CN101869188A - 那西肽预混剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种那西肽预混剂的制备方法，首先在发酵得到的那西肽发酵液中加入絮凝剂或助滤剂，充分搅拌后进行压滤或压榨，得到那西肽湿滤饼，然后将滤饼进行干燥得到那西肽菌丝体干燥品，进行粉碎，得到那西肽菌丝体细粉，在细粉中加入粉状载体，混合均匀后得到粉状那西肽预混剂；或者将粉状那西肽预混剂在制粒机中制粒，得到颗粒状那西肽预混剂；或者在那西肽菌丝体干燥品中加入载体、粘合剂和水进行湿法造粒，得到颗粒状那西肽预混剂。采用本发明技术方案制备那西肽预混剂，对设备的生产能力要求较低，设备投资小，可有效降低生产成本，经济效益显著；并且在制备方法中不采用任何有机溶剂、对环境不会造成任何污染，具有显著的社会效益。
Description
一、技术领域：
本发明涉及一种饲用抗生素的制备方法，特别是涉及一种非吸收型那西肽预混剂的制备方法。
二、背景技术：
饲料安全是绿色环保食品的基本点，我国幅员辽阔，人口众多，随着改革开放步伐的加快，人民生活水品提高，畜禽水产的需求量也日益增多。另外我国是一个农业大国，畜禽产品出口量很大。但药物残留问题很严重，因此，研究和开发绿色饲料添加剂对保障人民身体健康和发展我国农业经济十分重要。2001年7月农业部颁发了《饲料药物添加剂使用规范》的通知，并列出了33种符合规范的饲料药物添加剂，那西肽是其中之一。那西肽是一种新型非吸收型的饲用抗生素。
兽药那西肽(又名诺西肽，英文名Nosiheptide)，分子式C51H43N13O12S6，分子量为1222.37，CAS为56377-79-8。那西肽是一种新型绿色环保饲料添加剂，为动物专用抗生素。那西肽是生物工程的产物，由Streptomyces actuosus发酵产生，为含硫多肽类抗生素，其结构为12种氨基酸及衍生物合成的多肽，那西肽是一种黄色结晶，较难溶于水。那西肽对革兰氏阳性菌有很强的抑制作用，其作用机理是抑制翻译过程中的延长因子Tu和G，抑制革兰氏阳性菌的生长。同时抑制鸟苷三、四磷酸酶的合成。那西肽是国外1961年发现的化合物，70年代法国朗普洛克公司曾对其进行研究，80年代未由日本三菱公司开发成新型非吸收型的饲用抗生素，并于1982年12月25日被日本政府批准为法定的饲料添加剂，列入了日本饲料安全法，其商品名为PrilnofaX(Hess&Clark)。由于其在体内不残留的性质，目前被欧共体、北美、日本等国广泛使用。
那西肽作为饲料用添加剂具有以下特点：1、动物专用抗生素，不引起交叉用药；2、在动物体内不残留，不污染食品；3、添加量少(5～10ppm)，促生长效果明显(增重810％)；4、应用范围广，可用于禽、兽、鱼等。
目前，制备那西肽的现有技术主要有以下三种：
第一种：将那西肽发酵液经金属膜过滤脱除25～35％的水分，然后进行喷雾干燥，干粉加辅料稀释，制备成那西肽粉(预混剂)的方法。例如：申请号为200910144358.0、发明名称为“那西肽粉的制备方法”。该方法存在的主要缺点为：由于过滤后的发酵液中仍含有大量水分，因而，进行喷雾干燥时需要蒸发掉大量水分，干燥能耗高，同时对设备的生产能力要求较高，设备投资大。
第二种：将那西肽发酵液经分离、提取后，加入辅料、逐级稀释，搅拌混合，制备成粉状那西肽预混剂。例如：申请号为200510027876.6、发明名称为“一种制备那西肽预混剂的方法”。
