CN103725726B - 酶法合成辛伐他汀的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用酶法合成辛伐他汀的制备方法，包括将洛伐他汀进行碱水解、制得的碱水解产物在固定化水解酶存在下进行酶水解，其中所述的固定化水解酶是将洛伐他汀水解酶固定到多孔树脂上后的复合体，再将制得的酶水解产物与2,2-二甲基丁酰基-S-丙酸甲酯在固定化酰化酶存在下进行酰化反应，其中所述的固定化酰化酶是将洛伐他汀酰化酶固定到多孔树脂上后的复合体，以及将制得的酰化产物进行环合得到辛伐他汀等步骤。本发明方法生产的辛伐他汀，总摩尔收率达到80％，产品总杂≤0.5%，单个杂质≤0.2%，洛伐他汀≤0.2%，工艺显著优于现有辛伐他汀生产工艺。
Description
技术领域
本发明涉及降血脂类药物辛伐他汀的合成方法，具体地说，提供一种酶法合成辛伐他汀的制备方法。属于药物领域。
背景技术
辛伐他汀为羟甲基戊二酰辅酶A(HMG—CoA)还原酶抑制剂，临床主要用于治疗高胆固醇和高甘油三酯血症。1988年该药首先在瑞典上市，1995年已在70多个国家广泛应用。近年来发现除调血脂作用外，它还具有其他方面的作用，如抗氧化、抗炎、抑制细胞增殖、促进骨合成代谢、治疗心衰等作用。现有的辛伐他汀生产工艺，如CN1290261A、CN1612872A、CN1493570A等，主要是化学合成法，不仅反应步骤多、复杂，而且产品杂质很高，工艺对环境污染严重。CN102703539A公开了由洛伐他汀经包含酶促水解反应和酶促酰化反应步骤的工艺制得辛伐他汀的方法以及该方法中所用到的酶，然而，该方法得到的产物中副产物较多，制得的辛伐他汀产品中杂质个数和含量难于满足药用级辛伐他汀原料质量要求，而且方法中所用的酶以及一些试剂或原料在国内不易获得，工艺成本比较高，难于产业化。
发明内容
本发明的目的就是针对上述现有技术中的缺陷，提供了一种减少反应步骤、减少对环境的污染、提高产品质量的制备方法。
为了实现上述目的，本发明提供的技术方案为用酶法合成辛伐他汀的制备方法，具体如下：
本发明提供了一种用酶法合成辛伐他汀的方法，其特征在于包括如下步骤：
（1）将洛伐他汀进行碱水解；
（2）将步骤（1）制得的碱水解产物在固定化水解酶存在下进行酶水解，其中所述的固定化水解酶是将洛伐他汀水解酶固定到多孔树脂上后的复合体；
（3）将步骤（2）制得的酶水解产物与2,2-二甲基丁酰基-S-丙酸甲酯在固定化酰化酶存在下进行酰化反应，其中所述的固定化酰化酶是将洛伐他汀酰化酶固定到多孔树脂上后的复合体；
（4）将步骤（3）制得的酰化产物进行环合，得到辛伐他汀。
上述所述的方法，其中步骤（1）中水解反应至洛伐他汀残留＜0.5%时，反应产物不经分离进行下一步的酶水解反应。
上述所述的方法，其中步骤（2）或（3）中的反应温度为室温至40℃，pH为8.5～9.5；优选所述的反应温度为35℃，pH为8.9～9.1。
上述所述的方法，其中步骤（2）酶水解反应结束后，反应产物过滤分离出所述的固定化水解酶，滤液不经分离进行下一步的酰化反应。
上述所述的方法，其中步骤（3）酰化反应结束后，反应产物过滤分离出所述的固定化酰化酶，滤液冷却后，得到酰化产物辛伐他汀酸或其盐。
上述所述的方法，其中步骤（4）中辛伐他汀酸或其盐在有机溶剂中进行加热回流，得到辛伐他汀。
上述所述的方法，其中步骤（2）或（3）中用浓氨水或NH4/NH4Cl溶液调节pH。
上述所述的方法，其中步骤（2）或（3）中，所用的固定化水解酶或固定化酰化酶的用量与洛伐他汀重量相同。
作为本发明一个最优选实施方式，所述的方法中：
所述步骤（1）为：将洛伐他汀加入不锈钢反应罐中，同时加入纯化水和氢氧化钠，加入纯化水的量与洛伐他汀的重量相等，加入氢氧化钠的量是洛伐他汀重量的1/15，搅拌,反应至洛伐他汀残留＜0.5%，得到的反应混合溶液进入下一步骤；
所述步骤（2）为：将步骤（1）得到的反应混合液降温至30℃，加入NH4/NH4Cl,调pH8.9-9.1,升温至35℃，加入所述的固定化水解酶，固定化水解酶的用量与洛伐他汀重量相等，待水解反应结束后过滤分离出固定化水解酶，滤液进入下一步骤；
