CZ2003987A3 - Způsob výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbanioyl-2-(4- fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-l-yl]-3,5- dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) vhodný pro průmyslovou výrobu a zařízení k jeho provádění - Google Patents
Způsob výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbanioyl-2-(4- fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-l-yl]-3,5- dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) vhodný pro průmyslovou výrobu a zařízení k jeho provádění Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2003987A3 CZ2003987A3 CZ2003987A CZ2003987A CZ2003987A3 CZ 2003987 A3 CZ2003987 A3 CZ 2003987A3 CZ 2003987 A CZ2003987 A CZ 2003987A CZ 2003987 A CZ2003987 A CZ 2003987A CZ 2003987 A3 CZ2003987 A3 CZ 2003987A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- valve
- atorvastatin
- solvent
- inlet
- phenylcarbamoyl
- Prior art date
Links
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 title claims abstract description 48
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 47
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 title claims abstract description 46
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 7
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 title 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 title 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims abstract 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical group CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trinitro-1,3,5-triazinane Chemical compound [O-][N+](=O)N1CN([N+]([O-])=O)CN([N+]([O-])=O)C1 XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 2
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- VVRPOCPLIUDBSA-CNZCJKERSA-M sodium;(3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound [Na+].C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 VVRPOCPLIUDBSA-CNZCJKERSA-M 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- BHBYXCMHRODHBZ-UHFFFAOYSA-N 5,5-dihydroxyheptanoic acid Chemical compound CCC(O)(O)CCCC(O)=O BHBYXCMHRODHBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229910052925 anhydrite Inorganic materials 0.000 description 1
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- -1 cyclohexane) Chemical class 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- NPPZOMYSGNZDKY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[6-[2-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]ethyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC2OC(C)(C)OC(CC(=O)OC(C)(C)C)C2)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 NPPZOMYSGNZDKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008646 thermal stress Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
Roztok atorvastatinu se tlakem inertního plynu, s výhodou
dusíku, vhání do antirozpouštědla, a sražený amorfní
atorvastatin se poté výhodně odfiltruje a suší. Příslušné
zařízení obsahuje nádobu (A), opatřenou vstupním potrubím a
výstupním potrubím zakončeným tryskou (6), kde na
vstupním potrubí je umístěn první ventil (1) a na výstupním
potrubíjsou uspořádány třetí ventil (3) a čtvrtý ventil (4),
přičemž čtvrtý ventil (4)je umístěn blíže k nádobě (A) než
třetí ventil (3), a do vstupního potrubí ústí mezi prvním
ventilem (1) a nádobou (A) přívod (5), opatřený druhým
ventilem (2), a z přívodu (5) odbočuje před druhým ventilem
(2) obtok, ústící do výstupního potrubí mezi čtvrtým ventilem
(4) a třetím ventilem (3).
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nového, pro průmyslovou výrobu větších množství vhodného způsobu výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4íluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-l-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny známé pod nechráněným názvem atorvastatin (I).
Dosavadní stav techniky
Atorvastatin (I) je významným představitelem hypolipidemických a hypocholesterických léčiv a je předmětem řady patentů.
Podle způsobu provedení je získán atorvastatin v některé z krystalických forem, nebo atorvastatin amorfní. V původních patentech (US patenty 4,681,893 a 5,273,995) není zmínka o formě substance získané podle těchto patentů. V pozdějších patentech (US patent 5,969,156 a US patent 6,121,461) popisujících krystalické formy atorvastatinu se uvádí, že substance získané podle původních patentů byla amorfní. V patentu EP 839,132 popisujícím nový způsob získání amorfní formy atorvastatinu rozpuštěním krystalického atorvastatinu a jeho sušením je opět opakováno, že původní patenty vedou k amorfnímu atorvastatinu, že však je tento způsob špatně reprodukovatelný.
