CZ2007169A3 - Farmaceutická kompozice s obsahem úcinné látky atorvastatinu - Google Patents
Farmaceutická kompozice s obsahem úcinné látky atorvastatinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2007169A3 CZ2007169A3 CZ20070169A CZ2007169A CZ2007169A3 CZ 2007169 A3 CZ2007169 A3 CZ 2007169A3 CZ 20070169 A CZ20070169 A CZ 20070169A CZ 2007169 A CZ2007169 A CZ 2007169A CZ 2007169 A3 CZ2007169 A3 CZ 2007169A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- composition according
- weight
- atorvastatin
- mixture
- Prior art date
Links
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 43
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 title claims abstract description 43
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 title claims abstract description 41
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 31
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title abstract description 15
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 43
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 34
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims abstract description 26
- 239000002585 base Substances 0.000 claims abstract description 21
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000007873 sieving Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- XUKUURHRXDUEBC-SVBPBHIXSA-N (3s,5s)-7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@H](O)C[C@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-SVBPBHIXSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 claims abstract description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 36
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 16
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 10
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 10
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 10
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 10
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 10
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 10
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 claims description 9
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 7
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 6
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 claims description 6
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 6
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004898 kneading Methods 0.000 claims description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims description 3
- 239000000428 dust Substances 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 abstract 4
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 abstract 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 14
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 8
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 8
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 7
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 4
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 4
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 4
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 4
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 4
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N (2s)-2-chloro-3-methylbutan-1-ol Chemical compound CC(C)[C@H](Cl)CO OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 3
- 229960001770 atorvastatin calcium Drugs 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 3
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001315 anti-hyperlipaemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- BJGBAZAEWKCPHZ-MQSFZEHASA-N (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 BJGBAZAEWKCPHZ-MQSFZEHASA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 229910001416 lithium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004798 organs belonging to the digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Farmaceutická kompozice s obsahem úcinné látky atorvastatin ve forme tablety tvaru oblong s délkou 5 až 22 mm a šírkou 2 až 11 mm nebo kulatá tabletao prumeru 3 až 16 mm, jejíž jádro je tvoreno komprimovaným granulátem a obsahuje: Atorvastatin a/nebo alespon jednu jeho fysiologicky akceptovatelnousul v množství 5 až 10 % hmotnostních, vztaženo na cistý atorvastatin, organickou nebo anorganickou bázi zvolenou z látek meglumin nebo hydroxid alkalického kovu nebo jejich kombinace v množství 0,01 až 7 % hmotnostních, farmaceuticky akceptovatelné plnivo v množství 20 až 90 % hmotnostních, rozvolnovadlo v množství 0,5 až 50 % hmotnostních, opatrené potahem, který zaujímá 1 až 15 % hmotnosti jádra, pricemž je zvolená báze rovnomerne rozprostrena v jádre tablety prostrednictvím jejího nastrikování na tuhou smes v procesu prípravy granulí.
Description
FARMACEUTICKÁ KOMPOZICE S OBSAHEM ÚČINNÉ LÁTKY ATORVASTATINU
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutické kompozice s obsahem látky známe svými antihyperlimidemickými účinky - atorvastatinu. Kompozice má vynikající vlastnosti jak z hlediska fyzikálních vlastností, tak pokud se týká rychlosti uvolňování účinné látky nebo stability produktu.
Dosavadní stav techniky
Hemivápenatá sůl (3Á,57?) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-lyl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny vzorce I
známá pod nechráněným názvem atorvastatin (I), v textu popřípadě vápenatá sůl atorvastatinu, se vyrábí podle zveřejněných patentů (US patenty 4,681,893 a 5,273,995). Uvedené léčivo je významným představitelem hypolipidemických a hypocholesterických léčiv.
Atorvastatin patří do skupiny antihyperlipidemicky účinných látek popsaných v patentovém spise EP 247633.
Konkrétně vápenatá sůl atorvastatinu a její specifický postup přípravy byl popsán v patentovém spise EP 409281.
• · » # · • ♦ · ♦ · · ·· ·**·
Řada dalších patentových přihlášek se zabývala způsobem přípravy atorvastatinu v jeho různých krystalických popřípadě amorfních formách.
Za zmínku stojí patentové přihlášky popisující stabilní krystalické formy vápenaté soli,
WO 9703958 a WO 9703959; a postup jejich přeměny na amorfní látku, WO 9703960 A.
Z posledně jmenované přihlášky vyplývá, že amorfní produkt je žádoucí z hlediska rychlosti uvolňování účinné látky z farmaceutické kompozice. Ta může být v případě krystalů jiná, což by vnášelo do konečného účinku přípravku s obsahem atorvastatinu nejistotu.
Átorvastatin, včetně jeho solí, především jeho vápenaté soli, která je používána v komerčních přípravcích, se ukázal jako látka s problematickou stabilitou. V případě využití amorfní formy atorvastatinu je problém stability ještě naléhavější (WO 9703958).
