CN110559265A - 一种乙酰左旋肉碱精氨酸二盐酸盐防潮颗粒的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开乙酰左旋肉碱精氨酸二盐酸盐防潮颗粒的制备方法，该方法是向乙酰左旋肉碱精氨酸二盐酸盐中加入质量百分比为1‑3％的羟丙基甲基纤维素80％‑98％乙醇溶液，混合均匀后采用常规操作制成颗粒，得到具有防潮性能的乙酰左旋肉碱精氨酸二盐酸盐颗粒。采用本发明方法得到的颗粒，其吸湿性下降明显，稳定性提高。

Description

一种乙酰左旋肉碱精氨酸二盐酸盐防潮颗粒的制备方法

技术领域

本发明涉及乙酰左旋肉碱制备技术领域，特别涉及一种乙酰左旋肉碱精氨酸二盐酸盐防潮颗粒的制备方法。

背景技术

乙酰左旋肉碱是存在于体内的一种自然物质，尤其在肌肉、大脑及精子中含量特别丰富，在人体内参与一系列重要的代谢过程，它从细胞中带走乙酰基并协助能量转移。乙酰左旋肉碱在中枢神经系统和男性生殖中起到重要作用，它能改进记忆，主要用于治疗老年性痴呆症等。

精氨酸是一种α-氨基酸，亦是20种普遍的自然氨基酸之一。对哺乳动物，精氨酸被分类为半必要或条件性必要的氨基酸。

为了能够同时补充乙酰左旋肉碱及精氨酸，现有技术将乙酰左旋肉碱盐酸盐及精氨酸盐酸盐进行复合，得到乙酰左旋肉碱精氨酸二盐酸盐，其合成反应式如下：

但是，乙酰左旋肉碱盐酸盐是吸湿性强的物质且吸水量很少就能发生分解作用，因此，现有技术所得到的复合盐乙酰左旋肉碱精氨酸二盐酸盐存在吸湿性高的问题，影响产品质量，给企业生产过程造成浪费及经济损失。

发明内容

本发明的目的在于提供一种乙酰左旋肉碱精氨酸二盐酸盐防潮颗粒的制备方法，用于解决乙酰左旋肉碱精氨酸二盐酸盐吸湿性高的问题，从而提高乙酰左旋肉碱精氨酸二盐酸盐防潮性能。具体方案如下：

本发明首先提供了一种乙酰左旋肉碱精氨酸二盐酸盐防潮颗粒的制备方法，包括：

(1)以羟丙基甲基纤维素为溶质，以乙醇体积百分数为80％-98％的乙醇水溶液为溶剂，配制羟丙基甲基纤维素的质量百分数为1-3％的羟丙基甲基纤维素溶液；

(2)将乙酰左旋肉碱精氨酸二盐酸盐与羟丙基甲基纤维素溶液混合；

(3)将混合后的物料制成颗粒。

在本发明的一些具体实施方式中，乙醇水溶液中，乙醇的体积百分数85％-95％。

在本发明的一些具体实施方式中，羟丙基甲基纤维素溶液中，羟丙基甲基纤维素的质量百分数为1.5-2％。

在本发明的一些具体实施方式中，步骤(2)中，羟丙基甲基纤维素溶液的重量是乙酰左旋肉碱精氨酸二盐酸盐总重量的4％-6％，所述乙酰左旋肉碱精氨酸二盐酸盐总重量为乙酰左旋肉碱精氨酸二盐酸盐与羟丙基甲基纤维素溶液的重量之和。