所述步骤（3）为：将步骤（2）得到的滤液加入不锈钢反应罐中，降温至25℃，加入所述的固定化酰化酶，固定化酰化酶用量与洛伐他汀重量相等，搅拌后得到的混合物中加入2,2-二甲基丁酰基-S-丙酸甲酯，2,2-二甲基丁酰基-S-丙酸甲酯用量与洛伐他汀重量相等，得到的混合物保持25℃恒温，用浓氨水调整并保持PH8.9-9.1，直到酰化反应结束后，得到的反应混合物进行过滤，分离出固定化酰化酶，滤液进入下一步骤；
所述步骤（4）为：将步骤（3）得到的滤液降温至10℃，得到的产物依次用稀氨水和乙酸乙酯洗涤，过滤得白色粉末即为辛伐他汀铵盐，将制得的辛伐他汀铵盐加入不锈钢反应罐中，加入甲苯，加入甲苯的量是加入辛伐他汀铵盐重量的20倍，搅拌，加热至回流，得到的混合物冷却至35℃,加入活性炭，加入活性炭的重量是加入辛伐他汀铵盐重量的1／10，得到的混合物过滤，分离出活性炭，得到的滤液减压浓缩，温度≤65℃,当浓缩至甲苯溶液粘稠时，浓缩结束，浓缩液降温至8℃，放置后结晶，即为辛伐他汀。
其中，上述所述的方法，其中所述的步骤（4）还包括制得的辛伐他汀粗品纯化步骤，所述纯化步骤为：将得到的辛伐他汀粗品加入不锈钢反应罐中，加入乙醇，加入乙醇的量是加入辛伐他汀粗品重量的3.5倍，加入活性炭，加入活性炭的重量是加入辛伐他汀粗品重量的1／20，搅拌并加热回流，趁热过滤，分离出活性炭，得到的滤液降温至55℃，向滤液中滴加纯化水，当滤液出现浑浊而无固体析出时，结束滴加纯化水，得到的混合物降温至5℃,放置后析出晶体，过滤得到结晶即辛伐他汀精品，干燥后得辛伐他汀成品。
本发明上述所述方法中，所用的所述的固定化水解酶和所述的固定化酰化酶，优选使用石药集团有限公司商业出售的洛伐他汀固定化水解酶（是将洛伐他汀水解酶固定到多孔树脂上后形成的复合体）和洛伐他汀固定化酰化酶（是将洛伐他汀酰化酶固定到多孔树脂上后形成的复合体）。
本发明与现有技术相比，由洛伐他汀为原料，通过用所述的固定化水解酶进行水解，再将水解产物和2,2-二甲基丁酰基-S-丙酸甲酯用所述的固定化酰化酶进行酰化，不仅大大减少了现有技术的反应步骤，而且大大降低了制得的辛伐他汀产品中的杂质个数和杂质含量，生产的辛伐他汀符合《中国药典》的要求，且生产工艺简单易操作、反应条件温和、安全、环保。本发明所用的固定化水解酶和固定化酰化酶，国内可以商业购得，成本较低，而且容易获得。目前，现有技术生产得到的辛伐他汀产品，其产品总杂≤1.0%，单个杂质≤0.4%，洛伐他汀≤0.5%，生产辛伐他汀的总摩尔收率不到80％。而本发明生产的辛伐他汀产品，其产品总杂≤0.5%，单个杂质≤0.2%，洛伐他汀≤0.2%，产品的纯度和质量显著优于现有技术生产得到的辛伐他汀，而且本发明生产辛伐他汀的总摩尔收率超过80％，生产工艺中所用的酶和试剂可以在国内商业购得，成本较低，因此工艺在产业上更有优势和显著进步。
具体实施方式
实施例1
用酶法合成辛伐他汀的制备方法，包括以下步骤：
1）将洛伐他汀加入不锈钢反应罐中，同时加入纯化水和氢氧化钠，开搅拌,升温60℃，30分钟，加入纯化水的量与洛伐他汀的重量相等，加入氢氧化钠的量是洛伐他汀重量的1/15；
2)将步骤1）得到的混合溶液，取样，检测洛伐他汀残留，洛伐他汀残留＜0.5%时，进入下一步骤；
3）将步骤2）得到的溶液降温至30℃；
4）将步骤3）得到的溶液加入20mM的NH4/NH4CL,调PH8.9-9.1,升温至35℃；
5）将步骤4）得到的滤液加入洛伐他汀固定化水解酶（购自石药集团有限公司），固定化水解酶的加量与洛伐他汀重量相等；
6）将步骤5）得到的混合物进行化验，直到水解结束；
7）将步骤6）得到的混合物进行过滤，分离出固定化水解酶，滤液进入下一步骤；
8）将步骤7）得到滤液加入不锈钢反应罐中，降温至25℃，加入洛伐他汀固定化酰化酶（购自石药集团有限公司），开搅拌，固定化酰化酶加量与洛伐他汀重量相等；
9）将步骤8）得到的混合物加入2,2-二甲基丁酰基-S-丙酸甲酯，2,2-二甲基丁酰基-S-丙酸甲酯加量与洛伐他汀重量相等；
10）将步骤9）得到的混合物保持25℃恒温，用浓氨水调整并保持PH8.9-9.1；11）将步骤10）得到的混合物，进行化验，直到酰化结束；
12）将步骤11）得到的混合物进行过滤，分离出固定化酰化酶，滤液进入下一步骤；
