PL188762B1 - Sposób wytwarzania trwałych, niehigroskopijnych soli L(-)karnityny - Google Patents
Sposób wytwarzania trwałych, niehigroskopijnych soli L(-)karnitynyInfo
- Publication number
- PL188762B1 PL188762B1 PL98335350A PL33535098A PL188762B1 PL 188762 B1 PL188762 B1 PL 188762B1 PL 98335350 A PL98335350 A PL 98335350A PL 33535098 A PL33535098 A PL 33535098A PL 188762 B1 PL188762 B1 PL 188762B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- kamitin
- reaction mixture
- dryer
- slurry
- salt
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- PHIQHXFUZVPYII-LURJTMIESA-O (S)-carnitinium Chemical class C[N+](C)(C)C[C@@H](O)CC(O)=O PHIQHXFUZVPYII-LURJTMIESA-O 0.000 title 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims abstract description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims abstract description 9
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000007711 solidification Methods 0.000 claims abstract description 7
- 230000008023 solidification Effects 0.000 claims abstract description 7
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims abstract description 6
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 claims abstract description 3
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 claims abstract description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims abstract description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L D-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L 0.000 abstract 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 5
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 4
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000777300 Congiopodidae Species 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 208000019914 Mental Fatigue Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019730 animal feed additive Nutrition 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- PHIQHXFUZVPYII-UHFFFAOYSA-N carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 235000012041 food component Nutrition 0.000 description 1
- 239000005417 food ingredient Substances 0.000 description 1
- 235000013402 health food Nutrition 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000009304 pastoral farming Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 239000010891 toxic waste Substances 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
- C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/285—Polyhydroxy dicarboxylic acids having five or more carbon atoms, e.g. saccharic acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania trwalej, niehigroskopijnej soli L(-) kamityny wybranej z gru- py obejmujacej L(+) winian L(-) kamityny (1:2) i L(-) kamityna kwas fumarowy (1:1), znamienny tym, ze obejmuje: a) mieszanie w pokojowej temperaturze soli wewnetrznej L(-) kamityny z wystarcza- jaca iloscia wody konieczna do otrzymania pasty lub szlamu o pólcieklej konsystencji, b) dodanie do tej papki w temperaturze pokojowej równomolowej ilosci kwasu fu- marowego w stosunku do soli wewnetrznej L(-) kamityny lub polowy ilosci molowej L(+) kwasu winowego i dokladne wymieszanie otrzymanej mieszaniny reakcyjnej, c) przeprowadzenie zestalenia/odwodnienia, mieszaniny reakcyjnej pozostawiajac mieszanine reakcyjna na odkrytym powietrzu o wzglednej wilgotnosci nie wyzszej niz 50% lub przyspieszajac zestalanie/odwadnianie stosujac rózne sposoby suszenia, i d) ewentualnie zmielenie zestalonej mieszaniny reakcyjnej w celu otrzymania soli w formie granulatu lub proszku. PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest ulepszony sposób wytwarzania trwałych, niehigroskopijnych soli L(-) kamityny.
Sole te służą do wytwarzania stałych, farmaceutycznych kompozycji które mogą być podawane doustnie w formie pigułek, tabletek, tabletek do ssania, kapsułek, granulek, proszków i tym podobnych, w których L(-) kamityna, ewentualnie formułowane ze zwykłymi farmakologicznie dopuszczalnymi dodatkami, stanowią czynny składnik.
Te trwałe, niehigroskopijne sole także ułatwiają wytwarzanie stałych kompozycji które mogą zawierać inne czynne składniki, na przykład, składniki o działaniu odżywczym i/lub dietetycznym. Kompozycje takie podawane doustnie stanowią najkorzystniejszą formę stosowaną do podawania olbrzymiej grupie użytkowników i są coraz bardziej rozpowszechniane w tak zwanej zdrowej żywności, leczniczej żywności lub na rynku środków odżywczych. Powyższe określenia nie są jeszcze rygorystycznie i poprawnie zdefiniowane, ale oznaczają żywność lub składniki żywnościowe, takie jak dodatki pokarmowe, produkty dietetyczne, produkty energetyczne i tym podobne, to znaczy są to preparaty nie przeznaczone głównie lub wyłącznie dla celów terapeutycznych, lecz które mają raczej poprawić dobre samopoczucie i dać ogólne polepszenie tężyzny i wyglądu oraz funkcjonowania u części konsumentów lub ochronę przed zaburzeniami metabolicznymi, spowodowanymi niedoborami dietetycznymi lub nieodpowiednią biosyntezą istotnych endogenicznych substancji, jako rezultat zaawansowanego wieku.
