CZ302899A3 - Způsob výroby stálých nehygroskopických solí L(-) karnitinu - Google Patents
Způsob výroby stálých nehygroskopických solí L(-) karnitinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ302899A3 CZ302899A3 CZ19993028A CZ302899A CZ302899A3 CZ 302899 A3 CZ302899 A3 CZ 302899A3 CZ 19993028 A CZ19993028 A CZ 19993028A CZ 302899 A CZ302899 A CZ 302899A CZ 302899 A3 CZ302899 A3 CZ 302899A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carnitine
- drying
- suspension
- reaction mixture
- solid
- Prior art date
Links
- PHIQHXFUZVPYII-UHFFFAOYSA-N carnitine Chemical class C[N+](C)(C)CC(O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 32
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 7
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M fumarate(1-) Chemical compound OC(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M 0.000 claims description 5
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 claims description 4
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 claims description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 2
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical group C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 abstract description 4
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 abstract description 4
- DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N Galactaric acid Natural products OC(=O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 4
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 2
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OCCOC(=O)CC(O)C(O)=O FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000777300 Congiopodidae Species 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 208000019914 Mental Fatigue Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 229960000678 carnitine chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 1
- 239000006052 feed supplement Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 235000001497 healthy food Nutrition 0.000 description 1
- 235000019680 high-energy food Nutrition 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-M oxalate(1-) Chemical compound OC(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010891 toxic waste Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
- C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/285—Polyhydroxy dicarboxylic acids having five or more carbon atoms, e.g. saccharic acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Způsob výroby stálých nehygroskopických solí L (-)karnitinu
Oblast techniky
Vynález se týká zlepšeného způsobu výroby stálých, nehygroskopických solí L (-) karnitinu. Tyto soli jsou vhodné pro výrobu pevných farmaceutických prostředků, vhodných pro perorální podání, jako pilulek, tablet, žvýkatelných tablet, kapslí, granulátů, prášků, apod., v těchto prostředcích tvoří L (-)karnitin účinnou složku ve směsi s běžnými farmaceutickými nosiči. Tyto stálé nehygroskopické soli rovněž mohou usnadnit výrobu pevných prostředků., popřípadě obsahujících další účinné látky, například s výživným a/nebo dietetickým účinkem. Tyto prostředky, určené pro perorální podání, představují daleko nejvýhodnější způsob podání pro většinu spotřebitelů.
Dosavadní stav techniky
Prostředky uvedeného typu jsou stále více požadovány v oblasti tzv. zdravých potravin nebo potravin, obsahujících určité účinné látky. Jde o potravinové doplňky, dietetické potraviny, potraviny s vysokým množstvím energie apod. a které tedy nejsou určeny převážně nebo výlučně pro léčebné účely, avšak mohou zlepšit zdravotní stav nebo výkonnost organismu nebo mohou zabránit metabolickým poruchám, které by mohly být způsobeny nedostatkem určitých látek ve výživě nebo nedostatečnou biologickou syntézou některých podstatných endogenních látek, například v důsledku pokročilého věku.
Rostoucí zájem o L(-) karnitin v tomto oboru vychází také ze současného poznání, doloženého vědeckými důkazy, že L (-) karnitin má nejen použití při léčení některých onemocnění, nýbrž může také dodávat velké množství energie kosterním svalům a zvyšovat odolnost proti dlouhodobému intenzivnímu ·· φφ φφφ* φ φ φ φφ φ φ φ φ · φ φ φ φ φφφφ φ • φφ φφ •Φ φφφφ • φφφφ φ · φφφ φφφ φ φ φ •ΦΦ φφ φφ stresu u profesionálních sportovců nebo u kohokoliv, kdo pěstuje sport na amatérské úrovni, jde tedy o látku, která obecně zvyšuje výkonnost.
