CN102258765A - 一种硫酸粘杆菌素预混剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种硫酸粘杆菌素预混剂的制备方法。该方法通过发酵液预处理、减压浓缩、沉淀分离和流化床造粒，从发酵液中提取粘杆菌素，制备硫酸粘杆菌素，然后制成硫酸粘杆菌素预混剂。本发明专一性强、工序短、设备投资少、废水少、污染少，而且收率高，达80~90%。
Description
技术领域
本发明涉及多肽类抗生素预混剂的制备，具体是一种硫酸粘杆菌素预混剂的制备方法。
背景技术
粘杆菌素（colistin）是一种对多重耐药性革兰氏阴性致病菌（如铜绿假单胞菌，Pseudomonas aeruginosa）具有特效抗性的多肽类抗生素，粘杆菌素含有二氨基丁酸，存在游离氨基，因此呈碱性，在临床上常制成盐使用，目前商品化以两种形式存在，硫酸粘杆菌素（colistin sulphate，CS）是其中一种形式。硫酸粘杆菌素可用于猪、禽、牛和羊等动物，由于其抗菌作用强、残留低，不易产生耐药性，中国、美国、欧盟和日本等许多国家批准作为饲料添加剂或兽药。可治疗多种病菌引起的动物饲养疾病，并能促进动物生长和提高饲料的利用率。
目前从发酵液中分离硫酸粘杆菌素主要有：离子交换法、泡沫分离法。采用离子交换法，此方法分离步骤长、能耗高，而且带来大量废水，严重污染环境。2006年7月12日公开的申请号为200510122187.3的发明公开了一种泡沫分离法制备多粘菌素E的方法，起泡用到溶剂，给环境带来污染，且成本较高。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术存在的问题，经过申请人长期的研究和实验，发明了一种制备硫酸粘杆菌素预混剂的新工艺，它不仅提高了硫酸粘杆菌素预混剂的收率，而且更加绿色环保。本发明采用先过滤除去发酵液中的菌体，再浓缩滤液，然后沉淀分离，最后流化床造粒，得到硫酸粘杆菌素预混剂，具有专一性强、工序短、设备投资少、收率高、成本低，而且整个过程不采用溶剂，减少环境污染等优点。
本发明的目的是通过以下技术方案得以实现的：
一种硫酸粘杆菌素预混剂的制备方法，其特征在于，它依次包括如下步骤：
（1）发酵液的预处理：将含有粘杆菌素的发酵液用酸调pH为2.0~3.5，边搅拌边加入2~5%wt的助滤剂后过滤；
（2）减压浓缩：将滤液在-0.095~-0.098Mpa下浓缩，温度为50~90℃，浓缩后得到液相含量为25000~35000ug/ml的浓缩液；
（3）沉淀分离：将浓缩液用碱调pH为10.0~12.0，搅拌0.5~4 h，在0~10℃条件下静止2~4 h，真空抽滤，得到滤饼，边搅拌滤饼边加入稀硫酸至pH为3.0~7.0，得到酸化液；
（4）流化床造粒：按酸化液与载体的重量比为60~80%的比例将酸化液输入装有载体的流化床造粒机中，进风温度为140~200℃，出风温度为70~120℃，酸化液输完后，造粒0.5~3 h，得到硫酸粘杆菌素预混剂。
具体来说，本发明先除去菌体，再进行分离纯化；浓缩滤液的目的在于提高滤液的浓度，粘杆菌素的含量会随滤液浓度的提高而提高，这样会提高粘杆菌素沉淀分离时的收率，对于生产硫酸粘杆菌素预混剂降低成本具有重要意义；沉淀分离是在一定的条件下将粘杆菌素以某种形式沉淀出来，杂质溶解在溶质中，过滤后得到固体，再将固体用硫酸酸化溶解，得到高纯度的硫酸粘杆菌素溶液，起到分离纯化的效果，专一性强，重要的是不像离子交换法产生大量的废水，也不用到任何溶剂，不污染环境，成本低。
作为优选，步骤（1）所述的酸为草酸、硫酸、盐酸、磷酸的一种或多种。
作为优选，步骤（1）所述的助滤剂为珍珠岩、硅藻土、纤维素、酸性白土、活性炭、石棉的一种或多种。
作为优选，步骤（2）所述温度为60~70℃。