在本发明的一些具体实施方式中，步骤(2)中，乙酰左旋肉碱精氨酸二盐酸盐与羟丙基甲基纤维素溶液的混合时间为5-20分钟。

在本发明的一些具体实施方式中，所述乙酰左旋肉碱精氨酸二盐酸盐通过以下方法制得：

A、用乙醇溶解乙酰左旋肉碱盐酸盐；

B、升温至60-70℃，待乙酰左旋肉碱盐酸盐完全溶解后加入精氨酸盐酸盐，60-70℃反应1小时；

C、降温析晶，分离得到所析出的晶体；所述乙酰左旋肉碱盐酸盐与所述精氨酸盐酸盐的摩尔比≥1。

本发明还提供了由前述的制备方法制备的乙酰左旋肉碱精氨酸二盐酸盐防潮颗粒。

本发明提供的乙酰左旋肉碱精氨酸二盐酸盐防潮颗粒的制备方法，通过将乙酰左旋肉碱精氨酸二盐酸盐与羟丙基甲基纤维素溶液混合后再制粒；有效解决了乙酰左旋肉碱精氨酸二盐酸盐吸湿性高的问题，所制备的乙酰左旋肉碱精氨酸二盐酸盐防潮颗粒吸湿性下降明显，稳定性提高。

具体实施方式

本申请的本发明人针对乙酰左旋肉碱精氨酸二盐酸盐吸湿性质做了深入分析研究，意外地发现吸湿性问题除了与环境的温度湿度变化关系密切，还与颗粒本身的密度及表面性质有很大关系；因此，要想降低乙酰左旋肉碱精氨酸二盐酸盐吸湿性，就要考虑改变颗粒性质。

发明人开创性地设计了：采用保健品常用的辅料与乙酰左旋肉碱精氨酸二盐酸盐混合，通过辅料的粘结性来增加颗粒密度，同时辅料又能在乙酰左旋肉碱精氨酸二盐酸盐颗粒表面成膜来降低乙酰左旋肉碱精氨酸二盐酸盐的吸湿性，且保健品常用的辅料不带有毒性，也不会影响乙酰左旋肉碱精氨酸二盐酸盐的医药保健价值。

鉴于上述设计思想，发明人对现有保健品常用的辅料进行研究，并发现，并非所有的辅料都适用于本申请的技术方案；例如辅料聚乙烯基吡咯烷酮制成的颗粒硬度不够，乙基纤维素虽可起到防潮作用，但因其不溶于水溶于乙醇的性质，制成颗粒溶解性欠佳。发明人通过对大量辅料进行方案设计和实验筛选，意外地发现，只有辅料羟丙基甲基纤维素(HPMC)适用于本申请的技术方案，羟丙基甲基纤维素与乙酰左旋肉碱精氨酸二盐酸盐混合制成防潮颗粒后，防潮颗粒吸湿性下降明显，而且颗粒硬度及颗粒的溶解性均较好；同时羟丙基甲基纤维素价格便宜、食用安全。基于此，本发明提供了一种乙酰左旋肉碱精氨酸二盐酸盐防潮颗粒的制备方法，其包括：

(1)以羟丙基甲基纤维素为溶质，以乙醇体积百分数为80％-98％的乙醇水溶液为溶剂，配制羟丙基甲基纤维素的质量百分数为1-3％的羟丙基甲基纤维素溶液；

(2)将乙酰左旋肉碱精氨酸二盐酸盐与羟丙基甲基纤维素溶液混合；

(3)将混合后的物料制成颗粒。

上述步骤(1)中，由于HPMC的粘度很大，直接采用HPMC，则会因为粘度太大，使得制成的颗粒过硬，在颗粒的后续应用中，例如当用本发明提供的防潮颗粒进行压片时，压片的效果不好，成品率低；所以在利用HPMC调节乙酰左旋肉碱精氨酸二盐酸盐吸湿性时，需要用乙醇水溶液来溶解HPMC，乙醇水溶液的浓度对本发明技术方案有重要影响；发明人通过研究后发现，乙醇浓度太低，例如本发明人采用40％乙醇水溶液、70％乙醇水溶液均无法解决HPMC粘度大的问题，但采用100％乙醇，则HPMC乙醇溶液的粘性较差，也无法达到预期的防潮效果。而采用乙醇浓度为80％-98％，优选为85％-95％，更优选为90％-95％的乙醇水溶液则可以很好地解决HPMC粘度大的问题，且有利于HPMC在乙酰左旋肉碱精氨酸二盐酸盐表面形成抗湿膜。

