CN113861164B

CN113861164B - 一种烟碱的结晶制备方法

Info

Publication number: CN113861164B
Application number: CN202111268203.5A
Authority: CN
Inventors: 丛日刚; 鞠传平; 田杰; 宋高峰
Original assignee: Dijia Pharmaceutical Group Co ltd
Current assignee: Dijia Pharmaceutical Group Co ltd
Priority date: 2021-10-29
Filing date: 2021-10-29
Publication date: 2022-09-20
Anticipated expiration: 2041-10-29
Also published as: CN113861164A

Abstract

本发明涉及一种烟碱结晶的制备方法，本发明的技术方案是一种烟碱结晶的制备方法，具体为：首先将L‑（+）‑酒石酸溶于低分子醇与水的混合溶液中；然后向第一步所得溶液中匀速流加第一步L‑（+）‑酒石酸质量2~2.5倍的烟碱的低分子醇溶液；再将溶液在35~55℃下保温搅拌60~90 min，可得悬浊液；再向第三步所得悬浊液中继续匀速流加第一步L‑（+）‑酒石酸质量0.1~1倍的烟碱的低分子醇溶剂，流加时间为30~45min，并恒温养晶30~60min；然后将第四步所得体系降温至5~20℃，降温速度5~10 min/℃，并于降温终点恒温养晶60~90min；最后过滤，并用低分子醇溶剂洗涤滤饼，最后将产品进行干燥。本发明提供了一种烟碱结晶的制备方法。

Description

一种烟碱的结晶制备方法

技术领域

本发明涉及一种烟碱结晶的制备方法，属于原料药结晶技术领域。

背景技术

二水二酒石酸烟碱((Nicotine dihydrogen ditartrate)，简称酒石酸烟碱，化学名：（S）-3-（1-甲基吡咯烷-2-基）吡啶双（（2R，3R）-2,3-二羟基琥珀酸）二水合物，CAS号6019-06-3，分子式：C₁₈H₃₀N₂O₁₄，外观呈白色或类白色颗粒。作为一种重要的烟碱盐，可用于电子烟、戒烟治疗等领域。其结构式如式I所示：

。

二水二酒石酸烟碱与普通游离烟碱相比，具有更高的释放分解温度，更易于提高电子烟气溶胶中烟碱的释放稳定性。电子烟的使用效果除了与烟碱的种类有关，还与其致香成分的释放行为有着密切的联系。如何使电子烟中的烟碱组分与香味物质具有相同的雾化温度和行为，是目前电子烟研制过程中的关键技术难题之一。虽然采用活性炭、环糊精衍生物等物质作为烟碱吸附载体，可以对电子烟中的烟碱释放行为进行调控，但其需要增加额外的辅料来防止吸附载体被吸入人体，不利于电子烟的规模化应用。专利CN113208157A通过设计一种基于内消旋酒石酸烟碱盐胶凝剂的载香超分子凝胶，可实现稳定致香成分、延长烟碱释放时间等效果，但其制备过程相对繁琐，产业化放大存在较多问题。如能对酒石酸烟碱自身的理化性质进行调控来实现烟碱释放行为的调控，将会对电子烟的研发与制造产生重要的作用。

众所周知，固体化合物的粒度分布会影响其流动性、溶解速率等指标，因而，在制药、化工等领域往往会限定产品的粒度分布指标，以确保产品的质量稳定性。研究发现，不同粒度分布的同种化合物，其熔化温度往往也不相同。因此，可以通过合理地控制二水二酒石酸烟碱的粒度分布，实现对其熔化行为的调控，进而实现雾化行为的有效控制，满足不同规格电子烟的制备需求。

