CN115850278A - 二羟丙茶碱新晶型固体物质及其制备方法、注射液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本申请提供一种二羟丙茶碱新晶型固体物质及其制备方法、注射液及其制备方法。上述的二羟丙茶碱新晶型固体物质具有2θ为8.6°±0.2°、14.4°±0.2°、16.7°±0.2°、17.0°±0.2°、18.0°±0.2°、18.8°±0.2°、20.2°±0.2°、23.7°±0.2°和26.3°±0.2°的XRPD特征峰。上述的二羟丙茶碱新晶型固体物质能够在制备注射用浓溶液工艺中具备较高溶解度、溶解速度以及存储稳定性。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，特别是涉及一种二羟丙茶碱新晶型固体物质及其制备方法、注射液及其制备方法。
背景技术
二羟丙茶碱适用于支气管哮喘、喘息型支气管炎和阻塞性肺气肿等以缓解喘息症状，也用于心源性肺水肿引起的哮喘，目前常以注射用浓溶液的形式保存使用，二羟丙茶碱易溶于水，易溶于水一般指的是1g二羟丙茶碱能在10ml～30ml的水中溶解，虽然在二羟丙茶碱易溶于水的情况下即可确保注射用浓溶液的顺利制备，但二羟丙茶碱的溶解度关系到二羟丙茶碱注射用浓溶液中用于溶解二羟丙茶碱所需的溶剂量的多少，即二羟丙茶碱的溶解度关系到二羟丙茶碱注射用浓溶液的总体积，具体地，二羟丙茶碱的溶解度越大则意味着二羟丙茶碱注射用浓溶液的成品的体积越小，体积越小则越有利于储存运输，使得运输成本越低；此外，二羟丙茶碱的溶解速度关系到二羟丙茶碱注射用浓溶液的制备效率和制备成本，现一般的二羟丙茶碱在25℃°±2℃条件下的溶解速度一般为10min～13min，导致制备效率较差，而若升高温度以提高二羟丙茶碱的溶解速度，则会造成二羟丙茶碱注射用浓溶液的制备成本增加，并且可能会影响二羟丙茶碱在制备注射液过程中的稳定性。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术中的不足之处，提供一种能够在制备注射用浓溶液工艺中具备较高溶解度、溶解速度以及存储稳定性，进而能够更好地适配注射用浓溶液的二羟丙茶碱新晶型固体物质及其制备方法、注射液及其制备方法。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：
一种二羟丙茶碱新晶型固体物质，具有2θ为8.6°±0.2°、14.4°±0.2°、16.7°±0.2°、17.0°±0.2°、18.0°±0.2°、18.8°±0.2°、20.2°±0.2°、23.7°±0.2°和26.3°±0.2°的XRPD特征峰。
在其中一个实施例中，所述二羟丙茶碱新晶型固体物质还具有至少一个选自2θ为4.6°±0.2°、10.5°±0.2°、11.4°±0.2°、12.7°±0.2°、13.1°±0.2°、14.0°±0.2°、15.0°±0.2°、19.2°±0.2°、21.3°±0.2°、23.2°±0.2°、25.1°±0.2°、25.6°±0.2°、28.4°±0.2°、29.5°±0.2°、31.0°±0.2°、31.9°±0.2°、34.2°±0.2°、34.5°±0.2°、38.2°±0.2°、41.1°±0.2°和43.8°±0.2°的XRPD特征峰。
在其中一个实施例中，所述二羟丙茶碱新晶型固体物质具有基本上如图1所示的DSC图谱。
在其中一个实施例中，所述二羟丙茶碱新晶型固体物质具有基本上如图2所示的TG图谱。
一种二羟丙茶碱新晶型固体物质的制备方法，包括如下步骤：
将ng二羟丙茶碱加入三口烧瓶中，加入vml的良溶剂，开启搅拌并升温至溶解，逐步加入Vml的不良溶剂，接着，逐步降温至0℃，恒温搅拌2h～2.5h，过滤，真空干燥，得到二羟丙茶碱新晶型固体物质；
其中，n＞0，n：v＝1:(5～100)，v：V＝1:(2～10)。
在其中一个实施例中，所述良溶剂为乙醇、异丙醇、正丙醇、甲醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基异丁基酮、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺和二甲亚砜中的至少一种。