V patentové přihlášce WO 9416693 je popsáno několik vlivů, které mohou negativně ovlivnit stabilitu farmaceutické kompozice atorvastatinu, kterými je teplo, kyselé prostředí, vlhkost a světlo.
Stabilizace farmaceutické kompozice se podle výše uvedené přihlášky dosáhne přidáním bazických solí Ca, Mg nebo Li iontů. Tímto způsobem se odstraní výše uvedené negativní vlivy. Stability farmaceutické kompozice, uvedené v této přihlášce, jsou však na pomezí přípustnosti a neodpovídají vzrůstajícím nárokům na kvalitu farmaceutických přípravků.
V přihlášce WO 0035425 je však ukázáno, že při použití příliš bazického činidla může v zažívacích orgánech dojít k lokálnímu dráždění sliznice, což může vést u pacientů k zažívacím problémům. V přihlášce se proto doporučuje nahradit dříve známé soli jemnějšími pufry. Stabilita přípravků je údajně dobrá a bylo nalezeno minimální množství degradačních produktů. Konkrétní údaje o jejich množství a metodách jejich měření nejsou v přihlášce uvedeny.
V přihlášce WO 02072073 se však ukazuje, že příliš nízké pH vede ke zhoršenému uvolňování aktivní substance. Speciálně, pokud se vezme v úvahu kyselé prostředí žaludku, musely by pufry, navržené v předchozí přihlášce, být přítomny ve velmi vysoké koncentraci.
···*
Kompozice podle citované přihlášky by po rozpuštění v simulované žaludeční šťávě měla zvýšit pH na pKa +1 atorvastatinu kyseliny. Toho se docílí buď velkým množstvím pufru za cenu velmi velké tablety nebo nahrazením pufru za silnější bází, například MgO, kde ovšem je možnost lokálního dráždění sliznice.
Popsaný vynález řeší takovou kompozici, kde je snížená možnost podráždění sliznice, dosahuje výborných hodnot uvolňování účinné látky, vyhovuje po stránce stability a navíc má vyhovující další fyzikální parametry.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je farmaceutická kompozice s obsahem účinné látky atorvastatin ve formě tablety tvaru oblong s délkou 5 až 22 mm a šířkou 2 až 11 mm nebo kulatá tableta o průměru 3 až 16 mm, jejíž jádro je tvořeno komprimovaným granulátem a obsahuje:
i. Atorvastatin a/nebo alespoňjednu jeho fysiologicky akceptovatelnou sůl v množství 5 až 10 % hmotnostních, vztaženo na čistý atorvastatin, ii. organickou nebo anorganická bázi zvolenou z látek meglumin nebo hydroxid alkalického kovu nebo j ej ich kombinace v množství 0,01 až 7 % hmotnostních, iii. farmaceuticky akceptovatelné plnivo v množství 20 až 90 % hmotnostních, iv. rozvolňovadlo v množství 0,5 až 50 % hmotnostních, opatřené potahem, který zaujímá 1 až 15 % hmotnosti jádra, přičemž je zvolená báze rovnoměrně rozprostřena v jádře tablety prostřednictvím jejího nastřikování na tuhou směs v procesu přípravy granulí.
Předmětem je rovněž postup výroby takové kompozice spočívající v provedení následujících operací:
i. smíchání směsi atorvastatinu, plniva, rozvolňovadla, ii. rozpuštění báze ve směsi vody a Ci až Cj alkoholu v množství 10 : 90 až 90:10 (voda/alkohol hmotnostní),
J...
• · ♦ · • · · • » » · « · · *« · « · * · » · .· • · · · ·· ···· • · · *« iii. postřik suché směsi roztokem báze buď v hnětacím nebo fluidním zařízení, iv. úprava velikosti Částic vzniklého granulátu, nejlépe přesítováním na velikost granulí 0,1 až 1,5 mm,
v. přimíchání dalších extragranulámích složek, které dále zlepší jeho tabletovací schopnosti, do granulátu, vi. komprimace směsi a vii. potahování tablet vzniklých komprimací.
Předmětem vynálezu je rovněž tímto postupem vyrobená kompozice, která představuje výhodné řešení předmětu vynálezu.
Podrobný popis vynálezu
Při pokusech s mnoha různými bázemi, použitými jako stabilizační činidlo, se ukázalo, že výhodná báze by se měla v žaludeční tekutině velmi rychle rozpustit, čímž dojde k homogenizaci a vyloučí se její lokální koncentrování a následné dráždění sliznice. Toho bylo dosaženo, rovnoměrným rozvrstvením báze v jádře tablety podle vynálezu. Toho se dosáhne postřikem plniva roztokem dané báze.
Z velkého množství bází, které byly takto testovány, se ukázaly jako výhodné meglumin nebo hydroxid sodný. Přestože se v případě hydroxidu jednalo o silnou bázi, bylo možno použít jen nízkou koncentraci, a při rovnoměrném rozložení a zajištění rychlého rozpadu tablety byla vyloučena možnost kontaktu NaOH s žaludeční stěnou.