Wzrastające zainteresowanie L(-) kamityną w tej dziedzinie, wynika także z coraz szerszej wiedzy popartej dowodami naukowymi, że L(-) kamityna poza jej dobrze znanymi terapeutycznymi wartościami w leczeniu różnych chorób, ma także wyraźny udział w dostarczaniu energii do układu mięśniowego oraz zwiększeniu odporności na przedłużony, intensywny stres u zawodowych atletów lub osób uprawiających sport amotorski, zwiększając zdolności funkcjonowania takich osób.
188 762
Ponadto, L(-) kamityna stanowi niezbędne dodatki pokarmowe dla wegetarian, których dieta zawiera małą ilość kamityny jak również małą ilość dwóch aminokwasów, lizyny i metioniny, które są prekursorami biosyntezy L(-) kamityny w nerkach i wątrobie.
Te same rozważania dotyczą nie tylko osób które muszą żyć na diecie ubogiej w białka przez długie okresy czasu, lecz, na ogół, także tych osób które, chociaż nie okazują jakiegoś jasno określonego uwarunkowania patalogicznego, to jednak czują ogólne osłabienie, objawiające się szczególnym stanem stresu fizycznego i/lub umysłowego zmęczenia.
Wszystkie opisane wyżej przypadki zastosowań wskazują, że stałe, doustnie podawane kompozycje są najdogodniejszą formą w jakiej te substancje mogą być szczególnie łatwo przyjmowane przez użytkowników przy zachowaniu optymalnych wymogów dawkowania.
O zwiększonym zainteresowaniu tymi związkami świadczy, ponadto, zastosowanie L(-) karnityny w weterynarii jako dodatków pokarmowych dla zwierząt w hodowli żywego inwentarza, pewnych gatunków ryb i najbardziej godnych uwagi, wartościowych zwierząt, takich jak konie wyścigowe i konie czystej krwi.
Od dawna wiadomo, że L(-) kamityna jest w najwyższym stopniu higroskopijna i nie bardzo trwała w postaci soli wewnętrznej (lub „betainy”) przedstawiona wzorem:
(CH3)3N+//Y^COO'
OH
Prowadzi to do złożonych problemów związanych z wytwarzaniem, trwałością i przechowywaniem zarówno surowego materiału jak i gotowych produktów. Na przykład, tabletki L(-) kamityny muszą być pakowane w foliowe pęcherze dla zabezpieczenia przed kontaktem z powietrzem, ponieważ inaczej, nawet w warunkach normalnej wilgotności, mogą ulegać zmianom, puchnąć i zamieniać się w formę lepkiej papki. Ponadto, z powodu nieodpowiedniej trwałości, następuje uwalnianie śladowych ilości trimetyloaminy co nadaje produktom nieprzyjemny, rybi zapach.
Wiadomo także, że sole L(-) kamityny wykazują pewne terapeutyczne, odżywcze i dietetyczne działania, odpowiednio, takie jak tak zwane sole wewnętrzne (lub „betaina”) i mogą dlatego być stosowane w ich miejsce pod warunkiem, że te sole są „farmaceutycznie dopuszczalne”, to znaczy, nie są toksyczne i nie dają żadnych efektów ubocznych. W praktyce, wybór pomiędzy „solą wewnętrzną” a czystą L(-) kamityną jest uzależniony raczej względami farmaceutycznymi niż względami terapeutycznymi, odżywczymi lub dietetycznymi.