在其中一个实施例中，所述不良溶剂为正庚烷、正己烷、环己烷和二氯甲烷中的至少一种。
在其中一个实施例中，逐步加入Vml的不良溶剂具体为：逐滴滴加Vml的不良溶剂，滴加速度为5ml/min～10ml/min。
在其中一个实施例中，逐步降温至0℃的降温时间为(2°±0.2)h～(5°±0.2)h。
在其中一个实施例中，逐步降温至0℃具体为：先在1h～2h内降温至30℃～40℃，保温0.5°±0.2h，再在0.5h～2.5h内降温至0℃。
在其中一个实施例中，二羟丙茶碱新晶型固体物质的制备方法包括如下步骤：
称取5.02g二羟丙茶碱加入三口烧瓶中，加入50ml乙醇，开启搅拌，升温至60℃，使体系溶解，滴加150ml正庚烷，加毕；先在1h内将体系降温至(30℃～40℃)析出固体后，保温0.5h，再在1.5h内降温至0℃，保温搅拌2h，抽滤，滤饼50℃真空干燥4h，得到4.51g白色粉末，即为二羟丙茶碱新晶型固体物质。
在其中一个实施例中，二羟丙茶碱新晶型固体物质的制备方法包括如下步骤：
称取10.03g二羟丙茶碱加入三口烧瓶中，加入150ml异丙醇，开启搅拌，升温至60℃，使体系溶解，滴加600ml正己烷，加毕；先在2h内将体系降温至(30～40℃)析出固体后，保温0.5h，再在2h内降温至0℃，保温搅拌2h，抽滤，滤饼50℃真空干燥4h，得到9.45g白色粉末，即为二羟丙茶碱新晶型固体物质。
在其中一个实施例中，二羟丙茶碱新晶型固体物质的制备方法包括如下步骤：
称取5.01g二羟丙茶碱加入三口烧瓶中，加入100ml正丙醇，开启搅拌，升温至60℃，使体系溶解，滴加600ml正庚烷，加毕；先在2h内将体系降温至(30～40℃)析出固体后，保温0.5h，再在1.5h内降温至0℃，保温搅拌2h，抽滤，滤饼50℃真空干燥4h，得到4.24g白色粉末，即为二羟丙茶碱新晶型固体物质。
一种注射液，包括上述任一实施例所述的二羟丙茶碱新晶型固体物质，所述注射液还包括如下组分：葡萄糖、注射用水和PH调节剂。
一种注射液的制备方法，包括如下步骤：
按照上述任一实施例所述的注射液的各组分进行备料；
将葡萄糖和二羟丙茶碱新晶型固体物质加入至注射用水中进行溶解配置操作，得到待处理溶液；
采用PH调节剂对所述待处理溶液进行PH调节处理，以使所述待处理溶液的PH为4.0～7.0；
对PH调节处理后的所述待处理溶液进行灭菌包装操作，得到注射液。
与现有技术相比，本发明至少具有以下优点：
本发明的二羟丙茶碱新晶型固体物质，具有2θ为8.6°±0.2°、14.4°±0.2°、16.7°±0.2°、17.0°±0.2°、18.0°±0.2°、18.8°±0.2°、20.2°±0.2°、23.7°±0.2°和26.3°±0.2°的XRPD特征峰，相较于一般二羟丙茶碱的晶型具有不同的XRPD特征峰，即提供了二羟丙茶碱新晶型固体物质，该二羟丙茶碱新晶型固体物质具有较高的溶解度、溶解速度以及存储稳定性，能够更好地适配注射用浓溶液，使得在制备注射用浓溶液工艺中使用二羟丙茶碱新晶型固体物质，有效地提高了二羟丙茶碱注射用浓溶液的加工效率和减少了二羟丙茶碱注射用浓溶液的加工成本，且有利于二羟丙茶碱注射用浓溶液的储存和运输。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为实施例1制备得到的二羟丙茶碱新晶型固体物质的XRD图谱；
图2为实施例1制备得到的二羟丙茶碱新晶型固体物质的DSC图谱；
图3为实施例1制备得到的二羟丙茶碱新晶型固体物质的TG图谱；
图4为实施例2制备得到的二羟丙茶碱新晶型固体物质的XRD图谱；
图5为实施例2制备得到的二羟丙茶碱新晶型固体物质的DSC图谱；
图6为实施例2制备得到的二羟丙茶碱新晶型固体物质的TG图谱；
图7为实施例3制备得到的二羟丙茶碱新晶型固体物质的XRD图谱；
图8为实施例3制备得到的二羟丙茶碱新晶型固体物质的DSC图谱；
图9为实施例3制备得到的二羟丙茶碱新晶型固体物质的TG图谱；
图10为实施例1制备得到的二羟丙茶碱新晶型固体物质在高温条件下储存10天后的XRD图谱；
图11为实施例1制备得到的二羟丙茶碱新晶型固体物质在高温条件下储存30天后的XRD图谱；