作为优选，步骤（3）所述碱为氢氧化钠、氨水、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠的一种或多种。
作为优选，步骤（3）所述用碱调pH为10.5~11.5。
作为优选，步骤（3）所述用稀硫酸调pH为6.0~7.0。
作为优选，步骤（4）所述的载体为稻壳粉、玉米芯粉、米糠粉、麦麸、苜蓿粉、碳酸钙的一种或多种。
作为优选，步骤（4）所述的进风温度为170~180℃。
作为优选，步骤（4）所述的出风温度为90~100℃。
本发明的主要优点是与现有技术相比，专一性强、工序短、成本低、废水少、污染少，而且收率高，达80~90%。
具体实施方式
以下实施例中所述粘杆菌素发酵液，由多粘芽孢杆菌产生的含有粘杆菌素的发酵液。
实施例1
（1） 发酵液的预处理
将发酵液用硫酸调pH值为3.0，边搅拌边加入3.5%wt的硅藻土助滤剂，通过板框过滤，至无滤液滴出为止，得到板框过滤液。板框过滤收率为96.5%。
（2） 减压浓缩
将板框过滤液进行减压浓缩，温度为80℃，真空度为-0.095MPa，浓缩至液相含量为34160ug/ml，得到浓缩液。浓缩收率为99%。
（3） 沉淀分离
将浓缩液用氢氧化钠调pH值为10.5，搅拌1 h，在6℃条件下静止3 h，将沉淀后的浓缩液真空抽滤，得到滤饼，边搅拌滤饼边加入稀硫酸至pH为6.1，得到酸化液。沉淀分离收率为89%。
（4） 流化床造粒
按酸化液与载体的重量比为78%的比例将酸化液输入装有玉米芯粉的流化床造粒机中，进风温度为170℃，出风温度为105℃，酸化液输完后，造粒2 h。得到硫酸粘杆菌素预混剂。造粒收率为98%。
实施例2
（1） 发酵液的预处理
将发酵液用硫酸调pH值为2.5，边搅拌边加入3%wt的珍珠岩助滤剂，通过板框过滤，至无滤液滴出为止，得到板框过滤液。板框过滤收率为95%。
（2） 减压浓缩
将板框过滤液进行减压浓缩，温度为78℃，真空度为-0.098MPa，浓缩至液相含量为25000ug/ml，得到浓缩液。浓缩收率为99%。
（3） 沉淀分离
将浓缩液用氢氧化钠调pH值为10.7，搅拌4h，在2℃条件下静止3 h，将沉淀后的浓缩液真空抽滤，得到滤饼，边搅拌滤饼边加入稀硫酸至pH为6.4，得到酸化液。沉淀分离收率为93%。
（4） 流化床造粒
按酸化液与载体的重量比为69%的比例将酸化液输入装有米糠粉的流化床造粒机中，进风温度为162℃，出风温度为98℃，酸化液输完后，造粒2 h。得到硫酸粘杆菌素预混剂。造粒收率为98%。
实施例3
（1） 发酵液的预处理
将发酵液用硫酸调pH值为3.5，边搅拌边加入2.5%wt的珍珠岩助滤剂，通过板框过滤，至无滤液滴出为止，得到板框过滤液。板框过滤收率为92%。
（2） 减压浓缩
将板框过滤液进行减压浓缩，温度为75℃，真空度为-0.098MPa，浓缩至液相含量为30810ug/ml，得到浓缩液。浓缩收率为98.5%。
（3）沉淀分离
将浓缩液用氢氧化钠调pH值为11，搅拌3 h，在4℃条件下静止3.5 h，将沉淀后的浓缩液真空抽滤，得到滤饼，边搅拌滤饼边加入稀硫酸至pH为6.9，得到酸化液。沉淀分离收率为91%。
（4）流化床造粒
按酸化液与载体的重量比为80%的比例将酸化液输入装有米糠粉的流化床造粒机中，进风温度为165℃，出风温度为100℃，酸化液输完后，造粒2 h。得到硫酸粘杆菌素预混剂。造粒收率为98.5%。
实施例4
（1） 发酵液的预处理
将发酵液用硫酸调pH值为2，边搅拌边加入5%wt的硅藻土助滤剂，通过板框过滤，至无滤液滴出为止，得到板框过滤液。板框过滤收率为91%。
（2） 减压浓缩
将板框过滤液进行减压浓缩，温度为50℃，真空度为-0.096MPa，浓缩至液相含量为28090ug/ml，得到浓缩液。浓缩收率为98.2%。