Mimo to představuje L(-) karnitin nezbytný potravino5 vý doplněk pro vegetariány, jejichž strava obsahuje jen malé ’ množství karnitinu a také příliš nízké množství dalších dvou aminokyselin, lysinu a methioninu, které jsou prekursory biosyntézy L(-) karnitinu v ledvinách a játrech.
Používání uvedených potravinových doplňků je však 10 výhodné nejen u osob, které musí z dietních důvodů vystačit se stravou, chudou na bílkoviny, nýbrž také obecně u osob, které se cítí slabé a unavené, přestože u nich nelze nalézt jasně definovatelný patologický stav. Jde zejména o syndromy fyzické a/nebo mentální únavy.
Všechny uvedené způsoby použití ukazují na to, že pevné prostředky pro perorální podání jsou výhodnou lékovou formou vzhledem k tomu, že jsou zvláště vhodné pro uživatele a je jimi snadno možno zajistit optimální dávky.
V současné době také roste zájem o použití L(-) kar20 nitinu ve veterinárním lékařství a jako krmivový doplněk při chovu hospodářských zvířat, některých druhů ryb a zvláště některých cenných zvířat, jako závodních koní a plemenných zvířat.
Je již dlouhou dobu známo, že L(-) karnitin je velmi r 25 hygroskopická a málo stálá látka v případě své vnitřní soli nebo betainu vzorce
OH • 99 ••99 «· ·« 9*9 ···· · 9 999
9<·« φ 94 999 • 9 9 4 9 4 4 ·· ·· 444 444 44
Tato skutečnost vyvolává značné problémy při zpracování, přepravě a skladování surové látky i výsledných produktů. Například tablety L(-) karnitinu je nutno balit do blistrů, aby se nedostaly do styku se vzduchem vzhledem k tomu, že i při běžných podmínkách vlhkosti podléhají změnám, bobtnají a stávají se pastovitými a lepkavými. Mimo to vzhledem k nedostatečné stálosti dochází k uvolnění stopových množství trimethylaminu, takže produkt získá nepříjemný zápach po rybách.
Je také známo, že některé soli L(-) karnitinu mají tytéž léčebné, výživné nebo dietetické účinky jako volná látka a jako vnitřní sůl a je tedy možno ji užít místo volné látky nebo vnitřní soli za předpokladu, že jde o farmaceuticky přijatelné soli, tzn., že nemají nežádoucí toxické nebo vedlejší účinky. Při praktickém použití bude záviset volba mezi vnitřní solí a skutečnou solí L(-) karnitinu v zásadě na farmaceutickým úvahách a nikoliv na úvahách, týkajících se léčebného, výživného nebo dietetického účinku uvedených látek.
Z hlediska farmaceutické technologie je důležité mít k dispozici soli L(-) karnitinu, které na rozdíl od vnitřních solí jsou pevné a stálé i při podmínkách delšího skladování, jsou nehygroskopické a je tedy možno je snadno zpracovávat na lékové formy při použití běžných pomocných látek a při použir 25 ti mísících a tabletovacích zařízení běžného typu a které mimo to nevyvolávají problémy při balení po zpracování na výsledné výrobky. Tyto soli v surové formě nebo po zpracování na výsledné výrobky by neměly uvolnit ani při méně vhodných podmínkách skladování stopy trimethylaminu, které většinu uživatelů odpuzují.
'♦λ,. ·; ' ’ ·« 44 • · 4 4 • · 44
44
W ftft ft • · 4 4 ft «ft ft 4 4 · • 4 • 4 44
V současné době již existuje velké množství literatury, zejména patentové literatury, týkající se výroby stálých, nehygroskopických solí L(-) karnitinu.
V japonském patentovém spisu č. 303067 (Tanabe Seiy5 aku), zveřejněném 19.6.1962 pod číslem 5199/19 se popisuje způsob výroby karnitinorotátu, přičemž se uvádí, že tato sůl je méně hygroskopická než karnitin nebo karnitinchlorid, který je obvykle užívanou solí, mimo to se uvedená sůl snadno zpracovává.