Dla technologa produktów farmaceutycznych istotne jest to, czy ma on do dyspozycji sole L(-) kamityny, które odmiennie do soli wewnętrznych są ciałami stałymi i trwałymi, szczególnie w warunkach długotrwałego przechowywania, które są niehigroskopijne i dlatego mogą być łatwo przetwarzane i formułowane ze zwykłymi zarobkami tradycyjnego typu, stosując urządzenia mieszające, tabletkujące itd., i które, ponadto, nie stwarzają problemów z pakowaniem podczas przygotowywania ostatecznego produktu. Z soli tych, zarówno w formie surowych materiałów oraz finalnych produktów, nie powinny, nawet w nie idealnych warunkach przechowywania, uwalniać śladowe ilości trimetyloaminy co dawałoby odpychający efekt dla użytkownika.
Istnieje obszerna literatura, szczególnie patentowa, dotycząca otrzymywania trwałych, niehigroskopijnych soli L(-) kamityny.
W japońskim opisie patentowym Nr 303067 (Tanabe Seiyaku), opubłikownym 19.6.1962 roku, publikacja nr 5199/19, ujawniono sposób otrzymywania orotanu kamityny, podając, że Jego wyższość polega na tym, iż jest mniej higroskopijny niż kanńtyya i typowa sól, to jest chlorek kamityny i dlatego można go łatwo przerabiać”.
W opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4.602.039 (Sigma-Tau) udzielonym dnia 22.7.1986 roku ujawniono maleinian i fumaran L(-) kamityny.
We francuskim zgłoszeniu patentowym Nr 82 11^26 (Sanofi) opublikowanym nnia 6.1.1984 roku, publikacja Nr 2 529 545, ujawniono siarczan i szczawian L(-) kamityny jako sole aiehigroskopijne.
188 762
Wreszcie, w europejskim opisie patentowym Nr EP 0434088 (LONZA) ujawniono stosowanie niehigroskopijnego L(+) winianu L(-) kamityny (1:2) (sposób otrzymywania i własności fizykochemiczne były już opisane przez D.Muller'a i E.Strack'a w Hoppe Seyler's S. Physiol.Chem. 353, 618-622, April 1972) do otrzymywania stałych form odpowiednich do podawania doustnego, takich jak tabletki, kapsułki, proszki lub granulki.
Znane sposoby opisane w powyższych patentach wymagają stosowania dużych objętości wody lub wodnoalkoholowych mieszanin lub rozpuszczalników organicznych (takich jak metanol, etanol, izobutanol), w których rozpuszcza się sól wewnętrzną L(-) kamityny i/lub odpowiedni kwas [na przykład, kwas L(+) winowy lub kwas fumarowy] w celu przeprowadzenia reakcji przemiany w sól i następnej krystalizacji. Na przykład, według cytowanego poprzednio europejskiego opisu patentowego nr EP 0434088, do wrzącego roztworu kwasu L(+) winowego w wodnym 90%-owym etanolu dodaje się sól wewnętrzną L(-) kamityny. Wymaga to z kolei zatężania dużych objętości roztworu zawierającego sól kamityny w wysokiej temperaturze (50-60°C) pod zmniejszonym ciśnieniem (około 2664 Pa) co wiąże się ze znacznymi stratami energetycznymi. Ponadto, stosowanie rozpuszczalników organicznych związane jest z wysokimi kosztami i poważnymi problemami zawracania rozpuszczalnika, ochroną środowiska i pozbyciem się toksycznych odpadów.
Sposób według wynalazku otrzymywania stałej, niehigroskopijnej soli L(-) kamityny wybranej z grupy obejmującej L(+) winian L(-) kamitynę (1+2) i L(-) kamityna kwas fumarowy (1:1), obejmuje:
a) mieszanie w pokojowej temperaturze soli wewnętrznej L(-) kamityny z wystarczającą ilością wody konieczną do otrzymania papki lub pasty o półciekłej konsystencji,
b) dodanie do tej papki w temperaturze pokojowej równomolowej ilości kwasu fumarowego w stosunku do L(-) kamityny lub połowy ilości molowej L(-) kwasu winowego i dokładne wymieszanie otrzymanej mieszaniny reakcyjnej,
c) przeprowadzenie zestalenia/odwodnienia mieszaniny reakcyjnej w wyniku pozostawienia mieszaniny reakcyjnej na otwartym powietrzu przy względnej wilgotności nie większej niż 50% lub przyspieszenie procesu zestalenia/odwodnienia przez zastosowanie suszenia, i
d) ewentualne zmielenie zestalonej mieszaniny reakcyjnej w celu otrzymania soli w postaci granulatu lub proszku.