第三种：是复合制剂，提出将那西肽、硫酸粘杆菌素与载体混合，制备成粉状那西肽、硫酸粘杆菌素预混剂，或经制粒、干燥、分筛制备成30～60目的颗粒型预混剂颗粒。例如：申请号为200810120035.3，发明名称为“那西肽-硫酸粘杆菌素预混剂及其制备和使用方法”。
在上述那西肽发酵液分离、提取后制备那西肽预混剂的方法中，那西肽提取过程中大量使用有机溶媒，严重污染环境，不利于环境保护。
三、发明内容：
本发明要解决的技术问题是提供一种粉状或颗粒状那西肽预混剂的制备方法。本发明制备方法中不采用有机溶剂、对环境无污染，并且能耗低，干燥设备投资低。
为了解决上述问题，本发明采用的技术方案是：
本发明提供一种那西肽预混剂的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
a、预处理：在经过发酵得到的那西肽发酵液中加入絮凝剂或助滤剂，搅拌10～60分钟；所述絮凝剂的加入量占那西肽发酵液体积总量的0.01～0.1％；所述助滤剂为硅藻土，其加入量占那西肽发酵液体积总量的0～5％；
b、压滤：将步骤a预处理后的那西肽发酵液进行压滤/压榨，控制压滤/压榨压力为1.0～5.0MPa，压滤后得到含那西肽的湿滤饼即那西肽湿滤饼；
c、滤饼干燥粉碎：将步骤b得到的那西肽湿滤饼进行闪蒸干燥，闪蒸干燥时控制进风温度为140～180℃，出风温度为30～80℃，干燥后得到那西肽菌丝体干燥品；
或将步骤b得到的滤饼进行粉碎，粉碎后用沸腾床进行干燥，干燥时控制进风温度为100～150℃，出风温度为35～70℃，干燥后得到那西肽菌丝体干燥品；
然后将得到的那西肽菌丝体干燥品进行粉碎，得到那西肽菌丝体细粉，并检测那西肽菌丝体细粉的纯度；
d、根据那西肽菌丝体干燥品纯度及成品要求含量，向那西肽菌丝体细粉中加入粉状载体以调节其浓度，混合均匀，得到粉状那西肽预混剂。
根据上述的那西肽预混剂的制备方法，所述那西肽发酵液的制备方法为：将那西肽产生菌种接入种子罐，经过扩大培养，按6～20％的接种率接入发酵罐，按空气与发酵液二者的体积比为1∶0.6～1的量进行通风，控制温度为27～30℃，搅拌、转速为120～140转/分，进行无菌有氧发酵，发酵过程根据糖、pH值、菌体形态等补料，发酵培养7～10天，发酵结束，每升发酵液含那西肽1～3g。
根据上述的那西肽预混剂的制备方法，步骤a中所述絮凝剂为ZC-101絮凝剂即改性聚丙烯酰胺。
根据上述的那西肽预混剂的制备方法，步骤b中所得含那西肽湿滤饼的含水率为40～80％。
根据上述的那西肽预混剂的制备方法，步骤d中所述粉状载体的粒度为60～200目；所述粉状载体为淀粉、米糠粉、豆粕、麸皮、玉米粉、碳酸钙、沸石粉中的任一种。
根据上述的那西肽预混剂的制备方法，步骤d中所述在那西肽菌丝体细粉中加入粉状载体时，以1％粉状那西肽预混剂为基准，所述那西肽菌丝体细粉和粉状载体二者加入量的配比比例为那西肽菌丝体细粉17～100％和粉状载体0～83％。
根据上述的那西肽预混剂的制备方法，所述颗粒状那西肽预混剂的制备方法为：
在上述那西肽预混剂制备方法步骤c得到的那西肽菌丝体干燥品中加入粉状载体、粘合剂和水，在湿法混合制粒机中制粒，制粒后通过20～30目筛，过筛后用气流干燥法进行干燥，干燥后物料的含水率≤8％，然后过24目、100目筛，即得到24～100目的颗粒状那西肽预混剂；
或将上述那西肽预混剂制备方法步骤d得到的产品粉状那西肽预混剂在干法制粒机中制粒，最后过24目、100目筛，得到24～100目的颗粒状那西肽预混剂。