目前，国内外企业普遍采用粉碎筛分工序来控制产品的粒度分布。受制于粉碎设备及筛网孔径，批次间产品粒度分布很难实现均匀分布且批间差异大，无法有效满足下游客户对于产品粒度的定制化需求。专利CN106539794A、CN106539793A等均采用机械研磨或喷雾干燥的方式对酒石酸烟碱的粒度进行控制，虽然借助筛分工序可获得粒径分布小于10微米的酒石酸烟碱产品，但其过程物料损耗较大，且需要额外的粒度控制设备，产业化应用受到较大限制。当前，没有小于10微米的酒石酸烟碱结晶产品的分离纯化制备方法。

结晶技术作为重要的分离纯化技术，可以实现化合物晶型、粒度等指标的有效调控，被广泛用于化工、食品、制药等领域。但结晶工序往往作为化合物制备过程中精制工序，很少与制备过程进行耦合，甚至会根据实际需求进行多次重复精制工序以满足产品的质量标准。目前，国内对于二水二酒石酸烟碱的精制工序仍较多采用旋蒸浓缩的方式，不仅产品品质难于控制，而且过程能耗较高。如果能在反应的同时进行结晶操作，不仅过程制备效率会得到显著提升，而且过程成本与物料损耗也会得到明显降低，具有极大的产业化应用前景。

虽然二水二酒石酸烟碱的合成相对简单，但其制备与分离过程仍是相对独立的两个过程，如能在反应的同时实现对其结晶过程的有效控制，不仅可以一步实现粒度的定制需求，而且过程能耗及生产成本也将得到有效降低。因此，开发一种新的二水二酒石酸烟碱结晶制备方法，在反应的同时实现产品结晶析出，粒度分布可有效控制，且批间重现性好、易实现工业化生产，显得尤为必要。

发明内容

发明目的：针对现有电子烟中二水二酒石酸烟碱释放行为调控的需求，提供一种小粒度二水二酒石酸烟碱结晶的制备方法，在反应制备的同时可有效实现酒石酸烟碱粒度分布的调控。

技术方案：

本发明的技术方案是：

一种小粒度二水二酒石酸烟碱结晶的制备方法，包括以下步骤：

第一步：将L-（+）-酒石酸溶于低分子醇与水的混合溶液中，液固比为6.5~9:1（质量比）；在45~65℃下连续搅拌溶解30~60 min；过滤；将滤液转移到结晶器内并在45~65℃下保温30~45min。

第二步：向第一步所得溶液中匀速流加第一步L-（+）-酒石酸质量2~2.5倍的烟碱的低分子醇溶液，流加时间为30~90 min。

第三步：将溶液在35~55℃下保温搅拌60~90 min，可得悬浊液。

第四步：向第三步所得悬浊液中继续匀速流加第一步L-（+）-酒石酸质量0.1~1倍的烟碱的低分子醇溶剂，流加时间为30~45min，并恒温养晶30~60min。

第五步：将第四步所得体系降温至5~20℃，降温速度5~10 min/℃，并于降温终点恒温养晶60~90min。

第六步：过滤，并用低分子醇溶剂洗涤滤饼，最后将产品进行干燥。得到二水二酒石酸烟碱结晶产品。

本发明所述小粒度二水二酒石酸烟碱结晶指D90小于10微米的二水二酒石酸烟碱结晶。

本发明第一步所述低分子醇与水的混合溶剂，是甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇中的一种或几种醇类溶剂与水的混合溶剂，其中醇类溶剂的体积分数为混合溶剂体积的65%~85%范围。

本发明第二步、第四步所述烟碱的低分子醇溶液，是烟碱与甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇中的一种或几种醇类溶剂的混合溶液，其中烟碱与低分子醇溶剂的质量比为0.25~0.4:1。

本发明第六步所述低分子醇溶剂，是甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇中的一种。

本发明所述干燥条件为真空干燥，真空度为0.06~0.1Mpa，干燥温度20~40℃。

本发明收率范围为90~97%。

首次加入烟碱溶液量为关键工艺参数，若流加量超过2.5倍，则会自发析出大量晶体颗粒，容易发生团聚现象，无法有效调控粒度分布；若流加量低于2倍，则过饱和度太低，无法获得晶体产品。

