CZ2007169A3

CZ2007169A3 - Farmaceutická kompozice s obsahem úcinné látky atorvastatinu

Info

Publication number: CZ2007169A3
Application number: CZ20070169A
Authority: CZ
Inventors: Prokopová@Alena; Šebek@Pavel; Hanovská@Anna; Dubovská@Michaela; Tomášek@Václav
Original assignee: Zentiva, A. S.
Priority date: 2007-03-02
Filing date: 2007-03-02
Publication date: 2008-09-10
Also published as: EA200901191A1; EP2117534B1; EA015519B1; WO2008106901A1; WO2008106901A8; ES2373492T3; UA96321C2; ATE526961T1; CZ300047B6; EP2117534A1; US20110038934A1

Abstract

Farmaceutická kompozice s obsahem úcinné látky atorvastatin ve forme tablety tvaru oblong s délkou 5 až 22 mm a šírkou 2 až 11 mm nebo kulatá tabletao prumeru 3 až 16 mm, jejíž jádro je tvoreno komprimovaným granulátem a obsahuje: Atorvastatin a/nebo alespon jednu jeho fysiologicky akceptovatelnousul v množství 5 až 10 % hmotnostních, vztaženo na cistý atorvastatin, organickou nebo anorganickou bázi zvolenou z látek meglumin nebo hydroxid alkalického kovu nebo jejich kombinace v množství 0,01 až 7 % hmotnostních, farmaceuticky akceptovatelné plnivo v množství 20 až 90 % hmotnostních, rozvolnovadlo v množství 0,5 až 50 % hmotnostních, opatrené potahem, který zaujímá 1 až 15 % hmotnosti jádra, pricemž je zvolená báze rovnomerne rozprostrena v jádre tablety prostrednictvím jejího nastrikování na tuhou smes v procesu prípravy granulí.

Description

FARMACEUTICKÁ KOMPOZICE S OBSAHEM ÚČINNÉ LÁTKY ATORVASTATINU

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutické kompozice s obsahem látky známe svými antihyperlimidemickými účinky - atorvastatinu. Kompozice má vynikající vlastnosti jak z hlediska fyzikálních vlastností, tak pokud se týká rychlosti uvolňování účinné látky nebo stability produktu.

Dosavadní stav techniky

Hemivápenatá sůl (3Á,57?) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-lyl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny vzorce I

známá pod nechráněným názvem atorvastatin (I), v textu popřípadě vápenatá sůl atorvastatinu, se vyrábí podle zveřejněných patentů (US patenty 4,681,893 a 5,273,995). Uvedené léčivo je významným představitelem hypolipidemických a hypocholesterických léčiv.

Atorvastatin patří do skupiny antihyperlipidemicky účinných látek popsaných v patentovém spise EP 247633.

Konkrétně vápenatá sůl atorvastatinu a její specifický postup přípravy byl popsán v patentovém spise EP 409281.

• · » # · • ♦ · ♦ · · ·· ·**·

Řada dalších patentových přihlášek se zabývala způsobem přípravy atorvastatinu v jeho různých krystalických popřípadě amorfních formách.

Za zmínku stojí patentové přihlášky popisující stabilní krystalické formy vápenaté soli,

WO 9703958 a WO 9703959; a postup jejich přeměny na amorfní látku, WO 9703960 A.

Z posledně jmenované přihlášky vyplývá, že amorfní produkt je žádoucí z hlediska rychlosti uvolňování účinné látky z farmaceutické kompozice. Ta může být v případě krystalů jiná, což by vnášelo do konečného účinku přípravku s obsahem atorvastatinu nejistotu.

Átorvastatin, včetně jeho solí, především jeho vápenaté soli, která je používána v komerčních přípravcích, se ukázal jako látka s problematickou stabilitou. V případě využití amorfní formy atorvastatinu je problém stability ještě naléhavější (WO 9703958).

V patentové přihlášce WO 9416693 je popsáno několik vlivů, které mohou negativně ovlivnit stabilitu farmaceutické kompozice atorvastatinu, kterými je teplo, kyselé prostředí, vlhkost a světlo.