/
Pro realizaci vynálezu se ukázal výhodný tvar tablety oblong s délkou 5 až 22 mm a šířkou 2 až 11 mm. Výhody oblong tvaru jsou významné speciálně pro větší dávky atorvastatinu. Vynález je však možno realizovat i v tabletách kulatého tvaru o průměru 3 až 16 mm.
V případě atorvastatinu se ukázalo výhodné, pokud bylo plnivo smícháno rovněž s aktivní látkou, pojivém a alespoň částí použitého rozvolňovadta a tato směs se postřikovala roztokem báze v hnětacím nebo fluidním zařízení za vzniku granulátu, jehož bylo možno použít pro další tabletování. Velikost granulí se výhodně pohybuje v rozmezí 0,1 až 1,5 mm. Pro úspěšné • · · « · • · · · • ♦ * · ·»·· ·* »· tabletování však granulát musí obsahovat rovněž prachové podíly s velikostí částic menší než 0,1 mm.
Výhodný je podíl granulí o výše uvedené velikosti 50 až 80 % celkové hmotnosti granulátu a 20 až 50 % hmotnosti prachových částic. Jednotlivé složky tablety jsou umístěny buď uvnitř granulí nebo v prostoru mezi granulemi,
Komprimací granulátu a jeho potahem vzniká potahovaná tableta, jejíž vlastnosti mohou být rovněž charakterizovány tvrdostí tablety 50 až 300 N; rozpadavosti za 10 až 600 s a rychlostí uvolňování při pH 4,5 při 75 ot/min za podmínek definovaných Ph, Eur., kdy se za dobu 30 minut uvolní více než 60 % účinné látky.
Množství použité báze se pohybovalo od 0,01 do 7 % hmotnostních. Výhodně bylo voleno množství báze v rozmezí 0,1 až 5 %, přičemž množství NaOH je v oblasti pod 1 %, zatímco meglumin v oblasti 0,5 až 5 %. Osvědčilo se například 0,25 % NaOH a 1 % pro meglumin.
Jak již bylo konstatováno v dřívějších publikacích, rychlost uvolňování účinné látkyatorvastatinu závisí na jeho formě přítomné v tabletě. Při pokusech s různými krystalickými formami atorvastatinu se i v našem případě ukázalo, že není možno dosáhnou takové rychlosti uvolňování jako u amorfního atorvastatinu. Kompozice podle vynálezu tedy výhodně obsahuje amorfní atorvastatin, zvláště výhodně jeho vápenatou sůl.
Stabilizace amorfního atorvastatinu se podle očekávání ukázala problematičtější, než u krystalické formy. Přestože obě báze dobře stabilizují, ukázalo se, že produkt je stabilnější, jeli balen v atmosféře s nižším parciálním tlakem kyslíku. Parciální tlak by měl být nižší než alespoň 20 kPa. Výrazně lepších výsledků se dosáhne dalším snížením parciálního tlaku pod 5, výhodně 2, přednostně 1 kPa., Pokud je farmaceutická kompozice zabalena v atmosféře s parciálním tlakem kyslíku 0,4 kPa nebo menším, ke vzniku oxidačních produktů vůbec nedojde.
Výše zmíněná potřeba rychlého rozpadu tablety souvisí s množstvím a kvalitou použitého rozvolňovadla. Pro realizaci vynálezu je nezbytné použít rozvolňovadlo v množství 0,5 až 50 %, ve výhodném provedení 3 až 25 % (procenta jsou hmotnostní).
* *
. » · · · * • · ····..
; · · · · · «>«· ·* ··
Dále se ukázalo výhodné použít kombinaci dvou typů rozvolňovadel. Prvé ze skupiny klasických rozvolňovadel, například škrob, předželatinovaný škrob, alginát, mikrokrystalickácelulóza nebo nízko substituovaná hydroxypropylcelulóza. Do druhé skupiny patří takzvaná super-rozvolňovadla (super desintegrants), zvolená ze skupiny kroskarmelózy, krospovidonu nebo sodné soli karboxymethyl škrobu. 1 i
Super rozvolňovadla jsou pak pro kompozici volena v množství 0,5 až 2 5 % a klasická rozvolňovadla v množství 5 až 25 % (hmotnostní procenta).
Ve výhodném provedení je jako super rozvolňovadlo zvolena kroskarmelóza, příp. krospovidon, a jako klasické rozvolňovadlo nízko substituovaná hydroxypropylcelulóza, která zároveň slouží jako pojivo při tvorbě granulátu. Ve výhodném provedení se použil typ hydroxypropylcelulózy LH21.
Pro účinek předmětu vynálezu má dále význam volba umístění rozvolňovadla. V úvahu přichází umístění uvnitř granule nebo v tabletě v prostoru mezi jednotlivými granulemi. Zatímco v prvém případě zajišťuje rozpad samotných granulí a uvolnění účinné látky, ve druhém případě rozpad tablety na jednotlivé granule. Je zřejmé, že se oba procesy podílí na úspěšném uvolnění účinné látky.