（3）沉淀分离
将浓缩液用氢氧化钠调pH值为10，搅拌0.5h，在0℃条件下静止2 h，将沉淀后的浓缩液真空抽滤，得到滤饼，边搅拌滤饼边加入稀硫酸至pH为3，得到酸化液。沉淀分离收率为84%。
（4）流化床造粒
按酸化液与载体的重量比为60%的比例将酸化液输入装有米糠粉的流化床造粒机中，进风温度为140℃，出风温度为120℃，酸化液输完后，造粒2 h。得到硫酸粘杆菌素预混剂。造粒收率为98.0%。
实施例5
（1） 发酵液的预处理
将发酵液用硫酸调pH值为3，边搅拌边加入2%wt的珍珠岩助滤剂，通过板框过滤，至无滤液滴出为止，得到板框过滤液。板框过滤收率为92%。
（2） 减压浓缩
将板框过滤液进行减压浓缩，温度为90℃，真空度为-0.097MPa，浓缩至液相含量为35000ug/ml，得到浓缩液。浓缩收率为98.3%。
（3）沉淀分离
将浓缩液用氢氧化钠调pH值为12，搅拌4h，在10℃条件下静止4 h，将沉淀后的浓缩液真空抽滤，得到滤饼，边搅拌滤饼边加入稀硫酸至pH为7，得到酸化液。沉淀分离收率为93%。
（4）流化床造粒
按酸化液与载体的重量比为70%的比例将酸化液输入装有玉米芯粉的流化床造粒机中，进风温度为200℃，出风温度为70℃，酸化液输完后，造粒2 h。得到硫酸粘杆菌素预混剂。造粒收率为98.1%。
Claims (10)
1.一种硫酸粘杆菌素预混剂的制备方法，其特征在于所述方法依次包括如下步骤：
（1）发酵液的预处理：将含有粘杆菌素的发酵液用酸调pH为2.0~3.5，边搅拌边加入2~5%wt的助滤剂后过滤；
（2）减压浓缩：将滤液在-0.095~-0.098Mpa下浓缩，温度为50~90℃，浓缩后得到液相含量为25000~35000ug/ml的浓缩液；
（3）沉淀分离：将浓缩液用碱调pH为10.0~12.0，搅拌0.5~4 h，在0~10℃条件下静止2~4 h，真空抽滤，得到滤饼，边搅拌滤饼边加入稀硫酸至pH为3.0~7.0，得到酸化液；
（4）流化床造粒：按酸化液与载体的重量比为60~80%的比例将酸化液输入装有载体的流化床造粒机中，进风温度为140~200℃，出风温度为70~120℃，酸化液输完后，造粒0.5~3 h，得到硫酸粘杆菌素预混剂。
2. 根据权利要求1所述的硫酸粘杆菌素预混剂的制备方法，其特征在于步骤（1）所述的酸为草酸、硫酸、盐酸、磷酸的一种或多种。
3. 根据权利要求1所述的硫酸粘杆菌素预混剂的制备方法，其特征在于步骤（1）所述的助滤剂为珍珠岩、硅藻土、纤维素、酸性白土、活性炭、石棉的一种或多种。
4. 根据权利要求1所述的硫酸粘杆菌素预混剂的制备方法，其特征在于步骤（2）所述温度为60~70℃。
5. 根据权利要求1所述的硫酸粘杆菌素预混剂的制备方法，其特征在于步骤（3）所述碱为氢氧化钠、氨水、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠的一种或多种。
6. 根据权利要求1所述的硫酸粘杆菌素预混剂的制备方法，其特征在于步骤（3）所述用碱调pH为10.5~11.5。
7. 根据权利要求1所述的硫酸粘杆菌素预混剂的制备方法，其特征在于步骤（3）所述用稀硫酸调pH为6.0~7.0。
8. 根据权利要求1所述的硫酸粘杆菌素预混剂的制备方法，其特征在于步骤（4）所述的载体为稻壳粉、玉米芯粉、米糠粉、麦麸、苜蓿粉、碳酸钙的一种或多种。
9. 根据权利要求1所述的硫酸粘杆菌素预混剂的制备方法，其特征在于步骤（4）所述的进风温度为170~180℃。
10. 根据权利要求1所述的硫酸粘杆菌素预混剂的制备方法，其特征在于步骤（4）所述的出风温度为90~100℃。
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