图12为实施例2制备得到的二羟丙茶碱新晶型固体物质在高温条件下储存10天后的XRD图谱；
图13为实施例2制备得到的二羟丙茶碱新晶型固体物质在高温条件下储存30天后的XRD图谱；
图14为实施例3制备得到的二羟丙茶碱新晶型固体物质在高温条件下储存10天后的XRD图谱；
图15为实施例3制备得到的二羟丙茶碱新晶型固体物质在高温条件下储存30天后的XRD图谱。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将参照相关附图对本发明进行更全面的描述。附图中给出了本发明的较佳实施方式。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施方式。相反地，提供这些实施方式的目的是使对本发明的公开内容理解的更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施方式的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“及/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
本申请提供一种二羟丙茶碱新晶型固体物质。为了更好地理解本申请的二羟丙茶碱新晶型固体物质，以下对本申请的二羟丙茶碱新晶型固体物质做进一步的解释说明：
一实施方式的二羟丙茶碱新晶型固体物质具有2θ为8.6°±0.2°、14.4°±0.2°、16.7°±0.2°、17.0°±0.2°、18.0°±0.2°、18.8°±0.2°、20.2°±0.2°、23.7°±0.2°和26.3°±0.2°的XRPD特征峰。
上述的二羟丙茶碱新晶型固体物质，具有8.6°±0.2°、14.4°±0.2°、16.7°±0.2°、17.0°±0.2°、18.0°±0.2°、18.8°±0.2°、20.2°±0.2°、23.7°±0.2°和26.3°±0.2°的XRPD特征峰，相较于一般二羟丙茶碱的晶型具有不同的XRPD特征峰，即提供了二羟丙茶碱新晶型固体物质，该二羟丙茶碱新晶型固体物质具有较高的溶解度、溶解速度以及存储稳定性，能够更好地适配注射用浓溶液，使得在制备注射用浓溶液工艺中使用二羟丙茶碱新晶型固体物质，有效地提高了二羟丙茶碱注射用浓溶液的加工效率和减少了二羟丙茶碱注射用浓溶液的加工成本，且有利于二羟丙茶碱注射用浓溶液的储存和运输。
在其中一个实施例中，二羟丙茶碱新晶型固体物质还具有至少一个选自2θ为4.6°±0.2°、10.5°±0.2°、11.4°±0.2°、12.7°±0.2°、13.1°±0.2°、14.0°±0.2°、15.0°±0.2°、19.2°±0.2°、21.3°±0.2°、23.2°±0.2°、25.1°±0.2°、25.6°±0.2°、28.4°±0.2°、29.5°±0.2°、31.0°±0.2°、31.9°±0.2°、34.2°±0.2°、34.5°±0.2°、38.2°±0.2°、41.1°±0.2°和43.8°±0.2°的XRPD特征峰。
在其中一个实施例中，二羟丙茶碱新晶型固体物质具有基本上如图1所示的DSC图谱。
在其中一个实施例中，二羟丙茶碱新晶型固体物质具有基本上如图2所示的TG图谱。
本申请还提供一种二羟丙茶碱新晶型固体物质的制备方法。为了更好地理解本申请的二羟丙茶碱新晶型固体物质的制备方法，以下对本申请的二羟丙茶碱新晶型固体物质的制备方法做进一步的解释说明：
一实施方式的二羟丙茶碱新晶型固体物质的制备方法包括如下步骤：将ng二羟丙茶碱加入三口烧瓶中，加入vml的良溶剂，开启搅拌并升温至溶解，逐步加入Vml的不良溶剂，接着，逐步降温至0℃，恒温搅拌2h～2.5h，过滤，真空干燥，得到二羟丙茶碱新晶型固体物质；其中，n＞0，n：v＝1:(5～100)，v：V＝1:(2～10)。
上述的二羟丙茶碱新晶型固体物质的制备方法，工艺简单易操作，且较好地确保了二羟丙茶碱新晶型固体物质的制备得到。
在其中一个实施例中，n：v＝1:(10～50)，v：V＝1:(4～8)。