Stabilizace farmaceutické kompozice se podle výše uvedené přihlášky dosáhne přidáním bazických solí Ca, Mg nebo Li iontů. Tímto způsobem se odstraní výše uvedené negativní vlivy. Stability farmaceutické kompozice, uvedené v této přihlášce, jsou však na pomezí přípustnosti a neodpovídají vzrůstajícím nárokům na kvalitu farmaceutických přípravků.

V přihlášce WO 0035425 je však ukázáno, že při použití příliš bazického činidla může v zažívacích orgánech dojít k lokálnímu dráždění sliznice, což může vést u pacientů k zažívacím problémům. V přihlášce se proto doporučuje nahradit dříve známé soli jemnějšími pufry. Stabilita přípravků je údajně dobrá a bylo nalezeno minimální množství degradačních produktů. Konkrétní údaje o jejich množství a metodách jejich měření nejsou v přihlášce uvedeny.

V přihlášce WO 02072073 se však ukazuje, že příliš nízké pH vede ke zhoršenému uvolňování aktivní substance. Speciálně, pokud se vezme v úvahu kyselé prostředí žaludku, musely by pufry, navržené v předchozí přihlášce, být přítomny ve velmi vysoké koncentraci.

···*

Kompozice podle citované přihlášky by po rozpuštění v simulované žaludeční šťávě měla zvýšit pH na pKa +1 atorvastatinu kyseliny. Toho se docílí buď velkým množstvím pufru za cenu velmi velké tablety nebo nahrazením pufru za silnější bází, například MgO, kde ovšem je možnost lokálního dráždění sliznice.

Popsaný vynález řeší takovou kompozici, kde je snížená možnost podráždění sliznice, dosahuje výborných hodnot uvolňování účinné látky, vyhovuje po stránce stability a navíc má vyhovující další fyzikální parametry.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je farmaceutická kompozice s obsahem účinné látky atorvastatin ve formě tablety tvaru oblong s délkou 5 až 22 mm a šířkou 2 až 11 mm nebo kulatá tableta o průměru 3 až 16 mm, jejíž jádro je tvořeno komprimovaným granulátem a obsahuje:

i. Atorvastatin a/nebo alespoňjednu jeho fysiologicky akceptovatelnou sůl v množství 5 až 10 % hmotnostních, vztaženo na čistý atorvastatin, ii. organickou nebo anorganická bázi zvolenou z látek meglumin nebo hydroxid alkalického kovu nebo j ej ich kombinace v množství 0,01 až 7 % hmotnostních, iii. farmaceuticky akceptovatelné plnivo v množství 20 až 90 % hmotnostních, iv. rozvolňovadlo v množství 0,5 až 50 % hmotnostních, opatřené potahem, který zaujímá 1 až 15 % hmotnosti jádra, přičemž je zvolená báze rovnoměrně rozprostřena v jádře tablety prostřednictvím jejího nastřikování na tuhou směs v procesu přípravy granulí.

Předmětem je rovněž postup výroby takové kompozice spočívající v provedení následujících operací:

i. smíchání směsi atorvastatinu, plniva, rozvolňovadla, ii. rozpuštění báze ve směsi vody a Ci až Cj alkoholu v množství 10 : 90 až 90:10 (voda/alkohol hmotnostní),

J...

• · ♦ · • · · • » » · « · · *« · « · * · » · .· • · · · ·· ···· • · · *« iii. postřik suché směsi roztokem báze buď v hnětacím nebo fluidním zařízení, iv. úprava velikosti Částic vzniklého granulátu, nejlépe přesítováním na velikost granulí 0,1 až 1,5 mm,

v. přimíchání dalších extragranulámích složek, které dále zlepší jeho tabletovací schopnosti, do granulátu, vi. komprimace směsi a vii. potahování tablet vzniklých komprimací.

Předmětem vynálezu je rovněž tímto postupem vyrobená kompozice, která představuje výhodné řešení předmětu vynálezu.

Podrobný popis vynálezu

Při pokusech s mnoha různými bázemi, použitými jako stabilizační činidlo, se ukázalo, že výhodná báze by se měla v žaludeční tekutině velmi rychle rozpustit, čímž dojde k homogenizaci a vyloučí se její lokální koncentrování a následné dráždění sliznice. Toho bylo dosaženo, rovnoměrným rozvrstvením báze v jádře tablety podle vynálezu. Toho se dosáhne postřikem plniva roztokem dané báze.