W etapie (c), jeśli to jest korzystne dla przyspieszenia zestalenia/odwodnienia mieszaniny reakcyjnej otrzymanej w etapie (b) można, zamiast pozostawienia mieszaniny reakcyjnej na powietrzu, dmuchać nad nią powietrze o temperaturze nieco wyższej niż temperatura pokojowa i niskiej wilgotności względnej lub mieszaninę wprowadzić do suszarki o działaniu ciągłym lub periodycznym, takiej jak suszarka wirowa, suszarka obrotowa z ogrzewaniem bezprzeponowym, suszarka bębnowa, suszarka taśmowa, suszarka rozpryskowa, suszarka ze złożem fluidalnym i podobne suszarki przemysłowe dobrze znane specjalistom z dziedziny technologii chemicznej (patrz na przykład hasło „Suszenie” w Encyklopedii Technologii Chemicznej Kirk-Othmer'a, tom.8, strony 91-112,1979).
Alternatywnie lub w kombinacji z wyżej opisaną operacją, zestalenie mieszaniny reakcyjnej można przeprowadzić traktując taką mieszaninę bardzo małą objętością nie toksycznego, lotnego, mieszalnego z wodą rozpuszczalnika, w którym sole z L(-) kartynityny, takiego jak na przykład aceton.
W podanych dalej przykładach, nieograniczających zakresu wynalazku, opisano sposób otrzymywania soli L(+) winianu L(-) kamityny (1:2) i kwasu fumarowego (1:1) zgodnie ze sposobem według wynalazku.
Przykład 1.
L(+) winian L(-) kamityny (1:2)
8,05 (0,05 mota) L(-) kamityny i 1,5 mL destyldwanej wody mieszmo -w moździerzu otrzymując półpłynną papkę. Do tej papki dodano 3,75 g (0,025 mola) kwasu winowego i otrzymaną mieszaninę dokładnie wymieszano za pomocą tłuczka od moZdzierza i prawie natychmiast uzyskano hoLOgeony, półprzeźroczysty, bezbarwny „krem”.
Czas zestalenia winianu był dłuższy niż śluzanu, lecz czasy były porównywalne gdy stosowano dmuchanie na próbkę strumieniem powietrza o wilgotności względnej dziesięć jednostek mniejszej niż stosowanej dla zestalenia śluzanu.
188 762
Traktując winian rozpuszczalnikiem organicznym, na przykład acetonem, zawartość wody w finalnym produkcie była poniżej 1% wagowego.
Zawartość L(-) kamityny, liczona na bezwodny produkt, wynosiła 68,2%.
Przykład 2.
Fumaran L(-) kamityny (1:1)
8,05 g (0,05 mola) ^-) karintym-' 0 1,5 mL d estyl dwanej wody wnieś z^o w moździerzd otrzymując półpłynną papkę. Do tej papki dodano 5,80 g (0,05 mnln) kwasu fumarowego i otrzymaną mieszaninę dokładnie wymieszano tłuczkiem od moZdzierza uzyskując prawie natychmiast homogenny, półprzezroczysty, bezbarwny krem, który zestalił się po pewnym czasie. Produkt traktowany jak opisano w poprzednim przykładzie zawierał finalną ilość wody <1% wagowy.
Zawartość L(-) kamityny, liczona na bezwodny produkt, wynosiła 58,1% wagowy.
Oczywiste jest, że zawartość wilgoci w produkcie końcowym zależy od wielu czynników, takich jak zawartość wilgoci w wyjściowej L(-) kamitynie temperatura i względna wilgotność powietrza w fabryce gdzie przeprowadzane są operacje produkcyjne, ogólny czas trwania procesu i rozmiar cząstek produktu końcowego. W produkcie eksponowanym w warunkach wilgotności względnej wyższej niż 60%, poza wodą krystalizacyjną (jeśli jest) można także znaleść wchłonięta wodę.