V US patentovém spisu 4.602.039 (Sigma-Tau), uděleném
22.7.1986, se popisuje hydrogenmaleát a hydrogenfumarát L(-) karnitinu.
Ve francouzské patentové přihlášce č. 92 11626 (Sanofi), zveřejněném 6.1.1984 pod číslem 2 529 545 se uvádí hy15 drogensulfát a hydrogenoxalát L(-) karnitinu jako nehygroskopické soli.
Konečně v EP 0434088 (Lonza) se popisuje použití nehygroskopického L(-) karnitin -L(+)tartrátu 2:1 pro výrobu pevných lékových forem pro perorální podání, jako tablet, kapslí, prášků a granulátů. Příprava a fyzikálně-chemické vlastnosti této látky byly popsány v publikaci D.Můller a E. Straek, Hope Seyler's Z.Physiol.Chem. 353,618-622, Duben 1972 .
Známé postupy, popsané ve svrchu uvedených patento25 vých spisech používají velké objemy vody nebo směsi vody a alkoholu nebo organického rozpouštědla, jako ethanolu, methanolu nebo izobutanolu pro rozpuštění vnitřní soli L(-) karnitinu nebo jeho soli, například hydrogen-L(+)tartrátu nebo hydrogenfumarátu, toto velké množství rozpouštědla je nezbyt30 né pro tvorbu soli i pro následnou krystalizaci. Například ·· ΒΒ
Β Β Β Β
Β Β Β Β •ΒΒ ΒΒΒ
Β Β
ΒΒ ·· ·· ·Β » Β ·
I · · · podle svrchu uvedeného ΕΡ 0434088 se připraví vroucí roztok kyseliny L(+)vinné v 90% vodném ethanolu a pak se přidá vnitřní sůl L(-) karnitinu. Pak je zapotřebí zahustit velké objemy roztoku s obsahem soli karnitinu při vyšší teplotě 50 až 60 °C za sníženého tlaku přibližně 26 664 Pa, čímž dochází k velkým ztrátám energie. Mimo to použití organického rozpouštědla zvyšuje náklady a vyvolává problémy při znečištění životního prostředí, recyklaci rozpouštědla a vypouštění toxických odpadů.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří způsob výroby stálých, nehygroskopických solí L(-) karnitinu ze skupiny L(-) karnitin-L(+) tartrát 2:1 a L(-)karnitin - hydrogenfumarát 1:1, postup spočívá v tom, že se
a) při teplotě místnosti smísí vnitřní sůl L(-) karnitinu s co nejmenším množstvím vody k získání pastovité nebo polotuhé konzistence,
b) k této suspenzi se při teplotě místnosti přidá ekvimolární množství kyseliny fumarové, vztaženo na vnitřní sůl L(-) karnitinu nebo polovina molárního množství kyseliny L(+) vinné a výsledná reakční směs se důkladně promísí,
c) reakční směs se zbaví vody a zahustí stáním na otevřeném vzduchu při relativní vlhkostí nejvýš 50 % nebo se tento postup urychlí sušením, načež se
d) tuhá reakční směs popřípadě mele k získání výsledné soli ve formě granulátu nebo v práškové formě.
Při provádění stupně c) je výhodné urychlit odstranění vody a zahuštění reakční směsi ze stupně b) místo stání reakční směsi. Obvykle se užije proud vzduchu s teplotou poněkud vyšší než je teplota místnosti a s nízkou relativní
9 · 9 β
99 • 9 9
9 9* • 9 9 • 9 9 9
9« 99
9 vlhkostí, tento proud se vede nad směsí nebo je možno směs přivádět do sušícího zařízení kontinuálně nebo po vsázkách. Použít je možno například rotačního odpařovače, bubnové sušičky, sušení na dopravníku nebo na podnosech, sušení rozpra5 šováním, sušení ve vířivé vrstvě a podobné průmyslové postupy známé v chemické technologii a popsané například v kapitole Drying v Kirk-Othmer's Encyclopedia of Chemical Technology, sv. 8, str. 91 - 112, 1979.