在其中一个实施例中，良溶剂为乙醇、异丙醇、正丙醇、甲醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基异丁基酮、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺和二甲亚砜中的至少一种。
在其中一个实施例中，不良溶剂为正庚烷、正己烷、环己烷和二氯甲烷中的至少一种。
在其中一个实施例中，逐步加入Vml的不良溶剂具体为：逐滴滴加Vml的不良溶剂，滴加速度为5ml/min～10ml/min。
在其中一个实施例中，逐步降温至0℃的降温时间为(2°±0.2)h～(5°±0.2)h。
在其中一个实施例中，逐步降温至0℃具体为：先在1h～2h内降温至30℃～40℃，保温0.5°±0.2h，再在0.5h～2.5h内降温至0℃。
本申请还提供一种注射液。上述的注射剂包括上述任一实施例所述的二羟丙茶碱新晶型固体物质，注射液还包括如下组分：葡萄糖、注射用水和PH调节剂。
上述的注射液，采用了二羟丙茶碱新晶型固体物质，有利于二羟丙茶碱注射用浓溶液的储存和运输。
本申请还提供一种注射液的制备方法。为了更好地理解本申请的注射液的制备方法，以下对本申请的注射液的制备方法做进一步的解释说明：
一实施方式的注射液的制备方法包括如下步骤：
按照上述任一实施例所述的注射液的各组分进行备料；
将葡萄糖和二羟丙茶碱新晶型固体物质加入至注射用水中进行溶解配置操作，得到待处理溶液；
采用PH调节剂对待处理溶液进行PH调节处理，以使待处理溶液的PH为4.0～7.0；
对PH调节处理后的待处理溶液进行灭菌包装操作，得到注射液。
在其中一个实施例中，注射液中二羟丙茶碱新晶型固体物质的含量为0.25g～0.75g。
在其中一个实施例中，注射液中葡萄糖的浓度为5％或10％。
在其中一个实施例中，采用1mol/L盐酸调节待处理溶液至PH为4.0～7.0。
在其中一个实施例中，每2ml注射液中含有0.25g或0.75g二羟丙茶碱新晶型固体物质。
在其中一个实施例中，注射液的制备方法包括如下步骤：
将注射用水(全量的90％)加入配制容器中，向其中加入葡萄糖和二羟丙茶碱新晶型固体物质，搅拌至溶解；接着，用1mol/L盐酸调节药液pH至4.0-7.0，再用注射用水定容至全量得到药液；然后，将药液经两道0.22μm滤芯过滤后灌装和封口得到产品；最后，将产品用灭菌器灭菌，灭菌条件为121℃下灭菌12分钟。
与现有技术相比，本发明至少具有以下优点：
本发明的二羟丙茶碱新晶型固体物质，具有2θ为8.6°±0.2°、14.4°±0.2°、16.7°±0.2°、17.0°±0.2°、18.0°±0.2°、18.8°±0.2°、20.2°±0.2°、23.7°±0.2°和26.3°±0.2°的XRPD特征峰，相较于一般二羟丙茶碱的晶型具有不同的XRPD特征峰，即提供了二羟丙茶碱新晶型固体物质，该二羟丙茶碱新晶型固体物质具有较高的溶解度、溶解速度以及存储稳定性，能够更好地适配注射用浓溶液，使得在制备注射用浓溶液工艺中使用二羟丙茶碱新晶型固体物质，有效地提高了二羟丙茶碱注射用浓溶液的加工效率和减少了二羟丙茶碱注射用浓溶液的加工成本，且有利于二羟丙茶碱注射用浓溶液的储存和运输。
以下列举一些具体实施例，需注意的是，下列实施例并没有穷举所有可能的情况，并且下述实施例中所用的材料如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1
二羟丙茶碱新晶型固体物质的制备方法包括如下步骤：称取5.02g二羟丙茶碱加入三口烧瓶中，加入50ml乙醇，开启搅拌，升温至60℃，使体系溶解，以5ml/min的滴加速度滴加150ml正庚烷，加毕；先在1h内将体系降温至(30℃～40℃)析出固体后，保温0.5h，再在1.5h内降温至0℃，保温搅拌2h，抽滤，滤饼50℃真空干燥4h，得到4.51g白色粉末，即为二羟丙茶碱新晶型固体物质，收率为89％；
请见图1，二羟丙茶碱新晶型固体物质至少在2θ角8.6°±0.2°、14.4°±0.2°、16.7°±0.2°、17.0°±0.2°、18.0°±0.2°、18.8°±0.2°、20.2°±0.2°、23.7°±0.2°、26.3°±0.2°处有特征峰，二羟丙茶碱新晶型固体物质的XRD图谱对应的数据如表1所示；且请见图2，二羟丙茶碱新晶型固体物质在148.4℃有明显放热峰，说明该物质熔点为148.4℃；以及请见图3，二羟丙茶碱新晶型固体物质在100～200℃之间基本没有失重，说明该物质不含结晶水/游离水；
