100 * Corresponde a 10 mg de ácido livre de montelucaste

Foi preparado um lote de 20,0 kg. Montelucaste de sódio (tamanho de partículas dgo 125 ym, média 43 ym) e celulose microcristalina foram misturados para obter triturado. O triturado obtido foi misturado com Cellactose 80 e croscarmelose de sódio num misturador de elevado cisalhamento. O estearato de magnésio foi misturado e a mistura obtida foi prensada em comprimidos, utilizando-se punches redondos, ligeiramente biconvexos a uma dureza alvo de aproximadamente 90 N. A perda na secagem da mistura de compressão foi de 2,3%.

Os núcleos foram revestidos numa panela de revestimento com o seguinte revestimento: 19 ΡΕ1976522

Ingrediente Quantidade [mg/comprimido] Opadry White O O Vermelho de Óxido de ferro 0,004 Amarelo de Óxido de ferro 0,020

Exemplo 2

Ingrediente Quantidade [mg/comprimido] Quantidade [%p] Montelucaste de sódio 10,40 * 5,2 Cellactose 80 141,30 70, 65 Celulose microcristalina (Avicel PH 102) 40,00 20, 0 Croscarmelose de sódio (Ac-Di-Sol) 6,00 3, 0 Sílica coloidal anidra (Arosil 200) 0,7 0,35 Estearato de Magnésio 1,60 0, 8 TOTAL 200,00 100 * Corresponde a 10 mg de ácido livre de montelucaste

Foi preparado um lote de 1 kg. Montelucaste de sódio (tamanho de partículas dgo 125 pm, média 43 pm) e uma parte de Cellactose foram misturados para se obter triturado. 0 triturado obtido foi misturado com outros ingredientes, excepto o estearato de magnésio num misturador bicónico. 0 estearato de magnésio foi misturado e a mistura obtida foi prensada em comprimidos, utilizando-se punches redondos, ligeiramente biconvexos a uma dureza alvo de aproximadamente 90 N. A perda na secagem da mistura 20 ΡΕ1976522 de compressão foi de 1,8%. Os núcleos foram revestidos num recipiente de revestimento com o mesmo revestimento, tal como no exemplo 1.

Exemplo 3

Ingrediente Quantidade [mg/comprimido] Quantidade [%p] Montelucaste de sódio * O O \—1 c%j LO Cellactose 80** 115,00 57,5 Celulose microcristalina (Avicel PH 102) 65,00 32,5 Croscarmelose de sódio (Ac-Di-Sol) 8,00 4,0 Estearato de Magnésio O \—1 O ^00 TOTAL 200,00 100 Camada de revestimento Opadry Orange 03H32599 6, 00 TOTAL 206, 00 * Corresponde a 10 mg de ácido livre de montelucaste ** Cellactose é um composto seco por pulverização consistindo de 75%, de alfa-lactose mono-hidratada e 25% de celulose de matéria seca em pó. *** Opadry Orange 03H32599 é uma mistura pronta a utilizar de hipromelose, dióxido de titânio E171, talco, propilenoglicol, óxido de ferro amarelo E172 e óxido de ferro vermelho E172.

Foi preparado um lote de 1 kg. O montelucaste de sódio (tamanho de particulas d90 125 ym, média 43 ym) e uma parte de Cellactose foram misturados para se obter o 21 ΡΕ1976522 triturado. 0 triturado obtido foi misturado com outros ingredientes, excepto o estearato de magnésio num misturador bicónico. 0 estearato de magnésio foi misturado e a mistura obtida foi prensada em comprimidos, utilizando-se punches redondos, ligeiramente biconvexos a uma dureza alvo de aproximadamente 90 N. A perda na secagem da mistura de compressão superior a 1,8%. Os núcleos foram revestidos num recipiente de revestimento com Opadry 03H32599 laranja.

Exemplo 4 (Exemplo de referência) - Granulação Húmida

Ingrediente Quantidade [mg/comprimido] Quantidade [%p] Montelucaste de sódio 10,40 * 5,2 Lactose mono-hidratada 89, 40 44, 7 Celulose microcristalina (Avicel PH 102) 85, 00 42, 5 HPC (Klucel EF) 6,00 3 Croscarmelose de sódio (Ac-Di-Sol) 8,00 4 Estearato de Magnésio 1,20 0, 6 Água purificada q.b. (aprox. 0,3) TOTAL 200,00 100 * Corresponde a 10 mg de ácido livre de montelucaste