Alternativně nebo v kombinaci s předchozím postupem 10 je možno reakční směs zahustit tak, že se přidá velmi malé množství metoxického těkavého s vodou mísitelného rozpouštědla, v němž je sůl L(-) karnitinu nerozpustná, například acetonu.
Výsledné neomezující příklady popisují způsob výroby 15 L(+) karnitin - L(+)tartrátu 2:1 a hydrogenfumarátu 1:1 podle vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1: L(-) karnitin - L(+) tartrát 2:1
8,05 g (0,05mol) L(-)karnitinu a 1,5 ml destilované vody se smísí v hmoždíři na polotuhou suspenzi. Pak se k suspenzi přidá 3,75 g (0,025 mol) kyseliny L(+) vinné a výsledná směs se důkladně promísí, čímž vznikne téměř okamžitě homogenní, poloprůhledný bezbarvý krém.
Doba tuhnutí tartrátu je delší než doba tuhnutí soli kyseliny slizové, avšak výsledek byl srovnatelný v případě, že vzorek byl sušen v proudu vzduchu s relativní vlhkostí o 10 % nižší než v případě soli kyseliny slizové.
Při srážení tartrátu organickým rozpouštědlem, například acetonem, bylo možno dosáhnout výsledného obsahu vody nižšího než 1 % hmotnostní.
• to to· • · · · • · · · ··· ·to· • · ·· ··
Ί to* • ι • toto· φ to* « • ·· · • to ·«
Obsah L(-)karnitinu, přepočítáno na bezvodý produkt, byl 68,2 % hmotnostních.
Příklad 2: L(-)karnitin fumarát 1:1
8,05 g (0,05 mol) L(-)karnitinu a 1 ml destilované vody se smísí v hmoždíři na polotuhou suspenzi. K této suspenzi se přidá 5,80 g (0,05 mol) kyseliny fumarové a výsledná směs se důkladně promísí přičemž téměž okamžitě vznikne homogenní, poloprůhledný bezbarvý krém, který po určité době ztuhne. Produkt, získaný tímto způsobem má výsledný obsah vody nejvýš 1 % hmotnostní.
Obsah L(-) karnitinu byl 58,1 % hmotnostních, přepočítáno na bezvodý produkt.
Je zřejmé, že obsah vody ve výsledném produktu závisí na řadě faktorů, jako jsou obsah vody ve výchozím L(-) karni15 tinu, teplota a relativní vlhkost vzduchu v prostoru, kde se postup provádí, celkové trvání postupu a velikost částic výsledného produktu. Při vystavení relativní vlhkosti vyšší než 60 % se může zvýšit obsah vody navíc k případně přítomné krystalizační vodě.
Je zřejmé, že způsob podle vynálezu má oproti známým způsobům několik zřejmých výhod:
a) postup se provádí při teplotě místnosti za atmosferického tlaku,
b) nepoužívá se organické rozpouštědlo nebo se ho užije jen velmi malé množství, takže nedojde ke znečištění životního prostředí,
c) získá se prakticky kvantitativní výtěžek,
d) není nutno vycházet z bezvodé vnitřní soli L(-) karnitinu, stačí znát počáteční obsah vody, • · ·· ·· • · 0 • · ··
0 · • · · 0
00
000 • 0 00 0 0 0 0 0 0 0 0 • 000 000 0 0
00
e) konzistenci výchozí směsi je možno měnit od polotuhé suspenze až k řidčím suspenzím jednoduchou úpravou přidaného množství vody, které je obvykle 10 až 30 % hmotnostních celkového množství suspenze. Tím je také možno volit způsob sušení od samovolného odpařování až po sušení průmyslovým způsobem a
f) při samovolném odpařování je možno sušení zkrátit uložením směsi do prostředí s nízkou relativní vlhkostí, například 30 až 40 % nebo tak, že se produkt uloží do proudu vzduchu s nízkou relativní vlhkostí při teplotě místnosti nebo při <poněkud vyšší teplotě.