根据上述的那西肽预混剂的制备方法，所述湿法制粒中在那西肽菌丝体干燥品中加入粉状载体、粘合剂和水时，以1％颗粒状那西肽预混剂为基准，所述那西肽菌丝体干燥品、粉状载体、粘合剂和水四者加入量的配比比例为那西肽菌丝体干燥品15～92％、粉状载体0～77％、粘合剂0～2％和水8～17％。
根据上述的那西肽预混剂的制备方法，所述粉状载体的粒度为60～200目；所述粉状载体为淀粉、碳酸钙、米糠粉、豆粕和沸石粉中的任一种。
根据上述的那西肽预混剂的制备方法，所述粘合剂为羧甲基纤维素钠或预糊化淀粉。
ZC-101絮凝剂是一种有机高分子絮凝剂，主要用于制药发酵液的预处理，其作用机理是通过絮凝剂的电中和以及大分子作用，破除料液中颗粒的稳定性，增大预分离颗粒直径，改变发酵液的流变特性，从而在过滤过程中加快滤饼层的形成，增强滤饼层的渗透性，进而提高过滤效率。同时利用高分子絮凝剂的吸附、架桥作用，将不稳定的状态颗粒群或已经凝结成小絮团结合成较大絮团，可以改善滤液澄清度，降低滤液中的活性单位，提高收率。ZC-101絮凝剂比普通助滤剂针对性强、处理效果好。加入助滤剂后滤速显著提高，滤液质量明显改善。
本发明的积极有益效果：
1、本发明在那西肽发酵液中加入絮凝剂或助滤剂可降低那西肽发酵液滤液效价，有效改善发酵液过滤性能，有利于发酵液的过滤；本发明采用高压过滤或压榨可分离出发酵液中85～92％的水分，因而，可降低干燥设备的干燥负荷，对滤饼进行闪蒸干燥或粉碎后沸腾干燥时能耗低，设备投资小，从而可有效降低生产成本，其经济效益显著。
2、在本发明那西肽预混剂的制备方法中不采用任何有机溶剂、对环境不会造成任何污染，具有显著的社会效益。
3、通过本发明技术方案制备的那西肽预混剂产品，经检验，所得产品含量、均匀度等有关性能完全能够达到兽药典质量标准要求(详见实施例)。
四、具体实施方式：
以下实施例仅为了进一步说明本发明，并不限制本发明的内容。
实例1：粉状那西肽预混剂的制备方法
那西肽发酵液的制备：将那西肽产生菌种接入种子罐，经过扩大培养，按6～20％的接种率接入发酵罐，按空气与发酵液二者的体积比为1∶0.6～1的量进行通风，控制温度为27～30℃，搅拌、转速为120～140转/分，进行无菌有氧发酵，发酵过程根据糖、pH值、菌体形态等补料，发酵培养7～10天，发酵结束，每升发酵液含那西肽1～3g。
粉状那西肽预混剂的制备方法：
a、预处理：取上述经过发酵得到的那西肽发酵液1000L(发酵液的发酵单位为2g/L)，加入占发酵液体积总量0.03％的ZC-101絮凝剂(改性聚丙烯酰胺)搅拌10～60分钟；
b、压滤：将步骤a预处理后的那西肽发酵液进行隔膜压滤，控制最大压滤压力为1.2Mpa，压滤后得到含那西肽的湿滤饼即那西肽湿滤饼200kg；
c、滤饼干燥粉碎：将步骤b得到的那西肽湿滤饼进行旋转闪蒸干燥，闪蒸干燥时控制进风温度为160～180℃，出风温度为70～80℃，干燥后得到那西肽菌丝体干燥品50kg；
然后将得到的那西肽菌丝体干燥品进行粉碎，粉碎后通过80目筛，得到那西肽菌丝体细粉(那西肽菌丝体细粉中那西肽的重量百分含量为3.80％)；
d、在步骤c得到的那西肽菌丝体细粉中加入米糠粉270kg(米糠粉的粒度为60～200目)，混合均匀后过60目筛，得到粉状那西肽预混剂320kg。
对产品粉状那西肽预混剂的检测结果：
那西肽含量：0.51％(抗生素微生物鉴定法)；
干燥失重：6.80％；
粒度：全部通过60目；
重金属含量≤0.002％(符合规定)，砷盐含量≤0.0002％(符合规定)；
产品均匀度符合要求：变异系数为1.75％(6个点样数据分别为：0.498％，0.51％，0.50％，0.51％，0.52％，0.51％)。