Z velkého množství bází, které byly takto testovány, se ukázaly jako výhodné meglumin nebo hydroxid sodný. Přestože se v případě hydroxidu jednalo o silnou bázi, bylo možno použít jen nízkou koncentraci, a při rovnoměrném rozložení a zajištění rychlého rozpadu tablety byla vyloučena možnost kontaktu NaOH s žaludeční stěnou.

/

Pro realizaci vynálezu se ukázal výhodný tvar tablety oblong s délkou 5 až 22 mm a šířkou 2 až 11 mm. Výhody oblong tvaru jsou významné speciálně pro větší dávky atorvastatinu. Vynález je však možno realizovat i v tabletách kulatého tvaru o průměru 3 až 16 mm.

V případě atorvastatinu se ukázalo výhodné, pokud bylo plnivo smícháno rovněž s aktivní látkou, pojivém a alespoň částí použitého rozvolňovadta a tato směs se postřikovala roztokem báze v hnětacím nebo fluidním zařízení za vzniku granulátu, jehož bylo možno použít pro další tabletování. Velikost granulí se výhodně pohybuje v rozmezí 0,1 až 1,5 mm. Pro úspěšné • · · « · • · · · • ♦ * · ·»·· ·* »· tabletování však granulát musí obsahovat rovněž prachové podíly s velikostí částic menší než 0,1 mm.

Výhodný je podíl granulí o výše uvedené velikosti 50 až 80 % celkové hmotnosti granulátu a 20 až 50 % hmotnosti prachových částic. Jednotlivé složky tablety jsou umístěny buď uvnitř granulí nebo v prostoru mezi granulemi,

Komprimací granulátu a jeho potahem vzniká potahovaná tableta, jejíž vlastnosti mohou být rovněž charakterizovány tvrdostí tablety 50 až 300 N; rozpadavosti za 10 až 600 s a rychlostí uvolňování při pH 4,5 při 75 ot/min za podmínek definovaných Ph, Eur., kdy se za dobu 30 minut uvolní více než 60 % účinné látky.

Množství použité báze se pohybovalo od 0,01 do 7 % hmotnostních. Výhodně bylo voleno množství báze v rozmezí 0,1 až 5 %, přičemž množství NaOH je v oblasti pod 1 %, zatímco meglumin v oblasti 0,5 až 5 %. Osvědčilo se například 0,25 % NaOH a 1 % pro meglumin.

Jak již bylo konstatováno v dřívějších publikacích, rychlost uvolňování účinné látkyatorvastatinu závisí na jeho formě přítomné v tabletě. Při pokusech s různými krystalickými formami atorvastatinu se i v našem případě ukázalo, že není možno dosáhnou takové rychlosti uvolňování jako u amorfního atorvastatinu. Kompozice podle vynálezu tedy výhodně obsahuje amorfní atorvastatin, zvláště výhodně jeho vápenatou sůl.

Stabilizace amorfního atorvastatinu se podle očekávání ukázala problematičtější, než u krystalické formy. Přestože obě báze dobře stabilizují, ukázalo se, že produkt je stabilnější, jeli balen v atmosféře s nižším parciálním tlakem kyslíku. Parciální tlak by měl být nižší než alespoň 20 kPa. Výrazně lepších výsledků se dosáhne dalším snížením parciálního tlaku pod 5, výhodně 2, přednostně 1 kPa., Pokud je farmaceutická kompozice zabalena v atmosféře s parciálním tlakem kyslíku 0,4 kPa nebo menším, ke vzniku oxidačních produktů vůbec nedojde.

Výše zmíněná potřeba rychlého rozpadu tablety souvisí s množstvím a kvalitou použitého rozvolňovadla. Pro realizaci vynálezu je nezbytné použít rozvolňovadlo v množství 0,5 až 50 %, ve výhodném provedení 3 až 25 % (procenta jsou hmotnostní).

* *

. » · · · * • · ····..