表1：实施例1的二羟丙茶碱新晶型固体物质的XRD图谱对应的数据
将实施例1的二羟丙茶碱新晶型固体物质使用聚酯/铝/聚乙烯药用复合膜袋密封包装，放在60℃干燥箱中进行30天的考察，在0天、10天和30天分别取出样品进行晶型检测及有关物质检测，结果如表2所示，其中，图4为表3的数据对应的二羟丙茶碱新晶型固体物质的XRD图谱，图5为表4的数据对应的二羟丙茶碱新晶型固体物质的XRD图谱；
表2：实施例1的二羟丙茶碱新晶型固体物质在高温条件下稳定性的考察
表3：10天热储后的二羟丙茶碱新晶型固体物质的XRD图谱对应的数据
表4：30天热储后的二羟丙茶碱新晶型固体物质的XRD图谱对应的数据
从表1-4以及图1、图4和图5可以看出，实施例1的二羟丙茶碱新晶型固体物质在10天和30天的放置过程中，有关物质方面基本没有发生变化，晶型也未发生变化，说明本申请通过二羟丙茶碱新晶型固体物质的制备方法制备得到的二羟丙茶碱新晶型固体物质较为稳定，有利于二羟丙茶碱在生产和运输过程中的存储，更好地适配于注射用浓溶液；
称取实施例1的二羟丙茶碱新晶型固体物质1g，置于25℃°±2℃恒温水浴锅中，每次向反应瓶中加入100微升水，振摇观察，如固体物质未完全溶解，继续加入100微升水，重复操作直至样品完全溶解，记录的水溶性为1.43g/ml；溶解度为极易溶解；溶解时间为3.3min，即二羟丙茶碱新晶型固体物质的制备方法制备得到的二羟丙茶碱新晶型固体物质的溶解度具有进一步的提高，且二羟丙茶碱新晶型固体物质的制备方法制备得到的二羟丙茶碱新晶型固体物质的溶解速度具有进一步的提高，有利于更好地适配注射用浓溶液，减少二羟丙茶碱新晶型固体物质的制备成本和提高二羟丙茶碱新晶型固体物质的制备效率。
实施例2
二羟丙茶碱新晶型固体物质的制备方法包括如下步骤：称取10.03g二羟丙茶碱加入三口烧瓶中，加入150ml异丙醇，开启搅拌，升温至60℃，使体系溶解，以8ml/min的滴加速度滴加600ml正己烷，加毕；先在2h内将体系降温至(30℃～40℃)析出固体后，保温0.5h，再在2h内降温至0℃，保温搅拌2h，抽滤，滤饼50℃真空干燥4h，得到9.45g白色粉末，即为二羟丙茶碱新晶型固体物质，收率为94.2％；
请见图6，二羟丙茶碱新晶型固体物质至少在2θ角8.6°±0.2°、14.4°±0.2°、16.7°±0.2°、17.0°±0.2°、18.0°±0.2°、18.8°±0.2°、20.2°±0.2°、23.7°±0.2°、26.3°±0.2°处有特征峰，二羟丙茶碱新晶型固体物质的XRD图谱对应的数据如表5所示；且请见图7，二羟丙茶碱新晶型固体物质在148.4℃有明显放热峰，说明该物质熔点为148.4℃；以及请见图8，二羟丙茶碱新晶型固体物质在100～200℃之间基本没有失重，说明该物质不含结晶水/游离水；
表5：实施例2的二羟丙茶碱新晶型固体物质的XRD图谱对应的数据
将实施例2的二羟丙茶碱新晶型固体物质使用聚酯/铝/聚乙烯药用复合膜袋密封包装，放在60℃干燥箱中进行30天的考察，在0天、10天和30天分别取出样品进行晶型检测及有关物质检测，结果如表6所示，其中，图9为表7的数据对应的二羟丙茶碱新晶型固体物质的XRD图谱，图10为表8的数据对应的二羟丙茶碱新晶型固体物质的XRD图谱；
表6：实施例2的二羟丙茶碱新晶型固体物质在高温条件下稳定性的考察
表7：10天热储后的二羟丙茶碱新晶型固体物质的XRD图谱对应的数据
表8：30天热储后的二羟丙茶碱新晶型固体物质的XRD图谱对应的数据
从表5-8以及图6、图9和图10可以看出，实施例2的二羟丙茶碱新晶型固体物质在10天和30天的放置过程中，有关物质方面基本没有发生变化，晶型也未发生变化，说明本申请通过二羟丙茶碱新晶型固体物质的制备方法制备得到的二羟丙茶碱新晶型固体物质较为稳定，有利于二羟丙茶碱在生产和运输过程中的存储，更好地适配于注射用浓溶液；