·· ···♦ ♦ · «* · · · «··· · · · · · « • · ·· ···· · · · • · · · · · * ··*♦ · · · · ···· ·· · · · · · • · ·· ·· · · · ··
V současné době je patentově chráněno velké množství různých krystalových modifikací (např. US 5,969,156; US 6,121,461; WO 01/36384 Al; WO 03/004470), přesto je pro některá aplikace (EP 839,132) nebo z patentových důvodů vhodné použití amorfní formy atorvastatinu. Již v původním patentu US 4,681,893 je zmíněna možnost přečištění nevyhovující substance rozpuštěním ethylacetátu a srážením hexanem. V podstatě stejným způsobem s použitím různých rozpouštědel pro rozpuštění atorvastatinu a anti-rozpouštědel pro srážení je získán amorfní atorvastatín i podle přihlášek firem Lek (WO 01/42209 Al), Ranbaxy (WO 00/71116 Al), Biocon (WO 02/057228 Al), Čadila (WO 02/08367 Al; WO 02/08368 Al) a Morepen (WO 03018547 A2). V některých případech je uváděna i opačná možnost, kdy je do rozpouštědla v němž se atorvastatín nerozpouští vůbec nebo pouze omezeně (anti-rozpouštědlo) přikapáván roztok atorvastatinu ve vhodném rozpouštědle (WO 02/057228 Al, CZ PV 2002-413). V některých případech se koncentrovaný roztok atorvastatinu ve vhodném rozpouštědle nezískává rozpouštěním krystalického nebo semikrystalického atorvastatinu, ale je získán přímo v posledním reakčním stupni výroby atorvastatinu (CZ PV 2002-413, WO 03018547). V naší, dosud nezveřejněné patentové přihlášce (CZ PV 2002-413) jsme při výrobě roztoku atorvastatinu ve vhodném rozpouštědle vycházeli z (3R,5R) terc-hutyl (6-{2-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5isopropylpyrrol-1 -yl]-ethyl} -2,2-dimethyl-[ 1,3]dioxan-4-yl)-acetátu (II).
Možnost získání amorfního atorvastatinu rozpuštěním krystalického atorvastatinu ve vhodném rozpouštědle, odpařením a namletím, popsaná v EP 839 132, má zase nevýhodu ve značném tepelném namáhání substance vedoucí ke vzniku řady rozkladných produktů, což má za následek nevyhovující čistotu takto získaného amorfního atorvastatinu. Přihláška firmy
99 ♦ · 9 ·· · • · · · 9 9 9 «9
9999 *999 99 9
99 999 9 999999 9 9
9999 99 · · · · ·
99 99 9 99 99
Egis (WO 01/28999 Al) popisuje získání amorfního atorvastatinu krystalizaci z nižších alkoholů, při opakování postupu jsme však získali částečně krystalické vzorky.
Jedinou průmyslově využitelnou metodou se tedy jeví metoda srážení diskutovaná výše. Značnou nevýhodou výše uvedených postupů získání amorfního atorvastatinu srážením je ale fakt, že při výrobě větších množství (řádově kilogramů) je již obtížné dosáhnout homogenity získaného amorfního atorvastatinu. Navíc v některých případech vzniká špatně filtrovatelný produkt, popřípadě se ze získaného amorfního produktu obtížně odstraňují zbytková rozpouštědla.
Úkolem tohoto vynálezu je popsat nový, zlepšený způsob výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-lyl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) vhodný pro průmyslové využití, která by neměla uvedené nevýhody.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je nový způsob výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-l-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny vhodný pro průmyslové využití. Celý tento postup je založen na srážení amorfního atorvastatinu vháněním roztoku atorvastatinu ve vhodném rozpouštědle do vhodného antirozpouštědla pod tlakem vhodného plynu s využitím speciálního zařízení, například zařízení zobrazeného na obr. 1. Toto zařízení obsahuje nádobu, opatřenou vstupním potrubím a výstupním potrubím zakončeným tryskou, kde na vstupním potrubí je umístěn první ventil a na výstupním potrubí jsou uspořádány třetí ventil a čtvrtý ventil, přičemž čtvrtý ventil je umístěn blíže k nádobě než třetí ventil, a do vstupního potrubí ústí mezi prvním ventilem a nádobou přívod, opatřený druhým ventilem, a z přívodu odbočuje před druhým ventilem obtok, ústící do výstupního potrubí mezi čtvrtým ventilem a třetím ventilem.
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1 znázorňuje zařízení k provádění způsobu podle vynálezu.
Obr. 2 znázorňuje rentgenový difraktogram atorvastatinu, získaného postupem podle příkladu 4, změřený na přístroji XRD 3000P Seifert, s vlnovou délkou λ = 1,79 A CoKa záření.