降温速度为关键工艺参数，若降温速度过慢，会引起产品粒度的急剧增大，需要增加粉碎工序才能满足下游需求；若降温速度过快，晶体产品易发生团聚，导致产品粒度分布难以稳定控制。

有益效果：

本发明提供了一种D90小于10微米的二水二酒石酸烟碱的结晶制备方法，通过将成盐与精制两步过程耦合为一步，极大提高了过程效率，降低了生产成本。该工艺稳定，可控性强，批间稳定性好，成本低，摩尔收率可达90%~97%，适合工业化生产。同时，该工艺可稳定获得不同粒度规格的产品，晶形完整，粒度分布曲线为正态单峰，流动性好，容易分散，可直接用于不同规格电子烟的制备。

附图说明

图1：实施例1所得二水二酒石酸烟碱的显微镜下形态图。

图2：实施例1所得二水二酒石酸烟碱的PXRD图。

图3：实施例1所得二水二酒石酸烟碱的DSC图。

图4：实施例1所得二水二酒石酸烟碱的粒度分布图。

图5：对比例1所得二水二酒石酸烟碱的粒度分布图。

具体实施方式

实施例1

将100gL-（+）-酒石酸投入650g甲醇与水的混合溶剂中，其中甲醇体积分数为65%，在45℃下搅拌溶解30min；趁热过滤；将滤液移入结晶器并在45℃恒温搅拌30min。之后向结晶器中匀速流加200g烟碱的甲醇溶液（烟碱:甲醇=1:4，质量比），流加时间控制在90min。之后35℃恒温养晶60分钟，再向结晶器中流加50g烟碱的甲醇溶液（烟碱:甲醇=1:4，质量比），流加时间控制在30min，之后再恒温养晶60min；接着以10min/℃的速度将体系降温至5℃，并于5℃再养晶90min。过滤，并用甲醇淋洗滤饼，20℃真空干燥8h，真空度为0.1Mpa。所得二水二酒石酸烟碱晶体产品颗粒大小分布均匀（如图1所示），其PXRD图谱如图2所示，DSC图谱如图3所示，马尔文粒度仪获得的粒度分布曲线为正态单峰（如图4所示），D90为8.082μm，HPLC纯度为99.97%，对映异构体含量为0.032%，产品收率90.2%。

实施例2

将100gL-（+）-酒石酸投入900ml正丙醇与水的混合溶剂中，其中正丙醇体积分数为80%，在50℃下搅拌溶解40min；趁热过滤；将滤液移入结晶器并在50℃恒温搅拌45min。之后向结晶器中匀速流加210g烟碱的正丙醇溶液（烟碱:正丙醇=1:3，质量比），流加时间控制在60min。之后45℃恒温养晶80分钟，再向结晶器中流加80g烟碱的正丙醇溶液（烟碱:正丙醇=1:3，质量比），流加时间控制在45min，之后再恒温养晶45min；接着以5min/℃的速度将体系降温至10℃，并于10℃再养晶60min。过滤，并用正丙醇淋洗滤饼，30℃真空干燥8h，真空度为0.08Mpa。所得二水二酒石酸烟碱晶体产品颗粒大小分布均匀，马尔文粒度仪获得的粒度分布曲线为正态单峰，D90为9.647μm，HPLC纯度为99.95%，对映异构体含量为0.037%，产品收率92.7%。

实施例3

将100gL-（+）-酒石酸投入750ml异丙醇与水的混合溶剂中，其中异丙醇体积分数为70%，在55℃下搅拌溶解30min；趁热过滤；将滤液移入结晶器并在55℃恒温搅拌30min。之后向结晶器中匀速流加230g烟碱的异丙醇溶液（烟碱:异丙醇=1:2.5，质量比），流加时间控制在40min。之后55℃恒温养晶90分钟，再向结晶器中流加100g烟碱的异丙醇溶液（烟碱:异丙醇=1:2.5，质量比），流加时间控制在30min，之后再恒温养晶30min；接着以6min/℃的速度将体系降温至20℃，并于20℃再养晶70min。过滤，并用异丙醇淋洗滤饼，35℃真空干燥9h，真空度为0.07Mpa。所得二水二酒石酸烟碱晶体产品颗粒大小分布均匀，马尔文粒度仪获得的粒度分布曲线为正态单峰，D90为8.732μm，HPLC纯度为99.94%，对映异构体含量为0.041%，产品收率95.9%。