Oczywiste jest, iż sposób według wynalazku przynosi szereg godnych uwagi korzyści w stosunku do znanych dotychczas procesów:
a) proces prowadzi się w temperaturze pokojowej i pod normalnym ciśnieniem,
b) nie stosuje się rozpuszczalników organicznych (lub bardzo małe ich ilości) i w ten sposób unika się problemów z zanieczyszczeniem środowiska,
c) uzyskuje się praktycznie wydajność ilościową,
d) nie jest konieczne stosowanie wyjściowej bezwodnej L(-) kamityny wystarczy jedynie znać w niej zawartość wilgoci,
e) konsystencję wyjściowej mieszaniny można zmieniać, od półpłynnego szlamu do gęstych szlamów o różnej płynności, przez zwykłe regulowanie ilości dodanej wody (10% do 30% wagowych w całym szlamie). Pozwala to na wybór sposobu odwadniania: od samorzutnego odparowania wody, do sposobów w których stosuje się wyżej podane suszarki przemysłowe, i
f) czas odwadniania, stosując samorzutne odparowanie wody, można skrócić umieszczając produkt w środowisku o niskiej wilgotności względnej (na przykład 30 do 40% i/albo stosując przedmuch strumienia powietrza o niskiej wilgotności względnej w temperaturze pokojowej lub nieco wyższej od pokojowej.
188 762
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz Cena 2,00 zł.
Claims (3)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania trwałej, niehigroskopijnej soli L(-) kamityny wybranej z grupy obejmującej L(+) winian L(-) kamityny (1:2) i L(-) kamityna kwas fumarowy (1:1), znamienny tym, że obejmuje:a) mieszanie w pokojowej temperaturze soli wewnętrznej L(-) kamityny z wystarczającą ilością wody konieczną do otrzymania pasty lub szlamu o półciekłej konsystencji,b) dodanie do tej papki w temperaturze pokojowej równomolowej ilości kwasu fumarowego w stosunku do soli wewnętrznej L(-) kamityny lub połowy ilości molowej L(+) kwasu winowego i dokładne wymieszanie otrzymanej mieszaniny reakcyjnej,c) przeprowadzenie zestalenia/odwodnienia, mieszaniny reakcyjnej pozostawiając mieszaninę reakcyjną na odkrytym powietrzu o względnej wilgotności nie wyższej niż 50% lub przyspieszając zestalanie/odwadnianie stosując różne sposoby suszenia, id) ewentualnie zmielenie zestalonej mieszaniny reakcyjnej w celu otrzymania soli w formie granulatu lub proszku.
- 2. Sposób według zastrz. 1, w którym suszenie prowadzi się w suszarce wybranej spośród suszarki o działaniu ciągłym lub suszarki o działaniu periodycznym, suszarki wirowej, suszarki obrotowej z ogrzewaniem bezprzeponowym, suszarki bębnowej, suszarki taśmowej, suszarki rozpryskowej i suszarki ze złożem fluidalnym.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że ilość wody potrzebnej do otrzymania papki lub półpłynnego szlamu wynosi 10%-30% wagi całego szlamu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT97MI000409A IT1289974B1 (it) | 1997-02-25 | 1997-02-25 | Procedimento per la produzione di sali stabili e non igroscopici di l(-)carnitina e di alcanoli l(-)-carnitine |
| PCT/EP1998/001039 WO1998038157A1 (en) | 1997-02-25 | 1998-02-24 | Process for the preparation of stable, non-hygroscopic salts of l(-)carnitine and alkanoyl l(-)carnitines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL335350A1 PL335350A1 (en) | 2000-04-25 |
| PL188762B1 true PL188762B1 (pl) | 2005-04-29 |
Family
ID=11376175
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL98335350A PL188762B1 (pl) | 1997-02-25 | 1998-02-24 | Sposób wytwarzania trwałych, niehigroskopijnych soli L(-)karnityny |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6271258B1 (pl) |
| EP (1) | EP1019362B1 (pl) |
| JP (1) | JP2001513096A (pl) |
| KR (1) | KR100538788B1 (pl) |
| CN (1) | CN1248967A (pl) |