; · · · · · «>«· ·* ··

Dále se ukázalo výhodné použít kombinaci dvou typů rozvolňovadel. Prvé ze skupiny klasických rozvolňovadel, například škrob, předželatinovaný škrob, alginát, mikrokrystalickácelulóza nebo nízko substituovaná hydroxypropylcelulóza. Do druhé skupiny patří takzvaná super-rozvolňovadla (super desintegrants), zvolená ze skupiny kroskarmelózy, krospovidonu nebo sodné soli karboxymethyl škrobu. ¹ i

Super rozvolňovadla jsou pak pro kompozici volena v množství 0,5 až 2 5 % a klasická rozvolňovadla v množství 5 až 25 % (hmotnostní procenta).

Ve výhodném provedení je jako super rozvolňovadlo zvolena kroskarmelóza, příp. krospovidon, a jako klasické rozvolňovadlo nízko substituovaná hydroxypropylcelulóza, která zároveň slouží jako pojivo při tvorbě granulátu. Ve výhodném provedení se použil typ hydroxypropylcelulózy LH21.

Pro účinek předmětu vynálezu má dále význam volba umístění rozvolňovadla. V úvahu přichází umístění uvnitř granule nebo v tabletě v prostoru mezi jednotlivými granulemi. Zatímco v prvém případě zajišťuje rozpad samotných granulí a uvolnění účinné látky, ve druhém případě rozpad tablety na jednotlivé granule. Je zřejmé, že se oba procesy podílí na úspěšném uvolnění účinné látky.

Ukázalo se, že pro případ předmětu vynálezu musí být alespoň část použitého rozvolňovadla uvnitř granulí. Výhodné však bylo, pokud bylo umístěno uvnitř granulí veškeré rozvolňovadlo, tedy oba typy použitých rozvolňovadel zmíněné výše.

Kromě celkového procenta báze obsažené v tabletě se ukázal významný rovněž hmotnostní poměr této báze k atorvastatinu, který se pohybuje mezi 1:100 až 1:2. Přitom konkrétní volba samozřejmě závisí na volbě konkrétní báze. Tak poměr megluminu k atorvastatinu je volen 1: 10 až 1: 2 , zatímco tento poměr u hydroxidu sodného je 1:100 až 10 :100.

Princip vynálezu je lépe osvětlen v následujících příkladech:

* 9

9 9

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 (srovnávací)

Potahované tablety s obsahem 10 mg atorvastatinu ve formě amorfní vápenaté soli o složení uvedeném v tabulce 1.

Tabulka 1

	vzorek 010205
množství (mg)
vápenatá sůl atorvastatinu	10,0
laktóza monohydrát	40,3
mikrokrystalická celulóza	70,0
sodná sůl kroskarmelózy	4,5
hydroxypropylcelulóza	14,0
oxid křemičitý	0,5
stearan hořečnatý	0,7

Z vápenaté soli atorvastatinu, laktózy, mikrokrystalické celulózy a hydroxypropylcelulózy byl vlhkou granulací připraven granulát, ke kterému byla po usušení a prosítování přimíchána extragranulámě sodná sůl kroskarmelózy, oxid křemičitý a stearan hořečnatý. Z takto připravené tabletoviny byly lisovány tablety o hmotnosti 140 mg. Tablety byly následně potaženy běžným lakem na bázi hydroxypropylmethylcelulózy. Potažené tablety byly adjustovány do Al/Al blistru pod dusíkovou atmosférou. Tablety byly skladovány po dobu 6 měsíců při teplotě 40 °C a relativní vlhkosti 75 %.

·· ····

Výsledky stabilitních testů

Test - nečistoty HPLC (%)	0 měsíců	3 měsíce	6 měsíců
lakton	0,11.	-	1,07
RTT 1,32	0,12	-	0,20
Suma	0,77	-	1,63

Příklad 2

Optimalizace formulace - stabilizace lékové formy využitím megluminu jako bazické látky. Potahované tablety s obsahem 10 mg atorvastatinu ve formě amorfní vápenaté soli o složení uvedeném v tabulce 2.