Foi preparado um lote de 800 g. 0 montelucaste de sódio (tamanho de particulas dgo 125 pm, média 43 pm) , mono-hidrato de lactose e celulose microcristalina foram misturados num granulador e granulados com uma solução de 22 ΡΕ1976522

Klucel EF. 0 granulado obtido foi seco até que fosse alcançada a perda na secagem de 1,45% (medido num analisador Mettler, 80 °C, 20 min.) Em seguida, a croscarmelose de sódio e o estearato de magnésio foram misturados e a mistura obtida foi prensada em comprimidos, utilizando-se punches redondos, ligeiramente biconvexos com uma dureza alvo de aproximadamente 90 N. Os núcleos foram revestidos num recipiente de revestimento com o mesmo revestimento, tal como no exemplo 1.

Exemplo 5

Ingrediente Quantidade [mg/ comprimido ] Quantidade [%p] Montelucaste de sódio 10,40 * 5,2 Lactose mono-hidratada (Tablettose) 134,40 67,2 Celulose microcristalina (Avicel PH 112) 45, 00 22,5 Croscarmelose de sódio (Ac-Di-Sol) 8,00 4,0 Sílica coloidal anidra (Aerosil 200) 0,7 0,35 Estearato de Magnésio 1,50 0,75 TOTAL 200,00 100 * Corresponde a 10 mg de ácido livre de montelucaste

Foi preparado um lote de 1 kg. O montelucaste de sódio (tamanho de partículas d90 125 ym, média 43 ym) e uma parte da lactose mono-hidratada foi misturada para se obter o triturado. O triturado obtido foi misturado com outros 23 ΡΕ1976522 ingredientes, excepto o estearato de magnésio num misturador bicónico. 0 estearato de magnésio foi misturado e a mistura obtida foi prensada em comprimidos, utilizando punches redondos, ligeiramente biconvexos para uma dureza alvo de aproximadamente 90 N. A perda na secagem da mistura de compressão acima foi de 0,94%. Os núcleos foram revestidos num recipiente de revestimento com o mesmo revestimento, como no exemplo 1.

Os comprimidos das experiências anteriores foram armazenados sob as seguintes condições: embalados em embalagens blister Al/Al a 40 °C/75% de humidade relativa (6 semanas); abrir 40 °C/75% de humidade relativa (6 semanas) , embalada em frascos de vidro a 40 °C e 50 °C (4 semanas) . Foi realizada análise de HPLC das amostras e os resultados foram como se segue:

Exemplo de Referência - impurezas em % de área Rt (min) t = 0 4 semanas 6 semanas 50 °C 40 °C 40 °C/75% Aberto 40 °C/75% Al/Al 2,2 0,07 0,35 0,11 0,47 0,10 2, 6 0,26 1,74 0,50 2,58 0,49 9, 6 0,06 0,12 0,07 0,08 0,05 18 0,03 0,08 0,04 0,07 0,04 monte 99, 0 96, 9 98, 6 96,2 98, 8 24 ΡΕ1976522

Exemplo 1 - impurezas de % de área Rt t = 0 4 semanas 6 semanas (min) O 0 O LO O 0 O 40 °C/75% 40 °C/75% Aberto AI/AI 2,2 0,07 0,13 0,07 0,45 0,07 2, 6 0,23 0, 63 0,30 2, 6 0,28 9, 6 0,05 0,11 0,06 0,05 0,03 18 0,03 0,07 0,05 0,06 0,04 monte 99,1 98,2 98, 9 96,3 99,0

Exemplo 2 - impurezas de % de área Rt (min) t = 0 4 semanas 6 semanas 50 °C 40 °C 40 °C/75% Aberto 40 °C/75% AI/AI 2,2 0,07 0,13 0,08 0,56 0,07 2, 6 0,23 0, 62 0,49 3,5 0,28 9, 6 0,05 0,10 0,05 0,08 0,04 18 / 0,06 0,04 0,06 0,04 monte 99,1 98,3 99, 0 95, 7 99, 0

Os resultados acima mostram claramente as vantagens da compressão direta sobre a granulação húmida, em termos de estabilidade. 25 ΡΕ1976522

Exemplo 6

Ingrediente Quantidade [mg/comprimido] Quantidade [%p] Montelucaste de sódio * O O \—1 5,2 Lactose mono-hidratada (Tablettose) 142,30 71,15 Celulose microcristalina (Avicel PH 112) 45,00 22, 5 Silica coloidal anidra (Aerosil 200 D) 0,7 0,35 Estearato de Magnésio 1, 60 0, 8 TOTAL 200,00 100 * Corresponde a 10 mg de ácido livre de montelucaste