称取实施例2的二羟丙茶碱新晶型固体物质1g，置于25℃°±2℃恒温水浴锅中，每次向反应瓶中加入100微升水，振摇观察，如固体物质未完全溶解，继续加入100微升水，重复操作直至样品完全溶解，记录的水溶性为1.39g/ml；溶解度为极易溶解；溶解时间为4.0min，即二羟丙茶碱新晶型固体物质的制备方法制备得到的二羟丙茶碱新晶型固体物质的溶解度具有进一步的提高，且二羟丙茶碱新晶型固体物质的制备方法制备得到的二羟丙茶碱新晶型固体物质的溶解速度具有进一步的提高，有利于更好地适配注射用浓溶液，减少二羟丙茶碱新晶型固体物质的制备成本和提高二羟丙茶碱新晶型固体物质的制备效率。
实施例3
二羟丙茶碱新晶型固体物质的制备方法包括如下步骤：称取5.01g二羟丙茶碱加入三口烧瓶中，加入100ml正丙醇，开启搅拌，升温至60℃，使体系溶解，以10ml/min的滴加速度滴加600ml正庚烷，加毕；先在2h内将体系降温至(30℃～40℃)析出固体后，保温0.5h，再在1.5h内降温至0℃，保温搅拌2h，抽滤，滤饼50℃真空干燥4h，得到4.24g白色粉末，即为二羟丙茶碱新晶型固体物质，收率为87.6％；
请见图11，二羟丙茶碱新晶型固体物质至少在2θ角8.6°±0.2°、14.4°±0.2°、16.7°±0.2°、17.0°±0.2°、18.0°±0.2°、18.8°±0.2°、20.2°±0.2°、23.7°±0.2°、26.3°±0.2°处有特征峰，二羟丙茶碱新晶型固体物质的XRD图谱对应的数据如表9所示；且请见图12，二羟丙茶碱新晶型固体物质在148.4℃有明显放热峰，说明该物质熔点为148.4℃；以及请见图13，二羟丙茶碱新晶型固体物质在100～200℃之间基本没有失重，说明该物质不含结晶水/游离水；
表9：实施例3的二羟丙茶碱新晶型固体物质的XRD图谱对应的数据
将实施例3的二羟丙茶碱新晶型固体物质使用聚酯/铝/聚乙烯药用复合膜袋密封包装，放在60℃干燥箱中进行30天的考察，在0天、10天和30天分别取出样品进行晶型检测及有关物质检测，结果如表10所示，其中，图14为表11的数据对应的二羟丙茶碱新晶型固体物质的XRD图谱，图15为表12的数据对应的二羟丙茶碱新晶型固体物质的XRD图谱；
表10：实施例3的二羟丙茶碱新晶型固体物质在高温条件下稳定性的考察
表11：10天热储后的二羟丙茶碱新晶型固体物质的XRD图谱对应的数据
表12：30天热储后的二羟丙茶碱新晶型固体物质的XRD图谱对应的数据
从表9-12以及图11、图14和图15可以看出，实施例3的二羟丙茶碱新晶型固体物质在10天和30天的放置过程中，有关物质方面基本没有发生变化，晶型也未发生变化，说明本申请通过二羟丙茶碱新晶型固体物质的制备方法制备得到的二羟丙茶碱新晶型固体物质较为稳定，有利于二羟丙茶碱在生产和运输过程中的存储，更好地适配于注射用浓溶液；
称取实施例3的二羟丙茶碱新晶型固体物质1g，置于25℃°±2℃恒温水浴锅中，每次向反应瓶中加入100微升水，振摇观察，如固体物质未完全溶解，继续加入100微升水，重复操作直至样品完全溶解，记录的水溶性为1.35g/ml；溶解度为极易溶解；溶解时间为4.8min，即二羟丙茶碱新晶型固体物质的制备方法制备得到的二羟丙茶碱新晶型固体物质的溶解度具有进一步的提高，且二羟丙茶碱新晶型固体物质的制备方法制备得到的二羟丙茶碱新晶型固体物质的溶解速度具有进一步的提高，有利于更好地适配注射用浓溶液，减少二羟丙茶碱新晶型固体物质的制备成本和提高二羟丙茶碱新晶型固体物质的制备效率。
实施例4
在配液罐中加入8L注射用水，加入二羟丙茶碱新晶型固体物质2.5kg，搅拌均匀，加入葡萄糖0.5kg，搅拌至溶液澄清，用盐酸调节pH至4.0-7.0，加注射用水至10L。药液经两道0.22μm孔径的聚醚砜滤芯过滤，按2ml/支装量进行灌装。121℃湿热灭菌12min即得。
实施例5
在配液罐中加入8L注射用水，加入二羟丙茶碱新晶型固体物质7.5kg，搅拌均匀，加入葡萄糖0.5kg，搅拌至溶液澄清，用盐酸调节pH至4.0-7.0，加注射用水至10L。药液经两道0.22μm孔径的聚醚砜滤芯过滤，按2ml/支装量进行灌装。121℃湿热灭菌12min即得。
实施例6
在配液罐中加入8L注射用水，加入二羟丙茶碱新晶型固体物质7.5kg，搅拌均匀，加入葡萄糖1kg，搅拌至溶液澄清，用盐酸调节pH至4.0-7.0，加注射用水至10L。药液经两道0.22μm孔径的聚醚砜滤芯过滤，按2ml/支装量进行灌装。121℃湿热灭菌12min即得。