| AT (1) | ATE222233T1 (pl) |
| AU (1) | AU724276B2 (pl) |
| BR (1) | BR9807761A (pl) |
| CA (1) | CA2281630C (pl) |
| CZ (1) | CZ290893B6 (pl) |
| DE (1) | DE69807245T2 (pl) |
| DK (1) | DK1019362T3 (pl) |
| EE (1) | EE03561B1 (pl) |
| ES (1) | ES2182290T3 (pl) |
| HU (1) | HUP0001674A3 (pl) |
| IL (1) | IL131256A (pl) |
| IS (1) | IS5160A (pl) |
| IT (1) | IT1289974B1 (pl) |
| NO (1) | NO994110L (pl) |
| NZ (1) | NZ337188A (pl) |
| PL (1) | PL188762B1 (pl) |
| PT (1) | PT1019362E (pl) |
| SK (1) | SK115399A3 (pl) |
| TR (1) | TR199902043T2 (pl) |
| WO (1) | WO1998038157A1 (pl) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1312018B1 (it) * | 1999-03-19 | 2002-04-04 | Fassi Aldo | Procedimento migliorato per la produzione di sali non igroscopicidella l(-)-carnitina. |
| KR100461572B1 (ko) * | 1999-03-27 | 2004-12-14 | 삼성정밀화학 주식회사 | Ｌ-카르니틴 칼슘 염과 이의 제조방법 |
| JP2003508488A (ja) * | 1999-09-03 | 2003-03-04 | シグマ−タウ・ヘルスサイエンス・ソシエタ・ペル・アチオニ | 超微細ｌ−カルニチン、その調製方法、それを含む組成物、及びその使用方法 |
| IT1316988B1 (it) * | 2000-02-10 | 2003-05-26 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Procedimento migliorato di preparazione industriale di mucati dellal-carnitina e di alcanoil l-carnitine. |
| IT1317013B1 (it) * | 2000-04-12 | 2003-05-26 | Biosalts Srl | Sostanze dolcificanti, particolarmente per il caffe' ed il the'. |
| ITRM20020055A1 (it) * | 2002-02-04 | 2003-08-04 | Aldo Fassi | Sali metallici di carnitine, integratori dietetici/nutritivi che li contengono e kit dietetici per contrastare disturbi sessuali in soggetti |
| US9084431B2 (en) * | 2005-07-05 | 2015-07-21 | Lonza Ltd. | Spray-Drying process for producing a dry caritine powder or granulate |
| US7523176B2 (en) * | 2005-08-02 | 2009-04-21 | International Business Machines Corporation | Method, apparatus, and computer program product for reconfiguring a storage area network to support the execution of an application automatically upon execution of the application |
| CA2637806A1 (en) * | 2005-11-07 | 2007-05-18 | Russell M. Jaffe | Compositions for regulating metabolic disorders and methods of use thereof |
| CN101209975B (zh) * | 2006-12-29 | 2010-12-01 | 沈阳科硕营养科技有限公司 | 左旋肉碱富马酸钙及其制备方法与用途 |
| JP2011068563A (ja) * | 2008-09-09 | 2011-04-07 | Mitsubishi Rayon Co Ltd | カルニチンフマル酸塩及びその製造方法 |
| KR101291186B1 (ko) * | 2010-07-23 | 2013-09-13 | 주식회사 셀트리온제약 | Ｌ-카르니틴 1,5-나프탈렌다이설폰산염 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
| EP2425834A1 (en) * | 2010-09-06 | 2012-03-07 | Lonza Ltd. | Process for the production of l-carnitine tartrate |
| CN108383741A (zh) * | 2018-03-16 | 2018-08-10 | 开原亨泰化工有限公司 | 一种制备左旋肉碱成盐的新方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1230610A (en) * | 1983-11-02 | 1987-12-22 | Vincenzo Iannella | Process for the the preparation of l(-)carnitine hydrochloride and of l(-)carnitine inner salt |
| DE3463261D1 (en) * | 1983-12-28 | 1987-05-27 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Salts of l-carnitine and alkanoyl l-carnitines and process for preparing same |
| US5073376A (en) * | 1989-12-22 | 1991-12-17 | Lonza Ltd. | Preparations containing l-carnitine |
| DE4111913A1 (de) * | 1991-04-12 | 1992-10-15 | Degussa | Verfahren zur herstellung von l-carnitin aus d,l-carnitinnitrilsalzen |
| CH682485A5 (de) | 1991-08-13 | 1993-09-30 | Lonza Ag | Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Carbonsäuren durch Racematspaltung. |
| TW397686B (en) * | 1993-08-11 | 2000-07-11 | Takeda Chemical Industries Ltd | Antacid compositions and pharmaceutical compositions |
| IT1272290B (it) * | 1994-06-20 | 1997-06-16 | Avantgarde Spa | Sale della l-carnitina e composizioni farmaceutiche che lo contengono per il trattamento di affezioni cutanee |