实施例2：与实施例1基本相同，不同之处在于：
粉状那西肽预混剂的制备方法与实施例1不同之处在于：
a、预处理：加入的ZC-101絮凝剂占发酵液体积总量0.05％；
b、压滤：将步骤a预处理后的那西肽发酵液进行柔性压榨，控制最大压榨压力为5.0MPa，压滤后得到含那西肽的湿滤饼即那西肽湿滤饼90kg；
c、滤饼干燥粉碎：将步骤b得到的那西肽湿滤饼进行粉碎，过20目筛，粉碎后用沸腾床进行干燥，干燥时控制进风温度为120～130℃，出风温度为40～65℃，干燥后得到那西肽菌丝体干燥品49kg；
然后将得到的那西肽菌丝体干燥品进行粉碎，粉碎后通过80目筛，得到那西肽菌丝体细粉(那西肽菌丝体细粉中那西肽的重量百分含量为3.70％)；
d、在步骤c得到的那西肽菌丝体细粉中加入米糠粉111kg(米糠粉的粒度为60～200目)，混合均匀后过60目筛，得到粉状那西肽预混剂160kg。
对产品粉状那西肽预混剂的检测结果：
那西肽含量：1.02％(抗生素微生物鉴定法)；
干燥失重：6.80％；
粒度：全部通过60目；
重金属含量≤0.002％(符合规定)，砷盐含量≤0.0002％(符合规定)；
产品均匀度符合要求：变异系数为1.66％(6个点样数据分别为：1.025％，1.01％，1.03％，0.99％，1.00％，1.01％)
实施例3：与实施例1基本相同，不同之处在于：
颗粒状那西肽预混剂的制备方法：
a、预处理：在1000L那西肽发酵液中加入助滤剂硅藻土30kg；
b、压滤：将步骤a预处理后的那西肽发酵液进行隔膜压滤，控制压滤压力为2.0MPa，压滤后得到含那西肽的湿滤饼即那西肽湿滤饼180kg；
c、滤饼干燥粉碎：将步骤b得到的那西肽湿滤饼进行旋转闪蒸干燥，闪蒸干燥时控制进风温度为160～180℃，物料出风温度为70～80℃，得到那西肽菌丝体干燥品80kg；
然后将得到的那西肽菌丝体干燥品进行粉碎，粉碎后通过80目筛，得到那西肽菌丝体细粉(那西肽菌丝体细粉中那西肽的重量百分含量为3.80％)；
d、造粒：在步骤c得到的那西肽菌丝体干燥品中加入米糠粉570kg(米糠粉的粒度为60～200目)、粘合剂(羧甲基纤维素钠CMC)10kg和水90kg，在湿法混合制粒机中制粒，制粒后采用振动流化床进行干燥，干燥时进风温度为100～120℃，出风温度为60～70℃，干燥后物料的含水率≤8％，然后过24目、100目筛，即得到24～100目的颗粒状那西肽预混剂650kg。
对产品粉状那西肽预混剂的检测结果：
那西肽含量：0.26％(抗生素微生物鉴定法)；
干燥失重：5.80％；
粒度：24～100目；
重金属含量≤0.002％(符合规定)，砷盐含量≤0.0002％(符合规定)；
产品均匀度符合要求：变异系数为1.91％(6个点样数据分别为：0.26％，0.26％，0.25％，0.26％，0.25％，0.26％)
实施例4：与实施例1基本相同不同之处在于：
颗粒状那西肽预混剂的制备方法，与实施例1不同之处在于：
a、预处理：加入的ZC-101絮凝剂占发酵液体积总量0.01％；
b、压滤：将步骤a预处理后的那西肽发酵液进行隔膜压滤，控制最大压滤压力为1.2MPa，压滤后得到含那西肽的湿滤饼即那西肽湿滤饼200kg；
c、造粒：将步骤b得到的那西肽湿滤饼粉碎成湿粉，所述湿粉的含水率为40～70％，然后加入米糠粉270kg和粘合剂(羧甲基纤维素钠CMC)5kg，在湿粉混合制粒机中进行制粒，制粒后采用振动流化床进行干燥，干燥时进风温度为100～120℃，出风温度为50～70℃，干燥后物料的含水率≤8％，然后过24目、100目筛，即得到24～100目的颗粒状那西肽预混剂320kg。