• · »444
4 4 4 4 4 ·
4 4 4 4 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 · 4 44 4
44 444 4444444 4 4
4444 44 4 4444
44 44 4 44 «4
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují přednostní alternativy výroby atorvastatinu podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Roztok atorvastatinu ve vhodném rozpouštědle, např. ethylacetátu, tetrahydrofuranu, je vháněn pod tlakem vhodného plynu, s výhodou dusíku, tryskou do nádoby obsahujícím vhodné anti-rozpouštědlo, např. alifatické uhlovodíky C5-C7, cykloalifatické uhlovodíky (např. cyklohexan), ethery (např. diethylether), aromatické uhlovodíky (toluen), nebo jejich směsi. Obsah této nádoby je s výhodou míchán vhodným míchadlem. K tomu účelu je možné použít různého uspořádání, příkladem může být zařízení vyobrazené na obr. 1. Toto zařízení je umístěno na víku vhodně velkého kotle tak, aby tryska 6 pokud možno vháněla proud roztoku atorvastatinu do míchané části kotle. Na začátku celé operace je do nádoby A s uzavřenými ventily 2, 3 a 4 umístěn koncentrovaný roztok atorvastatinu a je uzavřen ventil
1. Poté je k přírubě 5 připojen přívod dusíku, otevřením ventilu 2 a dočasným otevřením a poté uzavřením ventilu 1 dojde k nahrazením většiny vzduchu nad hladinou roztoku atorvastatinu dusíkem. Pak je otevřen ventil 3 a tlakem dusíku je naregulován vhodný průtok plynu srážecí nádobou. Potom je pozvolna otvírán ventil 4 tak, aby docházelo k přísunu roztoku atorvastatinu do trysek 6 rychlostí vhodnou k vysrážení amorfního atorvastatinu. Po dokončení srážení je suspenze amorfního atorvastatinu v atmosféře dusíku míchána po dobu 1 hodiny a poté je přes vhodné filtrační zařízení atorvastatin odfiltrován, promyt a vakuově vysušen.
Příklad 1
Atorvastatin (1000 g) v krystalové modifikaci I byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (2,5 1). Po rozpuštění se roztok zfiltroval a zahustil na objem 1,5 1 a byl přidán ethylacetát (2 1). Takto připravený roztok se pod mírným přetlakem nastříknul tryskou pod povrch míchaného antirozpouštědla - hexanu (30 I). Vyloučený produkt se odsál a sušil za vakua při teplotě 25 °C 7 dní. Bylo získáno 965 g amorfního atorvastatinu.
«· ···· ·* ·· ♦· · • · · · 9 9 9 9 9 ·
9 99 9 9 9 9 9 9 9
99 999 9999999 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
99 99 9 99 99
Příklad 2
Postupem popsaným v příkladu 1, kde byl jako rozpouštědlo použit pouze tetrahydrofuran a jako anti-rozpouštědlo použit heptan. bylo získáno ?
Příklad 3
K naváženému esteru II (500 g) byl přidán THF (7,5 1) a po rozpuštění veškeré látky byla přilita 10% HCI (1620 ml) za míchání během 5 minut. Směs byla míchána 6 h 15 min při teplotě 23 °C - 25 °C a během 10 minut byl přidán 40% roztok NaOH (1 1) za mírného chlazení tak, že teplota nepřestoupila 31 °C . Poté mícháno za samovolného ochlazování 14 hodin. Po této době byla přilita demineralizovaná voda (15 1) a heptan (5 1). Po protřepání necháno odstát, organická vrstva byla odlita a vodná fáze opět extrahována směsí heptanu (4 1) a THF (11). Vodná fáze obsahující sodnou sůl atorvastatinu byla extrahována ethylacetátem (4 1 a 4 x 2 1 ). Ethylacetátový extrakt byl protřepán 3 x s roztokem octanu vápenatého v demineralizované vodě (100 g octanu v 500 ml vody). Promyto demineralizovanovou vodou (2 x 500 ml) a po důkladném oddělení vody sušeno 1 kg CaSCU Po 1 h sušení zfiltrováno, sušidlo bylo promyto 1 1 ethylacetátu a extrakt byl zahuštěn na objem cca 1600 ml. Takto připravený roztok atorvastatinu byl tlakem dusíku pomocí trysky nastříknut do míchaného hexanu (161). Po odsátí a vysušení bylo získáno 398,9 g amorfního atorvastatinu (90 %).