类似地，HPMC溶液的浓度也影响着防潮颗粒的抗湿效果，发明人发现，当HPMC溶液的浓度小于1％时，由于HPMC溶液的浓度太小，使得一方面HPMC溶液的粘度过小，不利于乙酰左旋肉碱精氨酸二盐酸盐的粘合，另一方面HPMC溶液的浓度太小，导致HPMC的量小，这使得HPMC难于在乙酰左旋肉碱精氨酸二盐酸盐表面形成抗湿膜。而当HPMC溶液的浓度大于3％时，由于HPMC溶液的浓度太大，粘度大幅提高，难于实施本发明的技术方案；因此，在本发明的技术方案中，羟丙基甲基纤维素溶液中，羟丙基甲基纤维素的质量百分数为1-3％，优选为1.5-2％。

在步骤(2)中，将乙酰左旋肉碱精氨酸二盐酸盐与羟丙基甲基纤维素溶液混合均匀，在具体实施过程中，将乙酰左旋肉碱精氨酸二盐酸盐与羟丙基甲基纤维素溶液混合5-15分钟，一般就可以实现混合均匀。混合可以通过湿法混合制粒机来实现。

在本发明的一些具体实施方式中，用于混合的羟丙基甲基纤维素溶液的重量是乙酰左旋肉碱精氨酸二盐酸盐总重量的4％-6％，所述乙酰左旋肉碱精氨酸二盐酸盐总重量为乙酰左旋肉碱精氨酸二盐酸盐与羟丙基甲基纤维素溶液的重量之和。在具体实施过程中，用于混合的乙酰左旋肉碱精氨酸二盐酸盐原料为乙酰左旋肉碱精氨酸二盐酸盐粉末，当乙酰左旋肉碱精氨酸二盐酸盐原料存在结块时，可以预先通过粉碎、过筛操作来获得乙酰左旋肉碱精氨酸二盐酸盐粉末；过筛一般可以采用80目筛。

在步骤(2)混合均匀后，就可以将混合后的物料，也即乙酰左旋肉碱精氨酸二盐酸盐与羟丙基甲基纤维素溶液的混合物，采用本领域的常规制粒工艺制成颗粒、干燥。

在本发明的一些具体实施方式中，用于制备防潮颗粒的乙酰左旋肉碱精氨酸二盐酸盐通过以下方法制得：

A、用乙醇溶解乙酰左旋肉碱盐酸盐；

B、升温60-70℃全溶后加入精氨酸盐酸盐，60-70℃反应1小时；

C、降温析晶，分离得到所析出的晶体；所述乙酰左旋肉碱盐酸盐与所述精氨酸盐酸盐的摩尔比≥1。

在步骤B中，优选升温至60-90℃反应1-3小时，更优选升温至60-70℃反应1小时来使得乙酰左旋肉碱盐酸盐及精氨酸盐酸盐进行反应。

步骤C中的降温析晶为在0-20℃保持1-5小时，优选地在5-10℃保持2-4小时，更优选地在5-10℃保持2小时。降温可以采用现有技术中的常规方法进行。例如在环境温度合适的时候可以采用自然冷却进行降温。另外，还可以采用辅助降温的方式进行，例如采用冰水浴、恒温箱、热交换器等进行辅助降温。

在实际应用中，步骤C中所述分离具体可以为过滤，当然，本领域技术人员也可以采用其它的方式，过滤步骤可以采用现有技术中的常规方法进行。例如，可是通过使得结晶后的母液自然流过过滤器，或者采用抽吸、加压等方法进行强制过滤，例如减压过滤等。

在实际应用中，步骤C分离之后还包括干燥步骤，优选地通过连续干燥器、直热旋转式干燥器、转鼓式干燥器、带式干燥器、喷雾干燥器或流化床干燥器实施所述干燥步骤。干燥步骤可以采用现有技术中的常规方法进行。例如，可以将过滤得到的结晶分批或连续地进料到干燥器中，并且按照常规方法进行干燥。

下面将结合具体实施例对本发明的技术方案进行描述，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1乙酰左旋肉碱精氨酸二盐酸盐原料的制备