对产品颗粒状那西肽预混剂的检测结果：
那西肽含量：0.51％(抗生素微生物鉴定法)；
干燥失重：5.80％；
粒度：24～100目；
重金属含量≤0.002％(符合规定)，砷盐含量≤0.0002％(符合规定)；
产品均匀度符合要求：变异系数为3.67％(6个点样数据分别为：0.505％，0.51％，0.48％，0.54％，0.49％，0.51％)。
实施例5：与实施例1基本相同不同之处在于：
颗粒状那西肽预混剂的制备方法，与实施例1不同之处在于：
a、预处理：加入的ZC-101絮凝剂占发酵液体积总量0.08％；
b、压滤：将步骤a预处理后的那西肽发酵液进行隔膜压滤，控制压滤压力为2.0MPa，压滤后得到含那西肽的湿滤饼即那西肽湿滤饼150kg；
c、滤饼干燥粉碎：将步骤b得到的那西肽湿滤饼进行旋转闪蒸干燥，闪蒸干燥时控制进风温度为160～180℃，物料出风温度为70～80℃，干燥后得到那西肽菌丝体干燥品50kg；
然后将得到的那西肽菌丝体干燥品进行粉碎，粉碎后通过80目筛，得到那西肽菌丝体细粉(那西肽菌丝体细粉中那西肽的重量百分含量为3.80％)；
d、造粒：在步骤c得到的那西肽菌丝体细粉中加入米糠粉112kg(米糠粉的粒度为60～200目)、粘合剂(预糊化淀粉)1kg和水25kg，在湿法混合制粒机中制粒，制粒后采用卧式沸腾床进行干燥，干燥时进风温度为100～120℃，出风温度为50～65℃，干燥后物料的含水率≤8％，然后过24目、100目筛，即得到24～100目的颗粒状那西肽预混剂159kg。
对产品颗粒状那西肽预混剂的检测结果：
那西肽含量：1.02％(抗生素微生物鉴定法)；
干燥失重：5.80％；
粒度：24～100目；
重金属含量≤0.002％(符合规定)，砷盐含量≤0.0002％(符合规定)；
产品均匀度符合要求：变异系数为1.33％(6个点样数据分别为：1.02％，1.02％，1.00％，1.02％，1.03％，1.00％)
实施例6：与实施例1基本相同，不同之处在于：
颗粒状那西肽预混剂的制备方法与实施例1不同之处在于：
a、预处理：加入的ZC-101絮凝剂占发酵液体积总量0.1％；
b、压滤：将步骤a预处理后的那西肽发酵液进行柔性压榨，压榨压力为5.0MPa，压滤后得到含那西肽的湿滤饼即那西肽湿滤饼90kg；
c、滤饼干燥粉碎：将步骤b得到的那西肽湿滤饼进行旋转闪蒸干燥，闪蒸干燥时控制进风温度为160～180℃，物料出风温度为70～80℃，干燥后得到那西肽菌丝体干燥品49kg；然后将得到的含那西肽干燥品进行粉碎，得到那西肽菌丝体细粉(那西肽菌丝体细粉中那西肽的重量百分含量为3.70％)；
d、造粒：在步骤c得到那西肽细粉中加入米糠粉32kg混合均匀，在干法制粒机中制粒，最后过24目、100目筛，得到24～100目的颗粒状那西肽预混剂80kg。
对产品颗粒状那西肽预混剂的检测结果：
那西肽含量：2.10％(抗生素微生物鉴定法)；
干燥失重：6.0％；
粒度：24～100目；
重金属含量≤0.002％(符合规定)，砷盐含量≤0.0002％(符合规定)；
产品均匀度符合要求：变异系数为2.30％(6个点样数据分别为：1.96％，2.02％，2.04％，2.00％，1.99％，2.10％)。
Claims (10)
1.一种那西肽预混剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