实施例4

将100gL-（+）-酒石酸投入800ml乙醇与水的混合溶剂中，其中乙醇体积分数为85%，在65℃下搅拌溶解60min；趁热过滤；将滤液移入结晶器并在65℃恒温搅拌30min。之后向结晶器中匀速流加250g烟碱的乙醇溶液（烟碱:乙醇=1:2.8，质量比），流加时间控制在30min。之后50℃恒温养晶70分钟，再向结晶器中流加10g烟碱的乙醇溶液（烟碱:乙醇=1:2.8，质量比），流加时间控制在40min，之后再恒温养晶40min；接着以8min/℃的速度将体系降温至15℃，并于15℃再养晶80min。过滤，并用乙醇淋洗滤饼，40℃真空干燥10h，真空度为0.1Mpa。所得二水二酒石酸烟碱晶体产品颗粒大小分布均匀，马尔文粒度仪获得的粒度分布曲线为正态单峰，D90为7.824μm，HPLC纯度为99.92%，对映异构体含量为0.038%，产品收率97.0%。

实施例5

将100gL-（+）-酒石酸投入700ml甲醇/乙醇与水的混合溶剂中，其中甲醇体积分数为45%，乙醇体积分数为30%，在60℃下搅拌溶解50min；趁热过滤；将滤液移入结晶器并在60℃恒温搅拌45min。之后向结晶器中匀速流加240g烟碱的甲醇/乙醇溶液（烟碱:甲醇：乙醇=1:1.8:1.8，质量比），流加时间控制在80min。之后35℃恒温养晶80分钟，再向结晶器中流加30g烟碱的甲醇/乙醇溶液（烟碱:甲醇：乙醇=1:1.8:1.8，质量比），流加时间控制在45min，之后再恒温养晶50min；接着以10min/℃的速度将体系降温至5℃，并于5℃再养晶75min。过滤，并用乙醇淋洗滤饼，25℃真空干燥8h，真空度为0.06Mpa。所得二水二酒石酸烟碱晶体产品颗粒大小分布均匀，马尔文粒度仪获得的粒度分布曲线为正态单峰，D90为8.261μm，HPLC纯度为99.91%，对映异构体含量为0.036%，产品收率94.4%。

对比例1：首次加入烟碱溶液量超过酒石酸质量的2.5倍

将100gL-（+）-酒石酸投入650g甲醇与水的混合溶剂中，其中甲醇体积分数为65%，在45℃下搅拌溶解30min；趁热过滤；将滤液移入结晶器并在45℃恒温搅拌30min。之后向结晶器中匀速流加300g烟碱的甲醇溶液（烟碱:甲醇=1:3，质量比，烟碱醇溶液的质量为酒石酸质量的3倍），流加时间控制在90min。之后35℃恒温养晶60分钟，再向结晶器中流加50g烟碱的甲醇溶液（烟碱:甲醇=1:3，质量比），流加时间控制在30min，之后再恒温养晶60min；接着以10min/℃的速度将体系降温至5℃，并于5℃再养晶90min。过滤，并用甲醇淋洗滤饼，20℃真空干燥8h，真空度为0.1Mpa。所得二水二酒石酸烟碱晶体产品的粒度分布曲线为双峰（如图5所示），D90为34.213μm，HPLC纯度为99.93%，对映异构体含量为0.056%，产品收率92.9 %。