9/* ΖΘ2. fy?
Claims (3)
- • · · ·PATENTOVÉNÁROKY Způsob výroby stálých nehygroskopických solíL(-)karnitinu ze skupiny L(-)karnitin-L(+)tartrát 2:1 a L(-) karnitin hydrogenfumarát 1:1, vyznačující se5 t í m, že sea) při teplotě místnosti smísí vnitřní sůl L(-) karnitinu s co nejmenším množstvím vody k získání pastovité nebo polotuhé konzistence,b) k této suspenzi se při teplotě místnosti přidá10 ekvimolární množství kyseliny fumarové, vztaženo na vnitřní sůl L(-)-karnitinu,nebo polovina molárního množství kyseliny L(+) vinné a výsledná reakční směs se důkladně promísí,c) reakční směs se zbaví vody a zahustí stáním na otevřeném vzduchu při relativní vlhkosti nejvýš 50 %z nebo se15 tento postup urychlí sušením, načež sed) tuhá reakční směs popřípadě mele k získání výsledné soli ve formě granulátu nebo v práškové formě.
- 2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se k sušení směsi užije kontinuálního sušícího20 zařízení, sušícího zařízení po vsázkách, sušení na podnosech, rotačního odpařovače s působením přímého tepla, bubnového odpařovacího zařízení, sušení na dopravníku, sušení rozprašováním nebo sušení ve vířivé vrstvě.
- 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se25 tím, že se k vytvoření pastovité nebo polotuhé suspenze užije 10 až 30 % hmotnostních vody, vztaženo na hmotnost celé suspenze.Zastupuje :
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT97MI000409A IT1289974B1 (it) | 1997-02-25 | 1997-02-25 | Procedimento per la produzione di sali stabili e non igroscopici di l(-)carnitina e di alcanoli l(-)-carnitine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ302899A3 true CZ302899A3 (cs) | 2000-02-16 |
| CZ290893B6 CZ290893B6 (cs) | 2002-11-13 |
Family
ID=11376175
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19993028A CZ290893B6 (cs) | 1997-02-25 | 1998-02-24 | Způsob výroby stálých nehygroskopických solí L(-)karnitinu |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6271258B1 (cs) |
| EP (1) | EP1019362B1 (cs) |
| JP (1) | JP2001513096A (cs) |
| KR (1) | KR100538788B1 (cs) |
| CN (1) | CN1248967A (cs) |
| AT (1) | ATE222233T1 (cs) |
| AU (1) | AU724276B2 (cs) |
| BR (1) | BR9807761A (cs) |
| CA (1) | CA2281630C (cs) |
| CZ (1) | CZ290893B6 (cs) |
| DE (1) | DE69807245T2 (cs) |
| DK (1) | DK1019362T3 (cs) |
| EE (1) | EE03561B1 (cs) |
| ES (1) | ES2182290T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0001674A3 (cs) |
| IL (1) | IL131256A (cs) |
| IS (1) | IS5160A (cs) |
| IT (1) | IT1289974B1 (cs) |
| NO (1) | NO994110D0 (cs) |
| NZ (1) | NZ337188A (cs) |
| PL (1) | PL188762B1 (cs) |
| PT (1) | PT1019362E (cs) |
| SK (1) | SK115399A3 (cs) |
| TR (1) | TR199902043T2 (cs) |
| WO (1) | WO1998038157A1 (cs) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1312018B1 (it) * | 1999-03-19 | 2002-04-04 | Fassi Aldo | Procedimento migliorato per la produzione di sali non igroscopicidella l(-)-carnitina. |
| KR100461572B1 (ko) * | 1999-03-27 | 2004-12-14 | 삼성정밀화학 주식회사 | Ｌ-카르니틴 칼슘 염과 이의 제조방법 |
| NZ517597A (en) * | 1999-09-03 | 2003-11-28 | Sigma Tau Healthscience S | L-carnitine with a particle size that can pass through a 100 USBS mesh sieve, methods of preparing the same, compositions containing the same, and methods of using the same |
| IT1316988B1 (it) * | 2000-02-10 | 2003-05-26 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Procedimento migliorato di preparazione industriale di mucati dellal-carnitina e di alcanoil l-carnitine. |