Příklad 4
K naváženému esteru II (8 kg) byl přidán THF (120 1) a po rozpuštění veškeré látky byla přilita 10% HCI (27 1) za míchání během 15 minut. Mícháno 6 h při teplotě 25 °C a během minut přidán 40% roztok NaOH (16 1) za mírného chlazení tak, že teplota nepřestoupila °C. Poté byla směs míchána za samovolného ochlazování 14 hodin. Po této době byla přilita demineralizovaná voda (1401) a heptan (80 1). Po rozdělení byla vodná fáze obsahující sodnou sůl atorvastatinu extrahována ethylacetátem (60 1 a 2 x 30 1). Ethylacetátový extrakt byl protřepán 3 x s roztokem octanu vápenatého v demineralizované vodě (1,6 kg octanu v 6,5 1 vody). Promyto demineralizovanovou vodou (3 x 5 1) a ochlazeno na -15 °C. Po filtraci byl roztok zahuštěn na výsledný objem 26 1 a poté tlakem dusíku pomocí trysky nastříknut do míchaného pentanu (2601). Po odsátí a vysušení bylo získáno 6,4 kg amorfního atorvastatinu (90 %).
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKYχ.0θ11. Způsob výroby amorfní formy hemivápenaté soli (37?,57ř) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-l-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny známé pod nechráněným názvem atorvastatin vzorce I, srážením z roztoku pomocí anti-rozpouštědla, vyznačující se tím, že se roztok látky vzorce I tlakem inertního plynu vhání do anti-rozpouštědla.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se roztok atorvastatinu získaný postupem vycházejícím z (3R,5R) terc-butyl (6-{2-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-l-yl]-ethyl-2,2-dimethyl-[l,3]dioxan-4-yl)-acetátu vzorce II,F (JO OHN XO vhání do vhodného anti-rozpouštědla a sražený amorfní atorvastatin se poté odfiltruje a suší.·· · ·· «··· • · · · ··· ·· · • · · · · · · · ·· ·7 (9 · ·· ·«· · ···· · · · · / — X · · · · · · · ···· v ·· ·< ·· · 99 99
- 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo použije ethylacetát.
- 4. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo použije tetrahydrofuran.
- 5. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že je anti-rozpouštědlo voleno z řady C5 až C9 alifatických, cyklických nebo aromatických uhlovodíků, nebo C4 až C8 etherů.
- 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že je anti-rozpouštědlo voleno z řady pentan, hexan, cyklohexan nebo heptan.
- 7. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se jako anti-rozpouštědlo použije diethyl ether.
- 8. Způsob podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že se jako inertní plyn použije dusík.
- 9. Zařízení k provádění způsobu podle kteréhokoli z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že zahrnuje nádobu (A), opatřenou vstupním potrubím a výstupním potrubím zakončeným tryskou (6), kde na vstupním potrubí je umístěn první ventil (1) a na výstupním potrubí jsou uspořádány třetí ventil (3) a čtvrtý ventil (4), přičemž čtvrtý ventil (4) je umístěn blíže k nádobě (A) než třetí ventil (3), a do vstupního potrubí ústí mezi prvním ventilem (1) a nádobou (A) přívod (5), opatřený druhým ventilem (2), a z přívodu (5) odbočuje před druhým ventilem (2) obtok, ústící do výstupního potrubí mezi čtvrtým ventilem (4) a třetím ventilem
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2003987A CZ2003987A3 (cs) | 2003-04-08 | 2003-04-08 | Způsob výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbanioyl-2-(4- fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-l-yl]-3,5- dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) vhodný pro průmyslovou výrobu a zařízení k jeho provádění |
| SK124-2004A SK1242004A3 (sk) | 2003-04-08 | 2004-03-02 | Spôsob výroby amorfnej formy hemivápenatej soli (3R, 5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluórfenyl)-5- -izopropyIpyrol-l-ylJ-3,5-dihydroxyhepťánovej kyseliny (atorvastatínu) vhodný na priemyselnú výrobu a zariadenie na jeho vykonávanie |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2003987A CZ2003987A3 (cs) | 2003-04-08 | 2003-04-08 | Způsob výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbanioyl-2-(4- fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-l-yl]-3,5- dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) vhodný pro průmyslovou výrobu a zařízení k jeho provádění |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2003987A3 true CZ2003987A3 (cs) | 2004-11-10 |