Tabulka 2

	vzorek 020106	vzorek 030106	vzorek 060406
množství (mg)	množství (mg)	množství (mg)
vápenatá sůl atorvastatinu	10,0	10,0	10,0
laktóza monohydrát	38,9	36,1	37,5·
mikrokrystalická celulóza	70,0	70,0 /	70,0
sodná sůl kroskarmelózy	4,5	4,5	4,5
hydroxypropylcelulóza	14,0	14,0	14,0
meglumin	1,4	4,2	2,8
oxid křemičitý	0,5	0,5	0,5
stearan horečnatý	0,7	' °’⁷	0,7

• * · · * · · * · « ·· ··

4 • 4 · ··

Vápenatá sůl atorvastatinu se smísila s laktózou, mikrokrystalickou celulózou, hydroxypropylcelulózou a částí sodné soli kroskarmelózy v hnětacím zařízení a granulovala lihovodným roztokem megluminu. Vyrobený granulát se po usušení a prosítování smísil se sodnou solí kroskarmelózy, oxidem křemičitým a stearanem hořečnatým. Z takto připravené tabletoviny byly lisovány tablety o hmotnosti 140 mg. Tablety byly následně potaženy běžným lakem na bázi hydroxypropylmethylcelulózy. Potažené tablety byly adjustovány do Al/Al blistru pod dusíkovou atmosférou. Tablety byly skladovány po dobu 6 měsíců při teplotě 40 °C a relativní vlhkosti 75 %.

Výsledky stabilitních testů - vzorek 020106

Test-nečistoty HPLC (%)	0 měsíců	3 měsíce	6 měsíců
lakton	0,07	0,18	0,25
RTT 1,32	0,06	0,06	0,06
Suma	0,55	0,61	0,67

Výsledky stabilitních testů - vzorek 030106

Test-nečistoty HPLC (%)	0 měsíců	3 měsíce	6 měsíců
lakton	<0,05	0,07	0,12
RTT 1,32	0,06	0,05	0,06
Suma	0,51	0,51	0,58

v · ·· ····

Výsledky stabilitních testů - vzorek 060406

Test - nečistoty HPLC (%)	0 měsíců	3 měsíce	6 měsíců
lakton	0,05	0,05	0,15
RTT 1,32	0,07	0,08	0,07'
Suma	0,50	0,56	0,64

Příklad 3

Optimalizace formulace - stabilizace lékové formy využitím hydroxidu sodného jako bazické látky.

Potahované tablety s obsahem 10 mg atorvastatinu ve formě amorfní vápenaté soli o složení uvedeném v tabulce 3.

Tabulka 3

	vzorek 040106
množství (mg)
vápenatá sůl atorvastatinu	10,0
laktóza monohydrát	39,9
mikrokrystalická celulóza	70,0
sodná sůl kroskarmelózy	4,5
hydroxypropylcelulóza	14,0
Hydroxid sodný	0,4
oxid křemičitý	0,5
stearan hořečnatý	0,7

« *

9* • 9 ·

9 « 9 9 • 9 9«

Vápenatá sůl atorvastatinu se smísila s laktózou, mikrokrystalickou celulózou, hydroxypropylcelulózou a částí sodné soli kroskarmelózy v hnětacím zařízení a granulovala lihovodným roztokem hydroxidu sodného. Vyrobený granulát se po usušení a prosítování smísil se sodnou solí kroskarmelózy, oxidem křemičitým a stearanem horečnatým. Z takto připravené tabletoviny byly lisovány tablety o hmotnosti 140 mg. Tablety byly následně potaženy běžným lakem na bázi hydroxypropylmethylcelulózy. Potažené tablety byly adjustovány do Al/Al blistru pod dusíkovou atmosférou. Tablety byly skladovány po dobu 6 měsíců při teplotě 40 °C a relati vní vlhkosti 7 5%.