1、分别称取外购的二羟丙茶碱，置于25℃°±2℃恒温水浴锅中，每次向反应瓶中加入100微升水，振摇观察，如固体物质未完全溶解，继续加入100微升水，重复操作直至样品完全溶解，记录水溶性、溶解度和溶解时间。
表13：外购的二羟丙茶碱在水中溶解参数
| 二羟丙茶碱 | 外购1 | 外购2 | 外购3 |
| 水溶性 | 0.17g/ml | 0.13g/ml | 0.14g/ml |
| 溶解度 | 易溶 | 易溶 | 易溶 |
| 溶解时间 | 10.5min | 11.2min | 11.5min |
从表13可以看出，结合实施例1至3，于上海现代哈森(商丘)药业有限公司外购的不同批次的二羟丙茶碱与实施例1-3的二羟丙茶碱新晶型固体物质进行对比，实施例1-3的二羟丙茶碱新晶型固体物质在水中的溶解度为极易溶解，外购的二羟丙茶碱在水中的溶解度为易溶，说明通过本申请的二羟丙茶碱新晶型固体物质的制备方法制备得到的二羟丙茶碱新晶型固体物质的溶解度具有进一步的提高，且实施例1-3的二羟丙茶碱新晶型固体物质的溶解速度相较于外购的二羟丙茶碱的溶解速度具有较明显的提升，说明通过本申请的二羟丙茶碱新晶型固体物质的制备方法制备得到的二羟丙茶碱新晶型固体物质的溶解速度具有进一步的提高，有利于更好地适配注射用浓溶液，减少二羟丙茶碱新晶型固体物质的制备成本和提高二羟丙茶碱新晶型固体物质的制备效率。
2、验证不同的温度变化下二羟丙茶碱新晶型固体物质的生成影响：
表14：不同温度变化下二羟丙茶碱新晶型固体物质生成率
通过表14的数据可以看出，在降温至30～40℃后(即析出固体后，(此处的析出固体后指的是肉眼可见有固体析出时即停止降温而进行保温，以下不再重复论述，)的保温时间为0.5h，且降温至0℃后的保温时间为2h的前提下，降温至30～40℃时间小于0.5h时，收率降低较明显，且大于2h时，收率降低也较明显；且在降温至30～40℃后的保温时间少于0.5h时，或在降温至0℃后的保温时间为少于2h时，收率降低更加明显，特别地，在降温至30～40℃后的保温时间为0h时，即在降温至30～40℃后未保温而直接进一步降温时，或在降温至0℃后未保温而直接进一步抽滤干燥时，收率则为0。
3、验证不同良溶剂添加量和不良溶剂添加量下二羟丙茶碱新晶型固体物质的生成影响：
表15：不同溶剂和添加量下二羟丙茶碱新晶型固体物质的生成率
通过表15的数据可以看出，在良溶剂添加量和二羟丙茶碱的添加量之比小于5或大于100时，收率降低较明显，且良溶剂添加量和不良溶剂添加量之比小于2或大于10时，收率降低也较明显；尤其是在在良溶剂添加量和二羟丙茶碱的添加量之比小于5或大于100和良溶剂添加量和不良溶剂添加量之比小于2或大于10时，收率降低尤其明显。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (15)
1.一种二羟丙茶碱新晶型固体物质，其特征在于，具有2θ为8.6°±0.2°、14.4°±0.2°、16.7°±0.2°、17.0°±0.2°、18.0°±0.2°、18.8°±0.2°、20.2°±0.2°、23.7°±0.2°和26.3°±0.2°的XRPD特征峰。
2.根据权利要求1所述的二羟丙茶碱新晶型固体物质，其特征在于，所述二羟丙茶碱新晶型固体物质还具有至少一个选自2θ为4.6°±0.2°、10.5°±0.2°、11.4°±0.2°、12.7°±0.2°、13.1°±0.2°、14.0°±0.2°、15.0°±0.2°、19.2°±0.2°、21.3°±0.2°、23.2°±0.2°、25.1°±0.2°、25.6°±0.2°、28.4°±0.2°、29.5°±0.2°、31.0°±0.2°、31.9°±0.2°、34.2°±0.2°、34.5°±0.2°、38.2°±0.2°、41.1°±0.2°和43.8°±0.2°的XRPD特征峰。
3.根据权利要求1所述的二羟丙茶碱新晶型固体物质，其特征在于，所述二羟丙茶碱新晶型固体物质具有基本上如图2所示的DSC图谱。