| IT1276225B1 (it) * | 1995-10-17 | 1997-10-27 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Composizioni farmaceutiche contenenti l-carnitina e alcanoil l- carnitine in associazione con resveratrolo o suoi derivati utili per |
| CN1177807C (zh) | 1996-05-31 | 2004-12-01 | 希格马托制药工业公司 | 稳定的、非吸湿性的l(-)肉碱和链烷酰基l(-)肉碱的盐和其制备方法以及含有此盐的固体口服组合物 |
-
1997
- 1997-02-25 IT IT97MI000409A patent/IT1289974B1/it active IP Right Grant
-
1998
- 1998-02-24 BR BR9807761A patent/BR9807761A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-02-24 JP JP53728998A patent/JP2001513096A/ja not_active Ceased
- 1998-02-24 WO PCT/EP1998/001039 patent/WO1998038157A1/en active IP Right Grant
- 1998-02-24 ES ES98913582T patent/ES2182290T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-24 CA CA002281630A patent/CA2281630C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-24 EP EP98913582A patent/EP1019362B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-24 HU HU0001674A patent/HUP0001674A3/hu unknown
- 1998-02-24 TR TR1999/02043T patent/TR199902043T2/xx unknown
- 1998-02-24 US US09/355,804 patent/US6271258B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-24 CN CN98802829A patent/CN1248967A/zh active Pending
- 1998-02-24 CZ CZ19993028A patent/CZ290893B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-02-24 DE DE69807245T patent/DE69807245T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-24 EE EEP199900361A patent/EE03561B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-02-24 AU AU68229/98A patent/AU724276B2/en not_active Ceased
- 1998-02-24 PT PT98913582T patent/PT1019362E/pt unknown
- 1998-02-24 SK SK1153-99A patent/SK115399A3/sk unknown
- 1998-02-24 PL PL98335350A patent/PL188762B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-02-24 AT AT98913582T patent/ATE222233T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-02-24 DK DK98913582T patent/DK1019362T3/da active
- 1998-02-24 KR KR10-1999-7007778A patent/KR100538788B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-02-24 NZ NZ337188A patent/NZ337188A/xx unknown
- 1998-02-24 IL IL13125698A patent/IL131256A/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-08-20 IS IS5160A patent/IS5160A/is unknown
- 1999-08-25 NO NO994110A patent/NO994110L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5952379A (en) | Stable, non-hygroscopic salts of L(-)carnitine and alkanoyl L(-)carnitines, a process for their preparation and solid, orally administrable compositions containing such salts | |
| US8153685B2 (en) | Salts, addition compounds and complex compounds of guinadinoacetic acid | |
| PL188762B1 (pl) | Sposób wytwarzania trwałych, niehigroskopijnych soli L(-)karnityny | |
| US8536222B2 (en) | Addition compounds of guanidinoacetic acid | |
| PL207586B1 (pl) | Związek, kompozycja i zastosowanie alfaketoglutaranu | |
| MXPA99007888A (en) | Process for the preparation of stable, non-hygroscopic salts of l(-)carnitine and alkanoyl l(-)carnitines | |
| CA2256712C (en) | Stable, non-hygroscopic salts of l(-)carnitine and alkanoyl l(-)carnitines, a process for their preparation and solid, orally administrable compositions containing such salts | |
| KR100506163B1 (ko) | L(-)카르니틴및알카노일l(-)카르니틴의안정한비-흡습성염화합물,그제조방법및상기염화합물을포함하는고형의경구투여용조성물 | |
| MXPA98010098A (en) | Stable non-hygroscopic salts of l (-) carnitine and alcanoil-l (-) carnitines, a procedure for their preparation, and solid oral organically administrative compositions containing dichas sa |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20080224 |