| IT1317013B1 (it) * | 2000-04-12 | 2003-05-26 | Biosalts Srl | Sostanze dolcificanti, particolarmente per il caffe' ed il the'. |
| ITRM20020055A1 (it) * | 2002-02-04 | 2003-08-04 | Aldo Fassi | Sali metallici di carnitine, integratori dietetici/nutritivi che li contengono e kit dietetici per contrastare disturbi sessuali in soggetti |
| KR101327700B1 (ko) * | 2005-07-05 | 2013-11-11 | 론자 아게 | 건조 카르니틴 분말 또는 과립을 제조하는 분무-건조 방법 |
| US7523176B2 (en) * | 2005-08-02 | 2009-04-21 | International Business Machines Corporation | Method, apparatus, and computer program product for reconfiguring a storage area network to support the execution of an application automatically upon execution of the application |
| US20070243211A1 (en) * | 2005-11-07 | 2007-10-18 | Jaffe Russell M | Compositions for regulating metabolic disorders and methods of use thereof |
| CN101209975B (zh) * | 2006-12-29 | 2010-12-01 | 沈阳科硕营养科技有限公司 | 左旋肉碱富马酸钙及其制备方法与用途 |
| JP2011068563A (ja) * | 2008-09-09 | 2011-04-07 | Mitsubishi Rayon Co Ltd | カルニチンフマル酸塩及びその製造方法 |
| KR101291186B1 (ko) * | 2010-07-23 | 2013-09-13 | 주식회사 셀트리온제약 | Ｌ-카르니틴 1,5-나프탈렌다이설폰산염 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
| EP2425834A1 (en) * | 2010-09-06 | 2012-03-07 | Lonza Ltd. | Process for the production of l-carnitine tartrate |
| CN108383741A (zh) * | 2018-03-16 | 2018-08-10 | 开原亨泰化工有限公司 | 一种制备左旋肉碱成盐的新方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU549565B2 (en) * | 1983-11-02 | 1986-01-30 | Pirrel S.p.A | L (-) carnotine hydrochloride and l (-) carnotine inner salt |
| DE3463261D1 (en) | 1983-12-28 | 1987-05-27 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Salts of l-carnitine and alkanoyl l-carnitines and process for preparing same |
| US5073376A (en) * | 1989-12-22 | 1991-12-17 | Lonza Ltd. | Preparations containing l-carnitine |
| DE4111913A1 (de) * | 1991-04-12 | 1992-10-15 | Degussa | Verfahren zur herstellung von l-carnitin aus d,l-carnitinnitrilsalzen |
| CH682485A5 (de) | 1991-08-13 | 1993-09-30 | Lonza Ag | Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Carbonsäuren durch Racematspaltung. |
| TW397686B (en) * | 1993-08-11 | 2000-07-11 | Takeda Chemical Industries Ltd | Antacid compositions and pharmaceutical compositions |
| IT1272290B (it) * | 1994-06-20 | 1997-06-16 | Avantgarde Spa | Sale della l-carnitina e composizioni farmaceutiche che lo contengono per il trattamento di affezioni cutanee |
| IT1276225B1 (it) * | 1995-10-17 | 1997-10-27 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Composizioni farmaceutiche contenenti l-carnitina e alcanoil l- carnitine in associazione con resveratrolo o suoi derivati utili per |
| CN1177807C (zh) | 1996-05-31 | 2004-12-01 | 希格马托制药工业公司 | 稳定的、非吸湿性的l(-)肉碱和链烷酰基l(-)肉碱的盐和其制备方法以及含有此盐的固体口服组合物 |
-
1997
- 1997-02-25 IT IT97MI000409A patent/IT1289974B1/it active IP Right Grant
-
1998
- 1998-02-24 EE EEP199900361A patent/EE03561B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-02-24 NZ NZ337188A patent/NZ337188A/xx unknown
- 1998-02-24 TR TR1999/02043T patent/TR199902043T2/xx unknown
- 1998-02-24 US US09/355,804 patent/US6271258B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-24 JP JP53728998A patent/JP2001513096A/ja not_active Ceased
- 1998-02-24 CN CN98802829A patent/CN1248967A/zh active Pending