Family
ID=33304487
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2003987A CZ2003987A3 (cs) | 2003-04-08 | 2003-04-08 | Způsob výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbanioyl-2-(4- fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-l-yl]-3,5- dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) vhodný pro průmyslovou výrobu a zařízení k jeho provádění |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2003987A3 (cs) |
| SK (1) | SK1242004A3 (cs) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ300047B6 (cs) * | 2007-03-02 | 2009-01-21 | Zentiva, A. S. | Farmaceutická kompozice s obsahem úcinné látky atorvastatinu |
| WO2011088806A3 (en) * | 2010-01-19 | 2011-09-22 | Zentiva, K.S. | A method of industrial production of an amorphous form of atorvastatin with a high specific surface area and its use in a dosage form |
-
2003
- 2003-04-08 CZ CZ2003987A patent/CZ2003987A3/cs unknown
-
2004
- 2004-03-02 SK SK124-2004A patent/SK1242004A3/sk not_active Application Discontinuation
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ300047B6 (cs) * | 2007-03-02 | 2009-01-21 | Zentiva, A. S. | Farmaceutická kompozice s obsahem úcinné látky atorvastatinu |
| WO2011088806A3 (en) * | 2010-01-19 | 2011-09-22 | Zentiva, K.S. | A method of industrial production of an amorphous form of atorvastatin with a high specific surface area and its use in a dosage form |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SK1242004A3 (sk) | 2004-12-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2545048B1 (en) | Raltegravir salts and crystalline forms thereof | |
| CZ302082B6 (cs) | Prostredek zahrnující krystalograficky stabilní amorfní cefalosporin a zpusob jeho výroby | |
| JP2005521685A (ja) | （３ｒ，５ｒ）７−［３−フェニル−４−フェニルカルバモイル−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸のヘミ−カルシウム塩（アトロバスタチン）の非晶質形を製造する方法 | |
| KR20090045419A (ko) | 아토르바스타틴 헤미-칼슘 용매화합물의 탈용매화 | |
| CZ2003987A3 (cs) | Způsob výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbanioyl-2-(4- fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-l-yl]-3,5- dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) vhodný pro průmyslovou výrobu a zařízení k jeho provádění | |
| WO2001046114A1 (en) | Method for making hbed | |
| CZ13296U1 (cs) | Zařízení pro průmyslovou výrobu amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyI-4- fenylkarbamoyí-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrroll-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) | |
| CA2745690A1 (en) | Novel polymorphic forms of an azabicyclo-trifluoromethyl benzamide derivative | |
| EP2316841A1 (en) | Ibandronate sodium polymorphs | |
| CN109651432B (zh) | 一种制备o,o-二甲基-s-(n-甲基氨基甲酰甲基)硫代磷酸酯的方法 | |
| WO2020174408A1 (en) | Solid state forms of siponimod | |
| WO2007146341A9 (en) | Amorphous and crystalline forms of pantoprazole magnesium salt | |
| JP3442479B2 (ja) | ロラカルベフ二水和物をロラカルベフ一水和物に変換する方法 | |
| CN105601525A (zh) | 一种双氯芬酸二乙胺的制备工艺 | |
| KR100910709B1 (ko) | 라베프라졸 나트륨염 무정형의 개선된 제조방법 | |
| CN115141235B (zh) | 吡喃葡萄糖基衍生物的l-焦谷氨酸共晶的制备方法 | |
| EP1795530A1 (en) | Process for preparing known pantoprazole sodium sesquihydrate | |
| CN113816880B (zh) | 一种高效合成n-甲基牛磺酸及n-甲基牛磺酸钠的方法 | |
| JPH01183406A (ja) | 金属硫化物の製造方法 | |
| CN117756733A (zh) | 脲基四嗪类化合物及其制备和应用 | |
| CN107140664A (zh) | 一种四氯铝酸锂的制备方法 | |
| Andersen et al. | Studies on Amino Acids and Peptides, 9. 5‐Thioxoproline and 5‐Thioxoproline Esters–Synthesis and Crystal Structures | |
| CN115850278A (zh) | 二羟丙茶碱新晶型固体物质及其制备方法、注射液及其制备方法 | |
| KR20030022763A (ko) | Ⅰ 족 또는 ⅱ 족 금속염과의 착화에 의한피나스테라이드의 다형태 ⅰ 형 및 ⅱ 형의 제조 방법 | |
| CN111039945A (zh) | 一种保护美罗培南的纯化方法 |