Výsledky stabilitních testů - vzorek 040106

Test-nečistoty HPLC ' (%)	0 měsíců	3 měsíce	6 měsíců
lakton	0,05	0,18	0,33 .
RTT 1,32	0,06	0,05	0,09
Suma	0,46	0,63	0,91

Příklad 4

Optimalizace formulace - zrychlení uvolňování účinné látky z lékové formy v pH 4,5. Potahované tablety s obsahem 40 mg atorvastatinu ve formě amorfní vápenaté soli o složení uvedeném v tabulce 4 « « * · »* ♦· *· ····

Tabulka 4

	vzorek 071106	vzorek V/011106	vzorek V/090107
množství (mg)	množství (mg)	množství (mg)
vápenatá sůl atorvastatinu	40,0	40,0 1	40,0
laktóza monohydrát	155,6	155,6	127,6
mikrokrystalická celulóza	280,0	280,0	280,0
sodná sůl kroskarmelózy	6,0 +12,0	28,0 + 0	56,0 + 0
hydroxypropylcelulóza	56,0	56,0	56,0
meglumin	5,6	5,6	5,6
oxid křemičitý	2,0	2,0	2,0
stearan hořečnatý	2,8	2,8	2,8

Vápenatá sůl atorvastatinu se smísila s laktózou, mikrokrystalickou celulózou, hydroxypropylcelulózou a částí sodné soli kroskarmelózy v hnětacím zařízení a granulovala lihovodným roztokem hydroxidu sodného. Vyrobený granulát se po usušení a prosítování smísil se sodnou solí kroskarmelózy, oxidem křemičitým a stearanem hořečnatým. Z takto připravené tableto viny byly lisovány tablety o hmotnosti 560 mg.

Takto připravené tablety byly podrobeny disolučnímu testu v pH 4,5, při 75 ot./min.

Výsledky uvolňování účinné látky z tablet v (%) jsou uvedeny v následující tabulce:

	10 min	20 min	30 min	45 min
vzorek 071106	54,3	59,3 .	62,7	65,5
vzorek V/011106	74,1	80,6	82,7	84,8
vzorek V/090107	80,5	85,5	87,0	87,9

fRV'·'

Claims

1,1 Farmaceutická kompozice s obsahem účjnnéTátkýatorvastatin, určená pro léčbu a prevenci k^diovaskulámíckehorob, vyznačující se tím, že jde o tabletu tvaru oblong s délkou 5 až 22 mm a šířkou 2 až 11 mm nebo kulatou tabletu o průměru 3 až 16 mm, j jejíž jádro je tvořeno komprimovaným granulátem a obsahuje:

i. Atorvastatin a/nebo alespoň jednu jeho fysíologicky akceptovatelnou sůl v množství 5 až 10 % hmotnostních, vztaženo na čistý atorvastatin, ii. organickou nebo anorganickou bázi zvolenou z látek meglumin nebo hydroxid alkalického kovu nebo jejich kombinace v množství 0,01 až 7 % hmotnostních, iii. farmaceuticky akceptovatelné plnivo v množství 20 až 90 % hmotnostních a ,iv. rozvolňovadlo v množství 0,5 až 50 % hmotnostních, opatřenou potahem, který zaujímá 1 až 15 % hmotnosti jádra, přičemž je uvedená báze rovnoměrně rozprostřena v jádře tablety prostřednictvím jejího nastrikování na tuhou směs v procesu pripravy granulí.

2. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jedná o tabletu ve tvaru oblong.

3. Farmaceutická kompozice podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že obsahuje ' atorvastatin a/nebo jeho sůl v amorfní formě.

4. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že 50 až 80 % hmotnostních granulátu je tvořeno granulemi a jejich velikost se pohybuje v rozmezí 0,1 až 1,5 mm a 20 až 50 % granulátu tvoří prachové podíly menší než 0,1 mm.

5. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že má hodnotu tvrdosti 50 až 300 N, rozpadavosti 10 až 600 s a při pH 4,5 při 75 ot/min za podmínek definovaných Ph. Eur. se za dobu 30 minut uvolní více než 60 % účinné látky.

- -J— .

• to • to to to • to · • « · * • toto ···♦ ·· » • to * • · · · • to *· » to

6. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že je zabalena a přechovávána v blistru nebo lahvičce.

7. Farmaceutická kompozice podle nároku 6, vyznačující se tím, že je v příslušném obalu udržován parciální tlak kyslíku Po nižší než 20 kPa,

8. . Farmaceutická kompozice podle nároku 7, kteréhokoli je v příslušném obalu udržován parciální tlak kyslíku Po nižší než 5 kPa.