Ukázalo se, že pro případ předmětu vynálezu musí být alespoň část použitého rozvolňovadla uvnitř granulí. Výhodné však bylo, pokud bylo umístěno uvnitř granulí veškeré rozvolňovadlo, tedy oba typy použitých rozvolňovadel zmíněné výše.
Kromě celkového procenta báze obsažené v tabletě se ukázal významný rovněž hmotnostní poměr této báze k atorvastatinu, který se pohybuje mezi 1:100 až 1:2. Přitom konkrétní volba samozřejmě závisí na volbě konkrétní báze. Tak poměr megluminu k atorvastatinu je volen 1: 10 až 1: 2 , zatímco tento poměr u hydroxidu sodného je 1:100 až 10 :100.
Princip vynálezu je lépe osvětlen v následujících příkladech:
* 9
9 9
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (srovnávací)
Potahované tablety s obsahem 10 mg atorvastatinu ve formě amorfní vápenaté soli o složení uvedeném v tabulce 1.
Tabulka 1
| vzorek 010205 | |
| množství (mg) | |
| vápenatá sůl atorvastatinu | 10,0 |
| laktóza monohydrát | 40,3 |
| mikrokrystalická celulóza | 70,0 |
| sodná sůl kroskarmelózy | 4,5 |
| hydroxypropylcelulóza | 14,0 |
| oxid křemičitý | 0,5 |
| stearan hořečnatý | 0,7 |
Z vápenaté soli atorvastatinu, laktózy, mikrokrystalické celulózy a hydroxypropylcelulózy byl vlhkou granulací připraven granulát, ke kterému byla po usušení a prosítování přimíchána extragranulámě sodná sůl kroskarmelózy, oxid křemičitý a stearan hořečnatý. Z takto připravené tabletoviny byly lisovány tablety o hmotnosti 140 mg. Tablety byly následně potaženy běžným lakem na bázi hydroxypropylmethylcelulózy. Potažené tablety byly adjustovány do Al/Al blistru pod dusíkovou atmosférou. Tablety byly skladovány po dobu 6 měsíců při teplotě 40 °C a relativní vlhkosti 75 %.
·· ····
Výsledky stabilitních testů
| Test - nečistoty HPLC (%) | 0 měsíců | 3 měsíce | 6 měsíců |
| lakton | 0,11. | - | 1,07 |
| RTT 1,32 | 0,12 | - | 0,20 |
| Suma | 0,77 | - | 1,63 |
Příklad 2
Optimalizace formulace - stabilizace lékové formy využitím megluminu jako bazické látky. Potahované tablety s obsahem 10 mg atorvastatinu ve formě amorfní vápenaté soli o složení uvedeném v tabulce 2.
Tabulka 2
| vzorek 020106 | vzorek 030106 | vzorek 060406 | |
| množství (mg) | množství (mg) | množství (mg) | |
| vápenatá sůl atorvastatinu | 10,0 | 10,0 | 10,0 |
| laktóza monohydrát | 38,9 | 36,1 | 37,5· |
| mikrokrystalická celulóza | 70,0 | 70,0 / | 70,0 |
| sodná sůl kroskarmelózy | 4,5 | 4,5 | 4,5 |
| hydroxypropylcelulóza | 14,0 | 14,0 | 14,0 |
| meglumin | 1,4 | 4,2 | 2,8 |
| oxid křemičitý | 0,5 | 0,5 | 0,5 |
| stearan horečnatý | 0,7 | ' °’7 | 0,7 |
• * · · * · · * · « ·· ··
4 • 4 · ··
Vápenatá sůl atorvastatinu se smísila s laktózou, mikrokrystalickou celulózou, hydroxypropylcelulózou a částí sodné soli kroskarmelózy v hnětacím zařízení a granulovala lihovodným roztokem megluminu. Vyrobený granulát se po usušení a prosítování smísil se sodnou solí kroskarmelózy, oxidem křemičitým a stearanem hořečnatým. Z takto připravené tabletoviny byly lisovány tablety o hmotnosti 140 mg. Tablety byly následně potaženy běžným lakem na bázi hydroxypropylmethylcelulózy. Potažené tablety byly adjustovány do Al/Al blistru pod dusíkovou atmosférou. Tablety byly skladovány po dobu 6 měsíců při teplotě 40 °C a relativní vlhkosti 75 %.
Výsledky stabilitních testů - vzorek 020106
| Test-nečistoty HPLC (%) | 0 měsíců | 3 měsíce | 6 měsíců |
| lakton | 0,07 | 0,18 | 0,25 |
| RTT 1,32 | 0,06 | 0,06 | 0,06 |
| Suma | 0,55 | 0,61 | 0,67 |
Výsledky stabilitních testů - vzorek 030106
| Test-nečistoty HPLC (%) | 0 měsíců | 3 měsíce | 6 měsíců |
| lakton | <0,05 | 0,07 | 0,12 |
| RTT 1,32 | 0,06 | 0,05 | 0,06 |
| Suma | 0,51 | 0,51 | 0,58 |
v · ·· ····
Výsledky stabilitních testů - vzorek 060406
| Test - nečistoty HPLC (%) | 0 měsíců | 3 měsíce | 6 měsíců |
| lakton | 0,05 | 0,05 | 0,15 |
| RTT 1,32 | 0,07 | 0,08 | 0,07' |
| Suma | 0,50 | 0,56 | 0,64 |
Příklad 3
Optimalizace formulace - stabilizace lékové formy využitím hydroxidu sodného jako bazické látky.