13）将步骤12）得到的滤液降温至10℃，保持2小时；
14）将步骤13）得到的产物用稀氨水洗涤，过滤得白色粉末；
15）将步骤14）得到的产物用乙酸乙酯洗涤，过滤得白色粉末；
16）重复步骤14）和步骤15）；
17）将步骤16）得到的产物干燥，得到白色粉末,即辛伐他汀铵盐；
18）将步骤17）得到的辛伐他汀铵盐加入不锈钢反应罐中，同时向不锈钢反应罐中加入甲苯，加入甲苯的量是加入辛伐他汀铵盐重量的20倍，开搅拌；
19）将步骤18）得到的混合物加热至回流，3小时；
20）将步骤19）得到的混合物冷却至35℃,加入活性炭，加入活性炭的重量是加入辛伐他汀铵盐重量的1／10，搅拌30分钟；
21）将步骤20）得到的混合物过滤，分离出活性炭，得滤液；
22）将步骤21）得到的滤液减压浓缩，温度≤65℃,当浓缩至甲苯溶液粘稠时，浓缩结束；
23）将步骤22）得到的甲苯浓缩液降温至8℃,2小时；
24）将步骤23）得到的混合物过滤，得结晶即辛伐他汀粗品；
25）将步骤24）得到的辛伐他汀粗品加入不锈钢反应罐中，同时向不锈钢反应罐中加入乙醇，加入乙醇的量是加入辛伐他汀粗品重量的3.5倍，加入活性炭，加入活性炭的重量是加入辛伐他汀粗品重量的1／20，开搅拌；
26）将步骤25）得到的混合物加热回流30分钟，趁热过滤，分离出活性炭，得滤液；
27）将步骤26）得到的滤液降温至55℃，向滤液中滴加纯化水，当滤液出现浑浊而无固体析出时，结束滴加纯化水；
28）将步骤27）得到的混合物降温至5℃,5小时；
29）将步骤28）得到的混合物过滤，得到结晶即辛伐他汀精品；
30）将步骤29）得到的辛伐他汀精品干燥，得辛伐他汀成品。
按上述生产工艺生产三批辛伐他汀，三批产品数据如表1。
表1实施例1方法生产的辛伐他汀三批产品数据
| 批1 | 批2 | 批3 | 平均 | |
| 总杂 | 0.37 | 0.42 | 0.46 | 0.42 |
| 单个杂质 | 0.18 | 0.15 | 0.16 | 0.16 |
| 洛伐他汀 | 0.12 | 0.07 | 0.10 | 0.10 |
| 性状 | 白色粉末 | 白色粉末 | 白色粉末 | 白色粉末 |
| 含量（%） | 99.8 | 99.5 | 99.3 | 99.6 |
| 摩尔收率（%） | 81.5 | 82.2 | 83.2 | 82.3 |
本发明的优选实施例仅用于说明本发明，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护之内。
Claims (10)
1.一种用酶法合成辛伐他汀的方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)将洛伐他汀进行碱水解，水解反应至洛伐他汀残留＜0.5％时，反应产物不经分离进行下一步的酶水解反应；
(2)将步骤(1)制得的碱水解产物在固定化水解酶存在下进行酶水解，其中所述的固定化水解酶是将洛伐他汀水解酶固定到多孔树脂上后的复合体；
(3)将步骤(2)制得的酶水解产物与2,2-二甲基丁酰基-S-丙酸甲酯在固定化酰化酶存在下进行酰化反应，其中所述的固定化酰化酶是将洛伐他汀酰化酶固定到多孔树脂上后的复合体；
(4)将步骤(3)制得的酰化产物进行环合，得到辛伐他汀。
2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(2)或(3)中的反应温度为室温至40℃，pH为8.5～9.5。
3.根据权利要求2所述的方法，其中步骤(2)或(3)中的反应温度为35℃，pH为8.9～9.1。
4.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(2)酶水解反应结束后，反应产物过滤分离出所述的固定化水解酶，滤液不经分离进行下一步的酰化反应。
5.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(3)酰化反应结束后，反应产物过滤分离出所述的固定化酰化酶，滤液冷却后，得到酰化产物辛伐他汀酸或其盐。