- 1998-02-24 DE DE69807245T patent/DE69807245T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-24 CZ CZ19993028A patent/CZ290893B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-02-24 DK DK98913582T patent/DK1019362T3/da active
- 1998-02-24 AT AT98913582T patent/ATE222233T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-02-24 IL IL13125698A patent/IL131256A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-02-24 KR KR10-1999-7007778A patent/KR100538788B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-02-24 PL PL98335350A patent/PL188762B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-02-24 HU HU0001674A patent/HUP0001674A3/hu unknown
- 1998-02-24 BR BR9807761A patent/BR9807761A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-02-24 PT PT98913582T patent/PT1019362E/pt unknown
- 1998-02-24 CA CA002281630A patent/CA2281630C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-24 WO PCT/EP1998/001039 patent/WO1998038157A1/en active IP Right Grant
- 1998-02-24 SK SK1153-99A patent/SK115399A3/sk unknown
- 1998-02-24 EP EP98913582A patent/EP1019362B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-24 ES ES98913582T patent/ES2182290T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-24 AU AU68229/98A patent/AU724276B2/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-08-20 IS IS5160A patent/IS5160A/is unknown
- 1999-08-25 NO NO994110A patent/NO994110D0/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5952379A (en) | Stable, non-hygroscopic salts of L(-)carnitine and alkanoyl L(-)carnitines, a process for their preparation and solid, orally administrable compositions containing such salts | |
| CZ302899A3 (cs) | Způsob výroby stálých nehygroskopických solí L(-) karnitinu | |
| US8153685B2 (en) | Salts, addition compounds and complex compounds of guinadinoacetic acid | |
| KR20070034052A (ko) | 동물 식품 첨가제로서 이용되는 구아니디노 아세트산 | |
| US20120141383A1 (en) | Preparation comprising a creatine component, method for the production thereof, and the use thereof | |
| CA2667667C (en) | Solid or aqueous alkaline preparation comprising a creatine component, process for the production thereof and the use thereof | |
| CA2453516C (en) | Alpha-ketoglutarates of l-carnitine and alkanoyl l-carnitine and compositions thereof | |
| US8536222B2 (en) | Addition compounds of guanidinoacetic acid | |
| ITRM20000322A1 (it) | Fumarati doppi di una carnitina e creatina, e integratori alimentari,dietetici e farmaci che li contengono. | |
| MXPA99007888A (en) | Process for the preparation of stable, non-hygroscopic salts of l(-)carnitine and alkanoyl l(-)carnitines | |
| SK135099A3 (en) | Solid compositions suitable for oral administration comprising non hygroscopic salts of l-carnitine and alkanoyl-l-carnitine with 2-aminoethanesulfonic acid | |
| CA2256712C (en) | Stable, non-hygroscopic salts of l(-)carnitine and alkanoyl l(-)carnitines, a process for their preparation and solid, orally administrable compositions containing such salts | |
| KR100506163B1 (ko) | L(-)카르니틴및알카노일l(-)카르니틴의안정한비-흡습성염화합물,그제조방법및상기염화합물을포함하는고형의경구투여용조성물 | |
| MXPA98010098A (en) | Stable non-hygroscopic salts of l (-) carnitine and alcanoil-l (-) carnitines, a procedure for their preparation, and solid oral organically administrative compositions containing dichas sa |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20080224 |