Foi preparado um lote de 1 kg. 0 montelucaste de sódio e uma parte de Tablettose foram misturados para se obter o triturado. 0 triturado obtido foi misturado com outros ingredientes, excepto o estearato de magnésio num misturador bicónico. 0 estearato de magnésio foi misturado e a mistura obtida foi prensada em comprimidos, utilizando-se punches redondos, ligeiramente biconvexos a uma dureza alvo de aproximadamente 90 N. A perda na secagem da mistura de compressão acima, foi de 0,85%. Os núcleos foram revestidos num recipiente de revestimento com Opadry II HP (polimero à base de PVA) - 3% w/w de acordo com o núcleo. 26 ΡΕ1976522

Exemplo 7

Ingrediente Quantidade [mg/comprimido] Quantidade [ %p] Montelucaste de sódio 10,40 * 5,2 Cellactose 80 141,30 70, 65 Celulose microcristalina (Avicel PH 112) 40,00 20,0 Croscarmelose de sódio (Ac-Di-Sol) 6,00 3,0 Silica coloidal anidra (Aerosil 200 D) 0,7 0,35 Estearato de Magnésio O kO \—1 0, 8 TOTAL 200,00 100 * Corresponde a 10 mg de ácido livre de montelucaste

Foi preparado um lote de 1 kg. 0 montelucaste de sódio e uma parte de Cellactose foram misturados para se obter o triturado. 0 triturado obtido foi misturado com outros ingredientes, excepto o estearato de magnésio num misturador bicónico. 0 estearato de magnésio foi misturado e a mistura obtida foi prensada em comprimidos, utilizando-se punches redondos, ligeiramente biconvexos a uma dureza alvo de aproximadamente 90 N. A perda na secagem da mistura de compressão acima foi 1-80%. Os núcleos foram revestidos num recipiente de revestimento com Opadry II HP (revestimento à base de PVA) - 3% w/w de acordo com o núcleo. 27 ΡΕ1976522

Exemplo 8

Ingrediente Quantidade [mg/comprimido] Quantidade [%p] Montelucaste de sódio 10,40 * 5,2 Cellactose 80 141,30 70, 65 Celulose microcristalina (Avicel PH 112) 40,00 20, 0 Croscarmelose de sódio (Ac-Di-Sol) 6, 00 3, 0 Silica coloidal anidra (Aerosil 200 D) 0,7 0,35 Estearato de Magnésio O \—1 0, 8 TOTAL 200,00 100 * Corresponde a 10 mg de ácido livre de montelucaste

Foi preparado um lote de 1 kg. 0 montelucaste de sódio e uma parte de Cellactose foram misturados para se obter triturado. 0 triturado obtido foi misturado com outros ingredientes, excepto o estearato de magnésio num misturador bicónico. 0 estearato de magnésio foi misturado e a mistura obtida foi prensada em comprimidos, utilizando-se punches redondos, ligeiramente biconvexos a uma dureza alvo de aproximadamente 90 N. A perda na secagem da mistura de compressão acima foi de 1,80%. Os núcleos foram revestidos numa panela de revestimento com Opadry 20A (com base em revestimento de HPC + HPMC) - 3% w/w de acordo com o núcleo.

Lisboa, 3 de setembro de 2013

Claims (12)