该对比例与实施例1条件一致，仅首次加入烟碱溶液量超过前述关键工艺参数范围。该产品粒度分布呈双峰，原因为前期烟碱溶液加入过多，过饱和度过大，过程失控，自发析出较小晶体，极易发生晶体团聚，导致粒度变大。由该对比例可见，首次烟碱溶液加入量超过前述关键工艺参数范围，会导致产品D90变大，且粒度分布出现双峰分布情形。

对比例2：降温速度低于5~10min/℃

将100gL-（+）-酒石酸投入800ml乙醇与水的混合溶剂中，其中乙醇体积分数为85%，在65℃下搅拌溶解60min；趁热过滤；将滤液移入结晶器并在65℃恒温搅拌30min。之后向结晶器中匀速流加250g烟碱的乙醇溶液（烟碱:乙醇=1:2.8，质量比），流加时间控制在30min。之后50℃恒温养晶70分钟，再向结晶器中流加10g烟碱的乙醇溶液（烟碱:乙醇=1:2.8，质量比），流加时间控制在40min，之后再恒温养晶40min；接着以20min/℃的速度将体系降温至15℃，并于15℃再养晶80min。过滤，并用乙醇淋洗滤饼，40℃真空干燥10h，真空度为0.1Mpa。所得二水二酒石酸烟碱晶体产品颗粒D90为156.483μm，HPLC纯度为99.05%，对映异构体含量为0.064%，产品收率90.9%。

该对比例与实施例4条件一致，仅降温速度超出前述关键工艺参数范围。该产品粒度分布不正态，大粒度范围粒子数多，原因为降温速度缓慢，过饱和度偏低，晶体以生长为主。由该对比例可见，降温速度超出前述关键工艺参数范围，会导致粒度整体变大，需要增加粉碎工序才能满足下游需求。

Claims

1.一种D90小于10微米的二水二酒石酸烟碱结晶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

第一步：将L-（+）-酒石酸溶于低分子醇与水的混合溶液中，液固质量比为6.5~9:1，在45~65℃下连续搅拌溶解30~60 min，过滤，将滤液转移到结晶器内并在45~65℃下保温30~45min；

第二步：向第一步所得溶液中匀速流加第一步L-（+）-酒石酸质量2~2.5倍的烟碱的低分子醇溶液，流加时间为30~90 min；

第三步：将溶液在35~55℃下保温搅拌60~90 min，可得悬浊液；

第四步：向第三步所得悬浊液中继续匀速流加第一步L-（+）-酒石酸质量0.1~1倍的烟碱的低分子醇溶剂，流加时间为30~45min，并恒温养晶30~60min；

第五步：将第四步所得体系降温至5~20℃，降温速度5~10 min/℃，并于降温终点恒温养晶60~90min；

第六步：过滤，并用低分子醇溶剂洗涤滤饼，最后将产品进行干燥，得D90小于10微米的二水二酒石酸烟碱结晶产品。

2.如权利要求1所述D90小于10微米的二水二酒石酸烟碱结晶的制备方法，其特征在于，所述低分子醇溶剂，是甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇中的一种。

3.如权利要求1所述D90小于10微米的二水二酒石酸烟碱结晶的制备方法，其特征在于，所述低分子醇与水的混合溶剂，是甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇中的一种或几种醇类溶剂与水的混合溶剂，其中醇类溶剂的体积分数为混合溶剂体积的65%~85%范围。

4.如权利要求1所述D90小于10微米的二水二酒石酸烟碱结晶的制备方法，其特征在于，权利要求1第二步、第四步所述烟碱的低分子醇溶液，是烟碱与甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇中的一种或几种醇类溶剂的混合溶液，其中烟碱与低分子醇溶剂的质量比为0.25~0.4:1。

5.如权利要求1所述D90小于10微米的二水二酒石酸烟碱结晶的制备方法，其特征在于，第六步所述干燥条件为真空干燥，真空度为0.06~0.1Mpa，干燥温度20~40℃。