6.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(4)中辛伐他汀酸或其盐在有机溶剂中进行加热回流，得到辛伐他汀。
7.根据权利要求1－6任一项所述的方法，其中步骤(2)或(3)中用浓氨水或NH4/NH4Cl溶液调节pH。
8.根据权利要求1－6任一项所述的方法，其中步骤(2)或(3)中，所用的固定化水解酶或固定化酰化酶的用量与洛伐他汀重量相同。
9.根据权利要求1所述的方法，其中：
所述步骤(1)为：将洛伐他汀加入不锈钢反应罐中，同时加入纯化水和氢氧化钠，加入纯化水的量与洛伐他汀的重量相等，加入氢氧化钠的量是洛伐他汀重量的1/15，搅拌,反应至洛伐他汀残留＜0.5％，得到的反应混合溶液进入下一步骤；
所述步骤(2)为：将步骤(1)得到的反应混合液降温至30℃，加入NH4/NH4Cl,调pH8.9-9.1,升温至35℃，加入所述的固定化水解酶，固定化水解酶的用量与洛伐他汀重量相等，待水解反应结束后过滤分离出固定化水解酶，滤液进入下一步骤；
所述步骤(3)为：将步骤(2)得到的滤液加入不锈钢反应罐中，降温至25℃，加入所述的固定化酰化酶，固定化酰化酶用量与洛伐他汀重量相等，搅拌后得到的混合物中加入2,2-二甲基丁酰基-S-丙酸甲酯，2,2-二甲基丁酰基-S-丙酸甲酯用量与洛伐他汀重量相等，得到的混合物保持25℃恒温，用浓氨水调整并保持PH8.9-9.1，直到酰化反应结束后，得到的反应混合物进行过滤，分离出固定化酰化酶，滤液进入下一步骤；
所述步骤(4)为：将步骤(3)得到的滤液降温至10℃，得到的产物依次用稀氨水和乙酸乙酯洗涤，过滤得白色粉末即为辛伐他汀铵盐，将制得的辛伐他汀铵盐加入不锈钢反应罐中，加入甲苯，加入甲苯的量是加入辛伐他汀铵盐重量的20倍，搅拌，加热至回流，得到的混合物冷却至35℃,加入活性炭，加入活性炭的重量是加入辛伐他汀铵盐重量的1/10，得到的混合物过滤，分离出活性炭，得到的滤液减压浓缩，温度≤65℃,当浓缩至甲苯溶液粘稠时，浓缩结束，浓缩液降温至8℃，放置后结晶，即为辛伐他汀。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述的步骤(4)还包括制得的辛伐他汀粗品纯化步骤，所述纯化步骤为：将得到的辛伐他汀粗品加入不锈钢反应罐中，加入乙醇，加入乙醇的量是加入辛伐他汀粗品重量的3.5倍，加入活性炭，加入活性炭的重量是加入辛伐他汀粗品重量的1/20，搅拌并加热回流，趁热过滤，分离出活性炭，得到的滤液降温至55℃，向滤液中滴加纯化水，当滤液出现浑浊而无固体析出时，结束滴加纯化水，得到的混合物降温至5℃,放置后析出晶体，过滤得到结晶即辛伐他汀精品，干燥后得辛伐他汀成品。
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Citations (4)
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|---|---|---|---|---|
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| CN1754870A (zh) * | 2004-09-30 | 2006-04-05 | 淮北市辉克药业有限公司 | 辛伐他汀的制备方法 |
| CN102574896A (zh) * | 2009-09-30 | 2012-07-11 | 科德克希思公司 | 变异LovD多肽及其用途 |
| CN102533893A (zh) * | 2010-12-09 | 2012-07-04 | 浙江海正药业股份有限公司 | 一种制备莫那可林j的方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 生物法合成辛伐他汀;朱丽平等;《生物加工过程》;20110930;第9卷(第5期);11-16 * |
| 辛伐他汀的合成工艺改进;张永塘等;《中国药物化学杂志》;20100630;第20卷(第3期);195-197 * |
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