1. ΡΕ1976522 1 REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica sob a forma de um comprimido que compreende um sal farmaceuticamente aceitável de montelucaste na forma amorfa como o ingrediente ativo, caracterizado pelo facto de que compreende um revestimento exterior e que o ingrediente ativo está presente na forma de partículas possuindo um valor de dgo de menos do que 250 ym e um tamanho médio de partícula dentro do intervalo de 20 a 150 ym, e em que o comprimido é preparado por compressão direta.
2. 2. A composição da reivindicação 1, que compreende ainda pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que um ou mais excipientes possuem um tamanho de partícula de 1 a 500 ym, de preferência de 10 a 250 ym.
3. 3. As composições farmacêuticas de qualquer uma das reivindicações 1 a 2, compreendendo pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável selecionado a partir do grupo de diluentes, de agentes tensioativos, antioxi-dantes, agentes quelantes, desintegrantes, ligantes, lubrificantes, agentes de deslizamento.
4. 4. A composição da reivindicação 3 que compreende uma mistura seca por pulverização de lactose e celulose microcristalina. 2 ΡΕ1976522
5. 5. A composição de qualquer uma das reivindicações anteriores, em que as partículas do ingrediente ativam tem um conteúdo de menos do que 5% em peso de água.
6. 6. A composição de qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o montelucaste está presente na forma de um sal de metal alcalino, de preferência na forma do seu sal de sódio.
7. 7. A composição de qualquer uma das reivindicações precedentes, compreendendo de 2 a 20 mg do ingrediente ativo.
8. 8. A composição de qualquer uma das reivindicações anteriores, que compreende adicionalmente um diluente, que é selecionado a partir do grupo consistindo de lactose anidra, lactose mono-hidratada, lactose modificada, fosfato de cálcio dibásico, fosfato de cálcio tribásico, celulose microcristalina, celulose microcristalina silicifiçada, celulose em pó, amido de milho, amido pré-gelatinizado, carbonato de cálcio, sacarose, glucose, dextratos, dextrina, dextrose, frutose, lactitol, manitol, sorbitol, amido, e as suas misturas e/ou; um desintegrante que é selecionado a partir do grupo consistindo de croscarmelose de sódio, crospovidona, glicolato de amido de sódio, amido de milho, amido de batata, amido de milho, amidos modificados, silicatos de 3 ΡΕ1976522 cálcio, hidroxipropilcelulose pouco substituída, e suas misturas, e/ou um agente deslizante que é selecionado a partir do grupo que consiste em dióxido de silício, sílica coloidal, sílica precipitada, sílica pirogénica, silicato de alumínio, e misturas dos mesmos, e/ou um lubrificante, que é selecionado de entre o grupo consistindo de estearato de magnésio, lauril sulfato de magnésio, estearilfumarato de sódio, ésteres de sacarose, ácidos gordos, polietile-noglicol, ácido esteárico, e as suas misturas e/ou; um agente de superfície ativa, que é selecionado a partir do grupo constituído por laurilsulfato de sódio, ésteres de glicerilo, ésteres de polioxietilenoglicol, éteres de polioxietilenoglicol, ésteres de ácidos gordos de polioxietilenosorbitano, tensioativos que contêm sulfato, copolímeros de polioxietileno/polioxipropileno e as suas misturas e/ou; um anti-oxidante o qual é selecionado de entre o grupo consistindo de acetato de vitamina E, α-tocoferol, palmita-to de ascorbilo, hidroxianisole butilado (BHA), hidroxito-lueno butilado (BHT), gaiato de propilo, ditiotreitol, succinato de tocoferol polietilenoglicol (TPGS), EDTA, ciclodextrinas, e suas misturas, e/ou um ligante que é selecionado a partir do grupo consistindo de polivinilpirrolidona, amido (pregelatinizado ou normal), derivados de celulose, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), hidroxipropilcelulose (HPC) , carboximetilcelulose (CMC) e os seus sais, a gelatina e as suas misturas. 4 ΡΕ1976522
9. 9. A composição de qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em que o comprimido compreende um revestimento exterior que compreende açúcar, hidroxipropil-metilcelulose, hidroxipropilcelulose, metil-celulose, etilcelulose, álcool polivinilico, carboximetilcelulose de sódio, ácido metacrilico e/ou ésteres de ácido metacrilico.
10. 10. A composição de qualquer das reivindicações 8 a 9 com uma resistência ao esmagamento na gama de 25 a 170 N, de preferência na gama de 30-140 N.
11. 11. A composição de qualquer uma das reivindicações 1 a 10, compreendendo: (I) 1 a 10% em peso do ingrediente ativo; (II) 20 a 95% em peso de diluente; (III) 0,5 a 15% em peso desintegrante; (IV) 0,1 a 1,5% em peso de lubrificante.
12. 12. Um processo para a preparação de uma composição de qualquer uma das reivindicações 1 a 11, que compreende os passos de (1) mistura a seco do ingrediente ativo com um ou mais excipientes, (2) compressão da mistura seca para comprimidos, (3) revestimento dos comprimidos do passo (2), (4) opcionalmente, embalar os comprimidos numa embalagem que compreende uma mistura gasosa contendo menos de 10% em volume de oxigénio. 5 ΡΕ1976522 13. 0 Processo da reivindicação 13, em que a mistura, compressão e/ou fazer revestimento é realizada numa atmosfera controlada, incluindo pouca humidade, baixo teor de oxigénio, baixa temperatura e condições de proteção contra a luz. Lisboa, 3 de setembro de 2013 1 ΡΕ1976522 REFERENCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição * WO 2S0418®879 A * WOS7W573Á * WG 03035836 A WQ2BS5B4812SA * WQ2S040StSS5Â * USSSSSttSA * CN 1628SS®