9. Farmaceutická kompozice podle nároku 8, vyznačující se tím, že je v příslušném obalu udržován parciální tlak kyslíku Po nižší než 2 kPa.

10. Farmaceutická kompozice podle nároku 9 vyznačující se tím že je v příslušném obalu udržován parciální tlak kyslíku Po nižší než 1 kPa.

11. Farmaceutická kompozice podle nároku 10, vyznačující se tím, že je v příslušném obalu udržován parciální tlak kyslíku Po nižší než 0,4 kPa.

12. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že je část použitého rozvolňovadla umístěna uvnitř granulí komprimovaných do tablety a jeho druhá část je umístěna v tabletě v prostoru mezi granulemi.

13. Farmaceutická kompozice podle nároků 1 až 11, vyznačující se tím, že je veškeré rozvolňovadlo umístěno uvnitř granulí komprimovaných do tablet.

14. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že je použita kombinace dvou typů rozvolňovadel, tj. klasická rozvolňovadla ze skupiny škrobů, přežeíatinovaných škrobů, alginátů, mikrokrystalické celulózy nebo nízko substituované hydroxypropylcelulózy a tzv. super rozvolňovadla ze skupiny kroskarmelózy, krospovidonu nebo sodné soli karboxymethylškrobu.

• 444 * * *

4 4 4 · 4 · • · · 4 4 · ·

4 4 4 · 4 4 ♦ *« 444· ·· ·♦

15. Farmaceutická kompozice podle nároku 14, vyznačující se tím, že se jedná o kombinaci rozvolňovadel kroskarmelózy nebo krospovidonu a nízko substituované hydroxypropylcelulózy..

16. Farmaceutická kompozice podle nároku 15, vyznačující se tím, že je kroskarmelóza, popřípadě krospovidon přítomen v množství 0,5 až 25 % hmotnostních a nízko substituovaná hydroxypropylcelulóza v množství 5 až 25 % hmotnostních.

17. Farmaceutická kompozice podle nároku 16, vyznačující se tím, že je kroskarmelóza, popřípadě krospovidon přítomen v množství 1,5 až 10 % hmotnostních a nízko substituována hydroxypropyl celulóza v množství 7 až 15 % hmotnostních.

18. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, zeje meglumin v poměru k atorvastatinu 1:2 až 1: 10,

19. Farmaceutická kompozice podle nároku 18, vyznačující se tím, že je vyrobena postupem zahrnujícím:

i. smíchání směsi atorvastatinu, plniva, rozvolňovadla a pojivá, ii. rozpuštění megluminu ve směsi vody a Ci až Cj alkoholu v hmotnostním poměru 10 : 90 až 90 :10,.

iii. postřik suché směsi roztokem megluminu v hnětacím nebo fluidním zařízení,' iv. úprava velikosti částic vzniklého granulátu, přednostně přesítováním na velikost granulí 0,1 až 1,5 mm,

v. přimíchání dalších extragranulámích složek do granulátu, vi. komprimace směsi, vii. potahování tablet vzniklých komprimací.

20. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 17, vyznačující se tím, že obsahuje hydroxid sodný v poměru k atorvastatinu 1 :100 až 10 :100.

21. Farmaceutická kompozice podle nároku 20, vyznačující se tím, zeje vyrobena postupem zahrnujícím:

i. smíchání směsi atorvastatinu, plniva, rozvolňovala a pojivá, ii. rozpuštění hydroxidu sodného ve směsi vody a C| až C3 alkoholu v hmotnostním poměru 10 : 90 až 90 :10, iii. postřik suché směsi roztokem hydroxidu sodného v hnětacím nebo fluidním zařízení, iv. úprava velikosti částic vzniklého granulátu, přednostně presítováním na velikost granulí 0,1 až 1,5 mm,

v. přimíchání dalších extragranulámích složek do granulátu, ví. komprimace směsi, vii. potahování tablet vzniklých komprimací.

22. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že v potahuje použita filmotvomá látka hydroxypropylmethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, látky na bázi akrylátu nebo jejich směs.