将称量好的乙醇800g加入烧瓶中，搅拌下加入乙酰左旋肉碱盐酸盐239.7g(1.0mol)，升温至60℃溶解；待完全溶解后，再加入精氨酸盐酸盐210.7g(1.0mol)，然后升温至70℃恒温反应1小时；然后降温析晶，在10℃保温2小时；过滤干燥，得白色固体产品乙酰左旋肉碱精氨酸二盐酸盐410.0g。

熔点：172-194℃。

[α]_D ²⁰＝-8.0～-10.0(c＝1,H₂O)。

PH＝1.9-3.9(c＝1,H₂O)。

重复制备实施例1的乙酰左旋肉碱精氨酸二盐酸盐原料，用于以下实施例。

实施例2乙酰左旋肉碱精氨酸二盐酸盐防潮颗粒的制备

以羟丙基甲基纤维素为溶质，以体积百分数为95％的乙醇水溶液为溶剂，配制羟丙基甲基纤维素的质量百分数为2％的羟丙基甲基纤维素溶液；

将实施例1制备的乙酰左旋肉碱精氨酸二盐酸盐940g与羟丙基甲基纤维素乙醇溶液60g于湿法混合制粒机中混合15分钟至均匀；

将湿法混合制粒机中的混合物物料放料，摇摆颗粒机安好20目筛网，开动机器制成颗粒，防爆烘箱中40-50℃干燥3-4小时后，摇摆颗粒机18目筛网整粒。得到乙酰左旋肉碱精氨酸二盐酸盐颗粒。

实施例3-5

按照实施例2记载的制备方法，将相关参数替换为下表1中的参数后，完成实施例3-5。

防潮性能测试

将本发明实施例2制备得到的防潮颗粒及实施例1制备的乙酰左旋肉碱精氨酸二盐酸盐原料进行样品稳定性及加速试验，结果分别记载于表一及表二中；由表一及表二中的数据可以看出，采用本发明提供的乙酰左旋肉碱精氨酸二盐酸盐防潮颗粒的制备方法所制备出的防潮颗粒，其与乙酰左旋肉碱精氨酸二盐酸盐原料相比，吸湿性下降明显，而且水份变化小，因此稳定性提高。

上述表一中，试验设定温度为25±2℃，湿度为60％±10％

上述表二中，试验设定温度为40±2℃，湿度为75％±5％

以上对本发明所提供的一种乙酰左旋肉碱精氨酸二盐酸盐防潮颗粒的制备方法进行了详细介绍。本文中应用了具体实施例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其中心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护。

Claims (7)

1.一种乙酰左旋肉碱精氨酸二盐酸盐防潮颗粒的制备方法，其特征在于，包括：

(1)以羟丙基甲基纤维素为溶质，以乙醇体积百分数为80％-98％的乙醇水溶液为溶剂，配制羟丙基甲基纤维素的质量百分数为1-3％的羟丙基甲基纤维素溶液；

(2)将乙酰左旋肉碱精氨酸二盐酸盐与羟丙基甲基纤维素溶液混合；

(3)将混合后的物料制成颗粒。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，乙醇水溶液中，乙醇的体积百分数85％-95％。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，羟丙基甲基纤维素溶液中，羟丙基甲基纤维素的质量百分数为1.5-2％。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，羟丙基甲基纤维素溶液的重量是乙酰左旋肉碱精氨酸二盐酸盐总重量的4％-6％，所述乙酰左旋肉碱精氨酸二盐酸盐总重量为乙酰左旋肉碱精氨酸二盐酸盐与羟丙基甲基纤维素溶液的重量之和。

5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，乙酰左旋肉碱精氨酸二盐酸盐与羟丙基甲基纤维素溶液的混合时间为5-20分钟。

6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述乙酰左旋肉碱精氨酸二盐酸盐通过以下方法制得：

A、用乙醇溶解乙酰左旋肉碱盐酸盐；

B、升温至60-70℃，待乙酰左旋肉碱盐酸盐完全溶解后加入精氨酸盐酸盐，60-70℃反应1小时；

C、降温析晶，分离得到所析出的晶体；所述乙酰左旋肉碱盐酸盐与所述精氨酸盐酸盐的摩尔比≥1。

7.权利要求1-6中任一项所述的制备方法制备的乙酰左旋肉碱精氨酸二盐酸盐防潮颗粒。