4.根据权利要求1所述的二羟丙茶碱新晶型固体物质，其特征在于，所述二羟丙茶碱新晶型固体物质具有基本上如图3所示的TG图谱。
5.一种二羟丙茶碱新晶型固体物质的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将ng二羟丙茶碱加入三口烧瓶中，加入vml的良溶剂，开启搅拌并升温至溶解，逐步加入Vml的不良溶剂，接着，逐步降温至0℃，恒温搅拌2h～2.5h，过滤，真空干燥，得到二羟丙茶碱新晶型固体物质；
其中，n＞0，n：v＝1:(5～100)，v：V＝1:(2～10)。
6.根据权利要求5所述的二羟丙茶碱新晶型固体物质的制备方法，其特征在于，所述良溶剂为乙醇、异丙醇、正丙醇、甲醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基异丁基酮、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺和二甲亚砜中的至少一种。
7.根据权利要求5所述的二羟丙茶碱新晶型固体物质的制备方法，其特征在于，所述不良溶剂为正庚烷、正己烷、环己烷和二氯甲烷中的至少一种。
8.根据权利要求5所述的二羟丙茶碱新晶型固体物质的制备方法，其特征在于，逐步加入Vml的不良溶剂具体为：逐滴滴加Vml的不良溶剂，滴加速度为5ml/min～10ml/min。
9.根据权利要求5所述的二羟丙茶碱新晶型固体物质的制备方法，其特征在于，逐步降温至0℃的降温时间为(2°±0.2)h～(5°±0.2)h。
10.根据权利要求5所述的二羟丙茶碱新晶型固体物质的制备方法，其特征在于，逐步降温至0℃具体为：先在1h～2h内降温至30℃～40℃，保温0.5°±0.2h，再在0.5h～2.5h内降温至0℃。
11.根据权利要求5所述的二羟丙茶碱新晶型固体物质的制备方法，其特征在于，二羟丙茶碱新晶型固体物质的制备方法包括如下步骤：
称取5.02g二羟丙茶碱加入三口烧瓶中，加入50ml乙醇，开启搅拌，升温至60℃，使体系溶解，滴加150ml正庚烷，加毕；先在1h内将体系降温至(30℃～40℃)析出固体后，保温0.5h，再在1.5h内降温至0℃，保温搅拌2h，抽滤，滤饼50℃真空干燥4h，得到4.51g白色粉末，即为二羟丙茶碱新晶型固体物质。
12.根据权利要求5所述的二羟丙茶碱新晶型固体物质的制备方法，其特征在于，二羟丙茶碱新晶型固体物质的制备方法包括如下步骤：
称取10.03g二羟丙茶碱加入三口烧瓶中，加入150ml异丙醇，开启搅拌，升温至60℃，使体系溶解，滴加600ml正己烷，加毕；先在2h内将体系降温至(30～40℃)析出固体后，保温0.5h，再在2h内降温至0℃，保温搅拌2h，抽滤，滤饼50℃真空干燥4h，得到9.45g白色粉末，即为二羟丙茶碱新晶型固体物质。
13.根据权利要求5所述的二羟丙茶碱新晶型固体物质的制备方法，其特征在于，二羟丙茶碱新晶型固体物质的制备方法包括如下步骤：
称取5.01g二羟丙茶碱加入三口烧瓶中，加入100ml正丙醇，开启搅拌，升温至60℃，使体系溶解，滴加600ml正庚烷，加毕；先在2h内将体系降温至(30～40℃)析出固体后，保温0.5h，再在1.5h内降温至0℃，保温搅拌2h，抽滤，滤饼50℃真空干燥4h，得到4.24g白色粉末，即为二羟丙茶碱新晶型固体物质。
14.一种注射液，其特征在于，包括权利要求书1至13中任一所述的二羟丙茶碱新晶型固体物质，所述注射液还包括如下组分：葡萄糖、注射用水和PH调节剂。
15.一种注射液的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
按照权利要求14中的注射液的各组分进行备料；
将葡萄糖和二羟丙茶碱新晶型固体物质加入至注射用水中进行溶解配置操作，得到待处理溶液；
采用PH调节剂对所述待处理溶液进行PH调节处理，以使所述待处理溶液的PH为4.0～7.0；
对PH调节处理后的所述待处理溶液进行灭菌包装操作，得到注射液。
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2022
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