Potahované tablety s obsahem 10 mg atorvastatinu ve formě amorfní vápenaté soli o složení uvedeném v tabulce 3.
Tabulka 3
| vzorek 040106 | |
| množství (mg) | |
| vápenatá sůl atorvastatinu | 10,0 |
| laktóza monohydrát | 39,9 |
| mikrokrystalická celulóza | 70,0 |
| sodná sůl kroskarmelózy | 4,5 |
| hydroxypropylcelulóza | 14,0 |
| Hydroxid sodný | 0,4 |
| oxid křemičitý | 0,5 |
| stearan hořečnatý | 0,7 |
« *
9* • 9 ·
9 « 9 9 • 9 9«
Vápenatá sůl atorvastatinu se smísila s laktózou, mikrokrystalickou celulózou, hydroxypropylcelulózou a částí sodné soli kroskarmelózy v hnětacím zařízení a granulovala lihovodným roztokem hydroxidu sodného. Vyrobený granulát se po usušení a prosítování smísil se sodnou solí kroskarmelózy, oxidem křemičitým a stearanem horečnatým. Z takto připravené tabletoviny byly lisovány tablety o hmotnosti 140 mg. Tablety byly následně potaženy běžným lakem na bázi hydroxypropylmethylcelulózy. Potažené tablety byly adjustovány do Al/Al blistru pod dusíkovou atmosférou. Tablety byly skladovány po dobu 6 měsíců při teplotě 40 °C a relati vní vlhkosti 7 5%.
Výsledky stabilitních testů - vzorek 040106
| Test-nečistoty HPLC ' (%) | 0 měsíců | 3 měsíce | 6 měsíců |
| lakton | 0,05 | 0,18 | 0,33 . |
| RTT 1,32 | 0,06 | 0,05 | 0,09 |
| Suma | 0,46 | 0,63 | 0,91 |
Příklad 4
Optimalizace formulace - zrychlení uvolňování účinné látky z lékové formy v pH 4,5. Potahované tablety s obsahem 40 mg atorvastatinu ve formě amorfní vápenaté soli o složení uvedeném v tabulce 4 « « * · »* ♦· *· ····
Tabulka 4
| vzorek 071106 | vzorek V/011106 | vzorek V/090107 | |
| množství (mg) | množství (mg) | množství (mg) | |
| vápenatá sůl atorvastatinu | 40,0 | 40,0 1 | 40,0 |
| laktóza monohydrát | 155,6 | 155,6 | 127,6 |
| mikrokrystalická celulóza | 280,0 | 280,0 | 280,0 |
| sodná sůl kroskarmelózy | 6,0 +12,0 | 28,0 + 0 | 56,0 + 0 |
| hydroxypropylcelulóza | 56,0 | 56,0 | 56,0 |
| meglumin | 5,6 | 5,6 | 5,6 |
| oxid křemičitý | 2,0 | 2,0 | 2,0 |
| stearan hořečnatý | 2,8 | 2,8 | 2,8 |
Vápenatá sůl atorvastatinu se smísila s laktózou, mikrokrystalickou celulózou, hydroxypropylcelulózou a částí sodné soli kroskarmelózy v hnětacím zařízení a granulovala lihovodným roztokem hydroxidu sodného. Vyrobený granulát se po usušení a prosítování smísil se sodnou solí kroskarmelózy, oxidem křemičitým a stearanem hořečnatým. Z takto připravené tableto viny byly lisovány tablety o hmotnosti 560 mg.
Takto připravené tablety byly podrobeny disolučnímu testu v pH 4,5, při 75 ot./min.
Výsledky uvolňování účinné látky z tablet v (%) jsou uvedeny v následující tabulce:
| 10 min | 20 min | 30 min | 45 min | |
| vzorek 071106 | 54,3 | 59,3 . | 62,7 | 65,5 |
| vzorek V/011106 | 74,1 | 80,6 | 82,7 | 84,8 |
| vzorek V/090107 | 80,5 | 85,5 | 87,0 | 87,9 |
fRV'·'
Claims (22)
1,1 Farmaceutická kompozice s obsahem účjnnéTátkýatorvastatin, určená pro léčbu a prevenci k^diovaskulámíckehorob, vyznačující se tím, že jde o tabletu tvaru oblong s délkou 5 až 22 mm a šířkou 2 až 11 mm nebo kulatou tabletu o průměru 3 až 16 mm, j jejíž jádro je tvořeno komprimovaným granulátem a obsahuje:
i. Atorvastatin a/nebo alespoň jednu jeho fysíologicky akceptovatelnou sůl v množství 5 až 10 % hmotnostních, vztaženo na čistý atorvastatin, ii. organickou nebo anorganickou bázi zvolenou z látek meglumin nebo hydroxid alkalického kovu nebo jejich kombinace v množství 0,01 až 7 % hmotnostních, iii. farmaceuticky akceptovatelné plnivo v množství 20 až 90 % hmotnostních a ,iv. rozvolňovadlo v množství 0,5 až 50 % hmotnostních, opatřenou potahem, který zaujímá 1 až 15 % hmotnosti jádra, přičemž je uvedená báze rovnoměrně rozprostřena v jádře tablety prostřednictvím jejího nastrikování na tuhou směs v procesu pripravy granulí.
2. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jedná o tabletu ve tvaru oblong.
3. Farmaceutická kompozice podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že obsahuje ' atorvastatin a/nebo jeho sůl v amorfní formě.
4. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že 50 až 80 % hmotnostních granulátu je tvořeno granulemi a jejich velikost se pohybuje v rozmezí 0,1 až 1,5 mm a 20 až 50 % granulátu tvoří prachové podíly menší než 0,1 mm.
5. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že má hodnotu tvrdosti 50 až 300 N, rozpadavosti 10 až 600 s a při pH 4,5 při 75 ot/min za podmínek definovaných Ph. Eur. se za dobu 30 minut uvolní více než 60 % účinné látky.
- -J— .
• to • to to to • to · • « · * • toto ···♦ ·· » • to * • · · · • to *· » to
6. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že je zabalena a přechovávána v blistru nebo lahvičce.
7. Farmaceutická kompozice podle nároku 6, vyznačující se tím, že je v příslušném obalu udržován parciální tlak kyslíku Po nižší než 20 kPa,
8. . Farmaceutická kompozice podle nároku 7, kteréhokoli je v příslušném obalu udržován parciální tlak kyslíku Po nižší než 5 kPa.
9. Farmaceutická kompozice podle nároku 8, vyznačující se tím, že je v příslušném obalu udržován parciální tlak kyslíku Po nižší než 2 kPa.
10. Farmaceutická kompozice podle nároku 9 vyznačující se tím že je v příslušném obalu udržován parciální tlak kyslíku Po nižší než 1 kPa.
11. Farmaceutická kompozice podle nároku 10, vyznačující se tím, že je v příslušném obalu udržován parciální tlak kyslíku Po nižší než 0,4 kPa.
12. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že je část použitého rozvolňovadla umístěna uvnitř granulí komprimovaných do tablety a jeho druhá část je umístěna v tabletě v prostoru mezi granulemi.
13. Farmaceutická kompozice podle nároků 1 až 11, vyznačující se tím, že je veškeré rozvolňovadlo umístěno uvnitř granulí komprimovaných do tablet.
14. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že je použita kombinace dvou typů rozvolňovadel, tj. klasická rozvolňovadla ze skupiny škrobů, přežeíatinovaných škrobů, alginátů, mikrokrystalické celulózy nebo nízko substituované hydroxypropylcelulózy a tzv. super rozvolňovadla ze skupiny kroskarmelózy, krospovidonu nebo sodné soli karboxymethylškrobu.
• 444 * * *
4 4 4 · 4 · • · · 4 4 · ·
4 4 4 · 4 4 ♦ *« 444· ·· ·♦
15. Farmaceutická kompozice podle nároku 14, vyznačující se tím, že se jedná o kombinaci rozvolňovadel kroskarmelózy nebo krospovidonu a nízko substituované hydroxypropylcelulózy..
16. Farmaceutická kompozice podle nároku 15, vyznačující se tím, že je kroskarmelóza, popřípadě krospovidon přítomen v množství 0,5 až 25 % hmotnostních a nízko substituovaná hydroxypropylcelulóza v množství 5 až 25 % hmotnostních.
17. Farmaceutická kompozice podle nároku 16, vyznačující se tím, že je kroskarmelóza, popřípadě krospovidon přítomen v množství 1,5 až 10 % hmotnostních a nízko substituována hydroxypropyl celulóza v množství 7 až 15 % hmotnostních.
18. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, zeje meglumin v poměru k atorvastatinu 1:2 až 1: 10,
19. Farmaceutická kompozice podle nároku 18, vyznačující se tím, že je vyrobena postupem zahrnujícím:
i. smíchání směsi atorvastatinu, plniva, rozvolňovadla a pojivá, ii. rozpuštění megluminu ve směsi vody a Ci až Cj alkoholu v hmotnostním poměru 10 : 90 až 90 :10,.
iii. postřik suché směsi roztokem megluminu v hnětacím nebo fluidním zařízení,' iv. úprava velikosti částic vzniklého granulátu, přednostně přesítováním na velikost granulí 0,1 až 1,5 mm,
v. přimíchání dalších extragranulámích složek do granulátu, vi. komprimace směsi, vii. potahování tablet vzniklých komprimací.
20. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 17, vyznačující se tím, že obsahuje hydroxid sodný v poměru k atorvastatinu 1 :100 až 10 :100.
21. Farmaceutická kompozice podle nároku 20, vyznačující se tím, zeje vyrobena postupem zahrnujícím:
i. smíchání směsi atorvastatinu, plniva, rozvolňovala a pojivá, ii. rozpuštění hydroxidu sodného ve směsi vody a C| až C3 alkoholu v hmotnostním poměru 10 : 90 až 90 :10, iii. postřik suché směsi roztokem hydroxidu sodného v hnětacím nebo fluidním zařízení, iv. úprava velikosti částic vzniklého granulátu, přednostně presítováním na velikost granulí 0,1 až 1,5 mm,
v. přimíchání dalších extragranulámích složek do granulátu, ví. komprimace směsi, vii. potahování tablet vzniklých komprimací.
22. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že v potahuje použita filmotvomá látka hydroxypropylmethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, látky na bázi akrylátu nebo jejich směs.
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20070169A CZ300047B6 (cs) | 2007-03-02 | 2007-03-02 | Farmaceutická kompozice s obsahem úcinné látky atorvastatinu |
| AT08734289T ATE526961T1 (de) | 2007-03-02 | 2008-03-03 | Pharmazeutische zusammensetzung mit atorvastatin als wirkstoff |
| ES08734289T ES2373492T3 (es) | 2007-03-02 | 2008-03-03 | Composición farmacéutica con ingrediente activo atorvastatina. |
| EP08734289A EP2117534B1 (en) | 2007-03-02 | 2008-03-03 | A pharmaceutical composition with atorvastatin active ingredient |
| EA200901191A EA015519B1 (ru) | 2007-03-02 | 2008-03-03 | Фармацевтическая композиция, содержащая активный ингредиент аторвастатин |
| PCT/CZ2008/000024 WO2008106901A1 (en) | 2007-03-02 | 2008-03-03 | A pharmaceutical composition with atorvastatin active ingredient |
| US12/528,643 US20110038934A1 (en) | 2007-03-02 | 2008-03-03 | Pharmaceutical composition with atorvastatin active ingredient |
| UAA200910056A UA96321C2 (ru) | 2007-03-02 | 2008-03-03 | Фармацевтическая композиция с активным ингредиентом аторвастатином |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20070169A CZ300047B6 (cs) | 2007-03-02 | 2007-03-02 | Farmaceutická kompozice s obsahem úcinné látky atorvastatinu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2007169A3 true CZ2007169A3 (cs) | 2008-09-10 |
| CZ300047B6 CZ300047B6 (cs) | 2009-01-21 |
Family
ID=39590531
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20070169A CZ300047B6 (cs) | 2007-03-02 | 2007-03-02 | Farmaceutická kompozice s obsahem úcinné látky atorvastatinu |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20110038934A1 (cs) |
| EP (1) | EP2117534B1 (cs) |
| AT (1) | ATE526961T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ300047B6 (cs) |
| EA (1) | EA015519B1 (cs) |
| ES (1) | ES2373492T3 (cs) |
| UA (1) | UA96321C2 (cs) |
| WO (1) | WO2008106901A1 (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ301299B6 (cs) * | 2008-11-24 | 2010-01-06 | Zentiva, A.S. | Pevná farmaceutická kompozice s úcinnými látkami atorvastatinem a telmisartanem |
| HUP1000299A2 (hu) | 2010-06-08 | 2012-02-28 | Nanoform Cardiovascular Therapeutics Ltd | Nanostrukturált Atorvastatint, gyógyszerészetileg elfogadott sóit és kokristályait tartalmazó készítmény és eljárás elõállításukra |
| CN105168162A (zh) * | 2015-09-06 | 2015-12-23 | 合肥华方医药科技有限公司 | 一种阿托伐他汀钙口腔速崩片及其制备方法 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2226636A1 (en) * | 1998-03-18 | 1999-09-18 | Keith Cornies | Stacking pharmacapsule |
| GB0111077D0 (en) * | 2001-05-04 | 2001-06-27 | Biochemie Gmbh | Organic compounds |
| ITMI20010538U1 (it) * | 2001-10-03 | 2003-04-03 | Pillot Massimo | Contenitore portatile particolarmente studiato per confezioni tipo "blister",contenenti pastiglie di farmaci, prodotti dolciari, e altri pro |
| KR20040101229A (ko) * | 2002-02-14 | 2004-12-02 | 랜박시 래보러터리스 리미티드 | 알칼리 금속 첨가에 의해 안정화된 아토르바스타틴 배합물 |
| US8980322B2 (en) * | 2003-03-17 | 2015-03-17 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Controlled release composition |
| CZ2003987A3 (cs) * | 2003-04-08 | 2004-11-10 | Zentiva A. S. | Způsob výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbanioyl-2-(4- fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-l-yl]-3,5- dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) vhodný pro průmyslovou výrobu a zařízení k jeho provádění |