a、预处理：在经过发酵得到的那西肽发酵液中加入絮凝剂或助滤剂，搅拌10～60分钟；所述絮凝剂的加入量占那西肽发酵液体积总量的0.01～0.1％；所述助滤剂为硅藻土，其加入量占那西肽发酵液体积总量的0～5％；
b、压滤：将步骤a预处理后的那西肽发酵液进行压滤/压榨，控制压滤/压榨压力为1.0～5.0MPa，压滤后得到含那西肽的湿滤饼即那西肽湿滤饼；
c、滤饼干燥粉碎：将步骤b得到的那西肽湿滤饼进行闪蒸干燥，闪蒸干燥时控制进风温度为140～180℃，出风温度为30～80℃，干燥后得到那西肽菌丝体干燥品；
或将步骤b得到的滤饼进行粉碎，粉碎后用沸腾床进行干燥，干燥时控制进风温度为100～150℃，出风温度为35～70℃，干燥后得到那西肽菌丝体干燥品；
然后将得到的那西肽菌丝体干燥品进行粉碎，得到那西肽菌丝体细粉，并检测那西肽菌丝体细粉的纯度；
d、根据那西肽菌丝体干燥品纯度及成品要求含量，向那西肽菌丝体细粉中加入粉状载体以调节其浓度，混合均匀，得到粉状那西肽预混剂。
2.根据权利要求1所述的那西肽预混剂的制备方法，其特征在于，所述那西肽发酵液的制备方法为：将那西肽产生菌种接入种子罐，经过扩大培养，按6～20％的接种率接入发酵罐，按空气与发酵液二者的体积比为1∶0.6～1的量进行通风，控制温度为27～30℃，搅拌、转速为120～140转/分，进行无菌有氧发酵，发酵过程根据糖、pH值、菌体形态等补料，发酵培养7～10天，发酵结束，每升发酵液含那西肽1～3g。
3.根据权利要求1所述的那西肽预混剂的制备方法，其特征在于：步骤a中所述絮凝剂为ZC-101絮凝剂即改性聚丙烯酰胺。
4.根据权利要求1所述的那西肽预混剂的制备方法，其特征在于：步骤b中所得含那西肽湿滤饼的含水率为40～80％。
5.根据权利要求1所述的那西肽预混剂的制备方法，其特征在于：步骤d中所述粉状载体的粒度为60～200目；所述粉状载体为淀粉、米糠粉、豆粕、麸皮、玉米粉、碳酸钙、沸石粉中的任一种。
6.根据权利要求1所述的那西肽预混剂的制备方法，其特征在于：步骤d中所述在那西肽菌丝体细粉中加入粉状载体时，以1％粉状那西肽预混剂为基准，所述那西肽菌丝体细粉和粉状载体二者加入量的配比比例为那西肽菌丝体细粉17～100％和粉状载体0～83％。
7.根据权利要求1所述的那西肽预混剂的制备方法，其特征在于，所述颗粒状那西肽预混剂的制备方法为：
在权利要求1步骤c得到的那西肽菌丝体干燥品中加入粉状载体、粘合剂和水，在湿法混合制粒机中制粒，制粒后通过20～30目筛，过筛后用气流干燥法进行干燥，干燥后物料的含水率≤8％，然后过24目、100目筛，即得到24～100目的颗粒状那西肽预混剂；
或将权利要求1步骤d得到的产品粉状那西肽预混剂在干法制粒机中制粒，最后过24目、100目筛，得到24～100目的颗粒状那西肽预混剂。
8.根据权利要求7所述的那西肽预混剂的制备方法，其特征在于：所述湿法制粒中在那西肽菌丝体干燥品中加入粉状载体、粘合剂和水时，以1％颗粒状那西肽预混剂为基准，所述那西肽菌丝体干燥品、粉状载体、粘合剂和水四者加入量的配比比例为那西肽菌丝体干燥品15～92％、粉状载体0～77％、粘合剂0～2％和水8～17％。
9.根据权利要求7所述的那西肽预混剂的制备方法，其特征在于：所述粉状载体的粒度为60～200目；所述粉状载体为淀粉、碳酸钙、米糠粉、豆粕和沸石粉中的任一种。
10.根据权利要求7所述的那西肽预混剂的制备方法，其特征在于：所述粘合剂为羧甲基纤维素钠或预糊化淀粉。
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