| US7790197B2 (en) * | 2003-06-09 | 2010-09-07 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| PT1653930E (pt) * | 2003-08-05 | 2008-03-12 | Zentiva As | Métodos para a estabilização da atorvastatina |
| US20070014846A1 (en) * | 2003-10-10 | 2007-01-18 | Lifecycle Pharma A/S | Pharmaceutical compositions comprising fenofibrate and atorvastatin |
| US20060068015A1 (en) * | 2003-10-10 | 2006-03-30 | Per Holm | Solid dosage form comprising a fibrate and a statin |
| WO2006006021A2 (en) * | 2004-06-28 | 2006-01-19 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Stabilized pharmaceutical compositions of preferably a statin |
| EP1808162A1 (en) * | 2005-11-21 | 2007-07-18 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Atorvastatin pharmaceutical formulation |
| EP1810667A1 (en) * | 2006-01-20 | 2007-07-25 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin |
| SI22255A (sl) * | 2006-04-14 | 2007-10-31 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Novi polimorfi statinovih soli in njihova uporabav farmacevtskih formulacijah |
-
2007
- 2007-03-02 CZ CZ20070169A patent/CZ300047B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-03-03 AT AT08734289T patent/ATE526961T1/de not_active IP Right Cessation
- 2008-03-03 UA UAA200910056A patent/UA96321C2/ru unknown
- 2008-03-03 EA EA200901191A patent/EA015519B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-03-03 EP EP08734289A patent/EP2117534B1/en not_active Not-in-force
- 2008-03-03 ES ES08734289T patent/ES2373492T3/es active Active
- 2008-03-03 WO PCT/CZ2008/000024 patent/WO2008106901A1/en active Application Filing
- 2008-03-03 US US12/528,643 patent/US20110038934A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA015519B1 (ru) | 2011-08-30 |
| WO2008106901A8 (en) | 2010-04-01 |
| WO2008106901A1 (en) | 2008-09-12 |
| EA200901191A1 (ru) | 2010-02-26 |
| EP2117534B1 (en) | 2011-10-05 |
| CZ300047B6 (cs) | 2009-01-21 |
| ATE526961T1 (de) | 2011-10-15 |
| UA96321C2 (ru) | 2011-10-25 |
| US20110038934A1 (en) | 2011-02-17 |
| ES2373492T3 (es) | 2012-02-06 |
| EP2117534A1 (en) | 2009-11-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ2000787A3 (cs) | Farmaceutický prostředek, způsob jeho výroby a použití | |
| WO2008027600A2 (en) | Imatinib compositions | |
| KR101136655B1 (ko) | 레보타이록신 나트륨을 포함하는 제약 제제 | |
| TW201717937A (zh) | 含有芳基烷基胺化合物之醫藥組合物 | |
| CZ2007169A3 (cs) | Farmaceutická kompozice s obsahem úcinné látky atorvastatinu | |
| KR20160002177A (ko) | 오셀타미비어 유리염기를 포함하는 약학 조성물 | |
| WO2010001930A1 (ja) | 固形内服製剤 | |
| WO2008110337A2 (en) | Pharmaceutical composition of quetiapine fumarate | |
| JP6320107B2 (ja) | 口腔内崩壊錠 | |
| JPWO2017170763A1 (ja) | 崩壊錠及びその製造方法 | |
| EP2934494B1 (en) | Pharmaceutical formulation of n- [5- [2-(3,5-dimethoxyphenyl) ethyl]-2h-pyrazol-3-yl]-4-[(3r,5s)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]benzamide | |
| JP2020183382A (ja) | フィンゴリモド塩酸塩含有製剤及びフィンゴリモド塩酸塩含有製剤の製造方法 | |
| JP2006257068A (ja) | 高含量塩酸テルビナフィン錠剤およびその製造方法 | |
| Kumar et al. | Formulation and evaluation of matrix tablets of acarbose | |
| CA3048968A1 (en) | Oral pharmaceutical composition of lurasidone and preparation thereof | |
| KR20160140567A (ko) | 오셀타미비어 유리염기를 포함하는 약학 조성물 | |
| JP2010241759A (ja) | 安定性に優れた医薬組成物 | |
| AU2004324858A1 (en) | Compressed solid dosage form manufacturing process well-suited for use with drugs of low aqueous solubility and compressed solid dosage forms made thereby | |
| WO2015158463A1 (en) | Stable pharmaceutical dosage forms comprising levothyroxine sodium | |
| WO2023036980A1 (en) | Pharmaceutical composition of bempedoic acid | |
| JP2021155359A (ja) | レボカルニチンを有効成分とする錠剤 | |
| CN115463101A (zh) | 一种稳定的多替拉韦钠片及其制备方法 | |
| RU2221565C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, обладающая противотуберкулезной активностью, и способ ее получения | |
| RU2266106C1 (ru) | Способ получения антимикробного средства | |
| WO2010112221A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising memantine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20190302 |